CN102892815B

CN102892815B - 熔体挤出的膜

Info

Publication number: CN102892815B
Application number: CN201180016257.0A
Authority: CN
Inventors: M.哈尔; M.里德; U.施雷萨
Original assignee: Dow Global Technologies LLC
Current assignee: Dow Global Technologies LLC
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2031-02-25
Also published as: BR112012018523A2; EP2553003A1; WO2011119287A1; CN102892815A; KR20130080004A; US20110236465A1; JP2013523634A

Abstract

其中至少一个层的厚度为至少0.125mm的单层或多层膜由包含以下组分的熔体挤出的聚合物制备a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)辅料，选自单糖和二糖，糖醇，低分子量水溶性聚合物，和交联的羧甲基纤维素的盐，条件是辅料c)不同于所述水溶性聚合物a)。

Description

熔体挤出的膜

技术领域

本发明涉及熔体挤出的膜及其制备方法。

背景技术

活性成分，例如药或医药品，可以按片剂形式制备以允许精确和一致的剂量。但是，制备和分配药物的这种形式具有很多缺点，包括必须添加大比例辅料以获得能够处理的尺寸，较大药物形式需要另外的储存空间，分配包括计数趋向错误的片剂。而且，很多人难以吞咽片剂。尽管可以使片剂分离成较小的块或甚至以克服吞咽困难的方式碾碎，但是这对于很多片剂或丸剂形式不是适当的解决方法。例如，碾碎或破坏片剂或丸剂形式以促进单独或与食物混合物的摄取也可能破坏控释性质。

作为片剂和烷基的替换方式，膜可以用于携载活性成分。但是，历史上的膜和从其制备药物给药***的方法具有很多不利的特征，这些不利特征使得它们无法用于实践。美国专利申请公开2005/037055在段落[0005]–[0012]中详细讨论了已知膜的缺点，例如膜组分的聚集，这导致活性成分的非均质分布或不均匀的膜，特别是如果膜相对较厚。不均匀的膜是由用于干燥聚合物水溶液以制备膜的常规技术所引起，其中表面水立即蒸发形成聚合物膜或表皮。蒸发膜表面以下的剩余水导致对膜表面的重复破坏和再形成，这观察为“波纹效应(rippleeffect)”，它会产生不均匀的膜。为解决这些问题，US2005/037055提出生产快速溶解的膜产物，该膜产物包含单独的水溶性聚环氧乙烷或其与不含添加的增塑剂的亲水纤维素聚合物的组合。使聚合物、水、和活性或其它组分通过涂布、铺展、流延或拉伸多组分基质并从膜的底部干燥至膜的顶部而形成片材或膜。可替换地，膜通过挤出形成。根据US2005/037055的实施例，活性成分的含量小于5重量%的快速溶解薄膜通过滚涂制备。尽管教导的干燥方法可以用于获得均匀的膜，但是US2005/037055并未解决如何快速溶解厚膜以实现包含在膜中的活性成分的快速释放的问题。

仍需要提供使厚膜快速崩解或溶解的方法。制备快速崩解或溶解厚膜将允许结合大而受控量的活性成分到可以快速释放的膜中。大而受控量的活性成分的快速释放是长期需要。

发明内容

本发明的一个方面是单层或多层膜，其中所述层中的至少一层的厚度为至少0.125mm并且由包含以下组分的熔体挤出的聚合物组合物制备：a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)辅料，选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交联的羧甲基纤维素的盐，条件是辅料c)不同于水溶性聚合物a)。

本发明的另一方面是制备熔体挤出的膜的方法，包括以下步骤

i)共混a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)辅料，选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交联的羧甲基纤维素的盐，条件是辅料c)不同于水溶性聚合物a)，和如果需要的d)任选的添加剂和

ii)使所述共混物经受熔体挤出以制备厚度为至少0.125mm的膜。

具体实施方式

单层膜或多层膜的至少一个层是熔体挤出的并且厚度为至少0.125mm，优选为至少0.15mm，更优选为至少0.20mm，通常为至多0.50mm，更优选为至多0.35mm，最优选为至多0.30mm。优选地，膜的形式为具有上述厚度的熔体挤出的单层膜。已经发现，可以实现具有上述厚度的熔体挤出的膜的短崩解或溶解时间，只要除水溶性聚合物和活性成分之外，选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶液聚合物、和交联的羧甲基纤维素的盐的辅料也包含在待挤出的组合物中。辅料c)不同于水溶性聚合物a)。

单层膜或多层膜的至少一个层由熔体挤出的聚合物组合物制备，该聚合物组合物优选地包含10至94%、更优选为15至80%、最优选为20至70%的水溶性聚合物a)，优选为1至80%、更优选为10至60%、最优选为20至40%的活性成分b)以及优选为5至50%、更优选为10至40%、最优选为20至30%的辅料c)，基于所述聚合物组合物的总重量。

