BR112014003146B1 - 3,4-dihidro-1h-[1,8]naftiridinonas substituídas com homopiperidinila antibacterianas, composição farmacêutica compreendendo os referidos composto e processos para preparação destes - Google Patents

Abstract

3,4-DI-HIDRO-1H-[1,8]NAFTIRIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM HOMOPIPERIDINILA ANTIBACTERIANAS. A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I) que inibem a atividade da enzima FabI que portanto são úteis no tratamento de infecções bacterianas. Também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, e a processos químicos de preparação desses compostos.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I) que inibem a atividade da enzima FabI que portanto são úteis no tratamento de infecções bacterianas. Também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, e a processos químicos de preparação desses compostos.

[002] Os compostos da presente invenção são compostos antibac- terianos que inibem a proteína FabI, uma enzima enoil-proteína transportadora de acila (ACP) redutase dependente de NADH na via da bi- ossíntese de ácidos graxos. O ácido graxo sintase (FAS) está envolvida na via da biossíntese global de ácidos graxos saturados em todos os organismos, mas a organização estrutural da FAS varia consideravelmente entre aqueles. As características distintivas da FAS de vertebrados e leveduras são que todas as atividades enzimáticas são codificadas em uma ou duas cadeias polipeptídicas, e que a proteína transportadora de acila (ACP) existe na forma de um complexo. Em contraste, na FAS bacteriana, cada uma das etapas sintéticas é catalisada por uma enzima distinta e monofuncional e a ACP é uma proteína discreta. Em consequência, é possível inibir seletivamente a FAS bacteriana mediante bloqueio de uma das etapas de síntese usando um agente inibidor. A enoil-ACP redutase dependente de NADH (Fab I) está envolvida na última etapa das quatro etapas reacionais envolvidas em cada ciclo da biossíntese de ácidos graxos bacterianos. Assim, a enzima FabI é a enzima biossintética da via de síntese global da biossíntese de ácidos graxos bacterianos.

[003] Foi mostrado que a enzima FabI constitui um alvo essencial em patógenos importantes, como E. Coli (Heath et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler et al. Eur. J. Biochem. 2000, 275, 4654). Assim, compostos que inibem a FabI podem ser úteis como antibacterianos. Compostos com atividade inibidora da enzima FabI foram revelados em WO-01/26652, WO-01/26654, e WO-01/27103. Compostos naftiridinona substituídos com atividade inibidora de FabI foram revelados em WO-03/088897, WO-2007/043835 e WO-2008/098374. O pedido de patente internacional WO 2007/053131 também revela vários compostos naftiridona para utilização potencial como inibidores de FabI. Todavia, nenhum desses documentos revela um composto com um grupo amino cíclico diretamente ligado a uma fração carbonila que é α relativamente a um alceno. O pedido de patente internacional WO 2011/061214 também revela vários compostos para utilização potencial como inibidores de FabI. Todavia, esse documento não revela especificamente, inter alia, compostos com um grupo cíclico contendo nitrogênio de 7 membros opcionalmente contendo uma ligação dupla.

[004] A presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I)

em que representa um radical onde somente uma das duas ligações

representa uma ligação simples ou uma ligação dupla e a outra ligação

representa então uma ligação simples; X representa carbono ou nitrogênio e, quando X representa nitrogênio, então ambas as ligações

representam uma ligação simples; Z1 representa CH ou N; R1 é hidrogênio, C1-4alquila ou halo; R2 é hidrogênio, C1-4alquila ou halo; R3 é hidrogênio, C1-6alquila, hidróxi ou halo; R4 é hidrogênio, C1-6alquila, halo, arila, heteroarila, C1- 6alquila substituído com arila, ou C1-6alquila substituído com heteroarila; e quando os substituintes R3 e R4 estão localizados em posições adjacentes, os referidos R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH= com a condição de X representar carbono e as duas ligações representarem uma ligação simples; arila é fenila; fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um individualmente selecionado de halo, hidróxi, C1- 4alquila, poli-haloC1-4alquila, C1-4alquilóxi, poli-haloC1-4alquilóxi, ciano, nitro, e amino; heteroarila é furanila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiazolila, indolila, 2,3-di-hidro-1Hindolila, tetra-hidrotiofenila, ou quinolinila; em que cada heteroarila pode estar substituído com um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, C1-4alquila, C1-4alquilóxi, C1-4alquilcarbonila, ou fenila; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[005] Como usado nas definições anteriores: - halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo; - C1-4alquila define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 a 4 átomos de carbono, como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila, entre outros; - C1-6alquila é pretendido que inclua C1-4alquila e os respectivos homólogos de cadeia mais longa possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, como, por exemplo, 2-metilbutila, pentila, hexila, entre outros; - poli-haloC1-4alquila é definido como C1-4alquila com substituição poli-halo (como aqui definido acima) substituído com 2 a 6 átomos de halogênio, como difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, entre outros.

[006] Como usado na descrição, sempre que for usado o termo "composto da fórmula (I)", é pretendido que inclua também os sais de adição farmaceuticamente que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar e os solvatos que os compostos da fórmula (I) ou os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) são capazes de formar.

[007] A definição de "compostos da fórmula (I)" inclui inerentemente todos os estereoisômeros do composto da fórmula (I), como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoi- sômeros. Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica. Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiôme- ros, isto é, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituin- tes podem estar na configuração cis ou trans. Em consequência, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros, racematos, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas.

[008] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) de- pendendo da direção na qual eles rodam luz polarizada plana. Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente livre, isto é, associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais preferencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 % dos outros isômeros. Assim, quando um composto da fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero (S); quando um composto da fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero Z; quando um composto da fórmula (I) está por exemplo es-pecificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero trans.

[009] Os termos "estereoisômeros" ou "formas estereoquimicamen- te isoméricas" aqui antes ou doravante são usados indistintamente.

[010] A configuração estereoquímica absoluta dos compostos da fórmula (I) e dos intermediários usados na sua preparação pode ser facilmente ser determinada pelos peritos na técnica usando métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, difração de raios X.

[011] Alguns dos compostos da fórmula (I) podem também existir em sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, destinam-se a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[012] Além disso, alguns compostos da fórmula (I) e alguns dos intermediários usados na sua preparação podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange quaisquer formas polimórficas possuindo propriedades úteis no tratamento das condições médicas aqui notadas acima.

[013] É pretendido que os sais de adição de ácido aqui mencio- nados acima compreendam as formas de sais de adição de ácido não tóxicas e terapeuticamente ativas que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos alídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico, entre outros; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico (isto é, eta- nodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico, entre outros.

[014] Reciprocamente, as referidas formas de sal podem ser convertidas na forma básica livre por tratamento com uma base adequada.

[015] Os compostos da fórmula (I) podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever uma associação molecular compreendendo um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água ou etanol. É usado o termo 'hidrato' quando o referido solvente é água.

[016] O termo "FabI" é reconhecido na técnica e refere-se à enzima bacteriana que se crê funcionar como uma enoil-proteína transportadora de acila (ACP) redutase na etapa final das quatro reações envolvidas em cada ciclo da biossíntese de ácidos graxos bacterianos. Crê-se que essa enzima está amplamente distribuída em bactérias.

[017] Compostos da fórmula (I) que podem ser mencionados incluem aqueles em que: (i) Z1 representa CH, e assim o composto da fórmula I re- presenta os seguintes:

em que (ii) quando R1 ou R2 representa halo, então são preferencialmente F ou Cl; (iii) R1 representa hidrogênio ou C1-4alquila; e/ou (iv) R2 representa hidrogênio ou C1-4alquila.

[018] Compostos da fórmula (I) interessantes são aqueles compostos da fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: a) R1 e R2 representam hidrogênio; ou b) R3 representa hidrogênio; ou c) R3 representa C1-4alquila ou halo; ou d) R4 representa halo, arila, heteroarila ou C1-4alquila substituído com arila; ou e) R3 e R4 estão localizados em posições adjacentes e são tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH- CH= com a condição de X representar carbono e as duas ligações representarem uma ligação simples; e f) heteroarila é tiofenila, pirrolila, tiazolila ou triazolila.

