BR112013003181B1 - Composto heterocíclico, sua composição farmacêutica e seus uso - Google Patents

Composto heterocíclico, sua composição farmacêutica e seus uso Download PDF

Info

Publication number
BR112013003181B1
BR112013003181B1 BR112013003181-6A BR112013003181A BR112013003181B1 BR 112013003181 B1 BR112013003181 B1 BR 112013003181B1 BR 112013003181 A BR112013003181 A BR 112013003181A BR 112013003181 B1 BR112013003181 B1 BR 112013003181B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
difluoromethyl
pyrimidin
compound
morpholin
lower alkyl
Prior art date
Application number
BR112013003181-6A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013003181A2 (pt
BR112013003181B8 (pt
Inventor
Fumie Takahashi
Sunao Imada
Toru Asano
Yoshihiro Kozuki
Junko Maeda
Koji Kato
Hidehiko Fukahori
Masahiko Shiwaru (Falecido)
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of BR112013003181A2 publication Critical patent/BR112013003181A2/pt
Publication of BR112013003181B1 publication Critical patent/BR112013003181B1/pt
Publication of BR112013003181B8 publication Critical patent/BR112013003181B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

composto heterocíclico. [problema] um composto novo e excelente que é útil como um agente para a prevenção e/ou para o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico e baseado em uma ação inibidora seletiva de pi3k ? e/ou uma ação inibidora da produção de il-2 e/ou u ma ação inibidora da proliferação de células b (incluindo uma ação inibi dora de ativação). [meios para a solução] os presentes inventores investigaram um composto que possui uma ação inibidora seletiva de pi3k ? e/ou uma ação inibidora da produção de il-2 e/ou u ma ação inibidora da proliferação de células b (incluindo uma ação inibidora de ativação) e descobriram que o composto heterocíclico da presente invenção possui uma ação inibidora seletiva de pi3k ? e/ou uma ação inibidora da produção de il-2 e/ou um a ação inibidora da proliferação de células b (incluindo uma ação inibidora de ativação ), completando dessa maneira a presente invenção.

Description

Campo Técnico
[001]A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de doenças relacionadas à fosfatidilinositol-3-quinase δ (PI3Kδ).
Arte Fundamental
[002]A fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) é uma quinase de sinalização de lipídeos, que está presente universalmente ao longo de todas as espécies, variando de plantas ou leveduras até mamíferos incluindo humanos. A PI3K é uma enzima para a fosforilação do grupo hidroxila na posição 3 de fosfatidilinositol, fosfatidilinositol-4- fosfato e fosfatidilinositol-4,5-difosfato, que são fosfolipídeos de membrana celular e de cada um destes substratos, fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) são produzidos. Estes fosfatidilinositois fosforilados produzidos dessa maneira atuam como um segundo mensageiro intracelular. Particularmente, PIP3 causa a migração de várias moléculas que possuem domínios de homologia a pleckstrin (PH) para uma posição próxima à membrana celular para induzir a ativação das moléculas e assim é considerado como sendo o fosfatidilinositol fosforilado mais importante (“The Journal of Biological Chemistry”, 1999, Vol. 274, p. 8347-8350).
[003]A PI3K é dividida em três classes, Classes I, II e III, de acordo com várias características e partindo dos pontos de vista de que a única enzima que produz PIP3 in vivo é PI3K de Classe I, a PI3K de Classe I é considerada como sendo a classe mais importante (“Biochimica et Biophysica Acta”, 2008, Vol. 1784, p. 159-185). A PI3K de Classe I é subdividida em IA e IB. A PI3K de Classe IA consiste de heterodímeros que incluem uma combinação de uma subunidade catalítica de 110 kDa (p110α, β, or δ) e uma subunidade reguladora de 50 até 85 kDa (p85α, p85β, p55a, p55y, or p50a) e a PI3K de Classe IB é um heterodímero de uma subunidade catalítica de 110 kDa (p11 Qy) e uma subunidade reguladora de 101 kDa (p101) (“Nature Immunology”, 2003, N° 4, p. 313-319). Depois disso, os respectivos nomes da PI3K são referidos como PI3Kα, β, δ e y, correspondendo às subunidades catalíticas incluídas ali.
[004]PI3Kα e β estão amplamente presentes em um corpo biológico e a deficiência de PI3Kα e β em camundongos foi relatada como sendo letal para o feto em ambos os casos (“The Journal of Biological Chemistry”, 1999, Vol. 274, p. 1096310968; e “Mammalian Genome”, 2002, Vol. 13, p. 169-172). Como um resultado de estudos utilizando compostos seletivos em relação ao subtipo, foi relatado que PI3Ka desempenha uma função importante na sinalização da insulina e um inibidor de PI3Ka causa resistência à insulina (“Cell”, 2006, Vol. 125, p. 733-747). Além disso, foi relatado que PI3Kβ está envolvida na agregação de plaquetas e um inibidor de PI3Kβ possui um efeito antitrombótico (“Nature Medicine”, 2005, Vol. 11, p. 507-514). Por outro lado, foi observado que os camundongos deficientes em PI3Kδ ou y nascem todos normalmente e sem problemas relacionados com o crescimento, o tempo de vida, a reprodução ou similares (“Science”, 2000, Vol. 287, p. 1040-1046; e “Molecular and Cellular Biology”, 2002, Vol. 22, p. 8580-8591). Em particular, a expressão de PI3Kδ é significativamente limitada aos hematócitos e tecidos linfoides e foi observado que os camundongos deficientes em PI3Kδ possuem danos significativos na ativação de linfócitos. É bem sabido que uma relação íntima entre a ativação de linfócitos e a imunidade/inflamação e compostos que inibem seletivamente PI3Kδ possuem ambos uma ação inibidora potente sobre a ativação de linfócitos e a segurança.
[005]A Interleucina-2 (IL-2) é um tipo de citocina que é principalmente produzida partindo de células T ativadas. A IL-2 induz a proliferação e a ativação de linfócitos através de um receptor de IL-2 que é um receptor para IL-2. A IL-2 é uma molécula muito importante na sinalização da ativação de um sistema imunológico e seus inibidores de produção (por exemplo, Tacrolimus e Ciclosporina A) têm sido utilizados clinicamente como agentes imunossupressores. Em adição, os anticorpos monoclonais anti receptor de IL-2 tais como Basiliximab e Daclizumab foram utilizados clinicamente como agente imunossupressor.
[006]As células B são um dos subconjuntos principais de linfócitos, junto com as células T e são células que constituiem o ativador principal da imunidade humoral T. É sabido que a imunidade humoral desempenha uma função extremamente importante na prevenção de infecção causada por agentes patogênicos ou similares, mas em doenças autoimunes tal como artrite reumatoide e similar, ocorre ativação anormal da imunidade humoral, que está profundamente envolvida na patogênese. Na verdade, um ancorpo anti-CD20, Rituximab, foi utilizado clinicamente como um fármaco para o tratamento de artrite reumatoide.
[007]Como o composto que possui uma ação inibidora de PI3K, por exemplo, os compostos da fórmula (A-1) (Documento de Patente 1), da fórmula (A-2) (Documento de Patente 2), da fórmula (A-3) (Documento de Patente 3), da fórmula (B-1) (Documento de Patente 4), da fórmula (B-2) (Documento de Patente 5), da fórmula (B-3) (Documento de Patente 6), da fórmula (C) (Documento de Patente 7), da fórmula (D-1) (Documento de Patente 8), da fórmula (D-2) (Documento de Patente 9), da fórmula (E-1) (Documento de Patente 10), da fórmula (E-2) (Documento de Patente 11), da fórmula (E-3) (Documento de Patente 12), da fórmula (F) (Documento de Patente 13), da fórmula (G) (Documento de Patente 14), da fórmula (H) (Documento de Patente 15 e Documento Sem Ser de Patente 1), da fórmula (J) (Documento de Patente 16) e da fórmula (K) (Documento de Patente 17) descritos a seguir foram relatados. Entretanto, o composto de fórmula (I) do presente pedido de patente que é descrito posteriormente é diferente na estrutura do grupo R1 da fórmula (I) dos compostos das fórmulas (A-1) até (E-3), (H) e (K). Este é diferente na estrutura dos compostos das fórmulas (F) e (G), pelo fato de que possui um grupo benzimidazolil-1-ila. Como o grupo R2 de the fórmula (J), foi divulgado um grupo heteroarila, mas não há uma divulgação específica do grupo benzimidazolil-1-ila e não há uma divulgação do composto de fórmula (I) da presente invenção no Documento de Patente 16. Além disso, não há uma descrição de uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ em quaisquer documentos. [Quím. 1]
Figure img0001
(em que R2 nas fórmulas (A-1) até (E-3) representa um grupo difluorometila ou similar. R1 e R2 na fórmula (F) são combinados cada outro para formar um grupo morfolino não substituído ou substituído, junto com N ao qual estão ligados, X representa uma ligação ou similar e R3 representa um grupo indolila não substituído ou substituído. R2 na fórmula (G) representa um grupo indol-4-ila substituído na posição 5 ou 6. R3 na fórmula (H) representa um grupo difluorometila ou similar e R6 representa um grupo morfolino que pode ser substituído ou similar. Na fórmula (J), Y1 e Y2 representam N, CH ou similar, X representa NR4CR6R7 ou similar, R1 representa um grupo heterocíclico ou similar e R2 representa um grupo heteroarila ou similar. Na fórmula (K), X, Y e Z representam N ou CH, contanto que pelo menos dois de X, Y e Z representem N, R1 representa heteroarila ou similar, R2 representa um heterociclo ou similar, Q representa uma ligação, azetidinilen-4-amino ou similar, T representa - C(O)-, -C( = S)- ou -S(O)2- e R5 representa halogênio ou -O-S(O)2-R7. Para os outros símbolos, pode-se fazer referência à publicação.)
[008]Foi relatado que os compostos da fórmula (L-1) (Documento de Patente 18), da fórmula (L-2) (Documento de Patente 19), da fórmula (L-3) (Documento de Patente 20), da fórmula (L-4) (Documento de Patente 21) e da fórmula (L-5) (Documento de Patente 22) descritos a seguir possuem uma atividade antitumor. Além disso, no Documento Sem Ser de Patente 2, foi sugerido que um composto de amina secundária da fórmula (M) possui uma ação inibidora de Lck e uma ação inibidora da produção de IL-2 e é aplicado para doenças autoimunes e reação de rejeição em transplante de órgãos. Entretanto, o composto da fórmula (I) da presente invenção possui essencialmente um grupo difluorometila, que é diferente na estrutura dos compostos das fórmulas (L-1), (L-2) e (M). É també diferente na estrutura do grupo de R1 da fórmula (I) dos compostos das fórmulas (L-3) e (L-5). Em adição, é diferente na estrutura do substituinte sobre um anel de benzimidazol do composto da fórmula (L- 4). Além disso, não há descrição de uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ em qualquer literatura. [Quím. 2]
Figure img0002
(na fórmula (L-1), ambos de X e Y representam N ou um de X e Y representa N e o outro representa CR7 e R6 representa H ou C1-6 alquila; na fórmula (L-2), ambos de X e Y representam N ou um de X e Y representa N e o outro representa CR3 e R1 representa um grupo morfolino ou similar; na fórmula (L-3), X representa N ou CH, R1 representa CHnF3-n (n é 1 ou 2) e R2 representa morfolino que pode ser substituído ou similar; na fórmula (L-4), X representa N ou CH e R1 representa halogênio ou um grupo hidroxila; na fórmula (L-5), X representa N ou CH, R1 representa um grupo morfolino que pode ser substituído por 1 até 4 grupos C1-6 alquila e Y representa C1-6 alquila; e na fórmula (M), R1 representa um grupo morfolino ou similar. Para os outros símbolos, pode-se fazer referência à publicação.)
[009]Além disso, um derivado de quinazolin-4-ona (Documentos de Patente 23 até 25) foi relatado como um inibidor seletivo de PI3Kδ e sua aplicação na inflamação, em doenças imunes ou em tumores hematológicos (leucemia e similares) é indicada. Como outros inibidores seletivos de PI3Kδ, um derivado de tiazoliluréia (Documento de Patente 26) foi relatado junto com sua aplicação na inflamação, doenças imunológicas ou similar.
[010]Além disso, a invenção que está relacionada a um derivado de triazina ou de pirimidina que possui uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ, que é uma invenção na arte anterior pelos presentes inventores, foi divulgada após a data de prioridade do presente pedido de patente (Documento de Patente 27). O composto da presente invenção é diferente na estrutura do grupo R1 na fórmula (I) do composto divulgado na arte anterior. Arte Relacionada Documentos de Patente 2008/032027 2008/032077 2008/032086 2008/032028 2008/032036 2008/032041 2008/032033 2008/032060 2008/032064 2008/032072 [Documento de Patente 11] Panfleto da 2008/032089 2008/125839 [Documento de Patente 15] Relatório Descritivo da Publicação do Pedido de Patente Europeu N°. 1864665 [Documento de Patente 16] Panfleto da Publicação Internacional WO 2009/007751 [Documento de Patente 17] Panfleto da Publicação Internacional WO 2009/120094 [Documento de Patente 18] Relatório Descritivo da Publicação do Pedido de Patente Europeu N°. 1020462 [Documento de Patente 19] Publicação Internacional WO 00/43385 [Documento de Patente 20] Panfleto da Publicação de Pedido de Patente Europeu N°. 1389617 [Documento de Patente 21] Panfleto da Publicação de Pedido de Patente Europeu N°. 1557415 [Documento de Patente 22] Panfleto da Publicação de Pedido de Patente Europeu N°. 1741714 [Documento de Patente 23] Panfleto da Publicação Internacional WO 01/81346 [Documento de Patente 24] Panfleto da Publicação Internacional WO 03/035075 [Documento de Patente 25] Panfleto da Publicação Internacional WO 2005/113556 [Documento de Patente 26] Panfleto da Publicação Internacional WO 2008/000421 [Documento de Patente 27] Panfleto da Publicação Internacional WO 2010/092962 Documentos Sem Ser de Patente [Documento Sem Ser de Patente 1] Journal of the National Cancer Institute, 2006, Vol. 98, p. 545-556 [Documento Sem Ser de Patente 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, Vol. 16, p. 5973-5977
Divulgação da Invenção Problemas Que Devem ser Resolvidos pela Invenção
[011]Uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica que possui uma ação inibidora de PI3Kδ, em particular, uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumores hematológicos e um composto heterocíclico que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, são fornecidos.
Meios Para Resolver os Problemas
[012]Os presentes inventores estudaram extensivamente uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ e/ou uma ação inibidora de produção de IL-2 e/ou uma ação inibidora de proliferação de células B (incluindo uma ação inibidora de ativação) e como um resultado, descobriram que um novo derivado de triazina ou pirimidina possui uma ação inibidora de PI3Kδ e/ou uma ação inibidora de produção de IL-2 e/ou uma ação inibidora de proliferação de células B (incluindo uma ação inibidora de ativação) excelente e pode ser um agente para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico, completando assim a presente invenção.