熔体挤出的聚合物组合物可以包含任选的添加剂d)，它不同于组合物的组分a)、b)和c)。任选的添加剂d)的量通常为0至50%，通常为0至45%，更通常为10至40%，基于熔体挤出的聚合物组合物的总重量。水溶性聚合物a)、活性成分b)和辅料c)的总量优选为至少70%，更优选为至少80%，最优选为至少90%，基于所述聚合物组合物的总重量。熔体挤出的聚合物组合物可以包含一种或多种水溶性聚合物a)，一种或多种活性成分b)，一种或多种辅料c)，和一种或多种任选的添加剂d)，但是它们的总量通常在上述范围内。

水溶性聚合物a)在水中的溶解度优选为至少1克，更优选为至少3克，最优选为至少5克，在100克蒸馏水中在25°C和1个大气压下测得。水溶性聚合物a)优选地选自一种或多种多糖，明胶，聚(氨基酸)，例如聚(天冬氨酸)或聚(谷氨酸)；聚乳酸或这样的聚合酸的盐，或一种或多种合成聚合物，选自聚环氧烷烃，例如重均分子量为至少10,000的环氧乙烷均聚物和共聚物，包含聚合形式的以下物质的均聚物和共聚物：不饱和酸或其盐例如丙烯酸，甲基丙烯酸，或其盐，不饱和酰胺，例如丙烯酰胺；乙烯基酯，乙烯基醇，乙酸酯，例如乙酸乙烯基酯；烯烃亚胺，例如乙烯亚胺；氧乙烯烷基醚，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基唑烷酮，乙烯基甲基唑烷酮，乙烯磺酸，乙烯基胺，乙烯基吡啶，烯键式不饱和硫酸盐/酯或磺酸盐/酯，或一种或多种这些聚合物的组合。

水溶性聚合物a)的重均分子量通常为至少50,000g/mol，优选为至少60,000g/mol，更优选为至少80,000g/mol。重均分子量的优选上限极大地取决于聚合物的类型。通常，水溶性聚合物的重均分子量为至多10,000,000g/mol，优选为至多8,000,000g/mol，更优选为至多5,000,000g/mol。重均分子量可以根据标准测试方法ASTMD-4001-93(2006)通过光散射确定。

一种优选类型的水溶性聚合物a)是多糖。多糖的实例包括***树胶，黄原胶树胶，刺梧桐树胶，黄芪胶，茄替胶，角叉胶，右旋糖苷，藻酸盐，琼脂，胞外多糖胶，没食子甘露聚糖(gallactomannans)例如瓜尔胶，胶质，淀粉，淀粉衍生物，瓜尔胶衍生物和黄原胶衍生物。淀粉衍生物，瓜尔胶衍生物和黄原胶衍生物更详细地描述于欧洲专利EP0504870B，第3页，第25-56行和第4页，第1-30行。有用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，例如羟基丙基淀粉或羧甲基淀粉。有用的瓜尔胶是例如羧甲基瓜尔胶，羟基丙基瓜尔胶，羧甲基羟基丙基瓜尔胶或阳离子化的瓜尔胶。优选的羟基丙基瓜尔胶及其生产描述于美国专利4,645,812，第4-6栏。优选的多糖是纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C₁-C₃-烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；羧基-C₁-C₃-烷基羟基-C₁-C₃-烷基纤维素，例如羧甲基羟基乙基纤维素；C₁-C₃-烷基纤维素，例如甲基纤维素；C₁-C₃-烷基羟基-C_1-3-烷基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或乙基羟基乙基纤维素；羟基-C_1-3-烷基纤维素，例如羟基乙基纤维素或羟基丙基纤维素；混合的羟基-C₁-C₃-烷基纤维素，例如羟基乙基羟基丙基纤维素，或烷氧基羟基乙基羟基丙基纤维素，烷氧基是直链或支化的并且包含2至8个碳原子。最优选地，组合物包含水溶性纤维素醚，例如甲基纤维素，其取代DS_甲氧基的甲基程度为1.2至2.2，优选为1.5至2.0；或羟基丙基甲基纤维素，其DS_甲氧基为0.9至2.2，优选为1.1至2.0；和MS_{羟基丙氧基}为0.02至2.0，优选为0.1至1.2。通常，多糖的重均分子量为50,000g/mol至5,000,000g/mol，优选为60,000g/mol至500,000g/mol，更优选为80,000g/mol至300,000g/mol。

