BR112013017875B1 - Composição oftálmica - Google Patents
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Abstract
introdução corneana de agentes de ligação cruzada por iontoforese para o tratamento de ceratocone e composições oftálmicas relacionadas. a presente invenção se refere à utilização de iontoforese para introduzir composições oftálmicas (em particular, colírios) preferivelmente contendo riboflavina, ou outros agentes de ligação cruzada, projetas para embeber o estroma corneano na prática da ligação cruzada de colágeno corneano (cxl) para o tratamento de ceratocone, e também se refere às composições oftálmicas correspondentes adaptadas para serem administradas por iontoforese no tratamento de ceratocone por ligação cruzada de colágeno corneano; de acordo com a invenção, é fornecida uma composição oftálmica para o tratamento de ceratocone por iontoforese corneana caracterizada pelo fato de compreender agentes de ligação cruzada possuindo propriedades tamponantes e cujo valor de ph inicial esteja entre 5, e 6, e/ou biointensificadores, e/ou fotointensificadores.
Description
[01] A presente invenção se refere à utilização de iontoforese para introduzir composições oftálmicas (em particular, colírios) preferivelmente contendo riboflavina, ou outros agentes de ligação cruzada, projetadas para embeber o estroma corneano na prática de ligação cruzada de colágeno corneano (CXL) para o tratamento de ceratocone, e também se refere às composições oftálmicas correspondentes adaptadas para serem administradas por iontoforese no tratamento de ceratocone por ligação cruzada de colágeno corneano.
[02] De acordo com a presente invenção é possível melhorar a embebição e a penetração da solução oftálmica no estroma corneano também sem ter que proceder com a remoção do epitélio corneano na prática do tratamento de ceratocone, ou outros distúrbios corneanos estáticos, e reduzir dramaticamente o tempo de tratamento necessário.
[03] Colágeno é uma proteína fundamental do tecido conjuntivo em animais, e está presente na córnea e esclera do olho. Diversos distúrbios oculares são relacionados a defeitos na estrutura do colágeno e incluem ceratocone, ectasia corneana, miopia progressiva, e possivelmente glaucoma.
[04] Ceratocone é uma doença degenerativa do olho na qual alterações estruturais dentro da córnea fazem com que ela afine e mude para um formato mais cônico do que sua curva gradual normal. Ceratocone é uma doença genética consistindo de uma distrofia progressiva não inflamatória cuja evolução pode variar de indivíduo para indivíduo.
[05] Após o aparecimento desta doença, que afeta aproximadamente 50 pessoas em 100.000 todos os anos, geralmente pessoas jovens entre 10 e 20 anos de idade, aparece uma curvatura irregular que modifica o poder refrator da córnea, produzindo distorções de imagens e uma visão de perto e de longe confusa. Com a passagem do tempo, a visão continua regredindo irreversivelmente, com uma consequente necessidade de mudança frequente de óculos, e por essa razão pode ser inicialmente confundida com uma miopia associada a astigmatismo. Após alguns anos, a córnea tende a se desgastar e afinar progressivamente em direção ao ápice. Ocorre então uma curvatura irregular da córnea, que perde sua forma esférica e assume a forma cônica característica (ceratocone). Caso a doença seja negligenciada, a parte superior pode ulcerar com consequente perfuração da córnea; começam a aparecer dor, lacrimejamento e espasmos das pálpebras. Essas mudanças da córnea produzem uma alteração na disposição da proteína corneana, causando micro cicatrizes que distorcem ainda mais as imagens e, em alguns casos, impedem a passagem de luz, gerando assim uma problemática sensação de ofuscamento.
[06] Por conta da fraqueza estrutural congênita do estroma corneano devido à mencionada doença, após alguns anos a córnea tende a se desgastar e afinar progressivamente em direção ao ápice. Ocorre então uma curvatura irregular da córnea, que perde sua forma esférica e assume a forma cônica característica (ceratocone).