[013]Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e uma composição farmacêutica que compreende o composto ou um sal do mesmo e um excipiente.
Figure img0003
[014]A1, A2 e A3 são os mesmos ou diferentes de cada outro e são CH ou N, contanto que pelo menos dois de A1 até A3 sejam N, B’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são CR3 ou N, contanto que pelo menos três de quatro B’s sejam CR3, R1 é -NH-alquileno inferior-C(O)-OH ou -L1-L2-Y, R2’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são halogênio, -OH, -O- alquila inferior, -CN ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, -OH, -O-alquila inferior e -CN, n é um número inteiro de 0 até 8, R3’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H, -O-alquila inferior, ciano, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquila inferior, -C(O)-N(R4)2 ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -N(R4)2, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquila inferior, -C(O)- N(R4)2 e halogênio, R4’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio, cicloalquila e fenila, L1 is -alquinileno inferior-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)m- , m’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são 1 ou 2, L2 é uma ligação, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, -ALK- S(O)m-X1- ou -ALK-C(O)-X2-, ALK’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são alquileno inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio, cicloalquila e fenila, X1 é uma ligação, -NR6- ou -NR6-ALK-, X2’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são uma ligação, -NR6-, - NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- ou -NR6-ALK-C(O)-, R5’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são -R4, alquenila ou cicloalquila inferior, R6’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H, cicloalquila, fenila, um heterociclo não aromático que pode ser substituído por alquila inferior ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio, -N(R4)2, cicloalquila, fenila e um heterociclo não aromático, Y é alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -N(alquila inferior) 2 e -C(O)-N(alquila inferior) 2, cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de um Grupo D1, arila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, um heterociclo aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, o Grupo D1 consiste de: (1) halogênio, (2) -O-R8, (3) -S-R8, (4) -CN, (5) -NO2, (6) -NR4R7, em que R7 é -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 e -S(O)2-R8, (7) -C(O)-R8, (8) -S(O)2-R8 e -S(O)2-N(R8)2, (9) -C(O)-O-R8, (10) -C(O)-N(R8)2, (11) -C(O)-C(O)-N(R8)2, (12) -O-C(O)-R8, -O-C(O)-NH-C( = NH)-NH2 e -O-C(O)-N(R8)2, (13) -L3-cicloalquila, -L3-arila, -L3-heterociclo aromático e -L3-heterociclo não aromático, em que o cicloalquila, o arila, o heterociclo aromático e o heterociclo não aromático podem ser cada um substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -O-R6, -CN, halogênio, -N(R6)2, - C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, -S(O)2-alquila inferior, cicloalquila, fenila e um heterociclo não aromático; oxo; cicloalquila, arila, heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio; e os substituintes de (1) até (12), (14) oxo e (15) alquila inferior, -O-alquila inferior e alquenila inferior, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dos substituintes descritos em (1) até (14), L3’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são -uma ligação, -O-, -S-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -C(O)-NR5-, -S(O)m-, -ALK-, -O-ALK-, -ALK-O-, -O- ALK-O-, -S-ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-, -S(O)m-ALK-, -NR5-ALK-, -ALK-NR5-, -C(O)- NR5-ALK-, -C(O)-NR5-ALK-C(O)-, -C(O)-NR5-ALK-O-ALK-, -NR5-C(O)-ALK-, -NR5- C(O)-ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-O-ALK-, -ALK-C(O)-NR5-, -ALK-NR5-C(O)-, -C(O)- O-, -ALK-C(O)-O-, -C(O)-O-ALK-, -C(O)-ALK-, -ALK-C(O)-, -NR5-C(O)-ALK-NR5- ou - C(O)-, R8’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H; cicloalquila, fenila, piridila ou um heterociclo não aromático, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio; -R9 ou -ALK-L4-R9, em que R9 é alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)- C(O)-O-R6, -cicloalquila, fenila e um heterociclo não aromático e L4 é -C(O)-, -C(O)-NR5-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -NR5-C(O)-O-, -O-, - S- ou -S(O)m-, contanto que em um caso onde R1 possui a fórmula (II) a seguir, todos de B’s são CH, W é NH ou O, B1 é uma ligação ou alquileno inferior e B2 é uma ligação ou alquileno inferior, [Quím. 4]
Figure img0004
R10 é -C(O)-(alquileno inferior substituído por -NH-C(O)-O-alquila inferior)-S- alquila inferior, -C(O)-heterociclo não aromático, -C(O)-alquileno inferior-NH-alquileno inferior-(cicloalquila que pode ser substituído por -OH), -C(O)-alquileno inferior-NH- (cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de alquila inferior e -OH), -C(O)-alquileno inferior-NH-heterociclo não aromático, - C(O)-alquileno inferior-NH-(alquila inferior substituído por -OH) ou -C(O)-(cicloalquila substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -NH2, -N(alquila inferior) 2 e -NH-C(O)-O-alquila inferior) ou R4 e R10 formam um grupo heterocíclico monocíclico de 4 até 8 membros que contém 1 até 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, junto com N ao qual estão ligados e são, além disso, substituídos por pelo menos um substituinte selecionado de um Grupo D2, em que o Grupo D2 consiste de: (a) -O-(alquila inferior substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)- N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, cicloalquila e um heterociclo não aromático), -O- (cicloalquila, fenila, piridila ou um heterociclo não aromático, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio) e -O-ALK-L4-R9, (b) -SR8, (c) -NO2, (d) -NR11R7, em que R7 é -R8, -C(O)-R8, -C(O)-C(O)-N(R8)2, -C(O)-O-R8 e -S(O)2-R8 e R11 é alquila inferior substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio, cicloalquila e fenila, (e) -C(O)-R8, (f) -S(O)2-R8 e -S(O)2-N(R8)2, (g) -C(O)-O-(alquila inferior substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)- O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, cicloalquila, fenila e um heterociclo não aromático), -C(O)-O-(cicloalquila, fenila, piridila ou um heterociclo não aromático, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio) e -C(O)O-ALK-L4-R9, (h) -C(O)-N(R8)2, (i) -C(O)-C(O)-N(R8)2, (j) -O-C(O)-(alquila inferior substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -O-R6, -S-R6, -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)- O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-O-R6, cicloalquila, fenila e um heterociclo não aromático), -O-C(O)-(cicloalquila, fenila, piridila ou um heterociclo não aromático, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio), -O-C(O)-ALK-L4-R9, -O-C(O)-NH-C( = NH)-NH2 e -O-C(O)- N(R8)2, (k) alquila inferior substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -CN, -N(R6)2, -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)- O-R6, -S(O)2-alquila inferior, cicloalquila e fenila, (l) cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio, (m) arila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio, (n) um heterociclo aromático substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio e (o) um heterociclo não aromático substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN e halogênio.)
[015]A não ser que seja especificado de outra maneira, no caso em que os símbolos das fórmulas químicas no presente relatório descritivo também forem utilizados em outras fórmulas químicas, os mesmos símbolos apresentam os mesmos significados.
[016]Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico, que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo. Além disso, uma composição farmacêutica inclui um agente para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico, que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo. Em certa modalidade, a presente invenção refere-se a um agente para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de rim, fígado e coração, em outra modalidade, um agente para a prevenção e/ou o tratamento de rejeição crônica e rejeição aguda e ainda em outra modalidade, um agente para a prevenção e/ou o tratamento de rejeição relacionada a anticorpo.
[017]Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo na produção de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico e ao uso do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo na prevenção e/ou no tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico, o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para a prevenção e/ou o tratamento reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico e um método para a prevenção ou para o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico, incluindo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficiente do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo. Aqui, o “indivíduo” é um ser humano ou qualquer um de outros animais que necessitam de prevenção ou tratamento do mesmo e em certa modalidade, um ser humano que necessita de prevenção ou tratamento do mesmo.
[018]Além disso, a presente invenção refere-se a um inibidor seletivo de PI3Kδ e/ou um inibidor de produção de IL-2 e/ou um inibidor de proliferação de células B, do qual cada um contém o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo.
Efeitos da Invenção
[019]O composto da fórmula (I) possui uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ e/ou uma ação inibidora de produção de IL-2 e/ou uma ação inibidora de proliferação de células B (incluindo uma ação inibidora de ativação) e pode, portanto, ser utilizado como um agente para a prevenção ou para o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e tumor hematológico.
Modalidades para a Realização da Invenção
[020]Aqui a seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.
[021]O “alquila inferior” é alquila linear ou ramificado que possui 1 até 6 átomos de carbono (que é depois disso simplesmente referido como C1-6) e os Exemplos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, tert-butila, n-pentila, n-hexila e similares. Em outra modalidade, o alquila inferior é C1-4 alquila, ainda em outra modalidade, metila, etila ou tert-butila e ainda em outra modalidade adicional, metila.
[022]O “alquenila inferior” é C2-6 alquenila linear ou ramificado e os Exemplos do mesmo incluem vinila, propenila, butenila, pentenila, 1-metilvinila, 1-metil-2- propenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila e similares. Em outra modalidade, o alquenila inferior é C2-4 alquenila e ainda em outra modalidade, propenila.
[023]O “alquileno inferior” é um grupo divalente formado através da remoção de qualquer átomo de hidrogênio do “alquila inferior”. Consequentemente, o “C1-6 alquileno” é alquileno linear ou ramificado que possui 1 até 6 átomos de carbono e os Exemplos do mesmo incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, metiletileno, dimetiletileno, etiletileno e similares. Em outra modalidade, o alquileno inferior é metileno, etileno e ainda em outra modalidade, metileno.
[024]O “alquenileno inferior” é C2-6 alquenileno linear ou ramificado e os Exemplos do mesmo incluem vinileno, etilideno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno e similares. Em outra modalidade, o alquenileno inferior é C2-4 alquenileno e ainda em outra modalidade, propenileno.
[025]O “alquinileno inferior” é C2-6 alquinileno linear ou ramificado e os Exemplos do mesmo incluem etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, 1,3-butadiinileno, 1,3-pentadiinileno e similares. Em outra modalidade, o alquinileno inferior é C2-4 alquinileno e ainda em outra modalidade, propinileno.
[026]O “halogênio” é F, Cl, Br ou I, em outra modalidade, F e ainda em outra modalidade, Cl.
[027]O “cicloalquila” é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado C3-10, que pode ter uma ponte e pode ser combinado com um grupo heterocíclico não aromático para formar um anel spiro. Os Exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclohexenila, ciclooctila, biciclo[3.3.0]octano, hexahidro-1’H-spiro-1,3-dioxana-2,2’-pentaleno, 1, 4- dioxaspiro[4.5]decano, biciclo[2.2.2]octila, adamantila, azaspiro[5.5]undecanila, octahidrociclopenta[c]pirrol, indanila e similares. Em outra modalidade, o cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, octahidropentalene, biciclo[2.2.2]octila ou adamantila, ainda em outra modalidade, C3-8 cicloalquila, ainda em outra modalidade adicional, C3-6 cicloalquila, ainda em outra modalidade adicional, ciclohexila, ainda em outra modalidade adicional, octahidropentaleno e ainda em outra modalidade adicional, adamantila.
[028]O “arila” é um grupo de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico até tricíclico C6-14 e os Exemplos do mesmo incluem fenila, naftila e similares. Em outra modalidade, o arila é fenila.
[029]O “heterociclo aromático” é um heterociclo aromático que possui 5 até 6 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N e S como um átomo que constitui o anel e pode ser fundido com um anel benzeno ou um heterociclo aromático. Os Exemplos do mesmo incluem piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tienila, furila, indolila, isoindolila, benzoimidazolila, indazolila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzofuranila, benzotienila, carbazolila, dibenzo[b,d]furanila, dibenzo[b,d]tienila, tienopiridila, tienopirimidinila, tienopirazila, 1, 4-benzodioxin-2-ila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, imidazo[1, 2-a]piridila e similares. Em outra modalidade, o heterociclo aromático é imidazolila, piridila, pirazinila, indolila, indazolila, benzoimidazolila ou benzotiazolila.
[030]O “heterociclo não aromático” é um heterociclo não aromático que possui 4 até 8 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N e S como um átomo que constitui o anel, que pode ter ligações insaturadas em uma parte do anel e pode estar em ponte. O heterociclo não aromático pode ser fundido com um anel benzeno ou um heterociclo aromático. Além disso, o átomo de enxofre que é um átomo que constitui o anel pode ser oxidado. Os Exemplos do heterociclo não aromático incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, quinuclidinila, 1,1-dioxidetiomorfolinila, tetrahidropiridinila, oxetanila, tetrahidrofuranoíla, tetrahidropiranila, tetrahidrotienila, 4,5-dihidrotiazolila, dioxolanila, dioxanila, tetrahidrotiopiranila, tetrahidroisoquinolila, oxazolidinila, tropano, 3,9-diazaspiro[5.5]undecanila, 2,8-diazaspiro[4.5]decanila, octahidropirrolo[1, 2-a]pirazila, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftalidila, 3,4-dihidro-2H-1, 4- benzoxazinila, 1,3-benzodioxolila, cromenila, 1, 4-benzotiazinila, 4,5-dihidro-1,3- tiazolila e similares. Em outra modalidade, o heterociclo não aromático é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetrahidrofuranoíla, tetrahidropiranila ou azepanila, ainda em outra modalidade, pirrolidinila, piperidinila, tetrahidropiranila ou azepanila, ainda em outra modalidade adicional, piperidinila e ainda em outra modalidade adicional, pirrolidinila.
[031]O “amino cíclico” é um grupo heterocíclico não aromático que possui um grupo que contém átomo de nitrogênio e possui uma posição de ligação sobre o átomo de nitrogênio, entre os “heterociclos não aromáticos” anteriores e pode formar um anel spiro e os Exemplos específicos do mesmo incluem pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, azepan-1-ila, piperazin-1-ila, 1,3-oxazolidin-2-ona, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1,1- dioxidetiomorfolin-4-ila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ila, 1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan- 2-ona, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azaspiro[3.4]octano, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano e similares. Em outra modalidade, o amino cíclico é pirrolidin- 1-ila.
[032]Além disso, o grupo heterocíclico monocíclico na expressão “R10 e R4 formam um grupo heterocíclico monocíclico de 4 até 8 membros contendo 1 até 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, junto com N ao qual estão ligados” é um grupo monicíclico de 4 até 8 membros que contém 1 até 4 heteroátomos selecionados de O, S e N no “heterociclo aromático” e no “amino cíclico” anteriores.
[033]No presente relatório descritivo, a expressão “que pode ser substituído” significa não substituição ou substituição por 1 até 5 substituintes. Em certa modalidade, é não substituição ou substituições por 1 até 3 substituintes, em outra modalidade, não substituição ou substituição por 1 substituinte e ainda em outra modalidade, não substituição. Além disso, no caso de possuir um grande número de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes de cada outro.