另一种优选类型的水溶性聚合物a)是聚环氧乙烷。本申请使用的术语“聚环氧乙烷”包括环氧乙烷的均聚物和共聚物。环氧乙烷共聚物可以是通过环氧乙烷与至少一种其它氧化物的混合物聚合反应制备的无规共聚物，例如1,2-环己烯环氧化物，1,2-丁烯环氧化物，烯丙基缩水甘油醚，甲基丙烯酸缩水甘油酯，表氯醇，1,3-丁二烯二环氧化物，苯乙烯氧化物，4-乙烯基-1-环己烯1,2-环氧化物，4-(2-三甲氧基甲硅烷基乙基)-1,2-环氧环己烯和4-乙烯基-1-环己烯二环氧化物，优选为环氧烷烃，例如环氧丙烷，1,2-丁烯环氧化物，或异丁烯氧化物。其它有用的环氧乙烷共聚物是通过顺序添加环氧乙烷与至少一种其它环氧烷烃制备的嵌段共聚物，其中在添加之后的单体之前几乎全部消耗第一单体。可替换地，环氧乙烷共聚物可以包括共聚形式的环氧乙烷和另一种可共聚的单体，例如丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，己内酯，碳酸亚乙基酯，碳酸三亚甲基酯，1,3-二氧戊环，二氧化碳，羰基硫化物，四氢呋喃，甲基异氰酸酯，或甲基胩。优选的环氧乙烷共聚物是环氧乙烷与表氯醇的共聚物或环氧乙烷与环己烯氧化物的共聚物。环氧乙烷共聚物通常包含至少约50摩尔%、优选为至少约70摩尔%、更优选为至少约85摩尔%的环氧乙烷单元。最优选的环氧乙烷聚合物是环氧乙烷均聚物。聚环氧乙烷的重均分子量优选为50,000g/mol至10,000,000g/mol，更优选为60,000g/mol至8,000,000g/mol，最优选为80,000g/mol至5,000,000g/mol。用于本发明组合物的聚环氧乙烷可商购自TheDowChemicalCompany。使用的聚环氧乙烷的平均分子量将通常影响选择的加工条件。与平均分子量小于或等于约5,000,000g/mol的聚环氧乙烷相比，极高平均分子量聚环氧乙烷，例如大于约5,000,000g/mol，在挤出工艺中通常需要较高的加工温度，扭矩和/或压力。

更优选地，水溶性聚合物a)是上述纤维素醚或上述聚环氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮或包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的盐、乙酸乙烯基酯、乙烯亚胺，或氧乙烯烷基醚的聚合物。最优选地，上述纤维素醚或上述聚环氧乙烷或纤维素醚和聚环氧乙烷的组合用于制造本发明的膜。

多种活性成分可以结合进本发明的膜中，优选为生物活性成分，特别是与健康有关的生物活性成分，例如维生素，草药和矿物补剂，口服护理成分和药，但是也可以是不直接与健康有关的活性成分，例如香料、颜料、掩盖味道的化合物，化妆品活性成分，或农业中的活性成分。活性成分包括疏水、亲水和两性的化合物。活性成分并非必须可溶于组合物的任何给定组分中。活性成分可以溶解、部分溶解或悬浮在组合物的聚合物基质中。活性成分在使用的熔体挤出工艺条件下应该通常是稳定的。稳定表示显著部分的活性成分在整个熔体挤出工艺中不会显著降解或分解。所得膜的优点在于，膜的给定区域可以包含高浓度的活性成分，因此需要较小的膜带来提供治疗剂量。此外，在膜中较高活性成分的浓度提供活性成分的较快可用，因为在膜崩解之前必须溶解较少的聚合物。

可以结合进有待熔体挤出的组合物中的活性成分可以用于治疗适应症，例如作为实例且不受限制地为，炎症，痛风，血胆脂醇过多，细菌感染，AIDS，肺结核，真菌感染，阿米巴感染，寄生虫感染，癌症，肿瘤，器官排斥，糖尿病，心力衰竭，关节炎，哮喘，疼痛，充血，尿道感染，***感染，发作有关的失调，忧郁症，精神病，痉挛，糖尿病，血液凝块，高血压和节育。