[07] Caso a doença seja negligenciada, a parte superior pode ulcerar com consequente perfuração da córnea; começam a aparecer dor, lacrimejamento e espasmos das pálpebras. Essas mudanças da córnea devido a ceratocone produzem uma alteração na disposição da proteína corneana, causando micro cicatrizes que distorcem ainda mais as imagens e, em alguns casos, impedem a passagem de luz, gerando assim uma problemática sensação de ofuscamento, especialmente em momentos do dia quando o sol está baixo no horizonte (nascer e pôr do sol).
[08] Tratamentos atuais para ceratocone tendem a mascarar a irregularidade da superfície ocular com lentes de contato, ou tentam melhorar o contorno da superfície com segmentos de anel intracorneano, ceratoplastia lamelar, ou cirurgia com excimer laser. Entretanto, a doença é progressiva e nenhuma dessas opções evita a necessidade de um eventual transplante de córnea. Na verdade, quando a córnea afetada por ceratocone sofre afinamento considerável, ou caso ocorra cicatrização após lacerações da superfície da córnea, o transplante cirúrgico da córnea (ceratoplastia) se torna necessário.
[09] Entretanto, na clínica oftalmológica da Carl Gustaw Carus, Universidade de Dresda em 1997, uma técnica nova e menos invasiva foi desenvolvida, denominada "ligação cruzada corneana" (CXL), que utiliza em particular riboflavina, ativada por um laser UV; a partir de então, esta técnica tem sido utilizada amplamente e com sucesso em várias clínicas oftalmológicas.
[010] A ligação cruzada corneana é um método minimamente invasivo que utiliza riboflavina ativada por um laser UV (365-370 nm); o método é indolor e é realizado em Hospital Dia. A ligação cruzada permite o reforço da estrutura da córnea afetada por ceratocone por meio do entrelaçamento e do aumento de ligações (ligação cruzada) entre as fibras do colágeno corneano.
[011] Estudos clínicos provaram que a CXL é capaz de reduzir o astigmatismo associado a ceratocone além de retardar ou deter a evolução da patologia, dessa forma evitando a necessidade de transplante da córnea. Além disso, outros distúrbios caracterizados por ectasia corneana se beneficiam do tratamento utilizando o método de ligação cruzada.
[012] A ligação cruzada corneana é realizada aplicando uma anestesia corneana local para fazer a abrasão do epitélio corneano (desepitelização) tendo um diâmetro de 8-9 mm. Isso é seguido por uma instilação frequente de uma solução oftálmica com base em riboflavina de 0,1% durante 15 minutos, seguida por irradiação com emissor de ultravioleta (UV-A) durante 30 minutos com instilação de solução de riboflavina por toda a operação de irradiação.
[013] Riboflavina (peso molecular 376, pouco solúvel em água), mais preferivelmente fosfato sódico de riboflavina (peso molecular 456, carregado negativamente), que é comumente utilizado em ligação cruzada corneana, é uma molécula hidrofílica fotossensibilizante e fotopolimerizante com baixa capacidade de difusão através do epitélio e, portanto, de atingir o estroma corneano.
[014] A riboflavina, também conhecida como B2, é necessária para uma ampla variedade de processos celulares, é um micronutriente de fácil absorção com um papel chave na manutenção da saúde em seres humanos e outros animais. A riboflavina cumpre um papel essencial no metabolismo de energia e no metabolismo de gorduras, corpos cetônicos, carboidratos e proteínas.
[015] A riboflavina tem sido empregada em diversas situações clínicas e terapêuticas. Por mais de 30 anos, suplementos de riboflavina têm sido utilizados como parte do tratamento fototerápico de icterícia neonatal; ela também tem sido utilizada como aliviador de dores musculares, e, sozinha ou junto com bloqueadores beta, na prevenção de enxaquecas.
