BG60794B2 - Производни на аминокиселина - Google Patents

Производни на аминокиселина Download PDF

Info

Publication number
BG60794B2
BG60794B2 BG98634A BG9863494A BG60794B2 BG 60794 B2 BG60794 B2 BG 60794B2 BG 98634 A BG98634 A BG 98634A BG 9863494 A BG9863494 A BG 9863494A BG 60794 B2 BG60794 B2 BG 60794B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
lower alkyl
amino
hydroxy
protected
Prior art date
Application number
BG98634A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Broadhurst
Paul Brown
William Johnson
Geoffrey Lawton
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919102194A external-priority patent/GB9102194D0/en
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG60794B2 publication Critical patent/BG60794B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формулар в която а означава групата като r1 означава водород, амино-, защитенаамино-, ациламиногрупа или нисш алкил, по желаниезаместен с арил, хидрокси-, защитена хидрокси-, амино-, защитена амино-, ациламино-, малеимидо-, сукцинимидо-, нафтилимидо-, 2,3-дихидро-1,3-диоксо-1н-бенз/d,е/изохинол-2-ил,карбокси-, защитена карбокси-, карбамоил-, моно/нисш алкил/карбамоил-ди/ нисш алкил/карбамоил-, ди/нисш алкил/амино-, карбокси-нисш алканоиламино-, пиролидиноили морфолиногрупа; r2 означава водород или нисш алкил,по желание заместен с арил-, амино-, защитена амино-, ди/нисш алкил/ амино-, гуанидино-, карбоксил-, защитен карбоксил-, карбамоил, моно/нисш алкил/карбамоил, ди/нисш алкил/карбамоил, ди/нисш алкокси/фосфинил, дихидроксифосфинил, пиролидино-, пиперидиноили морфолиногрупа, r3 означава водород или нисш алкил, по желание заместен с хидрокси, защитена хидрокси-, аминоили защитена аминогрупа; r4 означава водород, хидрокси, нисш алкокси или бензилоксигрупа и r5 означава водород или халоген, и до техните фармацевтично приемливи соли. Съединенията могат да се получат по познати методи и са приложими за контрол и профилактика на свързани с дегенерация заболяванияили за лечение на инвазивни тумори, атеросклерозаили мултиплена склероза.

Description

Настоящето изобретение се отнася до производни на аминокиселина,метод за тяхното получаване и до препарати,които ги съдържат.
Производните на амино киселината,осигурени с настоя щето изобретение,са съединения със следната обща формула:
в която А означава групата:
R1 означава водород, амино, защитена амино или ациламино група или низш алкил,по желание заместен с арил,хидрокси,защитена хидрокси ,амино,защитена амино,ациламино,малеимидо,сукцинимидо,нафталимидо, 2,3-дихидро-1,3-диокси-1Н-бенз/с1, е/изохинол-2-и л, карбокси, защитена карбокси,карбамоил,моно/низшалкил/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/низшалкил/амино,карбокси-низш алканоиламино,пиролидино или морфолино група;
означава водород или низш алкил,по желание заместен с арил, амино,защитена амино,ди/низш алкил/амино,гуанидино,карбоксил, защитена карбокси група,карбамоил,моно/низш алкил/карбамоил,ди/ низш алкил/карбамоил,ди/низш алкокси/фосфинил,дихидроксифосфинил,пиролидино,пиперидино или морфолино група;
Е3 огнанава водород или низш алкил,по желание заместен с с хидрокси,защитена хидрокси,амино или защитена амино група;
_4
Е означава водород,хидрокси,низша алкокси или бензилокси група и
Е означава водород или халоген;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула притежават ценни фармакологични свойства.Ло-специално те са инхибитори на колагеназата и могат да се прилагат при контрол и профилактика на свързани с това дегенеративни забодявания,такива като ревматоидни артрити и остеоартрити или при лечението на инвазивни тумори, атеросклароза или мултиплетна склероза.
