JPH02212486A - イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
イミダゾピリジン誘導体Info
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
技術分野
この発明は、イミダゾピリジン誘導体およびその薬学的
に許容される酸付加塩に関するものである。これらの化
合物は、心拍速度の増加をほとんどあるいは全く伴わず
に心筋収縮性を選択的に増加させる作用を有している。
に許容される酸付加塩に関するものである。これらの化
合物は、心拍速度の増加をほとんどあるいは全く伴わず
に心筋収縮性を選択的に増加させる作用を有している。
従来の技術
わが国における循環器疾患、たとえばうっ血性心不全、
狭心症、腎性浮腫、あるいは肝性浮腫は、人口の高齢化
に伴い増加傾向を続けており、現在傷病分類別にみた有
病率のトップに位置している。
狭心症、腎性浮腫、あるいは肝性浮腫は、人口の高齢化
に伴い増加傾向を続けており、現在傷病分類別にみた有
病率のトップに位置している。
ところで、心臓の機能を支える要因として心拍数、前負
荷、後負荷、心筋収縮力などがある。うっ血性心不全の
成因としていずれの異常も重要であるが、なかでも心筋
の収縮力が低下することは重大である。
荷、後負荷、心筋収縮力などがある。うっ血性心不全の
成因としていずれの異常も重要であるが、なかでも心筋
の収縮力が低下することは重大である。
心筋の収縮力を増大させる薬物として従来よりジギタリ
スが用いられてきたが、その薬効量と中毒量との幅が狭
く、また中毒もおこしやすく使いにくいという欠点があ
り、それに代わるより安全で強力な強心剤が望まれてい
た。
スが用いられてきたが、その薬効量と中毒量との幅が狭
く、また中毒もおこしやすく使いにくいという欠点があ
り、それに代わるより安全で強力な強心剤が望まれてい
た。
そこで近年、心不全の治療薬としてサルマゾール誘導体
、ビピリジン誘導体、イミダシロン誘導体などが開発さ
れている。しかしながら、サルマゾール、イソマゾール
を始めとしてそれらの多くは、収縮力増大に伴って心拍
数が増大し、そのため心筋酸素消費量を増大させ、心筋
の障害の進行をむしろ促進することもあることが知られ
ている。
、ビピリジン誘導体、イミダシロン誘導体などが開発さ
れている。しかしながら、サルマゾール、イソマゾール
を始めとしてそれらの多くは、収縮力増大に伴って心拍
数が増大し、そのため心筋酸素消費量を増大させ、心筋
の障害の進行をむしろ促進することもあることが知られ
ている。
〔発明の8!!要〕
要旨
本発明は、上記問題を解決すること、すなわち心筋収縮
力増加作用を6するが、心拍数増加作用が少なく、上記
の如き循環器疾患の症状の改善に用いるに適当な化合物
と、それを含む強心剤を提供することを目的とし、新規
なイミダゾピリジン誘導体を提供することにより上記目
的を達成しようとするものである。
力増加作用を6するが、心拍数増加作用が少なく、上記
の如き循環器疾患の症状の改善に用いるに適当な化合物
と、それを含む強心剤を提供することを目的とし、新規
なイミダゾピリジン誘導体を提供することにより上記目
的を達成しようとするものである。
すなわち、本発明によるイミダゾピリジン誘導体は、下
式(1)または(1a)で示されるものである。本発明
はまた、このイミダゾピリジン誘導体の薬学的に許容し
うる塩にも関するものである。
式(1)または(1a)で示されるものである。本発明
はまた、このイミダゾピリジン誘導体の薬学的に許容し
うる塩にも関するものである。
〔式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。
R−次の(2a)〜(2d)のいずれがの式で示される
基。
基。
A−水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基。
R′およびに′−それぞれハロゲン原子、炭素数1〜6
のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2
〜6のアルケニル基、ニトロ基、炭素数1〜4のアルキ
ルカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル
基、炭素数1〜4のカルボキシアルキル基、または炭素
数1〜4のアルコキシカルボニルアルキル基。
のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2
〜6のアルケニル基、ニトロ基、炭素数1〜4のアルキ
ルカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル
基、炭素数1〜4のカルボキシアルキル基、または炭素
数1〜4のアルコキシカルボニルアルキル基。
k−0〜3゜
m−0〜1゜
n−0〜4゜
p−0〜2゜
但し、k、nおよびpが2以上のときは、複数個のR′
および複数個のR′はそれぞれ同一でも異なってもよい
。イミダゾピリジン部分との基(2a) 〜(2d)の
結合部位は、基(2a)では■〜■のいずれか、! (
2b)では■〜■のいずれか、2Z(2c)では■、■
、■のいずれか、および、W(2d)では■である。
および複数個のR′はそれぞれ同一でも異なってもよい
。イミダゾピリジン部分との基(2a) 〜(2d)の
結合部位は、基(2a)では■〜■のいずれか、! (
2b)では■〜■のいずれか、2Z(2c)では■、■
、■のいずれか、および、W(2d)では■である。
効果
本発明の式(1)または(1a)で表わされるイミダゾ
ピリジン誘導体とその塩は、心拍数の増加作用が少なく
、心筋収縮性を選択的に増大させる作用を有しており、
強心剤として有用である。
ピリジン誘導体とその塩は、心拍数の増加作用が少なく
、心筋収縮性を選択的に増大させる作用を有しており、
強心剤として有用である。
本発明による化合物のこのような効果は当業者にとって
思いがけなかったことと解される。
思いがけなかったことと解される。
〔発明の詳細な説明〕
化合物
本発明によるイミダゾピリジン誘導体およびその薬学的
に許容しうる塩は、下式(1)または(1a)で示され
るものであり(この式中Rは下式(2a)〜(2d)で
示される)、各置換基の定義は前記した通りである。
に許容しうる塩は、下式(1)または(1a)で示され
るものであり(この式中Rは下式(2a)〜(2d)で
示される)、各置換基の定義は前記した通りである。
A (2a) A
(2b)
式(1)および(1a)は互変異性構造と認められ、イ
ミダゾ窒素原子の一方に水素原子を有するイミダゾ化合
物(例えば式(1)で示されるもの)には、他方のイミ
ダゾ窒素原子に水素原子を有する、これに対応する互変
異性型(例えば(1a)で示されるもの)が存在する。
ミダゾ窒素原子の一方に水素原子を有するイミダゾ化合
物(例えば式(1)で示されるもの)には、他方のイミ
ダゾ窒素原子に水素原子を有する、これに対応する互変
異性型(例えば(1a)で示されるもの)が存在する。
N−非置換化合物として通常の状態では各々の互変異性
型は互いに平衡状態で存在しており、どちらか一方だけ
を製造したり単離したりすることは難しい。すなわち、
本発明によるイミダゾピリジン化合物は、通常はこれら
の両方の型を含有しているものである。
型は互いに平衡状態で存在しており、どちらか一方だけ
を製造したり単離したりすることは難しい。すなわち、
本発明によるイミダゾピリジン化合物は、通常はこれら
の両方の型を含有しているものである。
この−最大(2a)〜(2d)におけるAは水素原子、
または炭素数1〜6、好ましくは1〜4のアルキル基で
あり、直鎖状、枝分かれ状、環状のいずれであってもよ
い。このようなものとしては、たとえばメチル菖、エチ
ル基、イソプロピルL n−プロピルL n−ブチル基
、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
または炭素数1〜6、好ましくは1〜4のアルキル基で