[016] Na prática de ligação cruzada de colágeno corneano (CXL) para o tratamento de ceratocone, gotas de riboflavina são aplicadas à superfície da córnea do paciente. Uma vez que a riboflavina tenha penetrado pela córnea, é aplicada uma terapia de luz ultravioleta A. A ligação cruzada de colágeno corneano induzida por riboflavina UV-A consiste da fotopolimerização das fibrilas de colágeno do estroma com o objetivo de aumentar sua rigidez e resistência.
[017] A técnica foi apresentada e descrita em diversos estudos para estabilizar ceratocone.
[018] A aplicação de um fotossensibilizante tal como riboflavina-5-fosfato a um tecido, por exemplo, córnea, pele, tendão, cartilagem, ou osso, seguido por foto ativação, é o objeto da invenção apresentada na Patente dos EUA N.° 7,331,350, que pode produzir uma vedação tecido-tecido para, por exemplo, reparar uma lesão ou vedar um transplante de tecido. O mencionado método descrito pode ser aplicado a diferentes tipos de procedimentos cirúrgicos tais como cirurgia de transplante de córnea, cirurgia de catarata, cirurgia a laser, ceratoplastia, ceratoplastia penetrante, cirurgia refrativa, remodelamento da córnea, e tratamento de laceração da córnea fornecendo um método de ligação cruzada de tecidos criando uma vedação de tecidos.
[019] Um método para realizar oculoplastia para o tratamento de distrofias/ceratocone da córnea, incluindo aplicação de uma solução de riboflavina como fotosensibilizante a uma superfície de olho humano e irradiação da região tratada com radiação fotoativante controlada é descrito no pedido de patente dos EUA US 2008/0015660.
[020] Uma solução ocular contendo aproximadamente 0,05 - 0,25% p/p de fosfato de riboflavina e aproximadamente 20% p/p de dextrano para utilização na técnica de ligação cruzada corneana para o tratamento de ceratocone é o objeto do pedido de patente internacional WO 2009/001396. A contribuição inovadora do dextrano a esta solução garante uma boa mucoadesividade à superfície ocular, permitindo um melhor desempenho do contato e, portanto, da impregnação do estroma corneano pela solução de riboflavina.
[021] Uma formulação muito simples de um colírio para o tratamento de pacientes que sofrem de córnea cônica foi apresentada recentemente pelo pedido de patente da Europa EP 2 0253 321. Em tal formulação, contendo apenas riboflavina-5-fosfato, cloreto de sódio, cloreto de benzalcônio e água esterilizada, a substância fotosensibilizante riboflavina e o cloreto de benzalcônio, agindo como um agente de superfície ativa, auxilia a penetração do colírio no epitélio corneano; comparado a colírios padrão para o tratamento de córnea cônica, o produto obtido por esta composição descrita possui a vantagem de não exigir a remoção do epitélio da córnea.
[022] Uma solução técnica similar é obtida por meio de irradiação UV-A de uma mistura de riboflavina/colágeno na presença de oxigênio abundante causando ligação cruzada rápida, resultando em adesão da mistura in situ causando sua adesão à estrutura ocular subjacente. Tal vedação de tecido corneano e escleral é apresentada no Pedido de Patente Internacional WO 2009/073600 de forma a obter um aumento estrutural do tecido ocular para melhor estabilizar doenças progressivas da córnea.
[023] Conforme demonstrado pela literatura científica e de patentes citada acima, a riboflavina (peso molecular 376, pouco solúvel em água), e mais preferivelmente fosfato sódico de riboflavina (peso molecular 456, carregado negativamente), é a molécula hidrofílica fotosensibilizante e fotopolimerizante preferida mais utilizada na realização de ligação cruzada corneana; entretanto, ela possui pouca capacidade de difusão através do epitélio e, assim, de atingir o estroma corneano.
[024] Para facilitar a absorção da mesma e completar a inibição do estroma corneano antes de iniciar a irradiação com UV-A, foi introduzida a técnica de remover o epitélio corneano (desepielização). Entretanto, esse procedimento pode criar, mesmo que raramente, complicações em nível corneano, dor, além de ser um método que torna a tarefa do oculista mais difícil.