Обекти на настоящето изобретение са съединенията с формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли сами за себе си и за приложение като терапевтично -активни вещества;метод за получаване на споменатите съединения и соли фармацевтични препа рати,съдържащи споменатите съединения и соли и производство на тези фармацевтични препаратиприложение на споменатите съединения и соли за контрЪл и профилактика на заболявания или за подобряване на здравето,по-специално за контрол или профилактика на свързани с това дегенеративни заболявания или при лечение на инвазивни тумори или атеросклероза ,или за получаване на ^ар мацевтичен препарат за контрол или профилактика на свързани с това дегенеративни заболявания или за лечение на инвазивни тумори, атеросклероза или мултиплетна склероза.
Както е използван в това описание,самостоятелно или в комбинация,терминът низш алкил означава алкидна група с права или разклонена верига,съдържаща максимум шест въглеродни атома,такава като метил,етил,н-пропил,изопропил,н-бутил,vcek. - бутил.изобутил,терц.-бутил,н-пентил,н-хексил и др.подобни.Анало гично,терминът низш алкоксиозначава алкокси група с права или разклонена верига,съдържаща максимум шест въглеродни атома,такава като метокси,етокси,н-пропокси,изопропокси,н-бутокси,терц.бутокси и др.подобни.Терминът ’’арил означава фенилна или нафтилна група,до желание заместени със заместител/и/,избран /и/ измежду,напр..халоген,трифлуорометил,низш алкил,низш алкокси, фенил и др.подобни.Ацилната част на една ациламино група дроиз хожда от алканоена киселина,която съдържа максимум шест въглеродни атома,напр..ацетил,пропионил,бутирил,пивалоил и т.н.;от по желание заместена бензоена или нафтоена киселина,напр.,бен) зоил,4-хлорбензоил,2-карбоксибензоил, Ϊ- или 2-нафтоил,и т.н.; или от арил-заместена алканоена киселина,която съдържа максимум шест въглеродни атома,напр. фенилацетил и т.н.Низшата алканоилна част от една карбокси-низш алканоиламино група произхожда от алканоена киселина,която съдържа максимум шест въглеродни ат ома, напр. .ацетил, пропионил.бутирил и т.н. Терминът’’халоген“ означава флуор,хлор,бром или йод.
Термините “защитена амино”,защитена хидрокси, и защитена карбокси* група означава съответно амино,хидрокси и карбокси групи,които са защитени по сам по себе си известен начин,напр.,както е известно в пептидната химия.Напр.,една амино група може да бъде защитена с бензилоксикарбонил.терц.бутоксикарбонил,ацетил или подобни групи или под формата на фталимидо или подобни групи .Идна хидрокси група може да бъде защитена,например,под формата на лесно разцепващ се етер,такъв като терц.. бутил или бензил етер или под формата на лесно разцепващ се естер,такъв като ацетат.Аналогично,напр.,една карбокси група може да бъде защитена под формата на лесно разцепващ се естер, такъв като метил,етил,бензил или подобни естери.
Съединенията от формула 1 образуват фармацевтично приемливи соли с бази,такива като хидроксиди на алкални ме тали/напр.натриев хидроксид и калиев хидроксид/,хидроксиди на алкало-земни метали-напр..калциев хидроксид и магнезиев хидрок сид/,амониев хидроксид и др,подобни.Съединенията с формула 1, които са в базична форма образуват фармацевтично приемливи соли с киселини.Като такива соли се имат предвид не само соли с неорганични киселини,такива като халоводородни киселини/напр.хло роводородна киселина и бромоводородна киселина/,сярна киселина, азотна киселина,фосфорна киселина,но също и соли с органични ки селяни,такива като оцетна киселина,винена киселина,.янтърна кисе лина,фумарова киселина,малеинова киселина,салицилова киселина, лимонена киселина,метансулфонова киселина,₽-толуолсулфонова ки селина и др.
Съединенията с формула 1 съдържат най-малко два асиметрични въглеродни атома и могат съответно да съществуват като оптически активни енантиомери.като диастереоизомери или като рацемати.Настоящето изобретение обхваща всички тези форми.