[034]Em certa modalidade, o Grupo D1 consiste de: (1) halogênio, (2) -OH, (3) -O-alquila inferior, (4) -CN, (5) -NO2, (6) -NR4aR7, em que R4a é H ou alquila inferior, R7 é alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, -OH, -O-alquila inferior e arila, -C(O)-alquila inferior, -C(O)-alquileno inferior-N(alquila inferior) 2, alquenila inferior, -C(O)-alquileno inferior-NH-(alquila inferior substituído por cicloalquila) , -C(O)-alquileno inferior-NH-(cicloalquila que pode ser substituído por alquila inferior) , -C(O)O-alquila inferior ou H, (7) -C(O)-alquila inferior, (8) -C(O)-alquileno inferior-N(R4)2, (9) -C(O)O-alquila inferior, (10) -C(O) OH, (11) -C(O)-N(R4)2, (12) -O-C(O)-NH-C( = NH)-NH2, (13) -L5-cicloalquila, -L5-arila, -L5-heterociclo aromático e -L5-heterociclo não aromático, em que o cicloalquila, o arila, o heterociclo aromático e o heterociclo não aromático podem ser cada um substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, halogênio, -O-alquila inferior e um heterociclo não aromático, -OH, -O-alquila inferior, -NH2, halogênio, -C(O)O- alquila inferior, -C(O)-alquila inferior, oxo, -NH-S(O)2-alquila inferior, - NH-S(O)2-cicloalquila, -NH-C(O)-alquila inferior, -NR4-C(O)-O-(alquila inferior que pode ser substituído por -OH), -S(O)2-alquila inferior, -NH-(alquila inferior que pode ser substituído por - OH), cicloalquila que pode ser substituído por -OH e um heterociclo não aromático, em que L5’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são uma ligação, -O-, -alquileno inferior, - O-alquileno inferior, -O-alquileno inferior-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)- alquileno inferior- ou - C(O)-; em outra modalidade, o cicloalquila pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de halogênio, -OH e -O-alquila inferior, halogênio, -OH, -O-alquila inferior, -NH-alquila inferior-OH, -NH2, -NH-C(O)-O-alquila inferior, - NH-alquila inferior e -C(O)-O-alquila inferior; o arila pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, halogênio, -O-alquila inferior e - C(O)-O-alquila inferior; o heterociclo aromático pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior e -NH2; e o heterociclo não aromático pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de-OH, halogênio, -O- alquila inferior e um heterociclo não aromático, - NH2, halogênio, -C(O)-O-alquila inferior, -C(O)-alquila inferior, oxo, -NH- S(O)2-alquila inferior, -NH-S(O)2-cicloalquila, -NH-C(O)-alquila inferior, -NR4-C(O)-O- (alquila inferior que pode ser substituído por -OH), -S(O)2-alquila inferior, -NH-(alquila inferior substituído por -OH), cicloalquila que pode ser substituído por -OH e um heterociclo não aromático, (14) oxo e (15) alquila inferior, -O-alquila inferior e alquenila inferior, dos quais cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dos substituintes descritos em (1) até (14) anteriormente.
[035]Em outra modalidade, o Grupo D1 consiste de: (1) halogênio, (2) -OH, (3) -O-alquila inferior, (4) -NR4aR7, em que R4a representa H ou alquila inferior, R7 representa alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -C(O)-alquileno inferior-N(alquila inferior) 2, -C(O)-alquileno inferior-NH-(alquila inferior substituído por cicloalquila) , -C(O)- (cicloalquila substituído por -NH2), -C(O)-alquileno inferior-NH-tetrahidropirano, -C(O)-alquileno inferior- N(alquila inferior)-(cicloalquila que pode ser substituído por alquila inferior) ou -C(O)- alquileno inferior-NH-(cicloalquila que pode ser substituído por alquila inferior), (5) -C(O)-alquileno inferior-N(R4)2, (6) -C(O)O-alquila inferior, (7) -L5-(arila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, halogênio e -O-alquila inferior) (8)-L5-(heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -NH-C(O)-O- alquila inferior, -NH-C(O)-alquila inferior, -C(O)-O-alquila inferior, -C(O)-alquila inferior, -S(O)2-alquila inferior, oxo e -NH-alquila inferior) , (9)-L5-(cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de halogênio e -OH, halogênio, -OH, -O-alquila inferior e -C(O)O-alquila inferior) e (10) alquila inferior que pode ser cada um substituído por um ou mais substituintes selecionados dos substituintes descritos em (1) até (9) anteriormente.
[036]Ainda em outra modalidade, o Grupo D1 consiste de: (1) -OH, (2) -O-alquila inferior, (3) -NR4aR7, em que R4a representa H ou alquila inferior, R7 representa alquila inferior que pode ser substituído por -OH, -C(O)-(cicloalquila substituído por -NH2), - C(O)-alquileno inferior-NH-tetrahidropirano, -C(O)-alquileno inferior-N(alquila inferior)- (cicloalquila que pode ser substituído por alquila inferior) ou -C(O)-alquileno inferior- NH-(cicloalquila que pode ser substituído por alquila inferior) , (4) -L5a-(heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -NH-C(O)-O- alquila inferior, -NH-C(O)-alquila inferior, -C(O)-O-alquila inferior, -C(O)-alquila inferior e oxo), em que L5a representa uma ligação, -C(O)-alquileno inferior- ou -C(O)- e (5) -L5b-(cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por - OH, halogênio, -OH e -O-alquila inferior) , em que L5b representa uma ligação ou - C(O)-.
[037]Ainda em outra modalidade adicional, o Grupo D1 consiste de: (1) -L5a-(heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior, -NH-C(O)-O- alquila inferior, -C(O)O-alquila inferior, -C(O)-alquila inferior e oxo), em que L5a representa uma ligação, -C(O)-alquileno inferior- ou -C(O)- e (2) -C(O)-(cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituído por - OH, -OH e -O-alquila inferior).
[038]Certas modalidades do composto da fórmula (I) da presente invenção são mostradas a seguir. (1) em certa modalidade de A1, A2 e A3, qualquer um de A1, A2 e A3 é CH, em outra modalidade, A1 e A3 são N e A2 é CH e ainda em outra modalidade, A2 e A3 são N e A1 é CH. (2) em certa modalidade de B, todos de B’s são CR3, em que R3 é H, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio ou -O-alquila inferior, em outra modalidade, R3 é H ou alquila inferior, ainda em outra modalidade, R3 é alquila inferior, ainda em outra modalidade adicional, R3 é H, ainda em outra modalidade adicional, um de B’s é N e os outros são CH e ainda em outra modalidade adicional, todos de B’s são CH. (3) em certa modalidade de R1, R1 é -L1-L2-Y. (4) em certa modalidade de L1, L1 é -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)- ou -O-, em outra modalidade, L1 é -NH-, -N(alquila inferior)- ou -O-, ainda em outra modalidade, -NH- ou -O-, ainda em outra modalidade adicional, -NH- e ainda em outra modalidade adicional, -O-. (5) em certa modalidade, L2 é uma ligação, -ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-X1- ou -ALK-C(O)-X2-, em que X1 é uma ligação ou -NR6-, X2 é uma ligação, -NR6-, - NR6-ALK- ou -O-, ALK é alquileno inferior e R6 é H ou alquila inferior, em outra modalidade, L2 é uma ligação, alquileno inferior ou -alquileno inferior-C(O)NH-, ainda em outra modalidade, uma ligação ou alquileno inferior, ainda em outra modalidade adicional, uma ligação, ainda em outra modalidade adicional, alquileno inferior e ainda em outra modalidade adicional, metileno. (6) em certa modalidade, Y é cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, arila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, um heterociclo aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, em outra modalidade, cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, ainda em outra modalidade, cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, ainda em outra modalidade adicional, um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, ainda em outra modalidade adicional, ciclohexila ou amino cíclico, ainda em outra modalidade adicional, ciclohexila, ainda em outra modalidade adicional, amino cíclico, ainda em outra modalidade adicional, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila e ainda em outra modalidade adicional, pirrolidinila ou azetidinila. (7) em certa modalidade, n é um número inteiro de 0 ou 1 até 2 e em outra modalidade, 0. (8) em certa modalidade, R2’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são alquila inferior que pode ser substituído por halogênio. (9) O composto ou um sal do mesmo, que é uma combinação de quaisquer duas ou mais das modalidades de (1) até (8) como descrito anteriormente.
[039]O composto ou um sal do mesmo, que é uma combinação de quaisquer duas ou mais de the modalidades de (1) até (8) como descrito anteriormente, é também incluído na presente invenção, como descrito em (9) anteriormente e os Exemplos específicos do mesmo também incluem as modalidades a seguir. (10) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é -NH-alquileno inferior-C(O)- OH ou - L1-L2-Y, L1 é -alquinileno inferior-, -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -S- ou -S(O)m-, m é 1 ou 2, L2 é uma ligação, -ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O- ALK-, -ALK-S(O)m-X1- ou -ALK-C(O)-X2-, ALK’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são alquileno inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio e cicloalquila, X1 é uma ligação, -NR6- ou - NR6-ALK-, X2’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são uma ligação, -NR6-, -NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- ou -NR6-ALK- C(O)-, R4’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio e cicloalquila, R5’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são -R4, alquenila ou cicloalquila inferior, R6’s são os mesmos ou diferentes de cada outro e são H, cicloalquila, um heterociclo não aromático que pode ser substituído por alquila inferior ou alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, - O-alquila inferior, -CN, halogênio, -N(R4)2, cicloalquila e um heterociclo não aromático, Y é alquila inferior que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de -OH, -O-alquila inferior, -N(alquila inferior) 2 e -C(O)-N(alquila inferior) 2, cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1, contanto que L2 seja -ALK-X2a-, -ALK-NR6-C(O)-, -ALK-NR6-C(O)-O-ALK-, - ALK-S(O)m-X1- ou -ALK-C(O)-X2-, em que em um caso onde X2a é -NR6-, - NR6-ALK-, -O-, -S-, -NR6-ALK-O-, -NR6-ALK-C(O)-NR6- ou -NR6-ALK-C(O)-, Y é arila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1. (11) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (10), em que R1 é - L1-L2-Y, L1 é -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)- ou -O-, em que R5 é H ou alquila inferior, L2 é uma ligação, -ALK-, -ALK-S-, -ALK-S(O)m-X1- ou -ALK-C(O)-X2-, em que X1 é uma ligação ou -NR6-, X2 é uma ligação, -NR6-, -NR6-ALK- ou -O-, ALK é alquileno inferior, R6 é H ou alquila inferior e Y é cicloalquila que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1 ou um heterociclo não aromático que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do Grupo D1. (12) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (11), em que -L1-L2- é -NH- ou -O-. (13) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (12), em que B’s são todos CH e n é 0. (14) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (13), em que A1 e A3 são N e A2 é CH. (15) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (13), em que A2 e A3 são N e A1 é CH. Os Exemplos dos compostos específicos incluídos no composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo incluem os compostos a seguir: {(3S)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila, {(3R)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila, {(3R)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de etila, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il] [(2R)-tetrahidrofurano-2-il] metanona, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il] (tetrahidro-2H-pirano-4-il) metanona, {(3S)-1-[trans-4-({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino)ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila, {(3R)-1-[trans-4-({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino)ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila, {(3R)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila, 1-[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin- 4-il}amino)pirrolidin-1-il]-2-(tetrahidrofurano-2-il) etanona, 1-[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin- 4-il}amino)pirrolidin-1-il]-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-il) etanona, 1-[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}óxi) azetidin-1-il]-2-(tetrahidrofurano-2-il) etanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il] carbonil}piperidina-1-carboxilato de metila, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}óxi) pirrolidin-1-il] (tetrahidrofurano-3-il) metanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) pirrolidin-1-il] carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona, 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]- 2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il] etanona, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il] (tetrahidrofurano-3-il) metanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)pirrolidin-1-il] carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona, 1-[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin- 4-il}amino)pirrolidin-1-il]-2-(piperidin-1-il) etanona, (5S)-5-{[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) azetidin-1-il] carbonil}pirrolidin-2-ona, (5S)-5-{[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)azetidin-1-il] carbonil}pirrolidin-2-ona, 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)azetidin-1-il] etanona, [3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)azetidin-1-il] (tetrahidrofurano-3-il) metanona, 4-{[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)azetidin-1-il] carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il] [cis-4-(hidroximetil)ciclohexil] metanona e [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il] [trans-4-(hidroximetil)ciclohexil] metanona e sais dos mesmos.
[040]O composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou isômeros geométricos dependendo do tipo de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto da fórmula (I) deve ser descrito apenas em uma forma de isômero, mesmo que a presente invenção inclua outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos mesmos.
[041]Em adição, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos e de forma correspondente, pode existir na forma de isômeros ópticos baseados no mesmo. A presente invenção inclui uma forma isolada de isômeros ópticos do composto da fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.
[042]Além disso, a presente invenção inclui ainda um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pró- fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto que possui um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou similar através da solvólise ou sob condições fisiológicas. Os exemplos do Grupo que forma o pró-fármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198.
[043]Além disso, o sal do composto da fórmula (I) pode formar um sal de adição ácida ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituintes e tais sais são incluídos na presente invenção contanto que sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Os Exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico acid, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâmico e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina e ornitina, sais com vários aminoácidos tal como acetilleucina e derivados de aminoácidos, bem como sais de amônio.
[044]Em adição, a presente invenção also inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias cristalinas polimórficas do composto da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em adição, a presente invenção inclui ainda compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
[045]O “inibidor seletivo de PI3Kδ” significa um inibidor que exibe uma atividade potente, em que a atividade inibidora de PI3Kδ é 10 vezes ou mais, em outra modalidade, 30 vezes ou mais e ainda em outra modalidade, 100 vezes ou mais que a atividade inibidora de PI3Ka em termos do valor de IC50. (Métodos de Preparação)
[046]O composto da fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser preparados através da aplicação de vários métodos de síntese conhecidos com base nas características derivadas de sua estrutura esquelética ou no tipo de seus substituintes. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional relevante por um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio de material de partida para um intermediário pode ser eficiente dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. Os exemplos de tal grupo funcional incluem um grupo amino, um grupo hidroxila e um grupo carboxila e tal como o grupo protetor para tal grupo funcional para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3a edição, 1999)", que podem ser selecionados e utilizados quando apropriado, dependendo das condições de reação. Em tal método, após a introdução do grupo protetor e de uma reação subsequente, o grupo protetor pode ser removido, se necessário para obter um composto desejado.
[047]Em adição, o pró-fármaco do composto da fórmula (I) pode ser preparado através da introdução de um grupo específico no estágio de um material de partida a um intermediário ou através da realização da reação utilizando o composto da fórmula (I) obtido, como no caso do grupo protetor mencionado anteriormente. A reação pode ser realizada utilizando métodos conhecidos pelos peritos na arte, tais como esterificação, amidação, desidratação comuns e similares.
[048]Aqui a seguir, os métodos de preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção também pode ser realizado com referência às Referências em anexo na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não estão limitados aos Exemplos que são mostrados a seguir. (Processo de Produção 1) [Quím. 5]
Figure img0005
(em que X representa um grupo de partida, R21 representa -NH-alquileno inferior-C(O)-OH ou -L1-L2-Y e L1 representa -NR5-, -NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-, -O-, -Sou -S(O)m-. O mesmo deve se aplicar posteriormente aqui.)