あり、直鎖状、枝分かれ状、環状のいずれであってもよ
い。このようなものとしては、たとえばメチル菖、エチ
ル基、イソプロピルL n−プロピルL n−ブチル基
、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などがある。
また、R′およびR′はそれぞれハロゲン原子、炭素数
1〜6、好ましくは1〜4のアルキル基、炭素数1〜4
、好ましくは1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜6、好
ましくは2〜4のアルケニル基、ニトロ基、炭素数1〜
4のアルキルカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシ
カルボニル基、炭素数1〜4のカルボキシアルキル基あ
るいは炭素数1〜4のアルコキシカルボニルアルキル基
である。
1〜6、好ましくは1〜4のアルキル基、炭素数1〜4
、好ましくは1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜6、好
ましくは2〜4のアルケニル基、ニトロ基、炭素数1〜
4のアルキルカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシ
カルボニル基、炭素数1〜4のカルボキシアルキル基あ
るいは炭素数1〜4のアルコキシカルボニルアルキル基
である。
アルキル基、アルコキシ基およびアルケニル基は直鎖状
、枝分かれ状、環状のいずれであってもよい。これらの
基は具体的には下記の通りである。
、枝分かれ状、環状のいずれであってもよい。これらの
基は具体的には下記の通りである。
(イ)ハロゲン原子
ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素が
あげられる。
あげられる。
(ロ)アルキル基
アルキル基としては、たとえばメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、n−プロピル基、n−ブチル基、シクロ
プロピル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
ソプロピル基、n−プロピル基、n−ブチル基、シクロ
プロピル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
(ハ)アルコキシ基
アルコキシ基としては、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基などがあげられる。
基、イソプロポキシ基などがあげられる。
(ニ)アルケニル基
アルケニル基としては、たとえばメチレン基、プロペニ
ル基などがあげられる。
ル基などがあげられる。
(ホ)アルキルカルボニル基
アルキルカルボニル基としては、たとえばアセチル基、
エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基などが
あげられる。
エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基などが
あげられる。
(へ)アルコキシカルボニル基
アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、インプロポキシカ
ルボニル基などがあげられる。
ルボニル基、エトキシカルボニル基、インプロポキシカ
ルボニル基などがあげられる。
(ト)カルボキシアルキル基
カルボキシアルキル基としては、たとえばカルボキシメ
チル基、カルボキシエチル基、2−カルボキシプロピル
基、1−メチル−2−カルボキシエチル基などがあげら
れる。
チル基、カルボキシエチル基、2−カルボキシプロピル
基、1−メチル−2−カルボキシエチル基などがあげら
れる。
(チ)アルコキシカルボニルアルキル基アルコキシカル
ボニルアルキル基としては、たとえばメトキシカルボニ
ルメチル基、メトキシカルボニルプロピル基、エトキシ
カルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルメチル
基などがあげられる。
ボニルアルキル基としては、たとえばメトキシカルボニ
ルメチル基、メトキシカルボニルプロピル基、エトキシ
カルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルメチル
基などがあげられる。
本発明によるイミダゾピリジン誘導体の塩としては、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸塩、あるいは酢酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、安息香酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩などの有機酸塩から適宜選択することが
できる。酸付加塩を心筋収縮力増強剤として使用する場
合は、酸は薬学的に許容されるものでなければならない
。
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸塩、あるいは酢酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、安息香酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩などの有機酸塩から適宜選択することが
できる。酸付加塩を心筋収縮力増強剤として使用する場
合は、酸は薬学的に許容されるものでなければならない
。
上記した酸はいずれもこの目的に適うものである。
本発明による化合物の代表例として、次のちのをあげる
ことができる。
ことができる。
(1) 2−(2−ピロリル)−1H−イミダゾ(4
,5−C)ピリジン (2) 2−(1−メチル−2−ピロリル)−1H−
イミダゾ(4,5−C)ピリジン (3) 2−(2−インドリル)−1H−イミダゾ[
4,5−C]ピリジン (4) 2−(2,3,4−トルメチル−5−ピロリ
ル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン (5) 2−(3−ニトロ−5−ピロリル)−1H−
イミダゾC4,5−C)ピリジン (6) 2−(5−メトキシ−2−インドリル)−I
H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(7) 2−(
1−メチル−2−インドリル−1H−イミダゾ(4,5
−C)ピリジン (8) 2−(3−アセチル−2,4−ジメチル−5
−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン (9) 2−(2−エトキシカルボニル−3,5−ジ
メチル−4−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C
)ピリジン (10) 2− (3−エトキシカルボニル−2゜
4−ジメチル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,
5−C)ピリジン (11) 2− (2〜カルボキシメチル=1,4
−ジメチル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5
−C)ピリジン (12) 2−(6−フルオロ−2−インドリル)−
IH−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(13) 2
− (6−クロロ−2−インドリル)−IH−イミダゾ
(4,5−C)ピリジン(14) 2− (3−イ
ンドリル)−1H−イミダゾ〔4,5・C〕ピリジン (15) 2− (2,4−ジメチル−5−ピロリ
ル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(16)
2− (2,3,4−トリクロロ−5−ピロリル)