При съединенията от формула 1,съгласно настояще- *
то изобретение,Е за предпочитане означава водород,амино,ацетил амино,бензилоксикарбониламино, или низша алкилна група,по желание заместена с амино,фенил,фталимидо,сукцинимидо,карбокси,алкак сикарбонил,морфолино,хидрокси или ацетакси група,по-специално водород,амино,ацетиламино,бензилоксикарбониламино,метил,5-амино -вентил,4-фталимидобутил, 5-фталимидопентил, 5-хидроксипентил, 5ацетоксидентил,аминометил,фталимидометил,сукцинимидометил,бензил,3-фенилдродил,3-карбоксипропил,3-метоксикарбонилпропил,бенз о и ламиноме тил,мор$олиноме тил,аце т иламиноме тил,2-фт алимидое т ил,
3-ХИДрОКСИПрОПИЛ ИЛИ 3-аЦеТОКСИПрОПИЛ. -Що се отнася до R2. той за предпочитане означава низш алкил,по желание заместен с амино,арил гуанидино ,карбокси ,ди/низшалкокси/фосфинил, дихидроксифосфинил или мо^олино г^па>по_специалнометил,4-аминобутил,1-фенилетил,
5-карбоксипентил,диетоксифонфинилметил,дихидрокси$осфинил-метил ο или 5-морфолино-пентил.Еа за предпочитане означава водород,хидроксиметил,2-аминоетил или 4-аминобутил,по-специално водород.
За предпочитане Е^означава водород,хидрокси иии бензилокси,по5 специално водород или хидрокси група.Е за предпочитане означа ва водород или бром.
Най-предпочитанита съединения от формулата 1 съгласно изобретението.са: 1^^-//Е/-/хидроксикарбамоил1йетид/-4-1-метилвалерил/-^, 3-диметил -V валинамид;
Q >
N -/2/Е или 5/-/1/$/-/хидроксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/
- KL1,3-диметил-L-валинамид /изомер 2/,
Н2-//2-/Е или $ /-////5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/4, е/изохинод/-2-ил/метид//хидроксифосфинил/метил/-4метилвалерил/-,3-диметил- L-валинамид;
М2-/2/Е или 5/-///Е/-/амино///5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-
1,3-диокси-1Н-бенз/</,е/изохинол-2-ид/метил//хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/-11^·,3-диметил- Ц-валинамид и
М2-/2/Е или $ /-///Д/-/амино///2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диок со-1Н-бенз/ 4, е/изохинол-^-ил/метил//хидрокси/фос^инил/-метил/
4-метилвалерид/-1^^» 3-диметил- L-валинамид.
М2-/2/Е/-/1-/Е или 5 /-/хидроксикарбамоил/-2-фталимидоетил/-4метилвалерил/-М^, 3-диметил- Ц-валияамид, ^-/2/13/-/1/^. или $ /-/хидроксикарбамоил/-4-/метоксикарбонил/ бутил/-4-метилвалерил/-М^·,3-диметил- [_ -валинамид, N2-/2/E/-/l/E или $/-/хидроксикарбамоил/-4-фенилбутил/-4-метил валерил/-М?» 3-диметил-L-валинамид и р
-/2/Е/-/1/Е или S /-/хидроксикарбамоил/- 2-сукцинимидоетид/4-метилвалерид/-Ъ1^,3-диметил- (.-валинамид.