[019] Um primeiro grupo de compostos consiste nos compostos da fórmula (I)

em que

representa um radical onde somente uma das duas li- gações

representa uma ligação simples ou uma ligação dupla e a outra ligação

representa então uma ligação simples; X representa carbono ou nitrogênio e, quando X representa nitrogênio, então ambas as ligações

representam uma ligação simples; R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, C1-6alquila, ou halo; R4 é halo, arila, heteroarila, ou C1-6alquila substituído com arila; e quando os substituintes R3 e R4 estão localizados em po-sições adjacentes, os referidos R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH= com a condição de X representar carbono e as duas ligações

representarem uma ligação simples; arila é fenila; fenila substituída com um ou dois substituin- tes, cada um individualmente selecionado de halo, C1-4alquila, poli- haloC1-4alquila, C1-4alquilóxi, e poli-haloC1-4alquilóxi; heteroarila é tiofenila, pirrolila, tiazolila ou triazolila; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[020] Compostos da fórmula (I) que podem ser mencionados incluem aqueles em que X representa C, as duas ligações representam ligações simples e R3 e R4 estão presentes e localizados em posições adjacentes, e são tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH=. Contudo, compostos da fórmula (I) que são particularmente preferenciais incluem aqueles em que: X representa C e uma das duas ligações representa uma ligação dupla (e a outra representa uma ligação simples); ou X representa N (em cujo caso ambas as ligações re- presentam ligações simples), e assim são particularmente preferenciais os seguintes anéis contendo X:

[021] Nesse caso, é preferido que grupos R3 e R4 adjacentes não sejam tomados em conjunto para formar um radical.

[022] Em compostos da fórmula (I), é preferido que: (i) Esteja presente pelo menos um substituinte R3 ou R4 que não represente hidrogênio; (ii) Um de R3 e R4 (por exemplo, R3) represente hidrogênio, halo, C1-3alquila ou hidróxi e o outro de R3 e R4 (por exemplo, R4) represente um substituinte diferente de hidrogênio; (iii) R3 represente hidrogênio, C1-4 alquila (por exemplo, me- tila) ou halo (por exemplo, fluoro) e muito preferencialmente represente hidrogênio (isto é, R3 essencialmente não está presente); (iv) R4 represente um substituinte diferente de hidrogênio (isto é, há um substituinte R4 que está presente, e não representa hidrogênio); (v) R4 represente um substituinte diferente de hidrogênio, que está ligado a X, em que quaisquer dos acima podem ser tomados em conjunto ou em combinação. Por exemplo, (iii), (iv) e/ou (v) podem ser tomados em combinação para proporcionar os compostos da fórmula (I) particularmente preferenciais embaixo:

em que R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio. Os anéis contendo X mais preferenciais nos compostos da fórmula (I) são:

em que R4 representa um substituinte diferente de hidrogênio. Substi- tuintes particularmente preferenciais que R4 (aqui e em outro local) pode representar incluem: (i) arila opcionalmente substituída; (ii) heteroarila opcionalmente substituída; (iii) C1-6alquila substituída com arila ou heteroarila (em que os dois últimos grupos arila e heteroarila estão, eles próprios, opcionalmente substituídos como definido aqui).

[023] É particularmente preferencial que o grupo R4 contenha uma fração aromática, e assim (i), (ii) e (iii) acima são particularmente preferenciais).

[024] No caso em que R4 representa (i) acima, então o grupo arila é preferencialmente fenila, cujo grupo pode não estar substituído ou estar substituído com um ou dois (por exemplo, um) substituintes selecionados de halo (por exemplo, cloro, fluoro), C1-4alquila (por exemplo, metila), poli-haloC1-4alquila (por exemplo, -CF3), C1-4alquiloxi (por exemplo, -OCH3), poli-haloC1-4alquiloxi (por exemplo, -OCF3).

[025] No caso de R4 representar (ii) acima, então o grupo hetero- arila é preferencialmente um anel monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um até quatro heteroátomos (por exemplo, um ou dois heteroá- tomos), desse modo formando, por exemplo, um tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila), tienila (por exemplo, 2-tienila), pirazolila (por exemplo, 1- ou 2-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazol-1-ila) ou pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila).

[026] No caso em que R4 representa (iii) acima, então preferencialmente o grupo C1-6alquila é metila, isto é, -CH3, cuja fração alquila está substituída com arila (por exemplo, fenila, como fenila não substituída).

[027] Muito preferencialmente, o grupo R4 representa (i) ou (ii) acima, isto é, arila ou heteroarila. Ainda mais preferencialmente, o grupo R4 representa (i) acima, em especial fenila não substituída.

[028] Foi aqui afirmado anteriormente que os seguintes anéis contendo X são particularmente preferidos:

e particularmente aqueles em que R4 é como definido acima. Esses compostos que contêm uma fração N(R4) ou uma fração C(R4) adjacente a uma ligação dupla podem ser benéficos. Isso se deve ao fato de o formato do átomo de nitrogênio (por exemplo, sendo de natureza mais planar, em comparação com uma fração CR4 que não é adjacente a uma ligação dupla) ou a presença da ligação dupla no anel contendo X poder ajudar a orientar o grupo R4 (se estiver presente) de modo que o composto exibe globalmente (por exemplo, considerando a orientação do substituinte R4) propriedades de ligação melho- res/aperfeiçoadas à enzima bacteriana FabI. Assim, esses compostos da invenção podem ser vantajosos no sentido de que a presença da ligação dupla pode conduzir a ligação a/inibição aperfeiçoada da enzima FabI. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser compostos vantajosos (por exemplo, em comparação com compostos conhecidos) em virtude dessas propriedades que, portanto podem conduzir a melhor potência, eficácia, etc.

[029] Compostos da fórmula (I) podem ser geralmente preparados mediante reação de um intermediário da fórmula (II) com um intermediário da fórmula (III), em pelo menos um solvente inerte para a reação e opcionalmente na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado e/ou uma base adequada, em que o referido processo também compreende opcionalmente converter um composto da fórmula (I) em um respectivo sal de adição, e/ou preparar respectivas formas estereoquimicamente isoméricas.

[030] Pode ser conveniente ativar o ácido carboxílico da fórmula (III) mediante adição de uma quantidade eficaz de um promotor da reação. Exemplos não limitadores de tais promotores reacionais incluem carbonildi-imidazol, N,N'-diciclo-hexil-carbodi-imida ou 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, hidroxibenzotriazol, hexafluoro- fosfato de benzotriazolil-oxitris (dimetilamino)-fosfônio, hexafluorofosfa- to de tetrapirrolidino-fosfônio, hexafluoro-fosfato de bromotripirrolidino- fosfônio, ou um respectivo derivado funcional.

[031] Compostos da fórmula (I) também podem ser preparados mediante reação de um intermediário da fórmula (II) com um intermediário da fórmula (IV), em que Y representa hidróxi ou halo. A reação pode ser conduzida em um solvente inerte para a reação, como, por exemplo, dicloro-metano ou dimetilformamida e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, como, por exemplo, di-isopropiletil- amina (DIPEA).

[032] Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica.

[033] Compostos da fórmula (I) também podem ser preparados mediante reação de um intermediário da fórmula (V) com um intermediário da fórmula (VI),

em que Xa1 representa um grupo lábil adequado, como um grupo halo adequado (por exemplo, cloro, iodo e, em especial, bromo) e os outros símbolos são como aqui definidos anteriormente, em condições reacionais adequadas, por exemplo, em condições de reação de acoplamento com catalisador metálico (por exemplo, condições de reação de acoplamento com metal precioso, em que o metal precioso é, por exemplo, baseado em paládio), em particular em condições da reação de Heck usando preferencialmente um catalisador à base de paládio, como acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) ou afins (preferencialmente, o catalisador é acetato de paládio), por exemplo, opcionalmente na presença de um solvente (por exemplo, acetonitrila ou afins), base (por exemplo, uma base amina, como N,N-di-isopropilamina ou afins), e um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, tri-O-tolilfosfina ou afins) adequados. A reação pode ser conduzida em um tubo selado e/ou em um micro-onda.

[034] Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica.

[035] Intermediários da fórmula (II-a), definidos como intermediários da fórmula (II) em que X representa carbono e R4 está localizado na posição 4 do anel homopiperidinila, podem ser preparados de acor- do com o seguinte esquema reacional geral.

[036] No esquema reacional acima, o radical PG nos intermediários (V) e (VI) é um grupo protetor de nitrogênio, tal como, por exem- plo, terc-butiloxicarbonila, que pode ser facilmente removido em condições acídicas. O reagente de organomagnésio R4-MgBr pode ser obti- do usando reações organometálicas conhecidas na técnica, como a reação de Grignard.

[037] Para os compostos em que Z1 representa CH, os intermediários (IV) e (VI) podem ser preparados como descrito aqui, ou de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente co- nhecidos na técnica. Para os intermediários correspondentes em que Z1 representa N, também pode ser esse o caso. Todavia, tais com- postos também podem ser preparados de acordo com o esquema seguinte:

Condições: a) NBS, ACN, refluxo, 3 h, 70 % ; b) LiAlH4 1 M em THF, THF, 5 °C até TA, d.n., 20 %; c) PBr3, DCM, TA, d.n., 90 %; f) malona- to de dimetila, NaOMe em MeOH, MeOH, TA, d.n., 25 % ; g) NaOH, MeOH, refluxo, 4 h, HCl, refluxo, d.n. ; h) DIEA, Pd(OAc)2, tri-O- tolilfosfina, ACN, DMF, μo, 180 °C, 25 min.