−1H−イミダゾ[4,5−C]ピリジン (17) 2−(4−メチル−5−イミダゾリル)−
IH−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(18) 2
− (4−フルオロベンツイミダゾリル)−1H−イ
ミダゾ(4,5−C)ピリジン化合物の製造 この発明の化合物は、置換基の導入および(または)結
合の生成に関して合目的的な任意の方法によって製造す
ることができる。
,5−C)ピリジン (2) 2−(1−メチル−2−ピロリル)−1H−
イミダゾ(4,5−C)ピリジン (3) 2−(2−インドリル)−1H−イミダゾ[
4,5−C]ピリジン (4) 2−(2,3,4−トルメチル−5−ピロリ
ル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン (5) 2−(3−ニトロ−5−ピロリル)−1H−
イミダゾC4,5−C)ピリジン (6) 2−(5−メトキシ−2−インドリル)−I
H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(7) 2−(
1−メチル−2−インドリル−1H−イミダゾ(4,5
−C)ピリジン (8) 2−(3−アセチル−2,4−ジメチル−5
−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン (9) 2−(2−エトキシカルボニル−3,5−ジ
メチル−4−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C
)ピリジン (10) 2− (3−エトキシカルボニル−2゜
4−ジメチル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,
5−C)ピリジン (11) 2− (2〜カルボキシメチル=1,4
−ジメチル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5
−C)ピリジン (12) 2−(6−フルオロ−2−インドリル)−
IH−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(13) 2
− (6−クロロ−2−インドリル)−IH−イミダゾ
(4,5−C)ピリジン(14) 2− (3−イ
ンドリル)−1H−イミダゾ〔4,5・C〕ピリジン (15) 2− (2,4−ジメチル−5−ピロリ
ル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(16)
2− (2,3,4−トリクロロ−5−ピロリル)
−1H−イミダゾ[4,5−C]ピリジン (17) 2−(4−メチル−5−イミダゾリル)−
IH−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(18) 2
− (4−フルオロベンツイミダゾリル)−1H−イ
ミダゾ(4,5−C)ピリジン化合物の製造 この発明の化合物は、置換基の導入および(または)結
合の生成に関して合目的的な任意の方法によって製造す
ることができる。
本発明による一般式(1)または(1a)の化合物の具
体的な製造法の一つは、下式(3)で表されるジアミノ
ピリジンと、下式(4a)〜(4d)で表されるカルボ
ン酸、またはそのカルボン酸の反応性誘導体とを反応さ
せることによ7て、製造することができる(D、 W、
ロバートソン、ジャーナルーオブΦメディシナル・ケミ
ストリー(Journal or Medicinal
Chemistry)第28巻、717頁1985年
)。
体的な製造法の一つは、下式(3)で表されるジアミノ
ピリジンと、下式(4a)〜(4d)で表されるカルボ
ン酸、またはそのカルボン酸の反応性誘導体とを反応さ
せることによ7て、製造することができる(D、 W、
ロバートソン、ジャーナルーオブΦメディシナル・ケミ
ストリー(Journal or Medicinal
Chemistry)第28巻、717頁1985年
)。
(式中、各記号の定義は前記と同様であり、Xはヒドロ
キシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアシロキシ
瓦である。式(4a)〜(4d)における−COXの結
合位置は、式(2a)〜(2d)に関して前記した通り
である。)なお式(3)で示される化合物と式(4a)
で示される化合物より、Rとして(2a)を有する式(
1)および(1a)で示される化合物が、式(3)で示
される化合物と式(4b)で示される化合物より、Rと
して(2b)を有する式(1)および(1a)で示され
る化合物が、式(3)で示される化合物と式(4c)で
示される化合物より、Rとして(2C)を有する式(1
)および(1a)で示される化合物が、式(3)で示さ
れる化合物と式(4d)で示される化合物より、Rとし
て(2d)を有する式(1)および(1a)で示される
化合物が製造できる。
キシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子またはアシロキシ
瓦である。式(4a)〜(4d)における−COXの結
合位置は、式(2a)〜(2d)に関して前記した通り
である。)なお式(3)で示される化合物と式(4a)
で示される化合物より、Rとして(2a)を有する式(
1)および(1a)で示される化合物が、式(3)で示
される化合物と式(4b)で示される化合物より、Rと
して(2b)を有する式(1)および(1a)で示され
る化合物が、式(3)で示される化合物と式(4c)で
示される化合物より、Rとして(2C)を有する式(1
)および(1a)で示される化合物が、式(3)で示さ
れる化合物と式(4d)で示される化合物より、Rとし
て(2d)を有する式(1)および(1a)で示される
化合物が製造できる。
この式(3)で示される化合物と、式(4a)〜(4d
)で示されるカルボン酸(X−ヒドロキシ)またはカル
ボン酸エステル(X−アルコキシ)との反応は通常、適
切な溶媒中で縮合剤を用いて行なうが、反応速度の遅い
場合には無溶媒状態で行なうことによって、反応を速や
かに進めることができる。溶媒としては反応に関与しな
い不活性溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
、クロロホルム、ピリジンなどをあげることができる。
)で示されるカルボン酸(X−ヒドロキシ)またはカル
ボン酸エステル(X−アルコキシ)との反応は通常、適
切な溶媒中で縮合剤を用いて行なうが、反応速度の遅い
場合には無溶媒状態で行なうことによって、反応を速や
かに進めることができる。溶媒としては反応に関与しな
い不活性溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン
、クロロホルム、ピリジンなどをあげることができる。
ここで用いる縮合剤は、たとえばオキシ塩化リン、ポリ
リン酸、チオニルクロライドなどが適切である。また、
縮合剤の使用量は、ジアミンに対して、通常1〜50倍
モル用いられる。反応温度は臨界的ではなく室温から2
50℃であり、反応は通常1時間から30時間で終了す
るが、さらに反応時間を延長しても未反応の原料が回収
されることもある。
リン酸、チオニルクロライドなどが適切である。また、
縮合剤の使用量は、ジアミンに対して、通常1〜50倍
モル用いられる。反応温度は臨界的ではなく室温から2
50℃であり、反応は通常1時間から30時間で終了す
るが、さらに反応時間を延長しても未反応の原料が回収
されることもある。
別に、この式(3)の化合物と、式(4a)〜(4d)
のカルボン酸(X−ヒドロキシ)との反応は、適当な縮
合剤の存在下での縮合反応を行ない、アミドを経て進め
ることもできる。ここで用いる縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、クロル
炭酸エステル類、オニウム塩類などが適切である。反応