По метода съгласно изобретението съединенията от формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат посредством а/взаимодействие на киселина със следната обща
η в която Е означава водород,защитена амино,ациламино група или /11/ низш абкил,заместен по желание с арил,защитена хидрокси,защитена амино, ациламино, малеимидо, сукцинимидо, нафт илимидо, 2,3-дихидро-4,3-диоксоЛН-бенз/d ,е/изохинол-2-ил,защитена карбокси,карбамоил,моно/низш алкид/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/амино,карбокси-низш алканоиламино,пиролидино или морфолино групи и Ε^θ означава водород или низш алкил,до желание заме стен с арил,защитена амино,ди/низш алкил/амино/защитена карбок силна,карбамоил,моно/низш алкид/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкокси/фосфинил,пироладино,пиперидино или морфо
лино група, със съединение със следната обща формула:
HgbL-O X /III/ в която Z означава водород,три/низш алкид/силил или дифенид/ низш алкил/силил и при необходимост,отцепване на която и да е дифенид^низш алкид/ силилна група^налична в реакционния продукт б/каталитично хидрогениране на съединение със или
CO-Nlf^CO-HH-E21
/М
ΤΩ в която А означава бензилоксиформамидо.Е има посочените поАл горе значения и Е 1 има значенията,посочени по-горе означава нитрогуанидино група или в/взаимодействие на амин със следната за Е20 или
киселина със следната обща формула :
Ок която Е^,Е
СОН-Е20 която Е2^ има посочените по-горе значения,
имат посочените по-горе значения обща формула:
/V /VI/ и Ε*3θ оз— начава водород или низш алкил,заместен по желание съд защитена хидрокси или защитена амино група, или г/ обработка на съединение със следната обща фор-
означава низш алкил, с киселина или с халотри/низш алкид/силан или д/взаимодействие на съединение със следната обща формула
/VIII/ където Е^,Е^и Ε^θ имат посочените по-горе значения, със съединение със следната обща формула:
е/ бромиране на съединение с формула 1,в която
А означава група с формула /б/,където Е^ означава хидрокси гру ς па и Е означава водород ,или йУотцепване на защитната група/и/ от съединение с формулата 1,в която Е означава защитена амино група или низш алкил,заместен със защитена хидрокси или защитена амино група и / или Е^ означава низш алкил,заместен със защитена амино о
или защитена карбоксилна група и / или Е означава низш алкил, заместен със защитена хидрокси или защитена амино група,или з/обработка на съединение с формула 1., в която р
Е^ означава ди/низш алкокси/фосфинил-/низш алкид/ с киселина или с халотри/низш алкил/ силан.или и/ацилиране на съединение с фор^лата 1, в коягЛ то Е означава амино или амино-низш алкилна група ,или к/ отваряне на пръстена на съединение от формулата Ь, в която Е- означава фталимидо-/низш алкил/ или сукцинимидо-/низш алкил/, и л/по желание,превръщане на полученото съединение от общата формула 1, във фармацевтично приемлива сол., Взаимодействието на киселината с формула 11 със съединението с формула 111 ,съгласно изпълнение/а/ на метода, съгласно изобретението, може да се осъществи по познат начин,например в инертен органичен разтворител,такъв като диметилА.ормамид или др.подобни при използване на хидроксибензотриазол в присъствието на кондензационно средство,такова като 1-/3диметиламинопропид/-3-бЕГилкарбодиимид при около 0°С до около стайна т е хмперат ура. Предпочитани съединения от общата формула Ill са онези,при които “Ζ означава водород,терт.бутилдиметилсилил или трет.бутилдифенилсилил.Когато се използва съединение от формулата 111,в която означава три/низш алкил/силил,тази група се отцепва по време на реакцията и съединението с формула 1 се получава директно.От друга страна, когато се използва съединение от формулата 111, в която 2. означава диарил/низш алкил/силил,тази група остава в реакционния продукт и трябва в последствие да се отцепи по познат начин,напр., с помощта на флуоридни йони.
Каталитичното хидрогениране на съединение с форму ла iv .съгласно изпълнение /б/ на метода,съгласно изобретението, може да се осъществи по познат начин;напр. в инертен органичен разтворител при използване на водород в присъствието на катализатор на база благороден метал.Подходящи инертни органични разтворители са,напр. низши алканоли,такива като метанол,етанол и др.По отношение на катализатора,той може да бъде,напр. платинов, паладиев или родиев катализатор,който може да бъде нанесен върху подходящ носещ материал.Предпочитаният катализатор е паладий/върху въглен.Температурата и налягането не са от критично значение ,BbnpekHt4e за удобство каталитичното хидрогениране се осъществява при стайна температура и при атмосферно налягане.