[025] Para superar esse problema, o pedido de patente internacional PCT/IT2009/000392, e o pedido de patente de prioridade relativa RM2008A00472, apresentam uma composição oftálmica para ligação cruzada corneana no tratamento de ceratocone ou outras ectasias corneanas, caracterizada pela associação de riboflavina e biointensificadores de forma a solucionar o problema técnico da pouca capacidade da riboflavina de se difundir através do epitélio e, dessa forma, atingir o estroma corneano. Na verdade, pela adição dos biointensificadores apresentados, o composto à base de riboflavina facilita a absorção epitelial associada a CXL corneana, evitando que se recorra à remoção do epitélio da córnea, permitindo eliminação ou redução da anestesia corneana não invasiva e consequentemente cicatrização rápida sem dor ou possíveis complicações para o paciente.
[026] Entretanto, apesar dos importantes avanços no campo referente a soluções de riboflavina, ainda há a necessidade de sistemas de introdução mais eficientes para a liberação de composições oftálmicas para embeber o estroma corneano na prática de ligação cruzada corneana para o tratamento de ceratocone, e de composições oftálmicas adequadas para o tratamento de ceratocone especialmente formuladas para serem adaptáveis também à aplicação corneana mais eficiente.
[027] Seria então desejável melhorar ainda mais a absorção de riboflavina, para reduzir o tempo de administração de riboflavina, sem a necessidade de remover o epitélio da córnea, dessa forma obtendo uma ligação cruzada corneana não invasiva com a eliminação ou redução da anestesia, que não necessita de terapia pós-tratamento especial, sem edemas devido à remoção do epitélio, e consequentemente cicatrização rápida sem dor ou possíveis complicações para o paciente.
[028] Iontoforese é um método não invasivo que permite a penetração de altas concentrações de moléculas ionizadas, tais como medicamentos, para dentro de tecido vivo, carregadas por uma corrente elétrica, na verdade aplicar uma corrente a uma substância ionizável aumenta sua mobilidade por uma superfície biológica.
[029] Três forças principais governam o fluxo causado pela corrente. A força primária é a repulsão eletroquímica, que impulsiona espécies da mesma carga através dos tecidos. Quando uma corrente elétrica passa por uma solução aquosa contendo eletrólitos e um material carregado (por exemplo, o ingrediente farmacêutico ativo), diversos eventos ocorrem:(1) O eletrodo gera íons,(2) Os íons recém-gerados se aproximam/colidem com partículas carregadas de forma similar (tipicamente o medicamento sendo introduzido), e(3) O pulso elétrico entre íons recém-gerados força as partículas carregadas dissolvidas/suspendidas para e/ou através da superfície adjacente (tecido) em direção ao eletrodo.
[030] A aplicação contínua de corrente elétrica leva os ingredientes farmacêuticos significativamente mais para dentro dos tecidos do que é conseguido com a simples administração tópica.
[031] O grau de iontoforese é proporcional à corrente aplicada e à duração do tratamento. Ela ocorre em preparações à base de água, onde íons podem ser prontamente gerados por eletrodos exigindo meio aquoso contendo eletrólitos; portanto, a iontoforese é governada pela dimensão de hidrólise de água uma corrente aplicada pode produzir. A reação de eletrólise produz hidróxido, íons OH- (catódicos) ou hidrônio H3O+ (anódico). Algumas formulações contêm tampões, que podem mitigar mudanças de pH causadas por esses íons. Entretanto, a presença de certos tampões introduz íons carregados de forma similar que podem competir com o medicamento pelos íons gerados eletroliticamente, o que pode diminuir a introdução do medicamento (e aumentar o tempo de aplicação).