を速やかに進行させるためには、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、ジメチルアニ
リン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリ
ジン、N−メチルピロリジンなどの有機塩基を加えれば
よい。溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であ
れば、いずれでもよい。
のカルボン酸(X−ヒドロキシ)との反応は、適当な縮
合剤の存在下での縮合反応を行ない、アミドを経て進め
ることもできる。ここで用いる縮合剤としては、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、クロル
炭酸エステル類、オニウム塩類などが適切である。反応
を速やかに進行させるためには、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、ジメチルアニ
リン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリ
ジン、N−メチルピロリジンなどの有機塩基を加えれば
よい。溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であ
れば、いずれでもよい。
好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸
エチルなどのエステル類などが単独、もしくは混合して
用いられる。使用する溶媒量は、臨界的ではなく、通常
使用する原料の1〜20倍量使用される。反応温度は臨
界的ではなく、通常−10℃〜50℃の範囲であり、反
応は30分〜24時間で通常終了するが、さらに反応時
間を延長しても未反応の原料が回収されることもある。
族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸
エチルなどのエステル類などが単独、もしくは混合して
用いられる。使用する溶媒量は、臨界的ではなく、通常
使用する原料の1〜20倍量使用される。反応温度は臨
界的ではなく、通常−10℃〜50℃の範囲であり、反
応は30分〜24時間で通常終了するが、さらに反応時
間を延長しても未反応の原料が回収されることもある。
このようにして得られるアミドは、さらに先の縮合剤(
オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロライドなど
)により環化を行い、最大(1)および(1a)の化合
物へ導かれる。
オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロライドなど
)により環化を行い、最大(1)および(1a)の化合
物へ導かれる。
さらに式(3)の化合物と、式(4a)〜(4d)の酸
ハライド(X−ハロゲン原子)または酸無水物(X−ア
シロキシ)との反応もアミドを得るが、適当な塩基の存
在下で行なう事が望ましい。ここで用いる塩基としては
、たとえばトリエチルアミン、ピリジン等で、通常これ
らは、溶媒の役目を兼ねて使用される。使用する溶媒(
塩基)の量は、臨界的ではなく、通常使用する原料の5
〜20倍量使用される。反応温度は臨界的ではなく、通
常−10℃〜100℃の範囲であり、反応は30分〜2
4時間で通常は終了し、アミドを得る。これはさらに先
の縮合剤(オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロ
ライドなど)により環化を行い、−最大(1)および(
1a)の化合物へ導かれる。
ハライド(X−ハロゲン原子)または酸無水物(X−ア
シロキシ)との反応もアミドを得るが、適当な塩基の存
在下で行なう事が望ましい。ここで用いる塩基としては
、たとえばトリエチルアミン、ピリジン等で、通常これ
らは、溶媒の役目を兼ねて使用される。使用する溶媒(
塩基)の量は、臨界的ではなく、通常使用する原料の5
〜20倍量使用される。反応温度は臨界的ではなく、通
常−10℃〜100℃の範囲であり、反応は30分〜2
4時間で通常は終了し、アミドを得る。これはさらに先
の縮合剤(オキシ塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロ
ライドなど)により環化を行い、−最大(1)および(
1a)の化合物へ導かれる。
反応によって生成した化合物の反応液からの単離および
精製は、有機合成化学分野で一般におこなわれる手法を
実施することによって行われることがtaである。この
ようにして得られたピロリルイミダゾール誘導体および
インドリルイミダゾール誘導体は、前記したような酸付
加塩とすることができる。
精製は、有機合成化学分野で一般におこなわれる手法を
実施することによって行われることがtaである。この
ようにして得られたピロリルイミダゾール誘導体および
インドリルイミダゾール誘導体は、前記したような酸付
加塩とすることができる。
本発明化合物の有用性/強心剤
本発明による化合物は、前記したように心筋収縮性を選
択的に増大させる作用を有しており、強心剤として有用
である。
択的に増大させる作用を有しており、強心剤として有用
である。
本発明による化合物を強心剤として用いる場合の投与量
は、疾患の程度と患者の体重などにより異なっていて特
に制限はないが、通常は成人(平均体重60kg)1日
あたり50〜1000w+g程度を1 f:! 1回程
度、経口的にあるいは非経口的に(たとえば静脈注射、
経皮吸収を目的としたパップ剤)投与することができる
。
は、疾患の程度と患者の体重などにより異なっていて特
に制限はないが、通常は成人(平均体重60kg)1日
あたり50〜1000w+g程度を1 f:! 1回程
度、経口的にあるいは非経口的に(たとえば静脈注射、
経皮吸収を目的としたパップ剤)投与することができる
。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、注射剤などがあげられる。
、カプセル剤、注射剤などがあげられる。
錠剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によって製
造することができる。
造することができる。
以下の実験例は本発明を更に説明するものである。
本発明に係る化合物の合成例およびその物理化学的性質
は下記の通りである。なお、NMRの測定はテトラメチ
ルシランを内部標準として行なってppmにて表示しで
ある。融点の補正はしていない。
は下記の通りである。なお、NMRの測定はテトラメチ
ルシランを内部標準として行なってppmにて表示しで
ある。融点の補正はしていない。
く化合物の合成〉
合成例1
3.4−ジアミノピリジン(0,55g、5amol
)とビロール−2−カルボン酸(0,56g。
)とビロール−2−カルボン酸(0,56g。
5mmol)を加え、さらにオキシ塩化リン(20ml
)を加えた。18時間還流した後、減圧下にオキシ塩化
リンを留去した。水冷下で1規定塩酸(10ml)を加
えた。さらに50%NaOH水溶液にて中和した後、減
圧下に水を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲルC−200、クロロホ
ルム:メタノール−1,0:1)にて精製し、0.06
.を得た。メタノール−エーテルより再結晶し、2−(
2−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジ
ンの淡褐色結晶(4711g)を得た。mp、260〜
3200、 1650. 1638. 1612゜15
20、 1475. 1445. 1400゜1290
.1235,1143,1038゜IH−N M R(
100M Hz 、 CD 30 D )δ:6、 3
1 (IH,dd)、6. 98 (IH。
)を加えた。18時間還流した後、減圧下にオキシ塩化
リンを留去した。水冷下で1規定塩酸(10ml)を加
えた。さらに50%NaOH水溶液にて中和した後、減