[038] Os compostos da fórmula (I) preparados nos processos aqui descritos acima podem ser sintetizados na forma de misturas ra- cêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Aqueles compostos da fórmula (I) que são obtidos em forma racêmica podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos mediante reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são daí liberados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. Tais formas estereoquimi- camente isoméricas puras também podem ser derivadas das corres-pondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo este- reoespecífico. Preferencialmente, se for desejado um estereoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos empregarão, vantajosamente, materiais de partida enantiomericamente puros.

[039] Os compostos descritos aqui são inibidores da enzima Fa- bI, como demonstrado no Exemplo Farmacológico 1. Considerando essas propriedades inibidoras da enzima FabI, os compostos descritos aqui são úteis para o tratamento de infecções bacterianas. Por exemplo, esses compostos são úteis para o tratamento de infecções bacte- rianas, como, por exemplo, infecções do trato respiratório superior (por exemplo, otite média, traqueíte bacteriana, epiglotite aguda, tireoidite), trato respiratório inferior (por exemplo, empiema, abscesso pulmonar), cardíaco (por exemplo, endocardite infecciosa), gastrointestinal (por exemplo, diarreia secretora, abscesso esplênico, abscesso retroperito-neal), SNC (por exemplo, abscesso cerebral), olho (por exemplo, ble-farite, conjuntivite, queratite, endoftalmite, celulite pré-septal e orbitá- ria, dacriocistite), rim e trato urinário (por exemplo, epididimite, abscesso intrarrenal e perinéfrico, síndrome de choque tóxico), pele (por exemplo, impetigo, foliculite, abscessos cutâneos, celulite, infecção de ferida, miosite bacteriana), e ósseo e das articulações (por exemplo, artrite séptica, osteomielite). Adicionalmente, os compostos podem ser úteis em combinação com antibióticos conhecidos.

[040] Portanto, a presente invenção também se refere a compostos da fórmula (I) para utilização como medicamento, em especial para utilização no tratamento de infecções bacterianas, em particular infec-ções bacterianas causadas por uma bactéria que expressa uma enzima FabI. Subsequentemente, os presentes compostos podem ser usados para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de infecções bacterianas, em particular infecções bacterianas causadas por uma bactéria que expressa uma enzima FabI.

[041] Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método de tratamento de infecções bacterianas que compreende administrar a um sujeito necessitado um composto da fórmula (I) inibidor da enzima FabI.

[042] Um sujeito necessitado de tratamento tem uma infecção bac- teriana ou foi exposto a uma infecção bacteriana, cujos sintomas podem ser aliviados por administração de uma quantidade terapeuticamente efi-caz dos compostos da presente invenção. Por exemplo, um sujeito ne-cessitado de tratamento pode ter uma infecção para a qual os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como tratamento. Em outro exemplo, um sujeito necessitado de tratamento pode ter uma ferida aber-ta ou lesão de queimadura, para a qual os compostos da fórmula (I) po- dem ser administrados como agente profilático. Tipicamente, um sujeito será tratado quanto a uma infecção bacteriana existente.

[043] Um sujeito pode ter uma infecção bacteriana causada por Bacillus anthracis, Citrobacter sp., Escherichia coli, Francisella tularen- sis, Haemophilus influenza, Listeria monocytogenes, Moraxella catar- rhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Proteus mi- rabilis, Proteus vulgaris, Salmonella sp., Serratia sp., Shigella sp., Ste- notrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus, ou Staphylococcus epidermidis. Preferencialmente, o sujeito é tratado (profilática ou terapeuticamente) quanto a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria que expressa uma enzima FabI.

[044] O termo "tratar" e "tratamento', como usado aqui, refere-se a tratamento curativo, paliativo e profilático, incluindo reversão, alívio, inibição da progressão, ou prevenção da doença, distúrbio ou condição médica ao qual se aplica esse termo, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição médica.

[045] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção é a quantidade que, quando administrada a um sujeito necessitado de tratamento, melhora o prognóstico do sujeito, por exemplo, retarda o surgimento e/ou reduz a gravidade de um ou mais dos sintomas do sujeito associados a uma infecção bacteriana. A quantidade do composto revelado a ser administrada a um sujeito dependerá da doença particular, do modo de administração, e das características do sujeito, como estado geral de saúde, outras doenças, idade, sexo, genótipo, peso do corpo e tolerância a fármacos. O perito na técnica será capaz de determinar dosagens apropriadas dependendo desses e de outros fatores.

[046] Os compostos podem ser testados em um de vários ensaios biológicos para determinar a concentração de composto que é requerida para se obter um determinado efeito farmacológico.

[047] Adicionalmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I).

[048] Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, em forma de sal de adição de base ou ácido, como ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma galêni- ca unitária adequada, preferencialmente, para administração oral, administração retal, administração percutânea ou injeção parentérica.

[049] Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos transportadores farmacêuticos líquidos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportadores farma-cêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições de injeção parentérica, o transportador farmacêutico compreenderá maioritariamente água esterilizada, apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes para melhorar a solubilidade do ingrediente ativo. Soluções injetáveis podem ser preparadas, por exemplo, usando um transportador farmacêutico compreendendo uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de ambas. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas usando transportadores líquidos, agentes de suspensão apropriados e similares. Em composições adequadas para administração percutânea, o transportador farmacêutico pode opcio-nalmente compreender um agente intensificador da penetração e/ou um agente umedecedor adequado, opcionalmente combinado com proporções muito pequenas de aditivos adequados que não causem um efeito deletério significativo na pele. Tais aditivos podem ser sele-cionados para facilitar a administração do ingrediente ativo na pele e/ou ajudar a preparar as composições desejadas. Essas composições tópicas podem ser administradas de várias modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada. Sais de adição dos compostos da fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água relativamente à correspondente forma de base, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

[050] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas da invenção na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. "Forma de dosagem unitária", como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e similares, e seus múltiplos segregados.

[051] Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser configuradas em formas de dose sólidas, por exemplo, comprimidos (formas para engolir e mastigar), cáp- sulas ou cápsulas de gel, preparados por meios convencionais com excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, po- livinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, entre outros), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, entre outros), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica, entre outros), agentes de desintegração (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido sódico, entre outros), agentes umedecedores (por exemplo, laurilsulfato de sódio), entre outros. Tais comprimidos também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

[052] Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser formuladas como um produto seco para mistura com água e/ou outro transportador líquido adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser produzidas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia), transportadores não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool de etila), edulcorantes, aromas, agentes de mascaramento e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico).

[053] Edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem preferencialmente pelo menos um edulcorante intenso, como aspartame, acessulfame potássio, ciclamato de sódio, alitame, um edulcorante di-hidrochalcona, monelina, esteviósido, sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactossucrose) ou, preferencialmente, sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, e opcionalmen- te pelo menos um edulcorante de volume, como sorbitol, manitol, frutose, sucrose, maltose, isomalte, glucose, xarope de glucose hidrogenada, xili- tol, caramelo ou mel. Edulcorantes intensos são convenientemente usa-dos em concentrações baixas. Por exemplo, no caso de sacarina de só-dio, essa concentração pode variar desde cerca de 0,04 % até 0,1 % (peso/volume) da formulação final. O edulcorante de volume pode ser usado eficazmente em concentrações maiores, variando desde cerca de 10 % até cerca de 35 %, preferencialmente desde cerca de 10 % até 15 % (peso/volume).

[054] Os aromas farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes com sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são preferencialmente aromas de frutos, como aroma de cereja, framboesa, groselha negra ou morango. Uma combinação de dois aromas pode originar resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem podem ser requeridos aromas farmaceuticamente aceitáveis mais fortes, como Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy, entre outros. Cada aroma pode estar presente na composição final em uma concentração variando desde cerca de 0,05 % até 1 % (peso/volume). São vantajosamente usadas combinações desses aromas fortes. Preferencialmente é usado um aroma que não sofre qualquer alteração ou perda de sabor e/ou cor nas circunstâncias da formulação.

[055] Os compostos da fórmula (I) podem ser formulados para administração parentérica mediante injeção, convenientemente injeção intravenosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, mediante injeção de bolus ou infusão intravenosa contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma galênica unitária, por exemplo, em ampolas ou recipientes de múltiplas doses, incluindo um conservante adicionado. Podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação, como agentes de isotonicidade, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Em alternativa, o ingrediente ativo pode estar presente em forma de pó para mistura com um veículo adequado, por exemplo, água esterilizada sem pirogênios, antes da utilização.

[056] Os compostos da fórmula (I) também podem ser formulados em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios, como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.

[057] Os peritos no tratamento de doenças antibacterianas ligado à inibição da enzima FabI determinarão com facilidade a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) a partir dos resultados de teste aqui apresentados em seguida. Em geral é con-templado que uma dose terapeuticamente eficaz irá desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 50 mg/kg de peso do corpo, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg de peso do corpo do paciente a ser tratado. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuticamente eficaz na forma de duas ou mais subdoses em intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, cada uma contendo desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1000 mg, mais par-ticularmente desde cerca de 1 até cerca de 500 mg, do ingrediente ativo por forma galênica unitária.