可以通过本发明的膜给药的活性成分是实例是，醋丁洛尔(acebutolol)，乙酰半胱氨酸，乙酰基水杨酸，阿昔洛韦(acyclovir)，阿普***(alprazolam)，阿法骨化醇(alfacalcidol)，尿囊素(allantoin)，别嘌呤醇(allopurinol)，氨溴索(ambroxol)，氨基羟丁基卡那霉素(amikacin)，阿米洛利(amiloride)，氨基乙酸，胺碘酮(amiodarone)，阿密曲替林(amitriptyline)，氨氯地平(amlodipine)，阿莫西林(amoxicillin)，氨比西林(ampicillin)，抗坏血酸维生素C(ascorbicacid)，天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)，阿司咪唑(astemizole)，阿替洛尔(atenolol)，氯地米松(beclomethasone)，苄丝肼(benserazide)，盐酸苄烷铵(benzalkoniumhydrochloride)，苯坐卡因(benzocaine)，苯甲酸，倍他米松(betamethasone)，苯扎贝特(bezafibrate)，生物素(biotin)，比哌立登(biperiden)，比索洛尔(bisoprolol)，溴西泮(bromazepam)，溴己新(bromhexine)，溴麦角环肽(bromocriptine)，布***(budesonide)，丁苯羟酸(bufexamac)，丁咯地尔(buflomedil)，丁螺环酮(buspirone)，咖啡因(caffeine)，樟脑(camphor)，卡托普利(captopril)，氨甲酰氮草(carbamazepine)，卡比多巴(carbidopa)，卡铂(carboplatin)，头孢克洛(cefachlor)，头孢氨苄(cefalexin)，头孢羟氨苄(cefadroxil)，头孢唑啉(cefazoline)，头孢克肟(cefixime)，头孢噻肟(cefotaxime)，头孢他啶(ceftazidime)，头孢曲松(ceftriaxone)，头孢呋辛(cefuroxime)，司来吉兰(selegiline)，氯霉素(chloramphenicol)，洗必太(chlorhexidine)，氯苯那敏(chlorpheniramine)，氯噻酮(chlortalidone)，胆碱(choline)，环胞菌素(cyclosporin)，西司他丁(cilastatin)，甲氰咪胍(cimetidine)，环丙沙星(ciprofloxacin)，西沙必利(cisapride)，顺铂(cisplatin)，克拉霉素(clarithromycin)，克拉维酸(clavulanicacid)，氯米帕明(clomipramine)，氯硝西泮(clonazepam)，氯压定(clonidine)，克霉唑(clotrimazole)，可待因(codeine)，消胆胺(cholestyramine)，色甘酸(cromoglycicacid)，氰钴维生素(cyanocobalamin)，去乙酰环丙氯地孕酮(cyproterone)，去氧孕烯(desogestrel)，***(dexamethasone)，右泛醇(dexpanthenol)，右美沙芬(dextromethorphan)，右丙氧芬(dextropropoxiphene)，***(diazepam)，双氯芬酸(diclofenac)，异羟洋地黄毒苷(digoxin)，双氢可待因(dihydrocodeine)，双氢麦角胺(dihydroergotamine)，氢化麦角素(dihydroergotoxin)，地尔硫(diltiazem)，苯海拉明(diphenhydramine)，双嘧达莫(dipyridamole)，安乃近(dipyrone)，丙吡胺(disopyramide)，多潘立酮(domperidone)，多巴胺(dopamine)，多西环素(doxycycline)，依那普利(enalapril)，麻黄碱(ephedrine)，肾上腺素(epinephrine)，维生素D2(ergocalciferol)，麦角胺(ergotamine)，红霉素(erythromycin)，***(estradiol)，炔雌醇(ethinylestradiol)，依托泊苷(etoposide)，蓝桉(Eucalyptusglobulus)，法莫替丁(famotidine)，非洛地平(felodipine)，非诺贝特(fenofibrate)，非诺特罗(fenoterol)，芬太奴(fentanyl)，黄素单核苷酸(flavinmononucleotide)，氟康唑(fluconazole)，氟桂利嗪(flunarizine)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，氟西汀(fluoxetine)，氟比洛芬(flurbiprofen)，利尿磺胺(furosemide)，戈洛帕米(gallopamil)，吉非贝齐(gembrozil)，庆大霉素(gentamicin)，银杏(Gingkobiloba)，格列本脲(glibenclamide)，格列吡嗪(glipizide)，氯氮平(clozapine)，光果甘草(Glycyrrhizaglabra)，灰黄霉素(griseofulvin)，愈创甘油醚(guaifenesin)，氟哌丁苯(haloperidol)，肝磷脂(heparin)，透明质酸(hyaluronicacid)，二氢氯噻(hydrochlorothiazide)，氢可酮(hydrocodone)，氢化可的松(hydrocortisone)，氢***酮(hydromorphone)，异丙托羟铵(ipratropiumhydroxide)，布洛芬(ibuprofen)，亚胺培南(imipenem)，茚甲新(indomethacin)，碘海醇(iohexol)，碘帕醇(iopamidol)，硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)，单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)，异维A酸(isotretinoin)，伊曲康唑(itraconazole)，酮替芬(ketotifen)，酮康唑(ketoconazole)，酮洛芬(ketoprofen)，酮咯酸(ketorolac)，拉贝洛尔(labetalol)，乳果糖(lactulose)，卵磷脂(lecithin)，左卡尼汀(levocarnitine)，左旋多巴(levodopa)，左谷酰胺(levoglutamide)，左炔诺孕酮(levonorgestrel)，甲状腺素，利多卡因(lidocaine)，脂肪酶，丙咪嗪，赖诺普利(lisinopril)，洛哌丁胺(loperamide)，劳拉西泮(lorazepam)，洛伐他汀(lovastatin)，甲孕酮(medroxyprogesterone)，薄荷醇(menthol)，甲氨蝶呤(methotrexate)，甲基多巴(methyldopa)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，甲氧氯普胺(metoclopramide)，美托洛尔(metoprolol)，咪康唑(miconazole)，咪达***(midazolam)，二甲胺四环素(minocycline)，米诺地尔(minoxidil)，米索前列醇(misoprostol)，***(morphine)，多种维生素的混合物或组合以及天然盐，甲麻黄碱(N-methylephedrine)，萘呋胺(naftidrofuryl)，甲氧萘丙酸(naproxen)，新霉素(neomycin)，尼卡地平(nicardipine)，尼麦角林(nicergoline)，烟碱(nicotinamide)，烟碱(nicotine)，烟酸(nicotinicacid)，硝苯地平(nifedipine)，尼莫地平(nimodipine)，硝西泮(nitrazepam)，尼群地平(nitrendipine)，尼扎替丁(nizatidine)，炔诺酮(norethisterone)，诺氟沙星(norfloxacin)，甲基炔诺酮(norgestrel)，去甲替林(nortriptyline)，制霉菌素(nystatin)，氧氟沙星(ofloxacin)，奥美拉唑(omeprazole)，昂丹司琼(ondansetron)，胰液素(pancreatin)，泛酰醇(panthenol)，泛酸(pantothenicacid)，对乙酰氨基酚(paracetamol)，青霉素G(penicillinG)，青霉素V(penicillinV)，***(phenobarbital)，己酮可可碱(pentoxifylline)，苯氧甲基青霉素(phenoxymethylpenicillin)，苯肾上腺素(phenylephrine)，苯基丙醇胺(phenylpropanolamine)，苯妥英(phenytoin)，吡罗昔康(piroxicam)，多粘菌素B(polymyxinB)，聚维酮碘(povidone-iodine)，普伐他汀(pravastatin)，普拉西泮(prazepam)，哌唑嗪(prazosin)，脱氢皮质甾醇(prednisolone)，***(prednisone)，溴麦角环肽(bromocriptine)，普罗帕酮(propafenone)，***(propranolol)，丙羟茶碱(proxyphylline)，伪麻黄碱(pseudoephedrine)，维生素B6(pyridoxine)，奎纳定(quinidine)，雷米普利(ramipril)，雷尼替丁(ranitidine)，利血平(reserpine)，松香油(retinol)，核黄素(riboflavin)，利福平(rifampicin)，芦丁(rutoside)，糖精(saccharin)，沙丁胺醇(salbutamol)，salcatonin，水杨酸，辛伐他汀(simvastatin)，生长激素(somatropin)，索他洛尔(sotalol)，螺内酯(spironolactone)，硫糖铝(sucralfate)，舒巴坦(sulbactam)，磺胺甲唑(sulfamethoxazole)，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，舒必利(sulpiride)，三苯氧胺(tamoxifen)，替加氟(tegafur)，替普瑞酮(teprenone)，特拉唑嗪(terazosin)，特布他林(terbutaline)，特非那定(terfenadine)，四环素(tetracycline)，茶碱(theophylline)，硫胺(thiamine)，噻氯匹定(ticlopidine)，噻吗洛尔(timolol)，氨甲环酸(tranexamicacid)，维甲酸(tretinoin)，氟羟氢化***丙酮化物(triamcinoloneacetonide)，氨苯蝶啶(triamterene)，甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)，曲克芦丁(troxerutin)，尿嘧啶(uracil)，丙戊酸(valproicacid)，万古霉素(vancomycin)，戊脉安(verapamil)，维生素E(vitaminE)，亚叶酸(folinicacid)和齐多夫定(zidovudine)。