圧下に水を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ワコーゲルC−200、クロロホ
ルム:メタノール−1,0:1)にて精製し、0.06
.を得た。メタノール−エーテルより再結晶し、2−(
2−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジ
ンの淡褐色結晶(4711g)を得た。mp、260〜
3200、 1650. 1638. 1612゜15
20、 1475. 1445. 1400゜1290
.1235,1143,1038゜IH−N M R(
100M Hz 、 CD 30 D )δ:6、 3
1 (IH,dd)、6. 98 (IH。
dd)、7. 05 (IH,d)、7.50 (
IH。
IH。
d)、8. 23 (IH,d)、8. 74 (
IH。
IH。
s) 。FDMS (rn/z):184 (M” )
。
。
合成例2
合成例1のビロール−2−カルボン酸を変える以外は同
様の反応を行い、次の化合物を得た。
様の反応を行い、次の化合物を得た。
3.4−ジアミノピリジン(5wIol)と1−メチル
−2−ビロールカルボン酸(5層ioりより2(1−メ
チル−2−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)
ピリジンの淡褐色結晶(35mg)を得た。mp、10
6〜112℃。IR,KBraX (am’):3470,1652,1633゜1600
、 1513. 1480. 1470゜1410、
1395. 1343. 1315゜1290、 12
43. 1113. 1070゜’ H−N M R(
100M Hz 、 CD 30 D )δ:4、 0
8 (3H,s)、 6. 21 (IH,t)
。
−2−ビロールカルボン酸(5層ioりより2(1−メ
チル−2−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)
ピリジンの淡褐色結晶(35mg)を得た。mp、10
6〜112℃。IR,KBraX (am’):3470,1652,1633゜1600
、 1513. 1480. 1470゜1410、
1395. 1343. 1315゜1290、 12
43. 1113. 1070゜’ H−N M R(
100M Hz 、 CD 30 D )δ:4、 0
8 (3H,s)、 6. 21 (IH,t)
。
6、 93 (2H,d)、7.56 (IH,d
)。
)。
8、 25 (IH,d)、8. 79 (IH,
s)。
s)。
FDMS (m/z) :198 (M )。
合成例3
合成例1と同様にして、3,4−ジアミノピリジン(5
■5ol)とインドール−2−カルボン酸(5mmol
)より2− (2−インドリル)−1H−イミダゾ(4
,5−C)ピリジンの薄茶色結晶(56mg)を得た。
■5ol)とインドール−2−カルボン酸(5mmol
)より2− (2−インドリル)−1H−イミダゾ(4
,5−C)ピリジンの薄茶色結晶(56mg)を得た。
mp、149〜158℃。
1600、 1572. 1530. 1468゜13
95、 1337. 1325. 1285゜1232
.1147゜’)l−NMR(100M Hz 、 C
D 30 D )δ: 6.9−7.8 (6H。
95、 1337. 1325. 1285゜1232
.1147゜’)l−NMR(100M Hz 、 C
D 30 D )δ: 6.9−7.8 (6H。
m)、8. 13 (IH,d)、8. 74 (
IH。
IH。
s) 。FDMS (m/z) : 235 (
M +1)。
M +1)。
合成例4
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
gaol)と3.4.5−トリメチル−2−ビロールカ
ルボン酸ターシャリ−ブチルエステル(5+uol)よ
り2− (2,3,4−)ジメチル−5−ピロリル)
−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジンの淡黄色結晶
(261ag)を得た。mp。
gaol)と3.4.5−トリメチル−2−ビロールカ
ルボン酸ターシャリ−ブチルエステル(5+uol)よ
り2− (2,3,4−)ジメチル−5−ピロリル)
−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジンの淡黄色結晶
(261ag)を得た。mp。
にB「
170〜180℃。IRp (cm−’):■ax
3470.1627,1607,1548゜1470.
1442,1382,1310゜1280゜’H−NM
R(100MHz。
1442,1382,1310゜1280゜’H−NM
R(100MHz。
CD30D)δ: 1.96.2.23.2.34(e
ach 3H,s)、 7. 51 (IIL
dd)、8. 21 (IH,d)、8. 71
(IH。
ach 3H,s)、 7. 51 (IIL
dd)、8. 21 (IH,d)、8. 71
(IH。
d) 。FDMS (m/z) : 226 (
M )。
M )。
合成例5
合成例1と同様にして、3.4・ジアミノピリジン(5
mm+ol)と4−ニトロビロール−2−カルボン酸(
51110+)より2−(3−ニトロ−5−ピロリル)
−1H−イミダゾC4,5−C)ピリジンの淡黄色結晶
(98mg)を得た。mp。
mm+ol)と4−ニトロビロール−2−カルボン酸(
51110+)より2−(3−ニトロ−5−ピロリル)
−1H−イミダゾC4,5−C)ピリジンの淡黄色結晶
(98mg)を得た。mp。
16B8. 1630. 1530. 1510゜14
92、 1400. 1357. 1320゜1265
゜’H−NMR(100MHz。
92、 1400. 1357. 1320゜1265
゜’H−NMR(100MHz。
CD30D)δ: 7.44 (IH,d) 。
7.63 (ffH,dd)、7.93 CIH,
d)。
d)。
8.26 (IH,d)、8.83 (IH,d)
。
。
FDMS (m/z): 229 (M )。
合成例6
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
gaol)と5−メトキシインドール−2−カルボン酸
(5+nol)より2− (5−メトキシ−2−インド
リル)−1H−イミダゾ[4,5−C]ピリジンの淡褐
色結晶(94■)を得た。
gaol)と5−メトキシインドール−2−カルボン酸
(5+nol)より2− (5−メトキシ−2−インド
リル)−1H−イミダゾ[4,5−C]ピリジンの淡褐
色結晶(94■)を得た。
Br
mp、155〜165℃。IR1/ (cm−’)
:11X 3400.1628,1602,1575゜15B2,
1455.14B2,1290゜1235、.1220
.1158,1030゜1H−N M R(100M
Hz 、CD 30 D )δ:3、82 (3H,s
) 、 6.8−7. 6 (4H。
:11X 3400.1628,1602,1575゜15B2,
1455.14B2,1290゜1235、.1220
.1158,1030゜1H−N M R(100M
Hz 、CD 30 D )δ:3、82 (3H,s
) 、 6.8−7. 6 (4H。
m)、7.88 (IH,d)、8.26 (IH。
d)、8.83 (IH,s)、FDMS (m/z)
:265CM +1)。
:265CM +1)。
合成例7
合成例1と同様にして、3,4−ジアミノピリジン(5
smol)と1−メチルインドール−2−カルボン酸(
5amol)より2−(1−メチル−2−インドリル)
−1H−イミダゾ(4,5−C)ビリジンの薄茶色結晶
(311@g)を得た。mp。
smol)と1−メチルインドール−2−カルボン酸(
5amol)より2−(1−メチル−2−インドリル)
−1H−イミダゾ(4,5−C)ビリジンの薄茶色結晶
(311@g)を得た。mp。
3425.3050.1628.1595゜1570.