[058] A dosagem exata e frequência da administração dependem do composto particular da fórmula (I) usado, da condição médica particular a ser tratada, da gravidade da condição médica a ser tratada, da idade, peso e condição física geral do paciente particular, bem como da outra medicação que o paciente possa estar a tomar, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Adicionalmente, a referida "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Os intervalos da quantidade diária eficaz aqui mencionados acima são, portanto somente diretrizes.

[059] Compostos da fórmula (I) podem ter a vantagem de poderem ser mais eficazes, ser menos tóxicos, ter uma atuação mais prolongada, ser mais potentes, produzir menos efeitos secundários, ser mais facilmente absorvidos, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, biodisponibilidade oral mais alta e/ou menor eliminação), e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis relativamente a compostos conhecidos na técnica anterior, para utilização nas indicações acima notadas ou outras.

[060] Por exemplo, compostos da fórmula (I) podem ter a vantagem de ter uma solubilidade termodinâmica boa ou melhorada (por exemplo, em comparação com compostos conhecidos na técnica anterior; e por exemplo como determinado por um método conhecido e/ou um método descrito aqui). Compostos da fórmula (I) também podem ter a vantagem de ter um espectro de atividade mais largo contra antibacte- rianos (por exemplo, um espectro mais largo de atividade antibacteriana em comparação com compostos conhecidos na técnica anterior; e por exemplo como determinado por testes conhecidos e/ou testes descritos aqui). Compostos da fórmula (I) também podem ter a vantagem de terem farmacocinética in vivo e biodisponibilidade oral boa ou melhorada. Também podem ter a vantagem de terem eficácia in vivo boa ou melho-rada. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser adaptados para formulação/dosagem intravenosa e assim podem exibir uma eficácia in vivo melhorada quando administrados intravenosamente.

[061] Compostos da fórmula (I) podem surpreendentemente exibir as vantagens acima mencionadas ou podem ser surpreendentemente comparáveis a compostos conhecidos na técnica anterior. Em particular, pode ser surpreendente que os compostos da fórmula (I), em virtude da presença do anel contendo X de 7 membros relativamente grande, tenham propriedades vantajosas ou mesmo comparáveis. Além disso, compostos particulares da fórmula (I) podem exibir adicionalmente tais vantagens (como as aqui mencionadas anteriormente), por exemplo, os compostos em que o anel contendo X contém NR4 e, em particular, aqueles em que contém uma fração CR4 (por exemplo, em que X é CR4), que é adjacente a uma ligação dupla. Quaisquer dessas propriedades vantajosas adicionais podem ser atribuídas à presença das frações NR4 ou CR4 adjacentes a uma ligação dupla. Parte Experimental

[062] "DMF" é definido como N,N-dimetilformamida, "DCM" ou "CH2Cl2" é definido como diclorometano, "MeOH" é definido como metanol, "EtOH" é definido como etanol, "MgSO4" é definido como sulfato de magnésio, e "THF" é definido como tetra-hidrofurano; HATU é hexa- fluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio; AcOEt ou EtOAc é acetato de etila; DIPEA é di- isopropil-etilamina; EDCI é definido como monocloridrato de N'- (etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propano-diamina; HOBT significa 1- hidróxi-1H-benzotriazol; K2CO3 significa carbonato de potássio; NH4OH é definido como hidróxido de amônio; NH4Cl é definido como cloreto de amônio; N2 é nitrogênio gasoso; e TFA significa ácido trifluoroacético. A. Síntese dos intermediários Exemplo A.1

[063] Uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-1H-[1,8]naftiridin-2- ona (1,0 g, 4,4 mmols), acrilato de terc-butila (2,56 mL, 17,62 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (1,46 mL, 8,81 mmols) em acetonitrila (20 mL) e DMF (7 mL) foi agitada e desgaseificada com nitrogênio gasoso por 10 minutos. Tri-o-tolilfosfina (0,27 g, 0,88 mmol) e acetato de paládio (II) (47 % em Pd) (0,099 g, 0,44 mol) foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a micro-ondas (1600 W, 180 °C, 35 minutos). A mistura reacional foi evaporada até à secura, foi coletada em uma mistura de DCM/metanol (8/2) (50 mL), filtrada em uma pequena almo- fada de celite e lavada com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi coletado em etanol frio (10 mL) e foi agitado a 5 °C por 5 minutos, o precipitado foi removido por filtração, foi lavado com etanol frio (3 mL) e seco sob vácuo, dando origem a 950 mg do intermediário (1).

[064] Intermediário (1) (4,1 g, 14,95 mmols) foi dissolvido em uma mistura de ácido trifluoroacético (23,2 mL) em DCM (41 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com éter de dietila, foi removido por filtração e seco sob vácuo, dando origem a 3,97 g do intermediário (2).

[065] Intermediário (2) foi triturado por uma noite em uma mistura de HCl em dioxano (4 M, 48 mL), o sólido foi removido por filtração, foi lavado com éter de dietila e seco sob vácuo, dando origem a 3,7 g do intermediário (3). Exemplo A.2

[066] Uma mistura de cloridrato de N-benzil-hexa-hidroazepin-4- ona (25,0 g, 104,3 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (25,0 g, 114,7 mmols) e catalisador de Pearlman (4,46 g, 31,3 mmols) em EtOAc (550 mL) e trietilamina (17,4 mL, 125,13 mmols) foi hidrogenada à temperatura ambiente por uma noite em um agitador Parr. A mistura reacional foi filtrada em uma pequena almofada de Celite®, o bolo foi lavado com EtOAc, o filtrado foi lavado com água e depois salmoura, foi seco (MgSO4) e evaporado até à secura, dando origem a 23,4 g do intermediário (4).

[067] Reação sob N2. Cloreto de fenilmagnésio (93,8 mL, 169 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (30 g, 141 mmols) em THF (300 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl 10 % aquoso e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura, dando origem a 39,2 g do intermediário (5).

[068] Uma solução de intermediário (5) (38,85 g, 133,3 mmols) em HCl (35 % em água, 200 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 20-45 μm, 1000 g, fase móvel (1 % NH4OH, 93 % DCM, 7 % MeOH)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário (6) e intermediário (7). Exemplo A.3

[069] Reação sob N2. n-Butil-lítio 1,6 M em hexano (6,35 mL, 9,31 mmols) foi adicionado gota a gota, a -20 °C, a uma solução de di- isopropilamina (1,43 mL, 10,2 mmols) em THF (15 mL), depois a mistura foi agitada a -20 °C por 20 minutos. Uma solução de intermediário (4) (1,9 g, 8,46 mmols) em THF (20 mL) foi então adicionada a -78 °C, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos a -78 °C. Uma solução de 2-[N,N-bis(trifluorometil-sulfonil)-amino]-5-cloropiridina (3,8 g, 9,31 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada a -78 °C, então a mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada por uma noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em fase normal (sílica-gel 20-45 μm, 450 g, fase móvel (80 % heptano, 20 % acetato de etila)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,34 g do intermediário (8).

[070] Reação sob N2. Uma solução de intermediário (8) (0,24 g, 0,695 mmol) em THF (2 mL) e brometo de benzilzinco em THF (0,5 M, 3,34 mL, 1,67 mmol) foi desgaseificada com nitrogênio borbulhando por 10 minutos, então adicionou-se 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro- paládio(II) (0,102 g, 0,139 mmol). A mistura foi submetida a micro-ondas por 20 minutos, foi esfriada para a temperatura ambiente, adicionaram-se água e acetato de etila, a mistura foi filtrada em uma pequena almofada de celite, a camada orgânica foi separada, lavada com água e depois salmoura, foi seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia rápida em um pequeno cartucho de sílica-gel com uma mistura de heptano até heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura, dando origem a 0,11 g do intermediário (9).

[071] Uma mistura de intermediário (9) (0,11 g, 0,383 mmol) e TFA (0,3 mL) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então a mistura reacional foi derramada em K2CO3 (solução aquosa 10 %) e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSO4) e evaporada até à secura, dando origem a 0,058 g do intermediário (10). Exemplo A.4

[072] Reação sob N2. Brometo de 3-clorofenilmagnésio (100 mL, 50,0 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (8,9 g, 41,7 mmols) em THF (90 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi processado por cromatografia rápida em um cartucho de sílica-gel [15-40 μm, heptano/EtOAc 80/20 até heptano/EtOAc 60/40)]. As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura, dando origem a 4,4 g do intermediário (11).