优选的活性成分是布洛芬(作为外消旋物、对映异构体或富集的对映异构体)，酮洛芬，氟比洛芬，乙酰基水杨酸，戊脉安，对乙酰氨基酚，硝苯地平，卡托普利，奥美拉唑，雷尼替丁，曲马多，环胞菌素，群多普利和治疗肽(therapeuticpeptides)。

止痛剂包括***剂和***剂衍生物，例如羟考酮(作为购得)，布洛芬，阿司匹林(aspirin)，对乙酰氨基酚，及它们可以任选地包括咖啡因的组合。

用于本发明的其它优选的活性成分包括止泻药例如洛呱丁胺AD(immodiumAD)，抗组胺药，止咳药，解充血药，维生素，和口气清新剂(breathfresheners)。单独或组合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和敏感症的常用药，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、伪麻黄碱HCl和苯海拉明，可以包含在本发明的膜组合物中。

本申请也可以使用抗焦虑药例如阿普***(作为购得)；安定药例如氯氮平(clozopin)(作为购得)和氟哌丁苯(作为购得)；非类固醇消炎药(NSAID's)例如dicyclofenacs(作为购得)和依托度酸(etodolac)(作为购得)，抗组胺药例如氯雷他定(loratadine)(作为购得)，阿司咪唑(作为Hismanal^TM购得)，萘丁美酮(nabumetone)(作为购得)，和氯马斯汀(Clemastine)(作为购得)；止呕吐药例如盐酸格拉司琼(granisetronhydrochloride)(作为购得)和***隆(nabilone)(作为Cesamet^TM购得)；支气管扩张剂例如硫酸沙丁胺醇(albuterolsulfate)(作为购得)；抗抑郁剂例如盐酸氟西汀(作为购得)，盐酸舍曲林(sertralinehydrochloride)(作为购得)，和盐酸帕罗西汀(paroxtinehydrochloride)(作为购得)；止偏头痛药(anti-migraines)例如ACE-抑制剂例如依那普利拉(enalaprilat)(作为购得)，卡托普利(作为购得)和赖诺普利(作为购得)；抗阿尔茨海默病药物，例如尼麦角林；和CaH-拮抗剂例如硝苯地平(作为和购得)，和盐酸戊脉安(作为购得)。