[049]O composto (I-1) da presente invenção pode ser obtido através da reação de substituição de ipso do composto (1) por, por exemplo, -L1-L2-Y.
[050]Os exemplos do grupo de partida X incluem grupos halogênio, metilsulfinila, metilsulfonila e similares.
[051]A presente reação é realizada através da utilização do composto (1) e, por exemplo, um composto -L1-L2-Y em quantidades equivalentes ou qualquer um dos mesmos em uma quantidade em excesso e da agitação de uma mistura dos mesmos em um solvente que é inerte à reação ou na ausência de um solvente, em uma faixa de resfriamento até aquecimento e refluxo, preferencialmente a 0°C até 100°C, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias. Os exemplos do solvente utilizado aqui não são particularmente limitados, mas incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxana, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1, 2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N, N-dimetilformamida, N, N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila e uma mistura dos mesmos. É preferível em alguns casos para o progresso suave da reação utilizar bases orgânicas tais como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares ou bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio e similares. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação através do aquecimento da mistura da reação por irradiação de microondas. [Documentos] S. R. Sandler e W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2a edição, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edição) (Vol. 14)”, editado pela Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005 (Processo de Produção 2) [Quím. 6]
Figure img0006
[052]O composto da fórmula (I-2) pode ser obtido através da reação de um composto (2) e um composto (3). As condições de reação são as mesmas que aquelas no Processo de Produção 1. (Processo de Produção 3)
Figure img0007
(em que L12 representa -alquinileno inferior.)
[053]O composto (I-3) da presente invenção pode ser obtido através de uma reação de acoplamento de Sonogashira de um composto (4) e um derivado de alquino terminal.
[054]Os exemplos do grupo de partida X incluem halogênio e similares.
[055]A presente reação é realizada através da utilização do composto (4) e o derivado de alquino terminal em quantidades equivalente ou qualquer um dos mesmos em uma quantidade em excesso e da agitação de uma mistura dos mesmos em um solvente que é inerte à reação, sob a condição de temperatura variando da temperatura ambiente até o aquecimento e o refluxo, geralmente durante 0,1 hora até 5 dias, na presença de uma base e um catalisador de paládio. A presente reação é preferencialmente realizada sob atmosfera de gás inerte. Os exemplos do solvente utilizado aqui não são particularmente limitados, mas incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxana, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1, 2-dicloroetano, clorofórmio e similares, alcoóis tais como metanol, etanol, 2-propanol, butanol e similares, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e um solvente misto dos mesmos. Como a base, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidróxido de potássio e similares são preferable. Como o catalisador de paládio, tetrakis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, cloreto de paládio-1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno e similares são preferidos. Além disso, pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação aquecer a mistura da reação por irradiação de microondas. [Documentos] “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, editado por A. d. Meijere e F. Diederich, Vol. 1, VCH Publishers Inc., 1997 “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edição)”, editado pela Chemical Society of Japan, Vol. 13 (2005) (Maruzen)
[056]Vários substituintes em R1 no composto da fórmula (I) podem ser facilmente convertidos em outros grupos funcionais através da utilização do composto da fórmula (I) como um material de partida através das reações descritas nos Exemplos como descrito posteriormente, nas reações evidentes para um perito na arte ou métodos modificados das mesmas. Por exemplo, as etapas que podem ser geralmente empregadas por um perito na arte, tais como O-alquilação, N-alquilação, oxidação, redution, alquilação redutora, formação de anéis, hidrólise, amidação, acilação, desproteção, epoxilação e similares podem ser combinadas e realizadas arbitrariamente. (Preparação do Composto de Partida)
[057]No método de preparação anterior, o composto de partida pode ser preparado através da utilização de qualquer um, por exemplo, dos métodos a seguir, os métodos descritos em Exemplos de Preparação como descrito posteriormente, métodos conhecidos ou métodos modificados dos mesmos. (Síntese do Material de Partida 1) [Quím. 8]
Figure img0008
[058]O presente processo de produção é um método para a preparação de um composto (9), em que X é -S(O)m-metila em (1) que é o composto de partida no Processo de Produção 1.
[059]Um composto (7) pode ser obtido através da reação de um composto (5) com um composto (6).
[060]A condição de reação é a mesma que no Processo de Produção 1.
[061]Um composto (8) pode ser obtido através da reação do composto (7) com o composto (3).
[062]A condição de reação é a mesma que no Processo de Produção 1.
[063]Um composto (9) pode ser obtido através da reação de oxidação do composto (8).
[064]A presente reação também pode ser realizada através da utilização do composto (9) em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso, em uma faixa de resfriamento até o aquecimento. Como o solvente, solventes tais como hidrocarbonetos aromáticos e hidrocarbonetos halogenados podem ser utilizados isoladamente ou em uma mistura de dois ou mais tipos dos mesmos. Os exemplos do oxidante incluem ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético e uma solução de peróxido de hidrogênio. (Síntese do Material de Partida 2) [Quím. 9]
Figure img0009
[065]O presente processo de produção é um método para a preparação de um composto (13), em que X é -S(O)m-metila e R1 é R21, em (2) que é o composto de partida no Processo de Produção 2.
[066]Um composto (11) pode ser obtido através da reação do composto (10) com o composto (6).
[067]As condições de reação são as mesmas que aquelas no Processo de Produção 1.
[068]Um composto (12) pode ser obtido através da reação de substituição de ipso do composto (11) por, por exemplo, -L1-L2-Y.
[069]As condições de reação são as mesmas que aquelas no Processo de Produção 1.
[070]Um composto (13) pode ser obtido através da reação de oxidação do composto (12).
[071]As condições de reação são as mesmas que aquelas na reação de oxidação descrita em Síntese do Material de Partida 1.
[072]Outros compostos de partida (1), (2) e (4) podem ser preparados, por exemplo, através dos métodos descritos nos documentos a seguir: WO2002/088112, EP1389617, WO2008/032033, WO2008/032036, WO2008/032041 ou WO2008/032060.
[073]Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados e purificados na forma de seus compostos livres, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou substâncias cristalinas polimórficas dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (I) podem ser preparados através da realização do tratamento de uma reação de formação de sal convencional.
[074]O isolamento e a purificação são realizados empregando operações químicas comuns tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracional e similares.
[075]Vários isômeros podem ser preparados através da seleção de um composto de partida apropriado ou separados através da utilização da diferença nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos através de um método geral para o planejamento da resolução óptica de racematos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir sais diastereoisoméricos com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia utilizando coluna quiral ou similar e outras) e, além disso, os isômeros também podem ser preparados partindo de um composto de partida opticamente ativo apropriado.
[076]A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada através dos testes exibidos a seguir. 1. Atibidade Inibidora da Enzima PI3Kδ
[077]Para o experimento, um PI3-Kinase HTRF Assay kit (Millipore Corporation, N° de Catálogo 33-016) e uma enzima PI3Kδ humana (Millipore Corporation, N° de Catálogo 14-604) foram utilizados. O método de medida estava de acordo com as instruções em anexo. A visão geral do mesmo é como a seguir.
[078]PI3Kδ (10 ng/poço), fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (10 μM), ATP (30 μM) e o composto de teste foram misturados em uma placa de 384 poços (total 20 μL) e incubados à temperatura ambiente durante 30 minutos. EDTA e fosfatidilinositol-3,4,5- trifosfato biotinilado foram adicionados à mesma para interromper a reação. Depois disso, um anticorpo anti-GST marcado com Európio, um domínio GRP1 PH ligado a GST e estreptavidina-APC foram adicionados à mesma, seguidos pela incubação durante toda a noite. Uma proporção de HTRF foi medida utilizando uma leitora de placas de HTRF. O valor de IC50 do composto foi calculado, considerando a taxa de inibição sem a adição da enzima como 100% e a taxa de inibição sem a adição do composto de teste e com a adição de uma enzima como 0%, através de um método logístico. 2. Atividade Inibidora da Enzima PI3Ka
[079]PI3Ka humana (12 ng/poço, Millipore Corporation, N° de Catálogo 14602), fosfatidilinositol (0.2 μg/poço) e o composto de teste foram misturados em uma placa de 384 poços em um tampão de reação (50 mM de Hepes, 10 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 2 mM de EGTA, 2 mM de DTT, pH 7,3) (total 10 μL) e incubados a 37°C durante 3 horas. Após a reação, 10 μL de um reagente Kinase-Glo Plus (Promega, N° de Catálogo V3772) foram adicionados à mesma e uma luminescência foi medida com um luminômetro. O valor de IC50 do composto foi calculado, considerando a taxa de inibição sem a adição da enzima como 100% e a taxa de inibição sem a adição do composto de teste como 0%, através de um método logístico.
[080]Os resultados dos valores de IC50 (nM) de vários compostos representativos são mostrados na Tabela 1. Na Tabela, Ex representa Composto de Exemplo N° que é descrito posteriormente como os compostos de teste. [Tabela 1]
Figure img0010
Figure img0011
3. Teste de Inibição da Produção de IL-2 in vivo em Ratos
[081]Para o experimento, ratos LEW/CrlCrlj machos (Charles River Laboratories, Japan, Inc.) (com 6 semanas de idade, peso corporal de 130 até 180 g) foram utilizados. O composto de teste foi suspenso em uma solução de metil celulose a 0,5% e administrado oralmente a 5 mL/kg. A produção de IL-2 foi induzida através da injeção na veia caudal de Concanavalina A (Funakoshi Corporation, N° de Catálogo L-1000) em uma dose de 15 mg/kg.
[082]O teste foi realizado de acordo com o protocolo mostrado a seguir. 2 horas ou 16 horas antes da administração de Concanavalina A, o composto de teste foi administrado oralmente aos ratos. 3 horas após a administração de Concanavalina A, o sangue foi coletado. A concentração de IL-2 no sangue foi quantificada utilizando um ELISA kit (R&D Systems, Inc., N° de Catálogo DY502E). Uma taxa de inibição foi calculada partindo da quantidade de IL-2 produzida em um grupo administrado com o composto de teste em relação à quantidade da IL-2 produzida em um grupo de controle que recebeu a administração de um veículo.
[083]Como um resultado, foi confirmado que quando os compostos de teste (10 mg/kg) foram administrados, por exemplo, 2 horas antes da administração de Concanavalina A, os vários compostos representativos dos Exemplos 10, 29, 33, 34, 37, 43-1 e A4 exibiam atividades inibidoras de 77%, 51%, 75%, 72%, 81%, 73% e 58%, respectivamente e tinham excelentes atividades inibidores de produção de IL-2. 4. Teste de Inibição de Proliferação de Células B em Ratos
[084]Células do baço (1,0x105 cells/poço) preparadas partindo de ratos LEW/CrlCrlj machos (Charles River Laboratories, Japan, Inc.), fragmento F(ab‘ )2de camundongo anti-IgM de rato (3 μg/poço, SouthernBiotech Associates, Inc., N° de Catálogo 3082-14) e o composto de teste dissolvido em DMSO (concentração final de DMSO de 0,1%) foram misturados em uma placa de 96 poços utilizando um meio de cultura RPMI-1640 contendo 10% de FCS (total 200 μL). Estes foram cultivados em uma incubadora de CO2 durante 48 horas e [3H]timidina (925 GBq/mmol, Moravek Biochemicals, Inc., N° de Catálogo MT6038) foi adicionada aos mesmos a 0,037 MBq/poço 4 horas antes de completar a cultura. As células foram coletadas em um filtro de vidro GF/C utilizando um coletor de células e uma radioatividade sobre o filtro foi medida utilizando um contador de cintilação líquida. O valor de IC50 do composto foi calculado, considerando a dpm (desintegração por minuto) sem a adição de IgM como uma taxa de inibição de 100% e a dpm sem a adição do composto de teste como uma taxa de inibição de 0%, através de um método logístico.
[085]Os resultados de vários compostos representativos são mostrados na Tabela 2.
Figure img0012
[086]Como mostrado nos testes anteriores, foi confirmado que vários compostos representativos possuem excelente ação inibidora seletiva de PI3Kδ e/ou ação inibidora de produção de IL-2 e/ou ação inibidora de proliferação de células B (incluindo uma ação inibidora de ativação). Consequentemente, o composto da fórmula (I) pode ser utilizado como um agente para a prevenção ou para o tratamento de reações de rejeição em transplantes de vários órgãos, doenças alérgicas, doenças autoimunes e/ou tumor hematológico.
[087]Além disso, uma vez que o composto da fórmula (I) é um inibidor de PI3Kδ que possui uma ação inibidora de PI3Kδ significativamente potente do que uma ação inibidora de PI3Ka, este pode ser um agente imunossupressor excelente que não causa resistência à insulina com base na ação inibidora de PI3Ka.
[088]Os vários tipos de órgãos incluem os rins, o fígado e o coração. A reação de rejeição no transplante de órgãos envolve rejeição crônica e rejeição aguda e seu mecanismo é em grande parte classificado em rejeição relacionada a anticorpo e rejeição relacionada a células T. O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo é útil particularmente como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de rejeição relacionada a anticorpo.
[089]Uma composição farmacêutica que contém um ou dois ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparada utilizando excipientes que são geralmente utilizados na arte, isto é, excipientes para preparações farmacêuticas, carreadores para preparações farmacêuticas e similares de acordo com os métodos geralmente utilizados.
[090]A administração pode ser realizada através de administração oral via comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções ou similares ou de administração parenteral, tal como o uso de injeções tais como injeções intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositórios, colírios, unguentos oftálmicos, preparações líquidas transdermais, unguentos, adesivos transdermais, preparações líquidas transmucosa, adesivos transmucosa, inaladores e similares.
[091]A composição sólida para uso na administração oral é utilizada na forma de comprimidos, pós, grânulos ou similares. Em tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropil celulose, cellulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou alumíniometassilicato de magnésio. Em um método comum, a composição pode conter aditivos inativos, tal como um lubrificante tal como estearato de magnésio, um agente de desintegração tal como carboximetil amido de sódio, um estabilizante ou um agente que auxilia a solubilização. Se necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidas com açúcar ou um filme de uma substância solúvel gástrica ou de revestimento entérico.
[092]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis ou similares e também contém diluentes inertes geralmente utilizados, por exemplo, água purificada e etanol. Em adição ao diluente inerte, a composição líquida também pode conter agentes auxiliares tais como um agente que auxilia a solubilização, um agente de umedecimento e um agente de suspensão, adoçantes, aromas, compostos aromáticos e antissépticos.
[093]As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas esterilizadas. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Os exemplos do solvente não aquoso incluem propilene glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como azeite de oliva, alcoóis tal como etanol, Polissorbato 80 (Japanese Pharmacopeia) e similares. Tal composição pode, além disso, conter um agente de tonicidade, um antisséptico ou um agente que auxilia a solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias, mistura de um bactericida ou irradiação. Em adição, estes também podem ser utilizados através da preparação de uma composição sólida esterilizada e da dissolução ou da suspensão da mesma em água esterilizada ou solvente esterilizado para injeção antes de seu uso.