[073] Uma solução de intermediário (11) (4,4 g, 13,5 mmols) em HCl em água (35 %, 22 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. A camada aquosa foi evaporada, coletada em DCM e filtrada. Foi reunida ao primeiro extrato e evaporada até à secura. O resíduo foi processado por cromatografia rápida em sílica-gel (15-40 μm, 90 g, desde DCM até DCM/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em [sílica-gel 15-40 μm, 300 g, fase móvel (0,5 % NH4OH, 90 % DCM, 10 % MeOH)]. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1 g do intermediário (12) e 0,4 g do intermediário (13). Exemplo A.5

[074] Reação sob N2. n-Butil-lítio em hexano (1,6 M, 3,52 mL, 5,63 mmols) foi adicionado gota a gota, a -78 °C, a uma solução de tiazol (0,366 mL, 5,16 mmols) em éter de dietila (5 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se uma solução de intermediário (4) (1,0 g, 4,69 mmols) em éter de dietila (5 mL), então a mistura foi agitada e deixada alcançar a temperatura ambiente por 2 horas. Adicionaram-se água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, lavada com água e depois salmoura, foi seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa (sílica-gel 15-40 μm, 25 g, fase móvel (70 % heptano, 30 % EtOAc)), dando origem a 1,05 g do intermediário (14).

[075] Intermediário (14) (710 mg, 2,38 mmols) e HCl concentrado (2 mL) em acetonitrila (6 mL) foram agitados no refluxo por 2 dias. O solvente foi evaporado. Água e DCM foram adicionados. K2CO3 em pó foi adicionado para basificar a camada aquosa e a camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída de novo com DCM após saturação da camada aquosa com K2CO3. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado e separado por cromatografia em coluna em sílica-gel (15-40 μm, 25 g), dando origem a 137 mg do intermediário (15) e 65 mg do intermediário (16). Exemplo A.6

[076] Reação sob N2. Brometo de 3-(trifluorometil)fenilmagnésio (1,4 g, 5,6 mmols em 10 mL de éter de dietila) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (1 g, 4,69 mmols) em THF (15 mL), a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, heptano /EtOAc desde 85/15). As frações puras foram coletadas e concentradas, dando origem a 520 mg do intermediário (17).

[077] Uma solução de intermediário (17) (400 mg, 1,13 mmol) em HCl (37 % em água, 15 mL) foi agitada por 30 minutos no refluxo, depois foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 5 μm, 150x30,0 mm, fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1,2 % NH4OH, 88 % DCM, 12 % MeOH)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 140 mg do intermediário (18) e 42 mg do intermediário (19). Exemplo A.7

[078] Reação sob N2. Brometo de 3-cloro-5-fluorofenilmagnésio (5 M em THF) (14,1 mL, 7 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (1 g, 4,7 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, heptano/EtOAc desde 85/15). As frações puras foram coletadas e concentradas, dando origem a 900 mg do intermediário (20).

[079] Uma solução de intermediário (20) (900 mg, 2,5 mmols) em HCl (37 % em água, 30 mL) foi agitada por 30 minutos no refluxo, depois foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1 % NH4OH, 90 % DCM, 10 % MeOH). Foram coletadas duas frações e o solvente foi evaporado, dando origem a 290 mg do intermediário (21) e 80 mg do intermediário (22). Exemplo A.8

[080] Reação sob N2. Brometo de 3-cloro-5-fluorofenilmagnésio (0,5 M em THF, 18,7 mL, 9,37 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (1 g, 4,7 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, foi seca (MgSO4) e evaporada até à secura. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, heptano/EtOAc desde 85/15). As frações puras foram coletadas e o sol-vente foi evaporado, dando origem a 650 mg do intermediário (23).

[081] Uma solução de intermediário (23) (800 mg, 2,33 mmols) em HCl (37 % em água, 25 mL) foi agitada por 30 minutos no refluxo e depois foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida pre-parativa em (sílica-gel 5 μm 150x30,0 mm, fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1 % NH4OH, 90 % DCM, 10 % MeOH)). Foram coletadas duas frações e o solvente foi evaporado, dando origem a 325 mg do intermediário (24) e 90 mg do intermediário (25). Exemplo A.9

[082] Reação sob N2. n-Butil-lítio (1,6 M em hexano, 10,55 mL, 16,88 mmols) foi adicionado gota a gota, a -78 °C, a uma solução de 2-bromotiofeno (1,5 mL, 15,47 mmols) em éter de dietila (7,5 mL), depois a mistura foi agitada por 30 minutos. Adicionou-se uma solução de intermediário (4) (3 g, 14,07 mmols) em éter de dietila (7,5 mL). A mistura foi agitada e deixada alcançar a temperatura ambiente por 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e depois salmoura, foi seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 15-40 μm, 90 g, fase móvel (80 % heptano, 20 % EtOAc)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,65 g do intermediário (26).

[083] Intermediário (26) (6,3 g, 21,18 mmols) e HCl concentrado (15 mL) em ácido acético (45 mL) foram agitados no refluxo por 45 minutos. Os solventes foram evaporados. Água e DCM foram adicionados. K2CO3 em pó foi adicionado para basificar e a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi saturada com K2CO3 em pó e foi extraída com uma mistura de solventes de DCM com metanol (95/5). As duas fases orgânicas foram combinadas, evaporadas até à secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (15-40 μm, 100 g) com uma mistura de solventes de DCM/metanol/NH4OH (92/7/1), dando origem ao intermediário (27). Exemplo A.10

[084] Reação sob N2. Bromo(2,3-diclorofenil)-magnésio (3,75 g, 15 mmols em 20 mL de éter de dietila) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (2,1 g, 10 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O produto bruto foi cristalizado a partir de heptano/EtOAc 80/20 e foi seco ao ar, dando origem a 700 mg do intermediário (29).

[085] Uma solução de intermediário (29) (700 mg, 1,694 mmol) em HCl (37 % em água, 20 mL) foi agitada por 30 minutos no refluxo, então foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia líquida preparativa em (sílica-gel 5 μm 150x30,0 mm, fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1,1 % NH4OH, 89 % DCM, 11 % MeOH)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário (30) e a uma segunda fração. A segunda fração foi purificada por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 5 μm, 150x30,0 mm, fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1,1 % NH4OH, 89 % DCM, 11 % MeOH)). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário (31). Exemplo A.11

[086] Reação sob N2. Bromo[3-(trifluorometoxi)fenil]-magnésio (1,1 g, 4,15 mmols em 10 mL de éter de dietila) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (0,6 g, 2,77 mmols) em THF (10 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C . NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, heptano/EtOAc desde 80/20). As frações puras foram coletadas e concentradas, dando origem a 250 mg do intermediário (32).

[087] Uma solução de intermediário (32) (240 mg, 0,639 mmol) em HCl (37 % em água, 10 mL) foi agitada por 30 minutos no refluxo, então foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em gelo esmagado e K2CO3 sólido foi adicionado em porções (até pH = 9 - 10), então foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas (MgSO4) e evaporadas até à secura. O resíduo (136 mg) foi purificado por cro- matografia em coluna em sílica-gel (15-40 μm, 25 g) com uma mistura de solventes de DCM/metanol/acetonitrila (92/7/1), dando origem a 86 mg do intermediário (33) e 33 mg do intermediário (34). Exemplo A.12

[088] Reação sob N2. Bromo[2-(trifluorometoxi)fenil]-magnésio (3,63 g, 13,7 mmols em 15 mL de éter de dietila) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário (4) (1,95 g, 9,1 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C, depois a mistura foi agitada por 3 horas a 5 °C. NH4Cl (solução aquosa 10 %) e EtOAc foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em síli-ca-gel (40 g, heptano/EtOAc desde 80/20). As frações puras foram cole-tadas e concentradas, dando origem a 550 mg do intermediário (35).

[089] Intermediário (35) (450 mg, 1,2 mmol) e HCl concentrado (1,5 mL) em ácido acético (4,5 mL) foram agitados no refluxo por uma noite. Os solventes foram evaporados. Água e DCM foram adicionados. K2CO3 em pó foi adicionado para basificar. A camada orgânica foi removida e evaporada e o produto bruto (350 mg) foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (sílica-gel 5 μm, 150x30,0 mm, fase móvel (gradiente desde 0,2 % NH4OH, 98 % DCM, 2 % MeOH até 1,2 % NH4OH, 88 % DCM, 12 % MeOH)). Foram coletadas duas frações e o solvente foi evaporado, dando origem a 140 mg do intermediário (36) e 63 mg do intermediário (37). Exemplo A.13

[090] Cloridrato de hexa-hidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (56 g, 233 mmols) foi adicionado a Na2CO3 (solução aquosa, saturada, 1000 mL) e EtOAc (1000 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, foram filtradas e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo e dicarbonato de terc-butila (66 g, 300 mmols) em EtOAc (800 mL) foram hidrogenados à temperatura ambiente (0,4 MPa) com Pd(OH)2 (15 g) como catalisador. Após captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: éter de petróleo / EtOAc 3/ 1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 49 g do intermediário (38). Exemplo A.14

[091] Mg (0,34 g, 14 mmols) , algumas gotas de uma solução de 1- bromo-3-metóxi-benzeno (1,1 mL, 9,28 mmols) em THF (5 mL) e iodo (0,01 g) em THF (30 mL) foram introduzidos em um balão anidro de três tubuladuras equipado com uma fonte de nitrogênio, um funil, e um con-densador de refluxo. A mistura foi suavemente aquecida até iniciar a rea-ção, então a solução restante de 1-bromo-3-metbenzeno foi adicionada gota a gota a uma taxa que manteve o refluxo. A agitação foi continuada até ao desaparecimento completo do iodo (cerca de 1 hora). Então a mistura foi esfriada para 0 °C. A solução de intermediário (38) (2,0 g, 9,38 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura reacional foi agitada em um banho de gelo, então foi aquecida para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi rapidamente esfriada com NH4Cl satu-rado (20 mL) e foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A ca-mada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, foram filtradas e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: éter de petróleo / EtOAc 10/ 1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,3 g do intermediário (39).