[032] A polaridade elétrica do eletrodo de introdução do medicamento depende da natureza química do medicamento, especialmente seu pKa (s)/ponto isoelétrico e o pH da dosagem inicial da solução. É principalmente a repulsão eletroquímica entre os íons gerados por eletrólise e a carga do medicamento que leva o medicamento para dentro dos tecidos. Assim, a iontoforese oferece uma vantagem significativa sobre a aplicação tópica de medicamentos, pelo fato de aumentar a absorção dos mesmos. A taxa de introdução de medicamento pode ser ajustada variando a corrente aplicada, o que pode ser feito por uma pessoa com habilidade na técnica.
[033] Devido à forma de administração altamente eficiente do processo iontoforético, os oftalmologistas há muito reconheceram o valor da iontoforese na introdução de moléculas curativas nos olhos e no tratamento de patologias oculares, uma vez que o processo iontoforético não apenas permite uma aplicação de medicamentos mais rápida, mas também permite uma aplicação mais localizada e concentrada de medicamentos.
[034] Diversos dispositivos iontoforéticos foram desenvolvidos e melhorados para serem utilizados especificamente no campo médico ocular, e seguindo os avanços técnicos que ocorreram nas últimas décadas no campo de iontoforese, em particular com relação a dispositivos e aparatos, pesquisas e desenvolvimentos atuais se focam principalmente em diversas formulações otimizadas adequadas para introdução por iontoforese ocular e métodos de utilização desta.
[035] São descritas aqui formulações à base de riboflavina a serem empregadas em uma forma inovadora de realizar CLX, que podem ser introduzidas por iontoforese para tratar fraqueza estrutural do estroma da córnea, em particular ceratocone, e utilizações destas.
[036] O fosfato sódico de riboflavina, comumente utilizado na ligação cruzada corneana, é uma molécula de baixo peso molecular, solúvel em água e carregada negativamente; tal conjunto de características a torna um alvo potencialmente adequado para iontoforese catódica, como mostrado abaixo.
[037] Mais detalhadamente, na iontoforese, três mecanismos de transporte, fluxos químico, elétrico e eletro-osmótico, são explicitados na equação de Nernst- Planck abaixo:Fluxototal = Fluxopassivo + Fluxoelétrico + Fluxoosmótico
[038] De acordo com Prausnitz M.R. e Noonan J.S., "Permeability of Cornea, Sclera, and Conjunctiva: A Literature Analysis for Drug Delivery to the Eye", 1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 87:1479-88, para simplificação, pode-se assumir que a contribuição passiva é desprezível. O fluxo do pulso elétrico depende da carga (valência), campo elétrico e concentração, que são proporcionais à densidade da corrente e inversamente proporcionais à mobilidade dos íons no fluido. Por sua vez, a mobilidade dos íons depende de diversos fatores, tais como concentração, interação entre espécies iônicas em si e entre os íons e a molécula do solvente, tamanho da molécula de medicamento carregada, polaridade do solvente,... etc. O fluxo eletro-osmótico ocorre quando um campo elétrico é aplicado ao longo de uma membrana e produz movimento em massa do solvente em si, que carrega espécies iônicas ou neutras com o fluxo do solvente. Ele é proporcional à concentração tanto de espécies iônicas quanto neutras do medicamento.
[039] O fluxo eletro-osmótico é na direção da carga dos contraíons da membrana. Em pH fisiológico (7,4), a pele, como a maioria das membranas biológicas, incluindo córnea e esclera, é carregada negativamente. Portanto, o fluxo eletro-osmótico aumenta a introdução anódica (+) de medicamentos carregados positivamente, enquanto a introdução catódica (-) de medicamentos carregados negativamente é retardada.