[094]O agente para uso externo inclui unguentos, gessos, cremes, geleias, cataplasmas, sprays, loções, colírios e unguentos oftálmicos. Os agentes contêm geralmente bases para unguento, bases para loção, preparações, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas geralmente utilizadas. Os exemplos das bases para unguento ou para as bases para loção incluem polietileno glicol, propileno glicol, vaselina branca, cera de abelha branqueada, óleo de mamona hidrogenado com polioxietileno, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico lauromacrogol e sesquioleato de sorbitana.
[095]Como os agentes transmucosa tais como um inalador e um agente transnasal, aqueles na forma de um estado sólido, líquido ou semissólido são utilizados e podem ser preparados de acordo com um método conhecido convencionalmente. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizante, um agente de espessamento ou similar pode ser apropriadamente adicoinado aos mesmos. Para sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou sopramento pode ser utilizado. Por exemplo, um composto pode ser administrado isoladamente ou na forma de um pó de mistura formulada ou como uma solução ou uma suspensão em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo ou um borrifador conhecido, tal como um dispositivo de inalação por administração medida. Um inalador de pó seco ou similar pode ser para uso com administração única ou múltipla ou um pó seco ou uma cápsula contendo pó seco pode ser utilizada. Alternativamente, este pode estar em uma forma tal como um spray de aerosol pressurizado que utiliza um agente de propelente apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano e dióxido de carbono.
[096]Tipicamente, na administração oral, a dose diária é apropriadamente de aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg, preferencialmente de 0,1 até 30 mg/kg e mais preferencialmente de 0,1 até 10 mg/kg, por peso corporal, administrada em uma porção ou em 2 até 4 porções separadas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada de aproximadamente 0,0001 até 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Em adição, um agente transmucosa é administrado em uma dose de aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é decidida apropriadamente em resposta ao caso individual levando os sintomas, a idade e o gênero e similares em consideração.
[097]Embora varie dependendo das rotas de administração, das formas de dosagem, dos sítios de administração ou dos tipos de excipientes e aditivos, uma composição farmacêutica da presente invenção contém 0,01 até 100% em peso e em certa modalidade, 0,01 até 50% em peso de um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, que é um ingrediente ativo.
[098]O composto da fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com vários agentes para o tratamento ou para a prevenção das doenças, em que o composto da fórmula (I) é considerado eficiente. Em tal uso em combinação, os fármacos podem ser administrados simultaneamente ou separadamente em sucessão ou em intervalos de tempo desejados. As formulações para administração simultânea podem estar em formas misturadas ou separadas. (Exemplos)
[099]Aqui seguir, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) e os compostos de partida do mesmo serão descritos com mais detalhe com referência aos Exemplos, porém a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos a seguir. Além disso, cada um dos processos de produção para os compostos de partida será descrito nos Exemplos de Preparação. Além disso, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) não estão limitados aos métodos de preparação dos Exemplos específicos apresentados a seguir, porém o composto da fórmula (I) pode ser preparado por uma combinação dos métodos de preparação ou por um método que seja evidente para uma pessoa perita na técnica.
[0100]Além disso, as abreviações a seguir podem ser usadas em alguns casos nos Exemplos de Preparação, nos Exemplos e nas Tabelas a seguir. pez : Exemplo de Preparação N° , Ex : Exemplo N°. , Syn : Exemplo N° preparado pelo mesmo método, PSyn : Exemplo de Preparação N° preparado pelo mesmo método, Str : Fórmula estrutural, DAT : Dados fisico-químicos, ESI+ : valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI, representando (M+H)+ a não ser se especificado de outra maneira), ESI- : valores de m/z (Ionização ESI, representando (M-H)- a não ser se especificado de outra maneira ), RMN1 : δ (ppm) em 1H RMN em DMSO-d6, RMN2 : δ (ppm) em 1H RMN em CDCl3, s : singleto (espectro), d : dubleto (espectro), t : tripleto (espectro), q : quarteto (espectro), br : linha ampla (espectro) (por exemplo, br-s), RT : tempo de retenção (minutos) em HPLC, [M] nos Exemplos de Preparação e nos Exemplos : [mol/L], SFC preparativa : cromatografia preparativa em fluido supercrítico, DEA : dietilamina.
[0101]Além disso, por Exemplo, uma descrição de “26+44” em Syn das Tabelas do Exemplo indica que a preparação é realizada pelo mesmo método como no Exemplo 26 e subsequentemente o produto é preparado pelo mesmo método como no Exemplo 44 como um material de partida. Além disso, nas Tabelas do Exemplo de Preparação, há, por Exemplo, uma descrição de Syn. 87 na coluna PSyn do Exemplo de Preparação 148, indicando que o Exemplo de Preparação 148 é preparado pelo mesmo método como no Exemplo 87. Nas Tabelas do Exemplo, há, por Exemplo, uma descrição de PSyn. 8 na coluna Syn do Exemplo 295, que indica que o Exemplo 295 é preparado pelo mesmo método como no Exemplo de Preparação 8. HCl na fórmula estrutural representa cloridrato e o numeral antes de HCl representa uma proporção molar. Por exemplo, 2HCl significa dicloridrato. Além disso, Me na fórmula estrutural representa um grupo metila, Et representa um grupo etila, Ph representa um grupo fenila, iBu representa um grupo isobutila, tBu representa um grupo tert-butila e Boc representa um grupo tert-butoxicarbonila. O composto que possui “*” na estrutura indica que o composto é uma substância oticamente ativa. Exemplo de Preparação 1
[0102]A uma solução de 4, 6-dicloro-2-(metilsulfanil) pirimidina(5 g) em N, N- dimetilformamida (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (5,3 g) e 2- (difluorometil)-1H-benzimidazol (3.9 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-2-(difluorometil)-1H- benzimidazol (5,49 g) como um pó branco. Exemplo de Preparação 2
[0103]A uma solução de 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-2- (difluorometil)-1H-benzimidazol (2,2 g) em N, N-dimetilformamida (11 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,4 g) e morfolina (0,88 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter 2-(difluorometil)-1-[2- (metilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (2,1 g) como um pó branco. Exemplo de Preparação 3
[0104]A uma solução de 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfanil)-6-morfolin-4- ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (3 g) em diclorometano (60 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75 % de umidade) (1,9 g) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol) para obter 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfinil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (2,8 g) como uma substância amorfa amarela clara. Exemplo de Preparação 4
[0105]A uma solução de 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfanil)-6-morfolin-4- ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (2,1 g) em diclorometano (21 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (75% de umidade) (2,7 g) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. Á mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol) para obter 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfonil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (2,27 g) como uma substância amorfa amarela clara. Exemplo de Preparação 5
[0106]A uma mistura de 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-2- (difluorometil)-1H-benzimidazol (1 g) e N, N-dimetilacetamida (10 mL) foram adicionados 4-(hidroximetil) piperidina-1-carbamato de tert-butila (1 g) e carbonato de césio (3 g) e a mistura foi agitada a 120°C durante 3 horas. A mistura da reação foi despejada em água, seguida por extração com hexano-acetato de etila (1 : 1). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter 4-[({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(metilsulfanil) pirimidin-4- il}óxi) metil] piperidina-1-carbamato de tert-butila (680 mg) como uma substância branca amorfa. Exemplo de Preparação 6
[0107]N-(2-{[6-Cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il] amino}-5-metilfenil) acetamida (270 mg) foi dissolvida em um solvente misto de etanol (2,8 mL) e 1, 4dioxana (2,8 mL) e ácido clorídrico 6 M (9,6 mL) foi ali adicionado, seguido por aquecimento e refluxo durante 3 horas. Depois de resfriamento com ar à temperatura ambiente, o pH foi ajustado até 6 a 7 usando bicarbonato de sódio aquoso saturado,seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter N1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-4-metilbenzeno-1, 2-diamina (230 mg). Exemplo de Preparação 7
[0108]Uma mistura de 2-(metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4-amina (500 mg), 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno(1 g), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (202 mg), (9, 9-dimetil-9H-xanten-4, 5-diil) bis (difenilfosfina) (192 mg) e carbonato de césio (1,0 g) em tolueno foi agitada em um reator de microondas a 140°C durante 1 hora. A mistura da reação foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter N-(2-metil-6-nitrofenil)-2-(metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4-amina (756 mg) como um pó amarelo. Exemplo de Preparação 8
[0109]N-(2-Metil-6-nitrofenil)-2-(metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4- amina (750 mg) foi dissolvida em etanol (22,5 mL) e cloreto de ferro (III) hexahidratado (56 mg) e carvão ativado (75 mg) foram adicionados, seguido por agitação a 80°C. Hidrazina monohidratada foi adicionada, seguida por aquecimento e refluxo durante toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O líquido mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado usando-se cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter a 3-metil- N2-[2-(metilsulfanil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4il) benzeno-1, 2-diamina (544 mg) como um pó amarelo claro. Exemplo de Preparação 9
[0110]A [(2S)-1-{[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] amino}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il] carbamato de tert-butila (760 mg) foi adicionado iodeto de metila (3,5 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. O iodeto de metila foi evaporado sob pressão reduzida para obter um composto desejado o iodeto de [(3S)- 3-[(tert-butoxicarbonil) amino]-4-{[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]- 2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] amino}-4-oxobutil] (dimetil) sulfônio (919 mg). Exemplo de Preparação 10
[0111]4, 6-Dicloro-2-(metilsulfanil) pirimidina(50 mg) e (2-amino-4-metilfenil) carbamato de tert-butila (57 mg) foram dissolvidos em dimetilacetamida (250 μL) e N, N-diisopropil etilamina (69 μL) foi adicionado, seguido por agitação a 100°C durante 7 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (acetato de etila : hexano) para obter um composto desejado carbamato de tert-butil (2-{[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il] amino}-4-metilfenila) (50 mg) como um pó branco. Exemplo de Preparação 11
[0112]Carbamato de tert-butil (2-{[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il] amino}-4-metilfenila) (8,5 g) foi dissolvido em 1, 4-dioxana (85 mL) e uma solução 4 M (56 mL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana foi adicionada, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. Depois de completada a reação, foram adicionadas uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 M. A mistura foi resfriada rapidamente, tornada livre e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter a N-2-[6-cloro-2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il]-4-metilbenzeno-1, 2-diamina (6 g) como um pó amarelo. Exemplo de Preparação 12
[0113]N-2-[6-Cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-4-metilbenzeno-1, 2-diamina (6 g) e anidrido difluoroacético (7,4 g) foram dissolvidos em acetonitrila (60 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da confirmação de que o material de partida tinha desaparecido, foi adicionada uma solução 4 M (53 mL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana, seguido por agitação a 100°C durante 10 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (acetato de etila : hexano) para obter 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-2-(difluorometil)-6-metil- 1H-benzimidazol (2,9 g) como um pó branco. Exemplo de Preparação 13
[0114](3a’R,5’s,6a’S)-5,5-Dimetilhexahidro-1’H-espiro [1, 3-dioxana-2, 2’- pentalen]-5’-ol (1,0 g) e 1H-isoindol-1,3 (2H)-diona (780 mg) e trifenilfosfina (1,39 g) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (17 mL) e uma solução 2,2 M (2,41 mL) de azodicarbonato de etila em tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota a 0°C, seguida por agitação a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 4 horas. À solução da reação foi adicionada sílica gel, seguido por concentração e purificação que usa cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter a 2-[(3a’R,5’r,6a’S)-5, 5-dimetilhexahidro-1’H-espiro[1, 3-dioxana-2, 2’-pentalen]-5’-il]- 1H-isoindol-1, 3 (2H)-diona (1,1 g) como um pó branco. Exemplo de Preparação 14
[0115]A uma mistura de carboxilato de etil-4-(4-cianofenil)-1-piperazina (10 g), borohidreto de sódio (3,4 g) e tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada uma mistura de iodo (9,8 g) e tetrahidrofurano (50 mL) sob um fluxo de nitrogênio gasoso mantendo- se resfriamento com gelo, seguido por agitação à mesma temperatura durante 1 hora e então além disso aquecendo e deixando em refluxo durante 3 horas. A solução da reação foi resfriada com gelo e uma solução 6 M de ácido clorídrico foi adicionada para ajustar o pH até 1. A reação da solução foi agitada a 70°C durante 30 minutos. Depois de sair para ser resfriado, o hidróxido de sódio foi adicionado para ajustar o pH até 10, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi transformado em pó usando-se tetrahidrofurano, acetato de etila e diisopropil éter, para obter o carboxilato de etil-4-[4-(aminometil) fenil]-1-piperazina (5,2 g). Exemplo de Preparação 15
[0116]2-(Difluorometil)-1-[2-(metilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H- benzimidazol (2,1 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (21 mL) e ácido m- cloroperbenzóico (75% de umidade) (2,7 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 0°C durante 15 minutos. Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso, seguido por extração com cloreto de metileno. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol) para obter o 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfonil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (2,27 g) como uma substância amorfa amarela clara. Exemplo de Preparação 16
[0117]A uma mistura de 2-[(3a’R,5’r,6a’S)-5,5-Dimetilhexahidro-1’H-espiro[1, 3-dioxana-2, 2’-pentalen]-5’-il]-1H-isoindol-1, 3(2H)-diona (1,1 g), tetrahidrofurano (22 mL) e etanol (22 mL) foi adicionada hidrazina monohidratada (0,75 mL), seguido por aquecimento e refluxo durante 2 horas. A matéria insolúvel foi removida por filtração através de celite e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado clorofórmio, seguido por secagem sobre sulfato de sódio e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (3a’R,5’s,6a’S)-5, 5-dimetilhexahidro-1’H- espiro[1, 3-dioxana-2,2’-pentalen]-5’-amina (0,74 g) como um pó branco. Exemplo de Preparação 17
[0118]9-Oxo-3-azaespiro [5, 5] undecano-3-carboxilato de benzila (230 mg) foi dissolvido em metanol (4,5 mL) e cloreto de metileno (1,5 mL) e acetato de amônio (1,47 g) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsequentemente, triacetoxiborohidreto de sódio (323 mg) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À solução da reação foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o 9-amino-3-azaespiro [5,5] undecano-3-carboxilato de benzila (255 mg). Exemplo de Preparação 80
[0119]trans-4-(Dibenzilamino) ciclohexanol (200 mg), 2-(3-bromopropóxi) tetrahidro-2H-pirano (604 mg), hidróxido de potássio em pó (179 mg) e brometo de tetrabutil amônio (44 mg) foram suspensos em xileno (2 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foram adicionados acetato de etila e água e a camada orgânica foi extraida e lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 100 : 0-80 : 20) para obter trans-N, N-dibenzil-4- [3-(tetrahidro-2H-pirano-2-ilóxi) propóxi] ciclohexanamina (174 mg). Exemplo de Preparação 81
[0120]trans-N, N-Dibenzil-4-[3-(tetrahidro-2H-pirano-2-ilóxi) propóxi] ciclohexanamina (170 ml) foi dissolvido em metanol (1 mL) e uma solução 4 M (972 μL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana foi adicionada, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução da reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o 3- {[trans-4-(dibenzilamino) ciclohexil] óxi}propan-1-ol (110 mg). Exemplo de Preparação 82
[0121]A 3-{[trans-4-(dibenzilamino) ciclohexil] óxi}propan-1-ol (110 mg) foram adicionados cloreto de tosila (60 mg) e piridina (51 μL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura da reação foram adicionados N, N-dimetilformamida (1,1 mL), carbonato de potássio (43 mg) e pirrolidina (26 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foram adicionados acetato de etila e água e a camada orgânica foi extraida, lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 90 : 1070 : 30) para obter trans-N, N-dibenzil-4-[3-(pirrolidin-1-il) propóxi] ciclohexanamina (70 mg). Exemplo de Preparação 83