[092] A uma solução de intermediário (39) (2,0 g, 6,5 mmols) em DCM (30 mL) adicionou-se gota a gota TFA (20 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada (<35 °C). A mistura foi submetida a partição com salmoura (20 mL), Na2CO3 (5 g) e EtOAc (20 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluen- te: DCM/ MeOH 30/ 1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,2 g do intermediário (40).

[093] Os compostos seguintes foram preparados usando o mesmo procedimento do Exemplo A.14 em que 1-metóxi-3-metil-benzeno foi substituído por 1-bromo-2-metil-benzeno, 2-bromo-4-fluoro-1-metóxi- benzeno, 1-bromo-4-cloro-benzeno, 1-bromo-2-metóxi-benzeno, 2- bromo-4-fluoro-1-metil-benzeno, 1-bromo-4-metóxi-benzeno, 1-bromo-3- metóxi-benzeno, 1-bromo-3-cloro-benzeno ou 1-bromo-2-cloro-benzeno, respectivamente.

Exemplo A.15

[094] Uma solução de 1-bromo-2-fluoro-benzeno (1,48 g, 8,5 mmols) em THF anidro (50 mL) foi agitada sob nitrogênio a -78 °C por 30 minutos e então n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 3,5 mL, 10,1 mmols) foi adicionado gota a gota a -78 °C ao longo de 5 a 10 minutos e a mistura formada foi agitada por 30 minutos. Então adicionou-se intermediário (38) (1,5 g, 101 mmols) em THF (10 mL) via seringa. Após a adição, o banho de esfriamento foi removido. A mistura reacional foi agitada por 1 hora, então foi rapidamente esfriada com 1 N a HCl (200 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram separadas e secas em Na2SO4 anidro, então foram filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: éter de petróleo /EtOAc 10/ 1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,54 g do intermediário (53).

[095] A uma solução de intermediário (53) (1 g, 3,2 mmols) em DCM (20 mL) adicionou-se gota a gota TFA (15 mL) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada (<35 °C). A mistura foi submetida a partição com salmoura (5 mL), Na2CO3 (5 g) e EtOAc (50 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/ MeOH 30/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evapora-do, dando origem a 0,6 g do intermediário (54).

[096] Os compostos seguintes foram preparados usando o mes- mo procedimento do Exemplo A.15 em que 1-bromo-2-fluoro-benzeno foi substituído por 2-bromo-1-fluoro-3-metóxi-benzeno ou 2-bromo-1,4- dimetil-benzeno, respectivamente.

Exemplo A.16

[097] A uma solução de intermediário (38) (5 g, 23 mmols) em THF (100 mL) adicionou-se sal de lítio de N-(1-metiletil)-2-propanamina (23 mL, 46 mmols) a -78 °C. A mistura foi agitada por 0,5 horas a - 50 °C. Adicionou-se iodometano (6,5 g, 46 mmols) à mistura e o sistema foi agitado por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi rapidamente esfriada com 100 mL de salmoura. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas or-gânicas foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/EtOAc 9/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 3 g do intermediário (57).

[098] A uma solução de intermediário (57) (1,7 g, 7,5 mmols) em THF (50 mL) adicionou-se bromofenil-magnésio (3,7 mL, 11,2 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi rapidamente esfriada com 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 1/1). As frações de produto foram co-letadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,5 g do intermediário (58).

[099] Uma mistura de intermediário (58) (0,5 g, 1,64 mmol) em HCl (10 mL, 6 mol/ L em água) refluiu por uma noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com 20 mL de água. A solução formada foi basificada para pH 10 com K2CO3. A solução resultante foi extraída com EtOAc (4 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, dando origem a 0,3 g do intermediário (59). Exemplo A.17

[0100] Intermediário (45) (4 mmols) em MeOH (40 mL) foi hidroge- nado a 40 °C (0,1 MPa) com PtO2 (0,5 g) como catalisador. Após captação de hidrogênio (1 equivalente), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/ MeOH 40 / 1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1 g do intermediário (60). Exemplo A.18

[0101] Borohidreto de sódio (0,35 g, 9,38 mmols) foi lentamente adicionado a uma solução de intermediário (38) (2 g, 9,38 mmols) em MeOH (20 mL) sob fluxo de nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi derramada em água. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, removida por filtração e concentrada, dando origem a 1,62 g do intermediário (61).

[0102] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,88 mL, 11,35 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de intermediário (61) (1,88 g, 8,73 mmols) e trietilamina (3,64 mL, 26,2 mmols) em DCM (10 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Água e DCM foram adicionados, e a camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, removida por filtração e con-centrada, dando origem a 2,53 g do intermediário (62). O produto foi usado sem purificação adicional.

[0103] Reação sob N2. Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 0,082 g, 2,05 mmols) foi adicionado em porções, a 5 °C, a uma solução de pirazol (0,14 g, 2,05 mmols) em DMF (10 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Intermediário (62) (0,506 g, 1,71 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada por uma noite. Adicionaram-se água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e depois com salmoura, foi seca (MgSO4) e evaporada até à secura, dando origem a 446 mg do intermediário (62a). O resí- duo foi usado como tal na etapa seguinte.

[0104] TFA (1,23 mL, 15,97 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário (62a) (0,446 g, 1,6 mmol) em DCM (4 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, adicionaram- se água e DCM, adicionou-se K2CO3 10 % para basificar e a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSO4) e evaporada até à secura, dando origem a 78 mg do intermediário (63).

[0105] Os compostos seguintes foram preparados usando o mes- mo procedimento do Exemplo A.18 em que 1H-pirazol foi substituído por 1H-pirrol ou 1H-[1,2,3]triazol, respectivamente.

Exemplo A.19

[0106] A uma solução de intermediário (38) (3 g, 14,1 mmols) em THF (30 mL) adicionou-se bromometil-magnésio (5,64 mL, 16,92 mmols) a 0 °C. Adicionou-se a solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL). A mistura formada foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 100/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,74 g do intermediário (66).

[0107] A uma solução de intermediário (66) (1,5 g, 6,55 mmols) em benzeno (50 mL) adicionou-se tricloreto de alumínio (4,37 g, 32,75 mmols). A mistura formada refluiu por uma noite. A mistura reacional foi derramada em gelo. A solução formada foi basificada para pH 8, foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 10/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 520 mg do intermediário (67).

[0108] Alguns compostos intermediários usados na preparação dos compostos finais estão disponíveis no mercado, como hexa-hidro- 4-fenil-1H-azepina, 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepina, hexa-hidro- 1-fenil-1H-1,4-diazepina, 4,4-difluorohexa-hidro-1H-azepina. B. Síntese dos compostos finais Exemplo B.1

[0109] Uma mistura de intermediário (2) (0,192 g, 0,577 mmol), intermediário (7) (0,15 g, 0,866 mmol), EDCI (0,133 g, 0,693 mmol), HOBT (0,0936 g, 0,693 mmol) e trietilamina (0,193 mL, 1,39 mmol) em DCM (4 mL) e THF (4 mL) foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM, a camada orgânica foi separada, lavada com água, seca (MgSO4) e evaporada até à secura. O resíduo foi coletado em etanol, removido por filtração e seco (vácuo), dando origem ao composto (1). Exemplo B.2

[0110] Uma mistura de intermediário (40) (0,98 mmol), intermediário (2) (1 mmol), trietilamina (0,5 g) e HATU (0,4 g) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado DCM (20 mL) e o sistema foi lavado com água (20 mL x 2). A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 5/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,07 g do composto (6). Exemplo B.3

[0111] A uma mistura de intermediário (45) (2,03 g, 10 mmols), intermediário (2) (3,3 g, 10 mmols) e HATU (3,80 g, 10 mmols) em DCM (100 mL) adicionou-se gota a gota DIPEA (8 mL, 846 mmols) sob nitrogênio a 0 °C. Depois de completada a adição, a mistura resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida a partição com água (300 mL) e EtOAc (300 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, foram filtradas e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc, dando origem a 1,5 g do composto (10). Exemplo B.4