Взаимодействието на амина с формула V с киселината с формула VI .съгласно изпълнение/в/ на метода,може да се осъществи при нагряване на амина с киселината в инертен органичен разтворител,такъв като ароматен въглеводород,по-специално толуол или ксилол при температура' от около 30°С до около 150°С,за пред почитане при температурата на кипене на реакционната смес на обратен хладник.При желание,нагряването може да се осъществи в присъствието на третична органична база..Съответно,взаимодействието може да се осъществи по познат начин първо чрез взаимодействие на киселината с формула VI с реагент,такъв като оксалил хлорид,последвано от кондензация с амин от формулата ν в присъствието на третична органична база.Това изпълнение може да се осъществи,напр.,в инертен органичен разтворител,такъв като халогениран алифатен въглеводород,напр..дихлоро-метан или др. подобни,ароматен въглеводород,такъв като толуол или др.подобни или в смес от такива разтворители,при температура между около -25°С и около стайна температурата предпочитане при стайна тем пература.
Обработката на съединението с формула νιί с киселина или с халотри/низш алкил/силан,за предпочитане халотриметил силан,такъв като бромотриметилсилан,съгласно изпълнение /г/ на метода,може да се осъществи по познат начин.Така,напр. съединение с формула VII може да се обработи с халоводород,за предпочитане бромоводород,в низша алканоена киселина,за предпочитане оцетна киселина,за предпочитане при близка до стайната температура или с трифлуорооцетна киселина в инергея органичен разтворите л, напр. , халогениран въглеводород,такъв като дихлорометан или др.подобни,за удобство при близка до стайната температура»Също, напр.,съединението с формула V11 може да се обработи с халотри/ низш алкит^силан в инертен органичен разтворител,напр..халогени ран алифатен въглеводород,такъв като дихлорометан или др.подобни, за удобство при близка до стайната температура.
Взаимодействието на съединение с формула νιιι съсяъединение с формула IX,съгласно изпълнение /д/ на глетода, може да се осъществи по познат начин.Напр. взаимодействието мо же да се осъществи в инертен органичен разтворител,такъв като халогениран алифатен въглеводород,напр. хлороформ или др.подоб ни,в присъствието на силилиращо средство,такова като бис/триметилсилил/ацетамид,като сместа се подкислява,напр. с минерална киселина,такава като солна киселина,след като реакцията е осъществена..Това взаимодействие се осъществява подходящо при повишена температура,напр. около 5бк60°С.
Бромирането,съгласно изпълнение /е/ на метода, може да се осъществи по познат начин.Удобно,бромирането се осъ(J-· ществява при използване на бром в инертен органичен разтворител такъв като алканоена киселина,напр. оцетна киселина или др.подобни,като бромът обикновено се въвежда като разтвор в халогениран въглеводород,напр..дихлорометан и др.подобни.Бромирането се осъществява бързо при температура,близка до стайната.
Отцепването на защитната група/и/ съгласно изпълнение /ж/ на мето да може да се осъществи при използване на методи,познати сами по себе си в пептидната химия-Надр. отцепването на защитна амйно група от амино групата може да се осъществи посредством ацидолиза при използване на минерална киселина,напр. солна киселина или трифлуорооцетна киселина^когато защитната група е трет.бутоксикарбонил,или посредством каталитично хидрогениране,когато защитната група е бензилоксикарбонил или посредством хидразинолиза,когато защитната група е фталоил. Съответно,напр. отцепването на защитна хидрокси група от хидрокси групатаможе да се осъществи посредством ацидолиза,когато защитната група е терт.бутил,посредством каталитично хидрогениране ,когато защитната група е бензил или посредством базичен катйон,когато защитата е под формата на естер,напр. ацетат. Също така,напр..отцепването на защитна карбокси група може да се осъществи посредством алкализиране с,напр.,воден разтвор на хидроксид на алкален метал,такъв като воден разтвор на натриев хидроксид или калиев хидроксид.