[0122]A trans-N, N-Dibenzil-4-[3-(pirrolidin-1-il) propóxi] ciclohexanamina (115 mg) foi dissolvida em etanol (2,3 ml) e foi adicionado 20 % de hidróxido de paládio/carbono a 50 % de umidade, seguido por redução catalítica à temperatura ambiente durante 4 horas a 3 atm sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração depois da substituição do nitrogênio e então concentrado sob pressão reduzida para obter a trans-4-[3-(pirrolidin-1-il) propóxi] ciclohexanamina (48 mg). Exemplo de Preparação 84
[0123]Fosfonoacetato de trietila (107 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1 mL) e foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (19 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de (trans-4-formilciclohexil) carbamato de tert-butila (90 mg) em tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionada gota a gota, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. O acetato de etila e a água foram adicionados, seguidos por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura saturada e então secos sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5-50 : 50) para obter (2E)-3-{trans-4-[(tert-butoxicarbonil) amino] cIclohexIl}acrllato de etila (100 mg). Exemplo de Preparação 85
[0124]Hidreto de sódio a 60 % (394 mg) foi suspenso em 1, 2-dimetoxietano (20 mL) e 4-hidroxibenzilcarbamato de tert-butila (1 g) e 15-coroa-5-éter (1,09 g) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada 4, 6-Dicloro-2-(metilsulfonil) pirimidina, seguido por agitação a 80°C durante toda a noite. A solução da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio (50 mL), seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando-se cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5-85 : 15) para obter {4-[(4, 6-dicloropirimidin- 2-il) óxi] benzil}carbamato de tert-butila (762 mg). Exemplo de Preparação 86
[0125]Uma mistura de 4, 6-dicloro-2-(metilsulfanil) pirimidina (700 mg), 2- (difluorometil)-4-etóxi-1H-benzimidazol (761 mg), carbonato de potássio (744 mg) e N, N-dimetilformamida (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 100 : 0-80 : 20) para obter 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin- 4-il]-2-(difluorometil)-4-etóxi-1H-benzimidazol (464 mg) (Exemplo de Preparação 861) e 1, 1’-[2-(metilsulfanil) pirimidina-4,6-diil] bis[2-(difluorometil)-4-etóxi-1H- benzimidazol]. O 1, 1’-[2-(Metilsulfanil) pirimidina-4,6-diil] bis[2-(difluorometil)-4-etóxi- 1H-benzimidazol] foi suspenso em acetato de etila e aquecido. Depois de sair para ser resfriada, a matéria insolúvel foi coletada por filtração para obter o 1, 1’-[2- (metilsulfanil) pirimidina-4,6-diil] bis [2-(difluorometil)-4-etóxi-1H-benzimidazol] (275 mg) (Exemplo de Preparação 86-2). Exemplo de Preparação 87
[0126]A uma mistura de trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexanamina (700 mg) e N, N-dimetilformamida (7,0 mL) foram adicionados N-(tert-butoxicarbonil)-N-metil-L-metionina (622 mg), cloridrato de 1H-benzotriazol-1-ol (319 mg) e N-[3-(dimetilamino) propil]-N’- etilcarbodiimida (452 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Depois de completada a reação, foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 90 : 10-40 : 60) para obter [(2S)-1-{[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] amino}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il] metilcarbamato de tert-butila (859 mg). Exemplo de Preparação 88
[0127]A uma mistura de [(2S)-1-({trans-4-[(tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil} amino)-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il] carbamato de metila (1,5 g), cloreto de metileno (15 mL) e metanol (15 mL) foi adicionado iodeto de metila (11,6 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a uma mistura do resíduo e dimetilformamida (7,5 mL) foi adicionado carbonato de césio (3,6 g), seguido por agitação durante toda a noite. À solução da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, o absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado etanol e o sólido resultante foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter [(3S)-1-{trans-4-[(tert-butoxicarbonil) amino] ciclohexil}-2-oxopirrolidin-3-il] carbamato de metila (0,88 g). Exemplo de Preparação 89
[0128]A uma solução de 1, 1’-[2-(metilsulfanil) pirimidina-4,6-diil] bis [2- (difluorometil)-1H-benzimidazol] (2 g) em N, N-dimetilacetamida (10 mL) foram adicionados (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (965 mg) e carbonato de césio (2,1 g), seguido por agitação a 60°C durante 5 horas. Depois de completada a reação, à solução da reação foi adicionado gelo com água e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Depois da secagem, o resultante foi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 90 : 10-65 : 35) para obter (3S)-3-[({6-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il}óxi) metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (2,01 g). Exemplo de Preparação 90
[0129]Uma mistura de cloridrato de carbamato de 1-[6-cloro-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]-2-(difluorometil)-1H-benzimidazol (350 mg), metil[(3R)-1-(trans-4- aminociclohexil)-2-oxopirrolidin-3-ila] (344 mg), carbonato de potássio (178 mg), N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,1 mL) e N, N-dimetilacetamida (1,75 mL) foi agitada a 60°C durante toda a noite. À solução da reação foram adicionados água e acetato de etila. A matéria insolúvel foi coletada por filtração, seguido por extração com acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo e a matéria insolúvel foram combinados. O acetato de etila foi adicionado e a mistura foi suspensa, agitada e então coletada por filtração. O resultante foi lavado com água e seco para obter {(3R)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il} amino) ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila (446 mg). Exemplo 1
[0130]Uma mistura de 2-difluorometil-1-[2-(metilsulfonil)-6-morfolin-4- ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (770 mg), (3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (525 mg), carbonato de potássio (390 mg) e N, N-dimetilacetamida (19 mL) foi agitada em um reator de microondas a 100°C durante 1 hora. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então despejada em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20-50 : 50) para obter (3S)-3-({4-[2-(difluorometil)- 1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-il}amino) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (310 mg) como uma substância amorfa amarelo claro. Exemplo 22
[0131]Uma mistura de 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfonil)-6-morfolin-4- ilpirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (100 mg), 1-benzil-3-(metilamino) pirrolidina (93 mg), carbonato de potássio (50 mg) e N, N-dimetilacetamida (2,5 mL) foi agitada em um reator de microondas a 100°C durante 1 hora. A mistura da reação foi resfriada até temperatura ambiente e então despejada em água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20-50 : 50). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxana e uma solução 4 M (61 μL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana foi adicionada. Além disso, foi adicionado diisopropil éter (10 mL). O pó resultante foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para obter cloridrato de N-(1- benzilpirrolidin-3-il)-4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-metil-6-morfolin-4- ilpirimidin-2-amina (28 mg) como um pó amarelo claro. Exemplo 26
[0132]A uma mistura de dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-6-morfolin-4-il-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] pirimidin-2-amina (58 mg) e N, N- dimetilformamida (1,2 mL) foram adicionados fenilacetaldeido (21 mg), triacetoxiborohidreto de sódio (75 mg) e ácido acético (0,29 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20-50 : 50 e então clorofórmio : metanol = 100 : 0-80 : 20) para obter 4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin-4-il-N-[(3S)-1-(2-feniletil) pirrolidin-3-il] pirimidin-2-amina (30 mg) como um pó branco. Exemplo 43
[0133]A uma solução de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin- 4-il-N-(piperidin-4-ilmetil) pirimidin-2-amina (400 mg) em 1, 2-dicloroetano (8 mL) foi adicionado 4-fluorociclohexanona (210 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsequentemente foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (382 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 70 : 30-40 : 60) para obter dois tipos de compostos a seguir, cada um como um pó branco.
[0134]4-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-{[1-(trans-4- fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (109 mg) O valor de Rf em amino sílica gel TLC (hexano : acetato de etila = 50 : 50) do presente composto era de 0,35.
[0135]4-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-{[1-(cis-4-fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (87 mg) O valor de Rf em amino sílica gel TLC (hexano : acetato de etila = 50 : 50) do presente composto era de 0,28.
[0136]A 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-{[1-(trans-4- fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (80 mg) obtida antes foi dissolvida em um solvente misto de clorofórmio (1,5 mL) e metanol (0,3 mL) e foi adicionada uma solução 4 M (0,37 mL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura da reação foi concentrada para obter dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N- {[1-(trans-4-fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (Exemplo 43-1,87 mg) como um pó branco.
[0137]De maneira similar, foi obtido o dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-N-{[1-(cis-4-fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (Exemplo 43-2, 70 mg) como um pó branco partindo da 4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-{[1-(cis-4-fluorociclohexil) piperidin-4-il] metil}- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (62 mg) obtida antes. Exemplo 44
[0138]A uma mistura de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin- 4-il)-N-[(1-fenilpiperidin-4-il) metil] pirimidin-2-amina (38 mg), clorofórmio (0,75 mL) e metanol (0,35 mL) foi adicionada uma solução 4 M (0,2 mL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il)-N-[(1-fenilpiperidin-4-il) metil]pirimidin-2-amina (43 mg) como um pó branco. Exemplo 45
[0139]A uma mistura de dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-6-morfolin-4-il-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] pirimidin-2-amina (75 mg) e N, N- dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados brometo de 2-(dimetilamino) etila (26 mg) e carbonato de potássio (85 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100 e subsequentemente clorofórmio : metanol = 100 : 0-80 : 20). As frações desejadas são combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1, 4-dioxana (0,5 mL) e uma solução 4 M (80 μL) de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana foi adicionada. Além disso foi adicionado diisopropil éter (10 mL). O pó resultante foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para obter o dicloridrato de 4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-N-{(3S)-1-[2-(dimetilamino)etil]pirrolidin-3-il}-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-amina (10 mg) como um pó branco. Exemplo 52
[0140]A uma mistura de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin- 4-il-N-(piperidin-4-ilmetil) pirimidin-2-amina (100 mg) e etanol (2 mL) foram adicionados 2-(fluorometil) oxirano (19 μL) e N, N-diisopropil etilamina (79 μL) e a mistura foi agitada em um reator de microondas a 120°C durante 1 hora. À mistura da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (acetato de etila : hexano) para obter o 1-{4-[({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2- il}amino)metil]piperidin-1-il}-3-fluoropropan-2-ol (81 mg) como um pó branco. Exemplo 53
[0141]A uma mistura de (3S)-3-({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-il}amino)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (300 mg) e 1, 4-dioxana (3 mL) foi adicionada uma solução 4 M (1,5 mL) de cloreto de hidrogênio em 1, 4-dioxana e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionado diisopropil éter (10 mL). O pó resultante foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para obter o dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin-4-il-N-[(3S)- pirrolidin-3-il] pirimidin-2-amina (354 mg) como um pó amarelo claro. Exemplo 54
[0142]A uma mistura de 4-({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-il}amino) piperidina-1-carboxilato de tert-butila (42 mg) e metanol (0,84 mL) foi adicionada uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1, 4dioxana e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50) para obter a 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin-4-il-N- piperidin-4-ilpirimidin-2-amina (27 mg) como um pó amarelo claro. Exemplo 66
[0143]A uma mistura de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin- 4-il-N-piperidin-4-ilpirimidin-2-amina (18 mg) e N, N-dimetilformamida (0,36 mL) foram adicionados N, N-dimetilglicina (4,8 mg), 1-hidroxibenzotriazol (6,2 mg) e cloridrato de N-[3-(dimetilamino) propil]-N’-etilcarbodiimida (8,8 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (acetato de etila e subsequentemente clorofórmio : metanol = 96 : 4). As frações desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado pela adição de uma pequena quantidade de diisopropil éter para obter a 4-[2-(difluorometil)- 1H-benzimidazol-1-il]-N-{1-[(dimetilamino) acetil] piperidin-4-il]-6-morfolin-4- ilpirimidin-2-amina (9 mg) como um pó branco. [0124] Exemplo 71
[0144]A uma mistura de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin- 4-il-N-(piperidin-4-ilmetil) -1, 3, 5-triazin-2-amina (50 mg) e piridina (2 mL) foi adicionado anidrido acético (14 μL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionado tolueno, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e sílica gel foi adicionada, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila e subsequentemente clorofórmio : metanol) para obter a N-[(1-acetilpiperidin-4-il) metil]- 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin-4-il-1, 3, 5-triazina-2-amina (44 mg) como um pó branco. Exemplo 74
[0145]A uma mistura de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-morfolin- 4-il-N-(piperidin-4-ilmetil) pirimidin-2-amina (50 mg) e 1, 2-dimetoxietano (1 mL) foram adicionados bromobenzeno (24 μL), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (6,5 mg), diciclohexil (2’,4’,6’-triisopropilbifenil-2-il) fosfina (11 mg) e fosfato de potássio (96 mg) e a m istura foi agitada em um reator de m icroondas a 130°C durante 1 hora. A mistura da reação foi filtrada através de celite e ao filtrado foi adicionada sílica gel, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila) para obter a 4-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il)-N-[(1-fenilpiperidin-4-il) metil] pirimidin-2-amina (39 mg) como um pó branco. Exemplo 80
[0146]Uma mistura de 4-[({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (metilsulfinil) pirimidin-4-il}óxi) metil] piperidina-1-carbamato de tert-butila (240 mg), morfolina (0,3 mL) e N, N-dimetilacetamida (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 70 : 30-50 : 50) para obter 4-[({6-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) metil]piperidina-1-carbamato de tert-butila (246 mg) como um pó branco. Exemplo 82
[0147]1-[4-Cloro-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il]-2-(difluorometil)-1H- benzimidazol (100 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (1 mL) e 3-metoxiprop-1- ino (45 μL), tetrakistrifenilfosfina paládio(0) (16 mg), foram adicionados iodeto de cobre (I) (1,3 mg) e carbonato de potássio (227 mg), seguido por agitação em um reator de microondas a 80°C durante 1 hora. Uma solução aquosa de cloreto de amônio e clorofórmio foi adicionada e a camada orgânica foi extraida, lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 60 : 40). Um solvente misto de diisopropil éter e hexano foi adicionado e o sólido resultante foi coletado por filtração e além disso lavado com hexano para obter o 2-(difluorometil)-1-[4-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il]-1H-benzimidazol (10 mg) como um pó amarelo. Exemplo 83
[0148]Trans-4-[({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino) metil] ciclohexano carboxilato de metila (150 mg) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (750 μL) e tetrahidrofurano (750 μL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (899 mL) foi adicionada, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de completada a reação, foi adicionado ácido clorídrico 1 M sob resfriamento com gelo até que a solução da reação se tornasse fracamente ácida, seguido por agitação a 0°C durante 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com hexano para obter o ácido trans-4- [({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il} amino) metil] ciclohexanocarboxílico (74 mg) como um pó branco. Exemplo 84
[0149]Iodeto de [(3S)-3-[(tert-Butoxicarbonil) amino]-4-{[trans-4-({6-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] amino}-4-oxobutil] (dimetil) sulfônio (919 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,4 mL) e resfriado até 0°C sob um fluxo de ar com nitrogênio e uma solução 1,6 M (0,7 mL) de hexametildisilazanolítio em tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota, seguido por agitação a 0°C durante 2 horas. Uma solução 1,6 M (0,7 mL) de hexametildisilazanolítio em tetrahidrofurano foi também adicionada gota a gota, seguido por agitação a 0°C durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 70 : 30-0 : 100) para obter {(3S)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) piridin-4-il}óxi) ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de tert-butila (154 mg). Exemplo 85