[0112] Uma solução de hexa-hidro-1-fenil-1H-1,4-diazepina (0,085 g, 0,48 mmol), intermediário (2) (0,16 g, 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,078 g, 0,58 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (EDCI) (0,11 g, 0,58 mmol) e trietilamina (0,23 mL, 1,69 mmol) em DCM (4 mL) e THF (4 mL) foi agitada por uma noite à tempe-ratura ambiente. A mistura foi derramada em água. A camada orgânica foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas em MgSO4; filtradas e concentradas. O resí-duo foi cristalizado a partir de acetonitrila, foi removido por filtração e se- co sob vácuo a 60 °C. O resíduo foi seco sob vácuo a 70 °C, dando ori-gem a 0,079 g do composto (11) (pf = 156 °C). Exemplo B.5

[0113] Uma mistura de intermediário (42) (1,5 g, 6,8 mmols), inter-mediário (2) (2,7 g, 8,14 mmols), trietilamina (2,2 g, 17 mmols) e EDCI (1,55 g, 8,14 mmols) em DCM (100 mL) foi agitada à temperatura ambi-ente por uma noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com DCM (100 mL) e a mistura resultante foi lavada com água (2 x 50 mL). A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em síli-ca-gel (eluente: DCM/MeOH 20/1). As frações de produto foram coleta-das e o solvente foi evaporado, dando origem a 1 g do composto (27). Exemplo B.6

[0114] Uma mistura de intermediário (67) (0,13 g, 0,688 mmol), intermediário (2) (0,251 g, 0,757 mmol), EDCI (0,145 g, 0,757 mmol), HOBT (0,102 g, 0,757 mmol) e DIPEA (0,445 g, 3,44 mmols) em DCM (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Adicionou- se a solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL). A mistura formada foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e salmoura (30 mL), foram secas em MgSO4, filtradas e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: DCM/MeOH 20/1) e HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 55 mg do composto (28).

[0115] A Tabela F-1 lista os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima.

C. Identificação de compostos C1. LCMS

[0116] Para a caracterização por LCMS dos compostos da presente invenção foram usados os métodos seguintes. Procedimento geral A

[0117] A medição por LC foi realizada usando um sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) com-preendendo uma bomba binária com desgaseificador, um dispositivo de autoamostragem, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos embaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 40 °C. O fluxo a partir da coluna foi conduzido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura de fonte foi mantida a 130 °C no Quattro (espectrômetro de massa de quadrupolo triplo da Waters). Foi usado nitrogênio como gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass Mass- Lynx-Openlynx. Método 1

[0118] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) C18 (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % 7 mM acetato de amônio / 5 % acetonitrila; fase móvel B: 100 % acetoni- trila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 90 % A e 10 % B (manter por 0,5 minutos) até 8 % A e 92 % B em 3,5 minutos, manter por 2 minutos e de novo para as condições iniciais em 0,5 minutos, manter por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. A voltagem do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positiva e negativa. Os espetros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre canais de 0,1 segundos. Método 2

[0119] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) C18 (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,343 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % 7 mM acetato de amônio / 5 % acetonitrila; fase móvel B: 100 % ace- tonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 84,2 % A e 15,8 % B (manter por 0,49 minutos) até 10,5 % A e 89,5 % B em 2,18 minutos, manter por 1,94 minutos e de novo para as condições iniciais em 0,73 minutos, manter por 0,73 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. A voltagem do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positiva e negativa. Os espetros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre canais de 0,1 segundos. Método 3

[0120] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Halo C18 (2,7 μm, 4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 1,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: H2O (0,05 % FA); fase móvel B: acetonitrila (0,05 % FA) foram empregues para correr uma condição de gradiente de 95 % A e 5 % B a 5 % A e 95 % B desde o instante zero até 1 minuto, então manter por 1 minuto, de novo para 95 % A em 1 minuto e manter por 0,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. A voltagem do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positiva e negativa. Os espetros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre canais de 0,1 segundos. Tabela C.1 : Dados de LC/MS

C2. Pontos de fusão

[0121] Para alguns compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, um ponteiro deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius.

[0122] Para alguns compostos, os pontos de fusão foram determinados usando calorimetria diferencial de varredura (DSC). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 400 °C.

[0123] Os restantes pontos de fusão foram determinados usando tubos capilares abertos. Tabela C.2: dados de pontos de fusão

D. Exemplos farmacológicos D.1 Inibição da enzima FabI: Ensaio de inibição da enzima FabI de Staphylococcus aureus.

[0124] Ensaios de inibição da enzima FabI foram realizados em placas de microtitulação com meia área de 384 poços. Os compostos foram avaliados em misturas de ensaio de 40 μL contendo 100 mM NaADA, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2-iminodiacético), 250 μM crotonoil-CoA, 625 μM NADH e 50 μg/mL de FabI de S. aureus ATCC 29213. Os inibidores variaram tipicamente no intervalo de 50 a 0,39 μM. As misturas reacionais foram incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente e a reação foi terminada mediante adição de 200 mM tampão Tris (pH 9,0) para criar uma mudança do pH. O consumo de NADH foi monitorado medindo a alteração da absorvância a 340. Por comparação de leituras de amostras com as dos controles negativo (ausência de composto) e positivo (ausência de enzima), foi determinada a inibição porcentual da atividade enzimática dos compostos. Uma curva de melhor ajustamento é ajustada por um método de quadrados mínimos. Daqui foi obtido um valor IC50 (expresso em μg/mL), resultando em 50 % de inibição da atividade enzimática. Tabela D.1 : Valores IC50 de FabI de S. aureus

D.2 Método in vitro para testar compostos quanto à atividade antibac- teriana contra várias cepas bacterianas Preparação de suspensões bacterianas para testes de suscetibilidade

[0125] Usaram-se as bactérias seguintes: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) ATCC 700788 e Escherichia coli ATCC 35218. As bactérias usadas em esse estudo foram cultivadas por uma noite em balões contendo 100 mL de caldo de Mueller-Hinton (Difco n° catálogo 0757-17) em água desionizada esterilizada, com agitação, a 37 °C. Os estoques foram armazenados a -70 °C até à utilização.

[0126] As bactérias foram incubadas em uma placa de ágar de soja tríptica contendo 5 % sangue de ovelha (Becton Dickinson n° catálogo 254053) por 18-24 horas a 35 °C em condições aeróbicas (primeira passagem). Para a segunda passagem, caldo fresco de Mueller- Hinton é inoculado com 5-10 colônias e o sistema é cultivado por uma noite a 35 °C até ser alcançada turvação (alcançando a fase logarítmica) em condições aeróbicas. A suspensão bacteriana é então ajustada para a densidade de McFarland 0,5 e é adicionalmente diluída 1:100 em meio de caldo de Mueller Hinton. Essa é usada como inóculo.

[0127] Os resultados (para STA ATCC 29213) estão representados na tabela D2 embaixo. Teste de suscetibilidade antibacteriana: determinação de IC90

[0128] Ensaios de MIC foram realizados pelo método de microdi- luição com caldo em um formato de 96 poços (placas de microtitulação de fundo plano), com um volume final de 0,1 mL de caldo de Mueller Hinton, contendo diluições em série de duas vezes dos compostos e o sistema foi inoculado com 5x105 CFU/mL de bactérias (tamanho padrão do inóculo de acordo com as diretrizes do CLSI). Os inibidores variam tipicamente no intervalo de 63 a 0,49 μM. A concentração final de DMSO no ensaio foi 1,25 % (concentração máxima tolerável de DMSO = 6 %). Nos ensaios onde foi testado o efeito de soro humano na atividade dos compostos contra S. aureus, soro humano foi adicionado a uma concentração final de 10 %. As placas foram incubadas a 35 °C por 16-20 horas. No final da incubação, o crescimento bacteria- no foi quantificado fluorometricamente. Para essa finalidade, resazuri- na foi adicionada a todos os poços e as placas foram novamente incubadas. O tempo de incubação depende do tipo de bactérias. Uma alteração da cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado computacionalmente (Fluoroskan Ascent FL, Labsystems) a um comprimento de onda de excitação de 540 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição do crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns. O IC90 (expresso em μg/mL) foi definido como a concentração 90% inibidora para o crescimento bacteriano. Um painel de compostos de referência foi simultaneamente testado para aprovação de CQ.