Обработката,съгласно изпълнение /з/ на метода,може да се осъществи по познат начин.Така.напр. обработката може да се осъществи при използване на халоводород,за предпочитане бромоводород,в низша алканоена киселина,за предпочитане оцетна киселина, за удобство при близка до стайната температура или при използване на трифлуорооцетна киселина в инертен органичен разтворител, напр. халогениран въглеводород,такъв като дихлорометан или др,подобни, за удобство при близка до стайната температура.Аналогично, напр. обработката може да се осъществи при използване на халотри/ низш алкил/силан в инертен органичен разтворител,напр..халогениран въглеводород,такъв като дихлорометан или др.подобни,за удобство при близка до стайната ,температура.
Ацилирането,съгласно изпълнение /и/ на метода,може да се осъществи по познат сам за себе си начин;напр. ,при използване на киселинен халид,напр. ацетил халид или за предпочитане <иселинен анхидрид,напр. >оцетен анхидрид и т.н. в инертен органичен разтворител в присъствието на база.Базата за предпочитане е органична база,по-специално) пиридин,която може да се използва в излишък и едновременно да служи и като разтворител.Ацилирането се осъществява подходящо при температура,близка до стайната..
Отварянето на пръстена на съединението от формула I, в която Й1 означава фталимидо/низш алкид/ или сукцинимидо/низш алкил/,съгласно изпълнение /к/на метода, води до получаване на съответното съединение от формула 1, в която означава /2-карбоксибензоил/амино-/низш алкил/ или 3-карбоксипродионамидо-/низш алкил/съответно.Отварянето на пръстена може да се осъществи по познат начин,напр. ..посредством обработка с литиев хидроксид по познат начин,напр. в низш алканол и при близка до стайната,тем13 пература.
Съгласно изпълнение/л/ на метода киселите съединения от формулата 1 могат да се превърнат във фармацевтично прием ливи соли посредством обработка с базични съединения и базичните съединения от формулата 1 могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли чрез обработка с киселини.Такива обработки могат да се осъществят по обичайния начин.
Киселините с формула 11,които се използват като изходни продукти в изпълнение /а/ на. метода, са нови съединения
и представляват допълнителен обект на настоящето изобретение.
Виселините от формула 11 могат да се получат съгласно методиката,илюстрирана на Реакционна схема 1,' (Ο 20 7 където Е и Е v имат значенията,посочени по-горе^ Е означава
защитна група,такава като терт.бутил,бензил или др.подобни:
ноос co— NH
По отношение на Реакционната схема 1,в първия етап киселина с формула X кондензира с амин с формула XI.Тази кондензация може да се осъществи по начин,който сам по себе си е познат в пептидната химия.Така,напр.,кондензацията може да се осъществи в съответствие с добре познатите методи на киселинен халид,киселинен анхидрид,активиран амид,смесен анхидрид или активиран естер. При предпочитаната методика,кондензацията се осъществява в съответствие с метода на активираните еетери,по-специално при използване на хидроксибензотриазол в присъствието на кондензационно средство,такова като М,Н-дициклохексилкарбодиимид.
В следващия етап съединение с формула XII се превръща в киселина от формулата II чрез отцепване на защитната група Е .Това отцепване се осъществява по познат сам по себе си начин, напр.,посредством обработване с киселина,такава като бромоводород в ледена оцетна киселина или в трифлуорооцетна киселина,когато
Е означава трет.бутил или чрез хидрогениране,когато Е означава бензилна група..
Съединенията с формула 111,които се използва? като изходни продукти при изпълнение /а/на метода,са известни съединения..
Съединенията с формула IV,които се използват като изходни продукти при изпълнение /б/ на метода,са нови вещества и представляват допълнителен обект на настоящето изобретение.
Съединенията с формула IV могат да се получат посредством взаимодействието на киселина с формула 11 или съответен ната киселина,при която Е означава нитрогуанидино група с 0бензилхидроксиламинЛова взаимодействие може да се осъществи по обичайния начин,напр. в инертен органичен разтворител,такъв като хлориран алифатен въглеводород,напр.дихлорометан или др. подобни,в присъствието- на кондензационно средство;такова като /
ди/1-бензотриазолид/карбонат и при температура,близка до стайната.