活性抗酸性成分包括但不限于下列：氢氧化铝，二羟基铝氨基乙酸盐，氨基乙酸，磷酸铝，二羟基铝碳酸钠，碳酸氢盐，铝酸铋，碳酸铋，碱式碳酸铋，碱式棓酸铋，碱式硝酸铋，碱式甲硅烷基硅酸铋(bismuthsubsilysilate)，碳酸钙，磷酸钙，柠檬酸根离子(酸或盐)，氨基乙酸，水合铝酸镁硫酸盐，镁加铝，硅铝酸镁，碳酸镁，甘氨酸镁，氢氧化镁，氧化镁，三硅酸镁，乳固体，铝一元或二元磷酸钙，磷酸三钙，碳酸氢钾，酒石酸钠，碳酸氢钠，硅铝酸镁，酒石酸和盐。

化妆品活性成分可以包括口气清新的化合物如薄荷醇，其它香料或香氛，特别是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性成分例如季铵碱。香料的效果可以使用香料增强剂如酒石酸、柠檬酸、香草醛等增强。

这种可用于本发明的滋养补充剂的实例范围包括但不限于，樱桃提取物(Cherryextract)，Ginkgobiloba提取物，KavaKava提取物，高丽参提取物(Ginsengextract)，锯齿形美洲蒲葵提取物(SawPalmettoextract)，酸果蔓或蓝莓提取物(cranberryorblueberryextract)，番茄提取物(tomatoextract)，cordycepssinensis提取物，石榴，接骨木，以及整个浆果家族，草莓，树莓，樱桃，黑树莓，波森莓(boysenberry)等，葡糖胺硫酸盐，吡啶羧酸铬，牛奶蓟提取物(Milkthistleextract)，葡萄籽提取物(Grapeseedextract)，麻黄(MaHuang)提取物，辅酶Q10，水溶性维生素例如维生素C尼亚新，维生素B1和维生素B12，和脂溶性维生素例如维生素A、D、E、和K，矿物例如钙、镁和锌等。

特别适用于包含在待熔体挤出的聚合物组合物中的活性成分的实例是布洛芬，酮洛芬，硝苯地平，和对乙酰氨基酚。

本发明的膜还包含辅料c)，其选自单糖和二糖，糖醇，低分子量水溶液聚合物，和交联的羧甲基纤维素的盐。辅料c)不同于水溶性聚合物a)。适宜的单糖和二糖是半乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，麦芽糖，异麦芽糖(isomaltulose)，乳糖或蔗糖。乳糖是优选的。糖醇的实例是甘露醇，木糖醇，山梨醇，福寿草醇，己六醇，戊五醇和己糖醇。甘露醇是优选的。钠盐是交联的羧甲基纤维素的最优选的盐。适宜的低分子量水溶液聚合物是以上针对水溶性聚合物a)列出的类型，但是用作辅料c)的水溶性聚合物的重均分子量小于40,000g/mol，优选为小于35,000g/mol，更优选为小于20,000g/mol。重均分子量可以通过光散射根据标准测试方法ASTMD-4001-93(2006)确定。

本发明的膜可以包含一种或多种任选的添加剂d)，例如一种或多种填料，颜料，着色剂，润滑剂，增塑剂，稳定剂例如抗氧化剂，增滑剂和抗粘连剂。但是，本发明的一个优点是，并非必须将一种或多种润滑剂或增塑剂或稳定剂或增滑剂或抗粘连剂添加到有待熔体挤出制备本发明膜的聚合物组合物中。

制备熔体挤出的膜的方法包括以下步骤：i)共混组分a)一种或多种水溶性聚合物，b)一种或多种活性成分，c)一种或多种上述辅料，和如果需要，d)一种或多种任选的添加剂和ii)使所述共混物经受熔体挤出以制备厚度为至少0.125mm的膜。

本申请描述的a)、b)、c)和任选的d)的共混物通常是可熔体挤出的。如本申请使用，术语"可熔体挤出的"是指可以熔体挤出的、特别是热熔体挤出的混配物或组合物。可热熔体挤出的聚合物组合物是当它们不是粒子形式例如粉末或颗粒时在25°C和大气压足够刚性、但是能够在升高的温度或压力下(这表示在高于25°C的温度或高于大气压的压力)变形或形成半流体状态的那些。尽管用于制造本发明膜的聚合物组合物无需包含增塑剂以使其呈现为可热熔体挤出的，但是增塑剂可以作为另外的组分包含在组合物中。增塑剂应该能够降低活性组分的玻璃化转变温度或软化点以便于允许降低热熔体挤出过程中的加工温度、挤出机扭矩和压力。增塑剂也通常允许降低聚合物熔体的粘度，从而允许降低热熔体挤出过程中的加工温度和挤出机扭矩。有用的增塑剂是，例如，十六烷醇，甘油三酸酯，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷二醇(Pluronic)，三醋精或柠檬酸三乙酯。当使用具有非常高的分子量例如大于约5,000,000g/mol的水溶性聚合物时，有利地添加增塑剂。