[040] Em pH baixo, pI excessivo, considera-se o valor isoelétrico da córnea e esclera como 4 (vide Huang et al, Biophysical journal 1999) e comparável aos valores de pI da superfície da pele, que variam de 3 a 4, a superfície se torna positiva e o fluxo eletro-osmótico reverte. Isso explica a importância do tamponamento, que, além do fato de proteger o tecido conjuntivo e a córnea de danos (o olho pode tolerar uma variação de pH relativamente grande, e as soluções oftalmológicas podem variar de pH 4,5 - 11,5, mas a faixa útil para prevenir danos à córnea é de 6,5 a 8,5), também mantém a contribuição relativa de cada fluxo em um nível constante. Ele também garante um número estável de espécies iônicas na solução caso a duração da corrente aplicada seja mantida curta. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[041] Estão descritas aqui formulações projetadas para melhorar sua introdução para dentro e através do olho, adaptadas para serem administradas por iontoforese e o método relativo para isso. Mais especificamente, as composições oftálmicas descritas aqui têm como base riboflavina ou outros agentes de ligação cruzada contendo ao mesmo tempo propriedades tamponantes, a serem introduzidos por iontoforese. De tal forma é possível melhorar a embebição e penetração para o estroma corneano sem precisar proceder com a remoção do epitélio da córnea na prática do tratamento de ceratocone, ou outros distúrbios de ecstasia corneana, por meio de ligação cruzada corneana. Portanto, de acordo com a presente invenção, a solução oftálmica a ser introduzida por iontoforese, deve preferivelmente possuir um pH inicial na faixa de 5-6 de forma a agir como agente tamponante e atingir um valor de pH final não superior a 9.
[042] O método descrito para tratar ceratocone se concentra em desenvolver formulações com base em riboflavina e utilizar as mencionadas formulações para maximizar a introdução de riboflavina por meio de iontoforese, e a segurança do paciente. A aplicação por iontoforese das formulações com base de riboflavina descritas é inovadora e adequada para o tratamento de distúrbios de ectasia corneana.
[043] Portanto, é o objeto da invenção fornecer uma formulação específica adaptada à embebição corneana associada a CXL a ser transferida para a córnea por iontoforese e a ser subsequentemente irradiada por luz UV.
[044] Outro objeto da invenção é propor um método de iontoforese ocular utilizando uma solução de riboflavina em uma forma que seja mais facilmente ionizável.
[045] As formulações, que incluem riboflavina em diferentes concentrações, podem ser utilizadas na presença de diferentes condições de iontoforese (por exemplo, níveis de corrente e tempos de aplicação). Essas formulações podem, por exemplo, ser apropriadamente tamponadas para suportar pHs iniciais e terminais, ou incluir outros excipientes que modulem osmolaridade. Além disso, as soluções de riboflavina são preparadas de forma a minimizar a presença de íons competidores.
[046] Essa abordagem com base iontoforética ocular é um método inovador, não invasivo e muito mais eficiente, que pode levar a resultados melhores do que aqueles obtidos por formas de administração clássicas de riboflavina para introduzir riboflavina à córnea a ser tratada por CXL. Notavelmente, uma vez que o tempo de administração é significativamente reduzido devido à maior eficiência de transferência, o procedimento resulta em muito mais conforto para o paciente.
[047] De acordo com a presente invenção, a riboflavina é utilizada em quantidades apropriadas escolhidas entre 0,001 % de peso e 1 % de peso com relação à composição.
[048] Adicionalmente, a riboflavina preferivelmente utilizada na presente invenção é fosfato de riboflavina nas quantidades apropriadas em todas as composições descritas acima; em particular, é preferível entre 0,05 % de peso e 0,4 % de peso da composição da presente invenção.
[049] Em uma configuração preferida da invenção, foi provado que as soluções de fosfato de riboflavina utilizadas para conseguir a presente invenção mostram parâmetros ideais com relação a medidas de pH e condutibilidade, tornando as mencionadas soluções especialmente idôneo para ser administrado por iontoforese; em particular, uma solução de fosfato de riboflavina 0,1 % de peso da presente invenção possui um valor de pH de 5,62 e condutibilidade de 186,9 μSiemens/cm em temperatura ambiente, uma solução de fosfato de riboflavina 0,2 % de peso exibe valor de pH de 5,79 e condutibilidade de 350,0 μSiemens/cm, enquanto o valor de pH é 5,93 e a condutibilidade é de 673,2 μSiemens/cm quando a concentração de fosfato de riboflavina na solução sobe para 0,4 % de peso. Assim, o valor de pH da solução, formulada com excesso de Rib-P-Na, um mínimo de tampão de fosfato sódico (ou outros sistemas tamponantes), e um pH ajustado abaixo do pH fisiológico (5-6), durante um processo de iontoforese de 1 a 5 a uma intensidade de 1 mA, mudará lentamente para 8 - 9, que é tolerado pelo olho. Essa característica permite a adição de pequenas quantidades de tampão nas soluções, que irão minimizar a competição com a Riboflavina sendo introduzida no olho.