1468.1422,1408゜1348.1322.
1288゜’H−NMR(100MHz、CD C13
)δ;3.50(3H,s)、7.0−7.7 (6
H,m)。
1468.1422,1408゜1348.1322.
1288゜’H−NMR(100MHz、CD C13
)δ;3.50(3H,s)、7.0−7.7 (6
H,m)。
8.39 (IH,d)、9.03 (IH,s)
。
。
FDMS (m/z):249 (M +1)。
合成例8
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
腸a+ol)と4−アセチル−3,5−ジメチル−2−
ビロールカルボン酸ターシャリ−ブチルエステル(5i
+mol)より2− (3−アセチル−2゜4−ジメチ
ル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピ
リジンの無色結晶(112mg)(cm’): 342
0,1628,1535゜1485、 1443. 1
420. 1378゜1360.1288゜’H−NM
R(100M Hz 、 CD 30 D )δ:2.
47゜2.56゜2.61 (each 3H,
s)、7゜ 59(1B、 dd)、8.25 (
IH,d)。
腸a+ol)と4−アセチル−3,5−ジメチル−2−
ビロールカルボン酸ターシャリ−ブチルエステル(5i
+mol)より2− (3−アセチル−2゜4−ジメチ
ル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピ
リジンの無色結晶(112mg)(cm’): 342
0,1628,1535゜1485、 1443. 1
420. 1378゜1360.1288゜’H−NM
R(100M Hz 、 CD 30 D )δ:2.
47゜2.56゜2.61 (each 3H,
s)、7゜ 59(1B、 dd)、8.25 (
IH,d)。
8.80 (I H,s)o FDMS (m/
Z)’254(M)。
Z)’254(M)。
合成例9
3.4−ジアミノピリジン(0,55g、5wmol)
と3−カルボキシ−1,4−ジメチル−IH−ビロール
−2−酢酸(0,99g、 5mg+ol)を加え、
さらにオキシ塩化リン(20ml)を加えた。20時間
還流した後、減圧下にオキシ塩化リンを留去した。水冷
下で1規定塩酸(20ml)を加えた。さらに50%N
aOH水溶液にて中和した後、減圧下に水を留去した。
と3−カルボキシ−1,4−ジメチル−IH−ビロール
−2−酢酸(0,99g、 5mg+ol)を加え、
さらにオキシ塩化リン(20ml)を加えた。20時間
還流した後、減圧下にオキシ塩化リンを留去した。水冷
下で1規定塩酸(20ml)を加えた。さらに50%N
aOH水溶液にて中和した後、減圧下に水を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ワコーゲルC−200、クロロホルム:メタノール=−
30:1)にて精製した。メタノール−エーテルより再
結晶化し、2−(2−カルボキシメチル−1,4−ジメ
チル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)
ピリジンの薄茶色結晶(43sr)(cm”):344
0,2945,1650゜1598、 1568. 1
535. 1468゜1450、 1408. 135
2. 1298゜1212.1195.840,801
゜la−NMR(100MHz、 CD C13)δ:
2.68,2.69,3.74 (s)、6.81(
IH,d)、7.81 (IH,dd)。
ワコーゲルC−200、クロロホルム:メタノール=−
30:1)にて精製した。メタノール−エーテルより再
結晶化し、2−(2−カルボキシメチル−1,4−ジメ
チル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)
ピリジンの薄茶色結晶(43sr)(cm”):344
0,2945,1650゜1598、 1568. 1
535. 1468゜1450、 1408. 135
2. 1298゜1212.1195.840,801
゜la−NMR(100MHz、 CD C13)δ:
2.68,2.69,3.74 (s)、6.81(
IH,d)、7.81 (IH,dd)。
8.58 (IH,d)、9.81 (IH,d)。
FDMS (m/z): 270 (M )。
合成例10
合成例1のビロール−2−カルボン酸を弯える以外は同
様の反応を行い、次の化合物を得た。
様の反応を行い、次の化合物を得た。
3.4−ジアミノピリジン(5■mol)之6−フルオ
ロインドールー2−カルボン酸(5+nol)より2−
(6−フルオロ−2−インドリル)−1H−イミダゾ
(4,5−C)ピリジン(188a+g)(cm’):
34B0,1635,1610゜1580、 153
8. 1455. 1400゜1340.1290.8
05゜’H−NMR(100M Hz 、 CD 30
D )δ:6.90−7.70 (5H,m)、8
.29 (IH,d)。
ロインドールー2−カルボン酸(5+nol)より2−
(6−フルオロ−2−インドリル)−1H−イミダゾ
(4,5−C)ピリジン(188a+g)(cm’):
34B0,1635,1610゜1580、 153
8. 1455. 1400゜1340.1290.8
05゜’H−NMR(100M Hz 、 CD 30
D )δ:6.90−7.70 (5H,m)、8
.29 (IH,d)。
8.87 (IH,b r s)、FDMS
(m/z):252(M)。
(m/z):252(M)。
合成例11
合成例1と同様にして、3,4−ジアミノピリジン(5
mIIot)と6−りooインドール−2−カルボン酸
(5msol)より2−(6−クロロ−2−インドリル
)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(525m
g)を得た。mp、280〜1630、 1600.