Амините с аормула V,които се използват като изходни продукти при изпълнение /в/ на метода,са известни съединения или са аналози на известни съединения и могат да се получат по метод,аналогичен на този за получаване на известни те съединения.
Киселините с ^ормула П,които се използват като изходни материали при изпълнение /в/ на метода са нови вещества и също са обеки на настоящето изобретение.
Киселините с формула П могат да се получат съгласно методиката,илюстрирана в Реакционна схема 11,посочена по-долу,където Е^, Е^ и Ε^θ имат посочените по-горе значения и Εθ означава низш алкил или арил/низш алкил/ и Ε^θ означава водород или низш алкил,по желание заместен със защитена хидрокси или защитена амино група.
По отношение на Реакционна схема 11, в първия етап хипофосфорна киселина с формула XIII взаимодейства със съединение с формула XIV до получаване на съединение с формула XV.Това взаимодействие се осъществява по познат начин,напр., в инертен органичен разтворител,такъв като халогениран алифатен въглеводород,напр.,дихлорометан и др. подобни,в присъствието на силилиращо средство,такова като бис/триметилсилил/ацетамид и амин,такъв като 4,1,3,3-тетраметилгуанидин при температура около 0°С до около стайна температура»като реакционната смес се лодки слява . напр. . солна киселина,след завършването на реакцията.
След това съединение с формула XV се превръща в съединение с формула XVI посредством взаимодействие с изобутил бромид или йодид.Това взаимодействие се осъществява по обичайния начин,напр., в инертен органичен разтворител,такъв
- 16 COOR8
COOR8
R10
Реакционна схема II о н НРН
I
ОН (ХШ) (XIV)
COOR8
COOR8 (XV)
R5 (VI) като диметил сулфоксид и др.подобни и в присъствието на база, напр. хидрид на алкален метал,такъв като натриев хидрид,при температура от около 5°С до около стайна температура..
Съединенията с формула XVI могат да се превърнат било в съединения с формула XVII или в съединения с формула XVIII.Също така,съединение с формула XVI е подходящ етап,при който може да се осъществи разделянето на оптически изомери.
Превръщането на съединение с формула ХП в съеди нение с формула XVII може да се осъществи по начин,аналогичен на този,описан по-горе във връзка с взаимодействието на съединение с формула VI11 със съединение с формула IX,съгласно изпъл нение /г/ на метода,съгласно изобретението.
Съединение с формула XVII след това се превръща в киселина с формула VI посредством хидролиза и декарбоксилиране,съгласно известните методики.Методите,които ще се използват в действителност,ще зависят от естеството на наличните в молекулата заместители и са познати на специалиста в дадената област на техниката.Прнататък,хидролизата и декарбоксилирането могат да се осъществят на етапи при съответните условия, в зависимост от обстоятелствата.
Превръщането на съединение с формула XVI в съединение с формула XV1I1 може да се осъществи по начин,аналогичен на превръщането на съединение с формула XVII в киселина с Формула VI и превръщането на съединение с формула XVIII в киселина с формула VJ може,да се осъществи по начин,аналогичен на превръщането на съединение с формула XVI в съединение с формула XVII.<
Получената киселина с формула VI може да се модифицира функционално,при желание.Напр.,киселина с формула VI,в която Е означавабензилокси и Е означава водород може да се хидрогенира каталитично до получаването на киселина с £орму4 ла VI,в която R означава хидрокси група и В означава водород и последното съединение може да се бромира до получаването на киселина с формула VI,в която Е означава хидрокси група и 1Г означава бром.Бромирането може да се осъществи по начин,аналогичен на този,описан по-горе във връзка с изпълнение /д/ на метода съгласно изобретението.
Съединенията с ^орд^гла VH,които се използват като изходни материали при изпълнение /в/ на метода,са нови вещества и представляват понататъшен обект на изобретението.