上述组分a)、b)、c)和任选的d)优选地以粒子形式混合，更优选地以粉末形式混合。在将共混物进料到用于熔体挤出的装置中之前，组分a)、b)、c)和任选的d)可以预混合。用于熔体挤出的装置，特别是有用的挤出机是本领域已知的。可替换地，在加热步骤之前或过程中，组分a)、b)、c)和任选的d)可以单独进料到挤出机中并在该装置中共混。尽管在本发明的一些实施方式中，在挤出机中混合的混合物或组分可以包含液体物质，但是干燥进料有利地用于本发明的熔体挤出法。使已经进料到挤出机中的组合物或组分在下述温度穿过挤出机的加热区域，该温度将使组合物或其至少一种或多种组分熔融或软化以形成共混物，在整个共混物中分散着活性成分。使共混物经受熔体挤出并使用卷绕辊使其离开挤出机模头。典型的挤出熔体温度为50至210°C，优选为70至200°C，更优选为100至190°C。应该选择操作温度范围，从而使得活性成分和组合物其它成分在加工过程中的降解或分解最小。用于实践本发明的挤出机优选为装备以处理干燥进料的可商购的型号，其具有固体运输区域、一个或多个加热区域、和挤出模头。对于挤出机特别有利的是具有多个单独的可控制温度的加热区域。单螺杆或多螺杆挤出机，优选为双螺杆挤出机，可以用于本发明的熔体挤出方法。挤出机模头的间隙优选为0.40至1.5mm，更优选为0.55至1.4mm，最优选为0.64至1.2mm。模头可以是本领域的任何形状，例如正方形，矩形，或环形。

熔融或软化的混合物的熔体拉伸伸长率优选为50至5000%，更优选为100至2500%，最优选为250至750%。熔体拉伸伸长率由方程((Vf-Vi)/Vi)*100表示，其中Vi是在所述挤出机模头的膜速度，Vf是在所述卷绕辊的膜速度。卷绕辊，也称为流延辊或冷却辊，是熔融的制剂在离开模头之后接触的第一个表面。控制辊旋转速度，以从挤出的物质提供所需膜厚度和预拉伸速率。

将挤出物模塑、优选为拉伸，至所需厚度的膜，即，至少0.125mm的厚度。上述组分a)、b)、c)和任选的d)以上述重量比的至少优选的实施方式通常形成具有足够熔体强度的熔体，使得挤出物可以被拉伸成预拉伸比为1.2至10、优选为1.5至8、更优选为2至7的膜。本申请使用的术语“预拉伸比”是所述挤出机模头的间隙与所述拉伸膜在所述卷绕辊的厚度之比。

如果生产多层膜，当它仍是温的或热的时或在其已经冷却之后，模塑的膜可以与其它膜层组合。可替换地，熔体挤出的多层膜可以经共挤出制备，其中所述层中的一个或多个由包含上述组分a)、b)、c)和任选的d)的聚合物组合物制备。

单层膜或多层膜可以根据本领域已知的方式切割成剂量形式。

本发明通过以下实施例进一步说明，不认为这些实施例限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有的份和百分比均基于重量。

实施例

膜溶解测试根据以下过程进行。测试在玻璃陪替氏培养皿(70x50mm)中进行。从挤出的条切割膜样本，形成34mmx22mm的矩形。各膜样本的实际厚度在测试前测量。将5ml去离子水(37°C)添加到盘中。然后将膜放在该水的顶部上。将20ml另外的去离子水(37°C)添加到盘中(25ml，总共)。当最后一次添加完水时，启动计时器。视觉检查膜的完整性。每10秒轻轻旋动盘。'崩解时间'是膜开始破碎(形状或尺寸上任何可观察到的变化)的时间。'溶解时间'是当膜完全溶解时的时间(无可见的碎片)。测量样品三次并求其平均值以确定‘平均崩解时间’和‘平均溶解时间’。

实施例1：

组分A是POLYOXWSRN-80NF(DowChemicalCompany的商标)。该物质是聚环氧乙烷聚合物，其分子量为200,000g/mol。组分B是布洛芬(SpectrumChemical)。组分C是甘露醇(SPIPolyolsInc.)。这些物质使用实验室V-共混机以55/25/20的比率(POLYOXWSRN-80NF/布洛芬/甘露醇)共混10分钟。

膜挤出使用装备有1.25英寸直径(32mm)和24/1长度/直径比的通用螺杆的Davis标准挤出机进行。挤出机装备有8英寸(203mm)宽流延膜模头，其模头间隙为约0.025英寸(0.64mm)。使用垂直的3辊堆(rollstack)将挤出的膜从模头拉出并冷却。使用MokonCompu-Mate100控制器将钢流延辊控制在14.5°C。挤出机设定点为：机筒区域1=70°C，机筒区域2=140°C，机筒区域3=150°C，模头区域1=150°C，模头区域2=150°C。挤出机螺杆速率为25rpm。将制剂以2.5kg/小时的速率使用K-tron型号KCLKT-20进料器以重量模式进料到挤出机中。制得0.262mm厚的膜。卷绕辊速度为2英尺(0.6m)每分钟；膜宽度为5.2英寸(132mm)。