[050] Assim, em tal configuração, um sal de monofosfato monossódico de riboflavina (Rib-P-Na) utilizado na formulação agirá como um tampão. Após a aplicação da corrente catódica, a seguinte reação irá ocorrer no cátodo (hidrólise da água): 2H2O + 2e- -> 2OH- + H2.
[051] Outra configuração da invenção prevê composições com base em riboflavina formulada especificamente para ser introduzida por iontoforese e contendo intensificadores, tais como biointensificadores e fotointensificadores.
[052] Biointensificadores são substâncias que promovem a passagem de riboflavina ou outras substâncias fotossintetizantes e fotopolimerizantes através do epitélio da córnea, permitindo a absorção pelo estroma corneano em si, tais como, por exemplo: EDTA associado a trometamina, sais oftalmologicamente aceitáveis de EDTA associados a trometamina, polissorbato 80, trometamina, azone, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de cetiltrimetilamônio, ácido láurico, mentol, metoxisalicilato, polioxietileno, glicolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, salicilato de sódio, taurocolato de sódio, taurodesoxicolato de sódio.
[053] Fotointendificadores são substâncias fotossensíveis e fotopolimerizantes que podem ser prontamente absorvidas pelo epitélio e que, assim como a riboflavina, também podem ser ativadas por luz para formar ligação cruzada corneana, tais como, por exemplo, os corantes amarelo de acridina, amarelo de quinolina, azul de metileno, e eritrosina.
[054] Em outra configuração da invenção, a riboflavina formulada com tampões de alto peso molecular que não penetra na córnea e minimiza a competição com compostos de baixo peso molecular. Nessa variante, o tampão de fosfato de sódio monobásico possui um peso molecular relativamente baixo comparado à riboflavina, e irá competir durante a iontoforese. Ele pode ser substituído por tampões com maior peso molecular, tais como HEPES, ou PIPES ou outros com propriedades físicas e químicas similares.
[055] As composições oftálmicas da presente invenção podem ser preparadas na forma técnica de colírios, géis, e, de qualquer forma, em todas as formas técnicas farmacêuticas que permitam uma aplicação corneana seguida por iontoforese de acordo com técnicas conhecidas; a seguir são dados exemplos como forma de ilustração, sem implicar qualquer limitação à presente invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do escopo da invenção serão aparentes àqueles com habilidade na técnica à qual a invenção se refere.
[056] As formulações são relatadas abaixo, a dosagem dos componentes individuais é expressa em porcentagem de peso.
[057] Em uma configuração particularmente preferida da presente invenção, formulações de acordo com os exemplos 1 a 8 fornecem fosfato de sódio monobásico desidratado e/ou fosfato de sódio dibásico desidratado, constituindo o sistema de tamponamento, em quantidades variáveis de forma a atingir o valor de pH de solução final de 5,5, facilmente disponível para aqueles com habilidade na técnica. Também devem ser considerados todos os demais sistemas de tamponamento (tais como citrato, acetato, ácido tartárico) úteis para obter um valor de pH de 5,5 - 6.