[0150]N-[(4-Aminobiciclo [2, 2, 2] oct-1-il) metil]-4-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-amina (150 mg) foi dissolvida em etanol (3 mL) e N, N-diisopropil etilamina (81 μL) e 2, 2-dimetiloxirano (36 μL) foram adicionados, seguido por agitação a 120°C durante 1 hora e a 140°C durante 1 hora usando-se um reator de microondas. A solução da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 20 : 80 e subsequentemente clorofórmio : metanol = 98 : 2) para obter o 1-({4- [({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino) metil] biciclo [2, 2, 2] oct-1-il}amino)-2-metilpropan-2-ol (148 mg) como uma substância branca amorfa. Exemplo 86
[0151]1-({Trans-4-[({4-[2-(Difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol-1-il]-6-[(3S)- 3-metilmorfolin-4-il] pirimidin-2-il} amino) metil] ciclohexil}amino)-2-metilpropan-2-ol (100 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL) e di-1H-imidazol-1-ilmetanona (131 mg) e trietilamina (50 μL) foram adicionados, seguido por agitação durante 3 horas mantendo-se aquecimento e refluxo. Depois de completada a reação, foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura saturada e secos sobre sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 60 : 40) para obter a 3-{trans-4-[({4- [2-(difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol-1-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il] pirimidin-2- il}amino) metil] ciclohexil}-5, 5-dimetil-1, 3-oxazolidin-2-ona (100 mg) como um pó branco. Exemplo 87
[0152]A (3S)-3-amino-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] pirrolidin-2-ona (75 mg), trietilamina (22 μL) e diclorometano (750 μL) foi adicionado clorocarbonato de metila (12 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de completada a reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol) para obter {(3S)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil]-2-oxopirrolidin-3- il}carbamato de metila (55 mg) como um pó branco. Exemplo 88
[0153]A (3S)-3-amino-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] pirrolidin-2-ona (75 mg), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (73 μL) e 1, 2-dicloroetano (750 μL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (17 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de completada a reação, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionado, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol) para obter N-{(3S)-1- [trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}metanossulfonamida (82 mg) como um pó amarelo claro. Exemplo 89
[0154]2-Bromo-N-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] acetamida (100 mg) foi suspensa em dimetilformamida (2 mL) e carbonato de potássio (30 mg) e ciclobutilamina (60 μL) foram adicionados, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À solução da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 40 : 60-10 : 90) para obter N2 a 2 a-ciclobutil-N-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] glicinamida (79 mg). Exemplo 90
[0155]trans-4-({6-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexanamina (200 mg) foi dissolvida em etanol (4 mL) e acetaldeido (28 μL) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. Borohidreto de sódio (34 mg) foi adicionado, seguido ainda por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Água e acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100 e subsequentemente clorofórmio : metanol = 100 : 098 : 2) para obter a trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il} óxi)-N-etilciclohexanamina (84 mg). Exemplo 91
[0156]N-[2-(Ciclopentilsulfanil) etil]-4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]- 6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-amina (60 mg) foi dissolvida em cloreto de metileno (1,2 mL) e ácido m-cloroperbenzóico (75% de umidade) (32 mg) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação durante 10 minutos. Foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 20 : 80 e subsequentemente metanol : clorofórmio = 98 : 2-90 : 10) para obter N-[2-(ciclopentil sulfinil) etil]-4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2- amina (53 mg) como um pó branco. Exemplo 92
[0157]2-(Difluorometil)-1-[6-(1, 4-dioxaspiro[4, 5] deca-8-ilmetóxi) -2- (metilsulfanil) pirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (1,3 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e ácido m-cloroperbenzóico (75% de umidade) (712 mg) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação durante 30 minutos. À solução da reação foi adicionado a bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com clorofórmio. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) e morfolina (1,22 mL) foi adicionada, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução da reação foi despejada em água, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5-80 : 20) para obter 2-(difluorometil)-1-[6-(1, 4-dioxaspiro[4, 5] deca-8- ilmetóxi) -2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (1,21 g) como um pó branco. Exemplo 93
[0158]2-(Difluorometil)-1-[6-(1, 4-dioxaspiro [4, 5] deca-8-ilmetóxi) -2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (1,2 g) foi dissolvido em um solvente misto de tetrahidrofurano (12 mL) e água (12 mL) e ácido 4-metilbenzeno sulfônico monohidratato (2,27 g) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À solução da reação foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20-40 : 60) para obter a 4-[({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}óxi) metil]ciclohexanona (941 mg) como um pó branco. Exemplo 94
[0159]N-[2-(Ciclopentilsulfanil) etil]-4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]- 6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-amina (60 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,2 ml) e ácido m-cloroperbenzóico (com 75% de umidade) (73 mg) foi adicionado a 0°C, seguido por agitação durante 10 minutos. Foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100) para obter N-[2-(ciclopentilsulfonil) etil]-4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]- 6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-amina (58 mg) como um pó branco. Exemplo 237
[0160]To a solução de [3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) azetidin-1-il] (cis-4-hidroxiciclohexil) metanona (60 mg) em cloreto de metileno (1,2 mL) foi adicionado a reagente de Dess-Martin (53 mg) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foram adicionados acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi extraida, lavada com salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 100 : 0-90 : 10) para obter a 4-{[3-({6-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) azetidin-1-il] carbonil} ciclohexanona (20 mg). Exemplo 238
[0161]4-(Morfolin-4-ilmetil) benzenossulfonamida (35 mg) foi dissolvido em N, N-dimetilacetamida (1,25 mL) e hidreto de sódio a 60% (24 mg) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura da reação foi adicionado 1-[6-cloro-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-2-(difluorometil)-1H-benzimidazol (50 mg), seguido por agitação a 120°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e então foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, acetato de etila e tetrahidrofurano, seguido por neutralização com uma solução aquosa de bissulfato de potássio a 10% e então a camada orgânica foi extraida. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 20 : 80-0 : 100 e subsequentemente clorofórmio : metanol = 100 : 0-80 : 20) para obter N-{6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}- 4-(morfolin-4-ilmetil) benzenossulfonamida (13 mg). Exemplo 239
[0162]Ácido trans-4-({6-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4- il) pirimidin-4-il}amino) ciclohexanocarboxílico (232 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2,3 mL) e cloroformiato de isobutila (70 μL) e 4-metilmorfolina (60 μL) foram adicionados a 0°C, seguido por agitação a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas. Subsequentemente, foi adicionada amônia aquosa a 28% (300 μL) a 0°C, seguido por agitação durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em sílica gel (hexano : acetato de etila = 40 : 60-0 : 100 e clorofórmio : metanol = 100 : 0-95 : 5) para obter a trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4- il}amino) ciclohexanocarboxamida (230 mg). Exemplo 240
[0163]A uma solução de N-{4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il}ciclohexano-1,3-diamina (70 mg) em dimetilacetamida (1,4 mL) foram adicionados trietilamina (56 μL) e bis (2-bromometil) éter (31 μL), seguido por agitação a 120°C durante 2 horas usando um reator de microondas. À solução da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, o absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 60 : 40-20 : 80) para obter 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il)-N-[3-(morfolin-4- il) ciclohexil] pirimidin-2-amina (42 mg). Exemplo 241
[0164]A uma mistura de dicloridrato de 4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-6-morfolin-4-il)-N-[(3S)-pirrolidin-3-il] pirimidin-2-amina (100 mg) e cloreto de metileno (1 mL) foram adicionados trietilamina (0,1 mL) e cloreto de benzoíla (28,5 μL) sob um fluxo de ar e nitrogênio mantendo-se resfriamento com gelo, seguido por agitação à mesma temperatura durante 4 horas. À mistura da reação foi adicionada água (30 mL), seguido por extração com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio : metanol = 100 : 0-90 : 10). Este foi solidificado com acetato de etila e diisopropil éter, então coletado por filtração e seco para obter a [(3S)-3-({4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il} amino) pirrolidin-1- il] (fenil) metanona (66 mg) como um pó branco. Exemplo 242
[0165]A uma solução de trans-N-{4-[2-(difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol- 1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}ciclohexano-1, 4-diamina (150 mg) em etanol (3 mL) foi adicionado 1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-ilmetanol (59 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mistura foi adicionado borohidreto de sódio (25 mg), seguido ainda por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado e purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100 e clorofórmio : metanol = 100 : 0-98 : 2) para obter a trans-N’-{4-[2-(difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2- il}-N, N-dimetilciclohexano-1, 4-diamina (50 mg) (Exemplo 242-1) e a trans-N-{4-[2- (difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}-N’- metilciclohexano-1, 4-diamina (100 mg) (Exemplo 242-2). Exemplo 243
[0166]A uma solução de trans-N-{4-[2-(difluorometil)-6-metil-1H-benzimidazol- 1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}ciclohexano-1, 4-diamina (50 mg) em cloreto de metileno (1 mL) foram adicionados trietilamina (46 μL) e cloreto de 4-clorobutirila (16 μL), seguido por agitação durante 1 hora em um banho-maria. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados tetrahidrofurano (5 mL) e hidreto de sódio a 60% (13 mg), seguido por agitação a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. À solução da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila e os extratos foram lavados com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100 e clorofórmio : metanol = 100 : 0-90 : 10) para obter a 1-[trans-4-({4-[2-(difluorometil)-6-metill-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-2-il}amino)ciclohexil] pirrolidin-2-ona (40 mg). Exemplo 244
[0167]A uma mistura de N-{4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazo-1-il]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il}-L-alaninato de tert-butila (80 mg) e cloreto de metileno (3 mL) foram adicionados uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em 1, 4-dioxana (0,84 mL), seguido por agitação durante 4 horas. Depois de completada a reação, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e então seco para obter o cloridrato de N-{4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazo-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}-L-alanina (83 mg). Exemplo 245
[0168]A uma solução de {(3S)-1-[trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol- 1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-il}carbamato de 2- (benzilóxi) etila (84 mg) em metanol (1 mL) foi adicionado paládio-carvão a 10% (50% de umidade) (84 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite a 3 atm sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio : metanol = 100 : 0-92 : 8) para obter o carbamato de 2-hidroxietil{(3S)-1- [trans-4-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexil] -2-oxopirrolidin-3-ila} (30 mg). Exemplo 246
[0169]A uma mistura de 2-{4-[({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino) metil] piperidin-1-il}ciclopentano carboxilato de metila (50 mg) e tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionada uma solução de metillítio 1,06 M em dietil éter a 0°C, seguido por agitação à mesma temperatura durante 4 horas. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por amino cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 1 : 2-0 : 100) para obter o 2-(2-{4-[({4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2- il}amino)metil]piperidin-1-il}ciclopentil) propan-2-ol (11,1 mg). Exemplo 247
[0170]trans-4-({6-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexanol (100 mg) foi suspenso em N, N-dimetilformamida (4 mL) e 1, 1’-carbonildiimidazol (73 mg) foi adicionado, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. Além disso, foi adicionado 1, 1’-carbonildiimidazol (182 mg), seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. A esta mistura foi adicionado carbonato de guanidina (405 mg) à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (10% MeOH/clorofórmio : clorofórmio = 10 : 90-90 : 10) para obter o carbamato de trans-4-({6-[2-(difluorometil)- 1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}óxi) ciclohexilcarbamimidila (103 mg). Exemplo 248
[0171]Uma mistura de 2-(difluorometil)-1-[2-(metilsulfonil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il]-1H-benzimidazol (200 mg) e [(3S)-1-(trans-4-aminociclohexil)-2- oxopirrolidin-3-il] carbamato cloridrato de metila (214 mg), carbonato de potássio (135 mg), N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (0,38 mL) e N, N-dimetilacetamida (3 mL) foi agitada a 100°C durante 6 horas. Depois de deixar ser resfriada, à solução da reação foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (clorofórmio/metanol = 100 : 0-80 : 20) para obter {(3S)-1-[trans-4-({4-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino)ciclohexil] -2- oxopirrolidin-3-il}carbamato de metila (102 mg) como um pó branco. Exemplo 249
[0172]N-(Azetidin-3-il)-6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4- il) pirimidin-4-amina (100 mg) foi dissolvida em N, N-dimetilformamida (1 ml) e foram adicionados ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico (43 mg), hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametilurônio (HATU) (142 mg) e N, N-diisopropil etilamina (213 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura da reação foi adicionada água (100 ml), seguido por extração com acetato de etila (100 ml). Os extratos foram lavados com água e salmoura saturada e então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O absorvente de umidade foi removido por filtração e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado / purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (com hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100 até clorofórmio : metanol = 100 : 0-80 : 20) para obter a [3-({6-[2- (difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino) azetidin-1-il] (cis-4-metoxiciclohexil) metanona (26 mg) (Exemplo 249-1) e [3-({6-[2-(difluorometil)- 1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}amino)azetidin-1-il] (trans-4- metoxiciclohexil) metanona (7,1 mg) (Exemplo 249-2). Exemplo de Preparação 422
[0173]A uma mistura de 2-{4-[({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2-il} amino) metil] piperidin-1-il}ciclopentano carboxilato de metila (50 mg) e tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionada uma solução 1,01 M (240 μL) de diisobutilalumínio em tolueno a 0°C, seguido por agitação à mesma temperatura durante 6 horas. À mistura da reação foram adicionados metanol e sulfato de sódio decahidratado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A matéria insolúvel foi removida por filtração e então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel (hexano : acetato de etila = 50 : 50-0 : 100) para obter o (2-{4-[({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1- il]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il}amino)metil]piperidin-1-il}ciclopentil) metanol desejado (33 mg). Exemplo de Preparação 432
[0174]A N-{6-[2-(Difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il) pirimidin-4-il}-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il) azepan-4-amina racêmica (300 mg) foi resolvida opticamente usando cromatografia em fluido supercrítico para obter substância opticamente ativa, as N-{6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2- (morfolin-4-il) pirimidin-4-il}-1-(tetrahidro-2H-pirano-4-il) azepan-4-aminas (135 mg (RT 6,76 minutos) e 137 mg (RT 8,03 min)) como substâncias amorfas brancas, respectivamente.