膜溶解根据以上描述的测试过程进行。测得64秒的平均崩解时间和350秒的平均溶解时间。

对比例：

组分A是POLYOXWSRN-80NF(TheDowChemicalCompany的商标)。该物质是聚环氧乙烷聚合物，其分子量为200,000g/mol。组分B是布洛芬(SpectrumChemical)。这些物质使用实验室V-共混机以75/25的比率(POLYOXWSRN-80NF/布洛芬)共混10分钟。

膜挤出使用与实施例1相同的挤出机进行。挤出机设定点为：机筒区域1=70°C，机筒区域2=130°C，机筒区域3=140°C，模头区域1=140°C，模头区域2=140°C。挤出机螺杆速率为25rpm。将制剂以2.5kg/小时的速率使用K-tron型号KCLKT-20进料器以重量模式进料到挤出机中。制得0.269mm厚的膜。卷绕辊速度为2英尺(0.6m)每分钟；膜宽度为4.8英寸(122mm)。

膜溶解根据以上描述的测试过程进行。测得77秒的平均崩解时间和546秒的平均溶解时间。

表1总结了本发明的膜和对比膜的膜性质的对比。

表1

结果说明，对可快速释放活性成分的厚膜的长期寻找可以出乎意料地使用熔体挤出的聚合物组合物实现。表现出较快溶解的包含活性成分的厚膜可以通过添加所描述的辅料制备。与活性成分的有效递送所需的相比，仅包含水溶性聚合物a)和活性成分b)的具有相似制造条件的膜溶解较慢。

Claims

1.单层或多层膜，其中所述层中至少一层的厚度为至少0.125mm和至多0.50mm并且由包含以下组分的熔体挤出的聚合物组合物制备：a)水溶性聚合物，b)活性成分和c)辅料，选自单糖和二糖、糖醇、低分子量水溶性聚合物、和交联的羧甲基纤维素的盐，条件是所述辅料c)不同于所述水溶性聚合物a)，其中所述水溶性聚合物具有50,000g/mol至10,000,000g/mol的重均分子量，所述水溶性聚合物的含量为15至80％，基于所述聚合物组合物的总重量，且所述聚合物组合物可在100至190℃的温度以2至7的预拉伸比熔体挤出。

2.权利要求1的膜，其中所述水溶性聚合物a)、所述活性成分b)和所述辅料c)总计达至少80％，基于所述聚合物组合物的总重量。

3.权利要求1的膜，其中所述辅料c)的含量为10至40％，基于所述聚合物组合物的总重量。

4.权利要求2的膜，其中所述辅料c)的含量为10至40％，基于所述聚合物组合物的总重量。

5.权利要求1至4中任一项的膜，其中所述辅料c)是单糖或二糖或糖醇。

6.权利要求1至4中任一项的膜，其中所述活性成分b)的含量为10至60％，基于所述聚合物组合物的总重量。

7.权利要求1至4中任一项的膜，其中所述水溶性聚合物是纤维素醚，聚环氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮或包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的盐、乙酸乙烯基酯、乙烯亚胺、或氧乙烯烷基醚的聚合物。

8.权利要求1至4中任一项的膜，其中所述水溶性聚合物是纤维素醚或聚环氧乙烷，或纤维素醚和聚环氧乙烷的组合。

9.权利要求1至4中任一项的膜，其中所述水溶性聚合物的含量为20至70％，基于所述聚合物组合物的总重量。

10.权利要求1至4中任一项的膜，其为单层熔体挤出膜的形式。

11.制备熔体挤出的膜的方法，包括以下步骤

i)共混a)水溶性聚合物，具有50,000g/mol至10,000,000g/mol的重均分子量，b)活性成分和c)辅料，选自单糖和二糖，糖醇，低分子量水溶性聚合物，和交联的羧甲基纤维素的盐，条件是所述辅料c)不同于所述水溶性聚合物a)，和如果需要的d)任选的添加剂，其中所述水溶性聚合物的含量为15至80％，基于所述聚合物组合物的总重量，和

ii)使所述共混物在100至190℃的温度经受熔体挤出并使所述共混物离开挤出机模头并使用卷绕辊以2至7的预拉伸比拉伸成膜，以制备厚度为至少0.125mm和至多0.50mm的膜，

其中所述预拉伸比是所述挤出机模头的间隙与所述拉伸膜在所述卷绕辊的厚度之比。

12.权利要求11的方法，其中使所述共混物经受熔体挤出，使其离开挤出机模头并使用卷绕辊拉伸成膜，得到熔体拉伸伸长率为50至5000％的膜，其中所述熔体拉伸伸长率＝((Vf-Vi)/Vi)*100，其中Vi是在所述挤出机模头的膜速度，Vf是在所述卷绕辊的膜速度。

13.权利要求11或12的方法，其中厚度为至少0.125mm和至多0.50mm的膜在熔体挤出的过程中或之后与一层或多层其它膜组合以制备多层膜。