Claims (14)
1. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana, caracterizada por compreender: A) agentes de ligação cruzada que permitem o reforço da estrutura corneana afetada pelo ceratocone por meio do entrelaçamento e aumento de ligações (ligação cruzada) entre as fibras de colágeno da córnea e tendo propriedades tamponantes, e cujo valor de pH inicial está entre 5 e 6, em que o agente de ligação cruzada é riboflavina, uma solução de fosfato de riboflavina, um sal de sódio de fosfato de riboflavina desidratado, um sal de sódio de fosfato de riboflavina desidratado.H2O ou um sal de sódio de fosfato de riboflavina desidratado.2H2O; e B) um sistema de tamponamento em quantidades variáveis, de forma a atingir o valor de pH de solução final de 5,5; e C) substâncias que promovem a passagem da riboflavina ou outras substâncias fotossensibilizantes e fotopolimerizantes através do epitélio da córnea, permitindo a absorção pelo próprio estroma corneano em si, os chamados biointensificadores; e/ou D) substâncias fotossensíveis e fotopolimerizáveis que podem ser prontamente absorvidas pelo epitélio e que, assim como a riboflavina, também podem ser ativadas por luz para formar a ligação cruzada corneana, os chamados fotointensificadores.
2. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração da solução de riboflavina estar entre 0,1 e 1,0% p/p, e, preferencialmente, pela concentração da solução de riboflavina estar entre 0,1 e 0,4% p/p.
3. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o biointensificador ser escolhido da lista compreendendo: EDTA associado à trometamina, sais de EDTA oftalmologicamente aceitáveis associados à trometamina, polissorbato 80, trometamina, azono, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de cetiltrimetilamônio, ácido láurico, mentol, metoxissalicilato, polioxietileno, glicolato de sódio, glicodoxicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, salicilato de sódio, taurocolato de sódio e taurodesoxicolato de sódio.
4. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o fotointensificador ser escolhido da lista compreendendo: amarelo de acridina, amarelo de quinolina, azul de metileno e eritrosina.
5. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Fosfato de riboflavina 0,146g; Dextrano T500 20,00g; NaH2PO4.2H2O 0,225g; Na2HPO4.2H2O 0,950g; NaCl 0,116g; e H2O até 100g.
6. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15,00g; EDTA de sódio 0,1g; Trometamina 0,1g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
7. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15g; Amarelo de quinolina 0,050g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
8. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15g; Amarelo de quinolina 0,050g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
9. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15g; Eritrosina B 0,050g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
10. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15g; Azul de metileno 0,050g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
11. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter a seguinte formulação: Sal de sódio desidratado de fosfato de riboflavina 0,147g; Dextrano T500 15g; EDTA de sódio 0,1g; Trometamina 0,05g; Fosfato de sódio monobásico desidratado 0,067g; Fosfato de sódio dibásico desidratado 0,285g; e Água destilada até 100g.
12. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para o uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 5 a 11, caracterizada por o fosfato de sódio monobásico desidratado e/ou fosfato de sódio dibásico desidratado, que constituem o sistema de tamponamento, estarem em quantidades variáveis para atingir o valor de pH da solução final de 5,5.
13. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, para o uso no tratamento de ceratocone por iontoforese corneana de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o fosfato de sódio monobásico desidratado e/ou fosfato de sódio dibásico desidratado serem substituídos por qualquer sistema de tamponamento (como citrato, acetato, ácido tartárico) útil para obter um valor de pH de 5,5.
14. “COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA”, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 13, para uso no tratamento de ceratocone, caracterizada por fornecer as seguintes etapas: a) posicionar um dispositivo de iontoforese no olho a ser tratado, o dispositivo compreendendo um reservatório contendo a referida solução oftálmica; b) aplicar uma corrente à referida solução oftálmica no olho a ser tratado; c) guiar o movimento da solução por meio de uma corrente catódica aplicada por 0,5 a 5 minutos, em uma intensidade não superior a 2 mA e, preferivelmente, 1 mA; d) irradiar, imediatamente após o fim da aplicação da corrente, a superfície da córnea com uma luz UV por 5 a 30 minutos a uma potência de 3 a 30 mW/cm2; obtendo, dessa forma, a ligação cruzada das fibras de colágeno da córnea.
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