156g、 1432゜1330.1288,106
0.918゜1゜N M R(100M Hz 、 C
D 30 D )δニア、 10−7. 65 (
5H,m)、 8. 28(IH,d)、8.85
(IH,d)。FDMS(m/z) : 269
(M )。
mIIot)と6−りooインドール−2−カルボン酸
(5msol)より2−(6−クロロ−2−インドリル
)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(525m
g)を得た。mp、280〜1630、 1600.
156g、 1432゜1330.1288,106
0.918゜1゜N M R(100M Hz 、 C
D 30 D )δニア、 10−7. 65 (
5H,m)、 8. 28(IH,d)、8.85
(IH,d)。FDMS(m/z) : 269
(M )。
合成例12
合成例1と同様にして、3,4−ジアミノビリジン(5
ffmol)とインドール−3−カルボン酸(5mmo
l)より2− (3−インドリル)−1H−イミダゾ(
4,5−C〕ピリジン(533s+g)をKBr
−1 得たomp、>295℃。IRν (cm )。
ffmol)とインドール−3−カルボン酸(5mmo
l)より2− (3−インドリル)−1H−イミダゾ(
4,5−C〕ピリジン(533s+g)をKBr
−1 得たomp、>295℃。IRν (cm )。
aX
:3420,1635,1600.,1580゜147
0.1290.7500 ’H−NMR(100M H
z 、 CD 30 D )δニア、20−7、 65
(5H,m) 、 8. 27 (IH,d) 。
0.1290.7500 ’H−NMR(100M H
z 、 CD 30 D )δニア、20−7、 65
(5H,m) 、 8. 27 (IH,d) 。
8、 3−8.4 (IH,d) 、 8.82 (I
H。
H。
d)、FDMS (m/z): 234 (M )。
合成例13
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
gwol)と3.5〜ジメチル−2−ビロールカルボン
酸エチルエステル(5mIIol)より2−(2,4−
ジメチル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−
C)ピリジン(l1mg)を得た。
gwol)と3.5〜ジメチル−2−ビロールカルボン
酸エチルエステル(5mIIol)より2−(2,4−
ジメチル−5−ピロリル)−1H−イミダゾ(4,5−
C)ピリジン(l1mg)を得た。
mp、135〜145℃。’H−NMR(100MHz
、CD30D)δ:2.28.2.41(each3H
,s)、7.56 (IH,d)+7.88 (IH,
s)、8.23 (IH,d)。
、CD30D)δ:2.28.2.41(each3H
,s)、7.56 (IH,d)+7.88 (IH,
s)、8.23 (IH,d)。
8.73 (IH,s) 。FDMS (m/z)
:213(M +1)。
:213(M +1)。
合成例14
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
imol)と3.4.5−)ジクロロ−2−ビロールカ
ルボン酸メチルエステル(5a+mol)より2−
(2,3,4−)ジクロロ−5−ピロリル)−1,H−
イミダゾC4,5−C)ピリジン(41a+g)を得た
。mp、200〜210℃。
imol)と3.4.5−)ジクロロ−2−ビロールカ
ルボン酸メチルエステル(5a+mol)より2−
(2,3,4−)ジクロロ−5−ピロリル)−1,H−
イミダゾC4,5−C)ピリジン(41a+g)を得た
。mp、200〜210℃。
IRν1a” (am−’): 3440,2950
゜Br 1630.1605,1515,1472゜1.437
,1290.820゜’H−NMR(100M Hz
、 CD 30 D )δニア、 61 (IH,d)
、 8. 25 (IH,d) 、 8.82 (I
H,s) 。FDMS (m/z): 287 (M
)。
゜Br 1630.1605,1515,1472゜1.437
,1290.820゜’H−NMR(100M Hz
、 CD 30 D )δニア、 61 (IH,d)
、 8. 25 (IH,d) 、 8.82 (I
H,s) 。FDMS (m/z): 287 (M
)。
合成例15
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
mmol)と4−メチルイミダゾール−5カルボン酸エ
チルエステル(5ma+ol)より2−(4−メチル−
5−イミダゾリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピ
リジン(132劇g)を得た。
mmol)と4−メチルイミダゾール−5カルボン酸エ
チルエステル(5ma+ol)より2−(4−メチル−
5−イミダゾリル)−1H−イミダゾ(4,5−C)ピ
リジン(132劇g)を得た。
mp、>290℃。IRνKB’ (am−’):+m
ax 1622.1565.1460,1400.1310、
1290. 1265. 1238. 1168゜9
48.812゜ IH−N M R(100M Hz 、CD 30 D
)δ:2.68 (3H,s)、7. 58 (
IH,dd)。
ax 1622.1565.1460,1400.1310、
1290. 1265. 1238. 1168゜9
48.812゜ IH−N M R(100M Hz 、CD 30 D
)δ:2.68 (3H,s)、7. 58 (
IH,dd)。
7、 71 (IH,s)、8. 27 (IH,
d)。
d)。
8゜83 (IH,d)、FDMS (m/z)
:199(M) 。
:199(M) 。
合成例16
合成例1と同様にして、3.4−ジアミノピリジン(5
smol)と4−フルオロベンツイミダゾリル−2−カ
ルボン酸(5mIIol)より2−(4−フルオロベン
ツイミダゾリル)−1H−イミダゾ[4,5−C)ピリ
ジン(26mg)を得たomp−1618、1555,
1448,1380゜1345、 1275. 123
0.745,532゜FDMS (m/z) :2
54 (M +1) 。
smol)と4−フルオロベンツイミダゾリル−2−カ
ルボン酸(5mIIol)より2−(4−フルオロベン
ツイミダゾリル)−1H−イミダゾ[4,5−C)ピリ
ジン(26mg)を得たomp−1618、1555,
1448,1380゜1345、 1275. 123
0.745,532゜FDMS (m/z) :2
54 (M +1) 。
く薬理試験〉
試験法
摘出したモルモットの心房筋を用いる方法によって、本
発明による化合物の生理活性を試験した。
発明による化合物の生理活性を試験した。
体il!1300〜500gの雄性モルモットの頭部を
殴打して気絶させ、放血致死させた後、心臓を摘出し、
左右心房筋を切り取った。心房筋の先端をセルフインで
固定し、クレブス・ヘンゼライト(Krebs−11c
nsclc1t )液(液温32℃)を満たしたオルガ
ンバス中に懸垂し、95%02−5%C02ガスを連鎖
した。I Hzの頻度で、左心房筋を電気刺激し、左心
房筋の収縮力が安定した後、一般式に示した本発明化合
物を、オルガンバス中に添加した。右心房筋も拍動数が
安定した後、同様に、本発明化合物をオルガンバス中に
添加した。
殴打して気絶させ、放血致死させた後、心臓を摘出し、
左右心房筋を切り取った。心房筋の先端をセルフインで
固定し、クレブス・ヘンゼライト(Krebs−11c
nsclc1t )液(液温32℃)を満たしたオルガ
ンバス中に懸垂し、95%02−5%C02ガスを連鎖
した。I Hzの頻度で、左心房筋を電気刺激し、左心
房筋の収縮力が安定した後、一般式に示した本発明化合
物を、オルガンバス中に添加した。右心房筋も拍動数が
安定した後、同様に、本発明化合物をオルガンバス中に
添加した。
一般式に示した本発明化合物は、濃度依存的に左心房筋
の収縮力を増加させた。左心房筋収縮力を50%増加さ