[0129] Os resultados estão apresentados na tabela D2 embaixo (STA + 10 % HS). Ensaios de Citotoxicidade

[0130] A citotoxicidade dos compostos foi avaliada usando o ensaio de MTT. Células HelaM humanas cultivadas em placas de 96 poços foram expostas a diluições em série dos compostos testados (volume final de 0,2 mL) e foram incubadas por 72 horas a 37 °C e 5 % CO2. Os inibidores variam tipicamente no intervalo de 25 a 0,8 μM. A concentração final de DMSO no ensaio é 0,5 %. MTT (Brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, um tetrazol) foi adicionado e reduzido a formazano púrpura somente em células vivas. A solubiliza- ção dos cristais de formazano foi alcançada adicionando 100 μL de 2- propanol. A viabilidade celular foi determinada medindo a absorvância do formazano reduzido, originando uma cor púrpura, a 540 nm e 690 nm. A absorvância medida a 690 nm foi automaticamente subtraída da absorvância a 540 nm, para eliminar os efeitos de absorção inespecífi- ca. A citotoxicidade porcentual alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns. A citotoxicidade é relatada como CC50, a concentração que causa uma redução de 50% da viabilidade celular.

[0131] Os resultados estão apresentados na tabela D2 embaixo (TOX HELAM). Tabela D2 - dados para exemplos representativos

Exemplo E E.1 Solubilidade Termodinâmica/Solubilidade em Solução Aquosa

[0132] O perfil de solubilidade com o pH foi determinado à tempe- ratura ambiente por um período de 4 dias. Foi realizado um estudo de solubilidade de saturação para determinar a solubilidade máxima em uma solução tampão particular. O composto foi adicionado à solução tampão respectiva até ser alcançado o ponto de saturação. Seguiu-se agitação do balão por 4 dias à temperatura ambiente. Passados 4 dias, as soluções foram filtradas e injetadas em UPLC e a concentração foi determinada usando um método genérico de HPLC. Resultados

NT = não testado E.2 Espectro de Atividade Antimicrobiana

[0133] Concentrações Inibitórias Mínimas (MICs) foram determinadas de acordo com a metodologia do Instituto de Normas Laboratoriais e Clínicas (Clinical and Laboratory Standards Institute) (CLSI) contra bactérias aeróbicas (CLSI M07-A8) (ver Clinical and Laboratory Standards Institute. 2009. "Metods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically". Documento do CLSI M07- A8, Volume 29, No. 2.) pelo método de microdiluição com caldo com meio de caldo de Mueller-Hinton cátion-ajustado (CA-MHB) para a maior parte dos organismos, excetuando para Haemophilus influenza, onde foi usado o caldo do meio de teste para Haemophilis (HTM). Descrições dos organismos individuais podem ser encontradas na tabela. Sempre que possível foram testadas cepas padrão da ATCC.

[0134] A densidade dos inóculos para os testes de suscetibilidade foi padronizada, dando origem a um inóculo final de aproximadamente 5x105 CFU/mL. A MIC do caldo foi determinada como a menor concentração de fármaco que preveniu um crescimento visível após 16-24 horas (dependente da espécie) de incubação a 35 °C-37 °C. Tabela: Descrição de organismos individuais testados

[0135] Soluções de estoque dos compostos foram preparadas em DMSO a concentrações de 1 mg/mL. Linezolida foi preparada em DMSO a uma concentração de 2 mg/mL. Soluções de estoque de todos os compostos foram diluídas em CA-MHB, dando origem a um intervalo de diluições de duas vezes, dependendo da sensibilidade do organismo a ser testado. Resultados (quando disponíveis)

E.3 Farmacocinética e Biodisponibilidade Oral In Vivo

[0136] A farmacocinética e biodisponibilidade oral in vivo do composto dos exemplos foi/é pesquisada em camundongos Swiss machos (nutridos) após administração de um único bolus intravenoso (i.v.) e oral (p.o.). Para as formulações de solução i.v. e p.o., o composto foi/é dissolvido em uma solução 20% HP-β-CD. O pH das formulações era/é cerca de pH 4. Todas as formulações i.v. eram isotônicas. Resultados

E.4 Eficácia In Vivo

[0137] O conceito de estudar o efeito in vivo de um composto anti- bacteriano por tratamento de camundongos infectados intraperitone- almente foi introduzido em 1911 para optoquina contra pneumococos (Morgenroth e Levy, 1911). A popularidade do modelo provém da faci-lidade da sua utilização com experimentos de curta duração, infecções reproduzíveis e pontos finais simples. Método

[0138] A cepa de S. aureus sensível a meticilina ATCC 29213 é usada para infectar camundongos albinos Swiss fêmeas. Uma cultura bacteriana em caldo de Infusão Cérebro Coração (BHI) é inoculada no dia antes da infecção, é incubada a 37 °C por uma noite e diluída em caldo BHI fresco para a concentração desejada. A injeção intraperitoneal (i.p.) de ~5x109 unidades formadoras de colônias (CFU) é realizada em qualquer um dos quadrantes inferiores laterais do abdômen. Após a inoculação, os camundongos são mantidos em suas gaiolas sob observação diária quanto ao desenvolvimento de sinais de infecção ou morte. Para o tratamento de camundongos podem ser usadas ambas as vias p.o. e i.v., e cada camundongo é tratado individualmente por gavagem ou por injeção i.v. Soluções e suspensões são testa- das em esse modelo. O parâmetro usado para monitorar a progressão da infecção e o efeito do tratamento é morte ou sobrevivência dos animais ao longo de 3 dias pós-infecção. Uma vez que a morte também pode se dever a efeitos secundários tóxicos, é incluído um grupo de controle não infectado de 3 camundongos, tratados com a dose mais alta do composto testado. Resultados

[0139] Compostos da invenção/exemplos exibem boas propriedades de eficácia in vivo, por exemplo, compostos podem exibir tais propriedades medidas pela % de sobrevivência (seguindo o teste acima).

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fór-mula (I)

em que X representa C e uma das duas ligações — representam uma ligação dupla e a outra representa uma ligação simples? ou X representa N quando ambas as ligações — representam ligações simples; Zi representa CH ou N; R1 é hidrogênio, Ci-4alquila ou halo; R2 é hidrogênio, Ci-4alquila ou halo; R3 é hidrogênio, Ci-salquila, hidróxi ou halo; R4 é hidrogênio, Ci-salquila, halo, arila, heteroarila, Ci- salquila substituída com arila, ou Ci-salquila substituída com heteroarila; e quando os substituintes R3 e R4 estão localizados em po-sições adjacentes, os referidos R3 e R4 podem ser tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH= com a condição de que X representa carbono e as duas ligações — representarem uma ligação simples; arila é fenila; fenila substituída com um, dois ou três substi-tuintes, cada um individualmente selecionado de halo, hidróxi, Ci- 4alquila, poli-haloCi-4alquila, Ci-4alquilóxi, poli-haloCi-4alquilóxi, ciano, nitro, e amino; heteroarila é furanila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazoli- la, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, ben- zo[i,3]dioxolila, benzofuranila, benzotiazolila, indolila, 2,3-di-hidro-iH- indolila, tetra-hidrotiofenila, ou quinolinila; em que cada heteroarila pode estar substituído com urn ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, ciano, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi, Ci-4alquilcarbonila, ou fenila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel contendo X representa:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que: Zi representa CH; Ri é hidrogênio ou Ci-4alquila; R2 é hidrogênio ou Ci-4alquila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções i a 3, caracterizado pelo fato de que: X representa C e uma das duas ligações — representam uma ligação dupla e a outra representa uma ligação simples; ou X representa N quando ambas as ligações — representam ligações simples; Ri é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio, Ci-salquila, ou halo; R4 é halo, arila, heteroarila, ou Ci-salquila substituída com arila; e quando os substituintes R3 e R4 estão localizados em po-sições adjacentes, os referidos R3 e R4 podem ser tomados em con- junto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH= com a con-dição de que X representa carbono e as duas ligações — representam uma ligação simples? arila é fenila; fenila substituída com um ou dois substituin- tes, cada um individualmente selecionado de halo, Ci-4alquila, poli- haloCi-4alquila, Ci-4alquilóxi, e poli-haloCi-4alquiloxi; heteroarila é tiofenila, pirrolila, tiazolila ou triazolila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções I a 4, caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio e R2 é hi-drogênio.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa Ci-4alquila ou halo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções i a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é arila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções i a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é heteroarila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções i a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é Ci-6alquila substituído com arila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções i e 3 a 9, caracterizado pelo fato de que X representa carbono e as duas ligações — representam uma ligação simples e R3 e R4 estão localizados em posições adjacentes e são tomados em conjunto para formar um radical da fórmula =CH-CH=CH-CH=.

12. Composto de acordo com a reivindicação i, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Processo de preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 é intimamente misturada com um transportador farmaceuticamente aceitável.

16. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para utilização como medicamento.

17. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para utilização no tratamento de infecções bacterianas.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria que expressa uma enzima FabI.

19. Processo de preparação de compostos da fórmula (I), como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir um intermediário da fórmula (II) com um intermediário da fórmula (III),

(ii) reagir um intermediário da fórmula (V) com um interme

em que Xa1 representa um grupo de saída adequado e os outros subs-titutes são como definidos na reivindicação 1? ou? se desejado; um composto da fórmula (I) é convertido em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, ou inver-samente, um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I) é convertido em uma forma de base livre com alcali.