[0175]Fracionamento SFC: AD-H/4,6x250 mm /CO2 75%, MeOH (0,1% DEA) 25%/Flow 3 ml/min/Conc. 2 mg/mL/rt = 6,76 min, 8,03 min Exemplo A1
[0176]A uma solução de 1-metilpiperidin-4-amina (4,6 mg) em N, N- dimetilformamida (200 μL) foram adicionadas uma solução de N, N-diisopropil etilamina (8,7 μL) em N, N-dimetilformamida (50 μL) e a solução de 1-[4-cloro-6- (morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-il]-2-(difluorometil)-1H-benzimidazol (9,2 mg) em N, N- dimetilformamida (300 μL), seguido por agitação a 80°C durante toda a noite. À mistura da reação foram adicionados uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio à temperatura ambiente, seguido por separação em fase líquida-líquida e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter a 4-[2-(difluorometil)-1H- benzimidazolil]-N-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-amina (11,1 mg). Exemplo B1
[0177]A uma solução de 1-(4-hidroxifenil) etanona (5,4 mg) em N, N- dimetilformamida (200 μL) foram adicionados carbonato de potássio (6,9 mg) e uma solução de 1-[4-cloro-6-(morfolin-4-il)-1, 3, 5-triazin-2-il]-2-(difluorometil)-1H- benzimidazol (9,2 mg) em N, N-dimetilformamida (300 μL), seguido por agitação a 80°C durante toda a noite. À solução da reação foram adicionados água e clorofórmio à temperatura ambiente, seguido por separação em fase líquida-líquida e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter a 1-[4-({4-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-6-(morfolin-4- il)-1, 3, 5-triazin-2-il} óxi) fenil] etanona (1,4 mg).
[0178]As condições para HPLC realizada para determinar a RT nos Exemplos A1 e B1 são apresentadas a seguir.
[0179]Colunas : Wakes-II 5 C18AR (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (diâmetro da partícula : 5 μm, diâmetro interno: 2,0 mm, comprimento: 30 mm) Fase móvel: Uma Solução aquosa 5 mm de ácido trifluoroacético, Solução B metanol Vazão: 1,2 mL/minuto; comprimento de onda de detecção : 254 nm; temperatura da coluna : 35,0°C; quantidade de injeção : 5 μL [Tabela 3]
Figure img0013
[0180]Os compostos dos Exemplos de Preparação e dos Exemplos apresentados nas Tabelas a seguir foram preparados da mesma maneira como nos Exemplos de Preparação e nos Exemplos como descritos antes.
[0181]A fórmula química estrutural, os métodos de preparação e os dados fisico-químicos dos compostos dos Exemplos de Preparação são apresentados nas Tabelas 4 a 34. Além disso, a fórmula química estrutural dos compostos dos Exemplos são apresentadas nas Tabelas 35 a 139 e os métodos de preparação e os dados fisico- químicos dos compostos dos Exemplos são apresentados nas Tabelas 140 to 161.
[0182]Além disso, as estruturas e os dados fisico-químicos dos compostos dos Exemplos preparados da mesma maneira que o método do Exemplo A1 são apresentados nas Tabelas 162 a 306 e as estruturas e os dados fisico-químicos dos compostos dos Exemplos preparados da mesma maneira que o método do Exemplo B1 são apresentados nas Tabelas 307 a 337.
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Figure img0150
Figure img0151
Figure img0152
Figure img0153
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
Figure img0166
Figure img0167
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
Figure img0178
Figure img0179
Figure img0180
Figure img0181
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
Figure img0233
Figure img0234
Figure img0235
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
Figure img0267
Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Figure img0271
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
Figure img0280
Figure img0281
Figure img0282
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
Figure img0289
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Figure img0302
Figure img0303
Figure img0304
Figure img0305
Figure img0306
Figure img0307
Figure img0308
Figure img0309
Figure img0310
Figure img0311
Figure img0312
Figure img0313
Figure img0314
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
Figure img0318
Figure img0319
Figure img0320
Figure img0321
Figure img0322
Figure img0323
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
Figure img0327
Figure img0328
Figure img0329
Figure img0330
Figure img0331
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
Figure img0335
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
Figure img0347
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
Figure img0351
Figure img0352
Figure img0353
Figure img0354
Figure img0355
Figure img0356
Figure img0357
Figure img0358
Figure img0359
Figure img0360
Figure img0361
Figure img0362
Figure img0363
Figure img0364
Figure img0365
Figure img0366
Figure img0367
Figure img0368
Figure img0369
Figure img0370
Figure img0371
Figure img0372
Figure img0373
Figure img0374
Aplicabilidade Industrial
[0183]O composto, que é o ingrediente ativo do fármaco da presente invenção, possui uma ação inibidora seletiva e/ou uma ação inibidora seletiva de PI3Kδ e/ou uma ação inibidora seletiva de IL-2 e/ou uma ação inibidora seletiva de célula B (inclusive uma ação inibidora de ativação), assim como uma boa ação farmacológica baseada na mesma. Desse modo, uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada como um agente para prevenir ou tratar reações de rejeição em vários transplantes de orgãos, doenças alérgicas (asma, dermatite atópica e similares), doenças autoimunes (artrite reumatóide, psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico e similares) e tumor hematológico (leucemia e similares).

Claims (9)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (I) ou um sal do mesmo:
Figure img0375
em que: A2 e A3 são N e A1 é CH ou A1 e A3 são N e A2 é CH, B’s são CH e n é 0, R1 é -L1-L2-Y, em que -L1-L2- é -NH- ou -O-, Y é um heterociclo não aromático tendo 4 a 8 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S como um átomo que constitui o anel, que pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre o Grupo D1, e o Grupo D1 consiste em: -L5a-(heterociclo não aromático tendo 4 a 8 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S como um átomo que constitui o anel, que pode ser substituído por um ou mais substituentes selecionados dentre o grupo consistindo em alquila C1-6, -C(O)O-alquila C1-6, -C(O)-alquila C1-6, e oxo), no qual L5a representa uma ligação ou -C(O)-).
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A2 e A3 são N e A1 é CH.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que -L1-L2- é -NH-.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é um heterociclo não aromático tendo 4 a 8 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S como um átomo que constitui o anel, que é substituído por -C(O)-(heterociclo não aromático tendo 4 a 8 membros do anel, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S como um átomo que constitui o anel).
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il][(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanona, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il](tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimi- din-4-il}amino)pirrolidin-1-il]carbonil}piperidino-1-carboxilato de metila, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4- il}oxi)pirrolidin-1-il](tetrahidrofuran-3-il)metanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimi- din-4-il}oxi)pirrolidin-1-il]carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona, [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4- il}amino)pirrolidin-1-il](tetrahidrofuran-3-il)metanona, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimi- din-4-il}amino)pirrolidin-1-il]carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona, ou 4-{[3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4- il}amino)azetidin-1-il]carbonil}-1-metilpirrolidin-2-ona.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimi- dazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il}amino}pirrolidin-1-il][(2R)-tetrahidrofuran-2- il]metanona.
7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é [(3S)-3-({6-[2-(difluorometil)-1H-benzimi- dazol-1-il]-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il}amino}pirrolidin-1-il](tetrahidro-2H-piran-4- il]metanona.
8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende o composto ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 5, e um exci- piente farmaceuticamente aceitável.
9. Uso do composto, como definido na reivindicação 5, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de lúpus eritematoso sistêmico.
BR112013003181A 2010-08-10 2011-08-09 Composto heterocíclico, sua composição farmacêutica e seus uso BR112013003181B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010179418 2010-08-10
JP2010-179418 2010-08-10
PCT/JP2011/068169 WO2012020762A1 (ja) 2010-08-10 2011-08-09 へテロ環化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112013003181A2 BR112013003181A2 (pt) 2016-06-07
BR112013003181B1 true BR112013003181B1 (pt) 2021-03-30
BR112013003181B8 BR112013003181B8 (pt) 2024-02-06

Family

ID=45567724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013003181A BR112013003181B8 (pt) 2010-08-10 2011-08-09 Composto heterocíclico, sua composição farmacêutica e seus uso

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8912180B2 (pt)
EP (1) EP2604601B1 (pt)
JP (1) JP5765342B2 (pt)
KR (1) KR101759762B1 (pt)
CN (1) CN103025725B (pt)
AU (1) AU2011290189B9 (pt)
BR (1) BR112013003181B8 (pt)
CA (1) CA2808435C (pt)
EA (1) EA023931B1 (pt)
ES (1) ES2570177T3 (pt)
MX (1) MX346042B (pt)
PL (1) PL2604601T3 (pt)
TW (1) TWI508961B (pt)
UA (1) UA108390C2 (pt)
WO (1) WO2012020762A1 (pt)
ZA (1) ZA201300950B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012236722A1 (en) * 2011-03-28 2013-10-17 Mei Pharma, Inc. (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
WO2012135160A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
CN104159895A (zh) * 2012-03-07 2014-11-19 卡迪拉保健有限公司 用于治疗血脂异常及相关疾病的新化合物
CN104870017B (zh) 2012-11-08 2020-08-14 理森制药股份公司 含有PDE4抑制剂和PI3δ或双重PI3δ-γ激酶抑制剂的药物组合物
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
WO2016001789A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10308648B2 (en) 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN105130960B (zh) * 2015-07-31 2018-07-06 沈阳药科大学 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用
CN106995438B (zh) * 2016-01-22 2019-09-20 中国科学院上海药物研究所 一类取代喹唑啉-4-酮类化合物及其制备方法和医药用途
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
TW202304851A (zh) * 2016-05-05 2023-02-01 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
JP2019519593A (ja) * 2016-07-06 2019-07-11 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガンＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法
US20190201409A1 (en) 2016-09-19 2019-07-04 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
MX2019013862A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
CA3072476A1 (en) * 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
WO2019119206A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
JP2022065212A (ja) * 2019-02-28 2022-04-27 国立大学法人京都大学 組織線維化による疾患の予防又は治療のための医薬
TW202134229A (zh) * 2019-11-27 2021-09-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 環烷基尿素衍生物

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020462B1 (en) 1997-07-24 2004-02-11 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient
JP4709388B2 (ja) 1999-01-25 2011-06-22 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
DE60217322T2 (de) 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält
JP4493503B2 (ja) 2002-10-25 2010-06-30 全薬工業株式会社 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
DK1741714T3 (da) 2004-03-31 2013-04-15 Zenyaku Kogyo Kk Heterocyklisk forbindelse og middel mod ondartet turmor, der indeholder denne som aktiv ingrediens
US7932260B2 (en) 2004-05-13 2011-04-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2599879C (en) 2005-03-11 2013-07-02 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Immunosuppressive agent and anti-tumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070244110A1 (en) * 2006-04-14 2007-10-18 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer
GB0612630D0 (en) 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2010503648A (ja) * 2006-09-14 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療のためのｐｉ３ｋ及びｍｔｏｒ阻害剤としての２−ベンゾイミダゾリル−６−モルホリノ−４−（アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼピン）ピリミジン誘導体
WO2008032091A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
WO2008032060A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090325954A1 (en) * 2006-09-14 2009-12-31 Sam Butterworth 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032072A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032036A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20090270390A1 (en) * 2006-09-14 2009-10-29 Astrazeneca Pyrimidine derivatives
WO2008032077A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0810641A2 (pt) 2007-04-12 2019-09-24 Hoffmann La Roche "compostos farmacêuticos".
US20100227858A1 (en) 2007-07-09 2010-09-09 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
PT2409975E (pt) * 2007-11-22 2015-07-27 Zenyaku Kogyo Kk Dispersões sólidas compreendendo um corpo amorfo composto por um composto antitumoral heterocíclico
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
JP2011515462A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 アウククランド ウニセルビセス リミテッド 置換されたピリミジン、及びトリアジン、並びに癌療法におけるこれらの使用
KR20110120286A (ko) * 2009-02-12 2011-11-03 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로환 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130099933A (ko) 2013-09-06
PL2604601T3 (pl) 2016-09-30
CN103025725B (zh) 2015-09-16
KR101759762B1 (ko) 2017-07-19
EP2604601A4 (en) 2013-11-27
AU2011290189B8 (en) 2015-02-19
UA108390C2 (uk) 2015-04-27
US20130150364A1 (en) 2013-06-13
WO2012020762A1 (ja) 2012-02-16
CA2808435A1 (en) 2012-02-16
TW201211040A (en) 2012-03-16
US8912180B2 (en) 2014-12-16
AU2011290189B2 (en) 2015-01-22
EA201390198A1 (ru) 2013-11-29
CN103025725A (zh) 2013-04-03
BR112013003181A2 (pt) 2016-06-07
CA2808435C (en) 2017-05-09
MX346042B (es) 2017-03-03
TWI508961B (zh) 2015-11-21
ZA201300950B (en) 2014-04-30
AU2011290189A1 (en) 2013-02-28
JPWO2012020762A1 (ja) 2013-10-28
EP2604601A1 (en) 2013-06-19
JP5765342B2 (ja) 2015-08-19
ES2570177T3 (es) 2016-05-17
EP2604601B1 (en) 2016-02-24
MX2013001582A (es) 2013-03-18
BR112013003181B8 (pt) 2024-02-06
AU2011290189B9 (en) 2015-02-19
EA023931B1 (ru) 2016-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112013003181B1 (pt) Composto heterocíclico, sua composição farmacêutica e seus uso
ES2953512T3 (es) Compuestos de arilo o heteroarilo sustituidos con amina como inhibidores de EHMT1 y EHMT2
EP3033335B1 (en) Pyridinones
EP2978757B1 (en) Indolinone analogues as brd4 inhibitors
AU2013346809B2 (en) Triazolopyrazine
EP2552905B1 (en) B-Raf kinase inhibitors
EP2920175B1 (en) Triazolopyridazine derivatives as bromodomain inhibitors
JP6370376B2 (ja) Ｂｒｄ４阻害薬としてのトリアゾロピラジン誘導体
JPWO2010092962A1 (ja) へテロ環誘導体
ES2694829T3 (es) Derivados de benzotriazol trisustituido como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa
EP3140304B1 (en) Benzimidazole derivatives
BR112017000470B1 (pt) Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição
ES2906205T3 (es) Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo
BR112013000275B1 (pt) derivados de tetraidro-pirido-pirimidina, seus usos, combinação e composição farmacêuticas
CA2933107C (en) Pyrimidine pyrazolyl derivatives and their use as irak inhibitors
TW200936140A (en) Substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EA029499B1 (ru) Ингибиторы rorc2 и способы их применения
WO2023040998A1 (en) A cyclin-dependent kinase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/08/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A RPI 2621 DE 30/03/2021, QUANTO AO ITEM (72) NOME DO INVENTOR.