せるモル濃度(E C50)を下表に示し、また、その
濃度における右心房筋の拍動数の増加率を96でカッコ
内に示した。
の収縮力を増加させた。左心房筋収縮力を50%増加さ
せるモル濃度(E C50)を下表に示し、また、その
濃度における右心房筋の拍動数の増加率を96でカッコ
内に示した。
なお、対照薬としては、テオフィリン(和光純薬製)、
イソマゾールとサルマゾール(いずれもり、 W、ロバ
ートソン、ジャーナル壷オブ・メディシナル番ケミスト
リー (Journal of’ Mcdlel−na
l ChemlsLry )第28巻、717頁198
5年)を使用し、本発明化合物と比較した。
イソマゾールとサルマゾール(いずれもり、 W、ロバ
ートソン、ジャーナル壷オブ・メディシナル番ケミスト
リー (Journal of’ Mcdlel−na
l ChemlsLry )第28巻、717頁198
5年)を使用し、本発明化合物と比較した。
化合物の名称は次の通りである。
合成例1. 2−(2−ピロリル)−1H−イミダゾ
(4,5−C)ピリジン(化合物■)合成例2. 2
−(1−メチル−2−ピロリル)−IH−イミダゾ(4
,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例3. 2−(2−インドリル)−1H−イミダ
ゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■)合成例4.
2−(2,3,4−トリメチル−5−ピロリル)−1H
−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例5. 2−(3−ニトロ−5−ピロリル)−I
H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例9. 2−(2−カルボキシメチル−1゜4−
ジメチル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ[:4.5
−C)ピリジン(化合物■)上記の表から、対照薬■、
■および■の場aは、いずれも心拍数がかなり増加して
いるが、これに比して本発明による化合物■〜■の場合
はいずれも心拍数の増加はごく少なく、心筋収縮力を増
加させていることが見られる。よって本発明による化合
物は、心拍数の増加を起こすことなく心筋収縮力を選択
的に増大させる強心剤として有効に用いることができる
。
(4,5−C)ピリジン(化合物■)合成例2. 2
−(1−メチル−2−ピロリル)−IH−イミダゾ(4
,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例3. 2−(2−インドリル)−1H−イミダ
ゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■)合成例4.
2−(2,3,4−トリメチル−5−ピロリル)−1H
−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例5. 2−(3−ニトロ−5−ピロリル)−I
H−イミダゾ(4,5−C)ピリジン(化合物■) 合成例9. 2−(2−カルボキシメチル−1゜4−
ジメチル−3−ピロリル)−1H−イミダゾ[:4.5
−C)ピリジン(化合物■)上記の表から、対照薬■、
■および■の場aは、いずれも心拍数がかなり増加して
いるが、これに比して本発明による化合物■〜■の場合
はいずれも心拍数の増加はごく少なく、心筋収縮力を増
加させていることが見られる。よって本発明による化合
物は、心拍数の増加を起こすことなく心筋収縮力を選択
的に増大させる強心剤として有効に用いることができる
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式(1)または(1a)で表されるイミダ
ゾピリジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(1) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(1a) 〔式中、各置換基は下記の通り定義されるものである。 R=次の(2a)〜(2d)のいずれかの式で示される
基。 ▲数式、化学式、表等があります▼(2a)▲数式、化
学式、表等があります▼(2b) ▲数式、化学式、表等があります▼(2c)▲数式、化
学式、表等があります▼(2d) A=水素原子、または炭素数1〜6のアルキル基。 R′およびR″=それぞれハロゲン原子、炭素数1〜6
のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2
〜6のアルケニル基、ニトロ基、炭素数1〜4のアルキ
ルカルボニル基、炭素数1〜4のアルコキシカルボニル
基、炭素数1〜4のカルボキシアルキル基、または炭素
数1〜4のアルコキシカルボニルアルキル基。 k=0〜3。 m=0〜1。 n=0〜4。 p=0〜2。 但し、k、nおよびpが2以上のときは、複数個のR′
および複数個のR″はそれぞれ同一でも異なってもよい
。イミダゾピリジン部分との基(2a)〜(2d)の結
合部位は、基(2a)では(2)〜(5)のいずれか、
基(2b)では(2)〜(3)のいずれか、基(2c)
では(2)、(4)、(5)のいずれか、および基(2
d)では(2)である。 2、請求項1に記載の化合物のいずれか一種または二種
以上を有効成分として含有する強心剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3328189A JPH02212486A (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | イミダゾピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3328189A JPH02212486A (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | イミダゾピリジン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02212486A true JPH02212486A (ja) | 1990-08-23 |
Family
ID=12382147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3328189A Pending JPH02212486A (ja) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | イミダゾピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02212486A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000078761A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
CN113264930A (zh) * | 2020-02-17 | 2021-08-17 | 中国药科大学 | 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用 |
-
1989
- 1989-02-13 JP JP3328189A patent/JPH02212486A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000078761A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
CN113264930A (zh) * | 2020-02-17 | 2021-08-17 | 中国药科大学 | 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用 |
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