Съединенията с формула VH могат да се получат по методиката,илюстрирана с Реакционна схема 111,посочена подолу,където Ε*,Ε2,Εθ,Ε10,Ε20 и Е30 имат посочените по-горе значения.
По отношение на Реакционна схема 111,в първия етап съединение с формула XIX взаимодейства със съединение с формула viii до получаването на съединение с формула XX.Това взаимодействие се осъществява по начин,аналогичен на този,описан по-горе във връзка с взаимодействието на съединение с формула Viii със съединение с формула IX.
Съединение с формула XX след това се дебензилира чрез каталитично хидрогениране по обичайния начин до получаване на съединение с формула XXI..
След това съединението с формула XXI взаимодейства с амин с формула V в съответствие с методи,известни сами по себе си в пентидната химия, и по желание,всяка защитена амино, защитена хидрокси или защитена карбокси група,която присъства в продукта,може да се превърне в амино,хидрокси или карбокси група съгласно известните методи..
Вариантна методика за получаване на съединения- 19 <V
Реакционна схема III
(XIX) (XX) (XXI) (VH)
- 20Реакционна схема IV
о
R31 (XIX) (ХХП) (ХХШ) (XXIa) ο
та с формула XXI,където Е означава низш алкил,заместен със защитена хидрокси или защитена амино група е илюстрирана с Реакционната схема IV,посочена тук,по-горе,в която Ε^,Ε^,Εθπ Е?·0 имат посочените вече значения и Е31 означава низш алкил, заместен със защитена хидрокси или защитена амино група,при което защитната група е различна от хидрогенолитично-отцепва ща се защитна група.
По отношение на Реакционна схема IV,съединения с формула XIX се превръща в съединение с формула XXII посред ством взаимодействие с алдехид с формула Е31-СН0,в която Е31 има посочените по-горе значения,активиране на хидрокси групата в получения продукт и взаимодействие на активирания продукт с азид на алкален металЛези етапи се осъществяват по познат начинЛапр. взаимодействието на съединение с формула XIX с алдехида може да се осъществи в инертен органичен разтворител,такъв като ароматен въглеводород,напрг,толуол или др. подобни,в присъствието на база,такава като 4Д ,3,3-тетраметилгуанидин при температура ,близка до стайната..Активирането на хидрокси групата може да се осъществи посредством превръщането й в съответната алкансулфонилокси група,напр. метансулфонилокси група при използване на алкансулфонил халид.напр. метансулфонил хлорида присъствието на свързващо киселината,средство,напр..пири диш или др.подобни и в инертен органичен разтворител,напр. халогениран алифатен въглеводород,такъв като дихлорометан или др. подобни.при температура от около 0°С до около стайната.Взаимодействието с азида на алкален метал,за предпочитане натриев азид,обикновено се осъществява в инертен органичен разтворител такъв като диметилформамид или др.подобни и при повишена температура, напр. около 60-80°с.,
След това съединение с формула XXII се превръ22 ща в съединение с формула ХХ111 по познат начин,напр. чрез обработка в инертен органичен разтворител,такъв като низш алка нол.напр. метанол и др. подобни, с алкандитиол,напр. I,8-рропан -дитиол,в присъствието на три/низш алкил/ амин,напр., триетиламин или др. подобни,при температура около стайната.
Съединението с формула ХХ111 след това взаимоде йства със съединение със следната обща формула
/XXIV/ където Е4 и
Е имат посочените по-рано значения и полученият реакционен продукт се дебензилира..
Взаимодействието на съединението с формула
ХХ111 със съединение с формулата XXIV може да се осъществи по познат начин,напр. в инертен органичен разтворител,такъв като халогениран алифатен въглеводород,напр. дихлорометан или др. подобни и в присъствието на третичен амин,такъв като Ц-етил-морфолин или др. подобни^при температура,близка до стайната.Следващото дебензилиране се осъществява по познат начин.
Получените съединения с формули XXI или ХХ1а могат до желание да бъдат функционално модифицирани.Напр.съединението с формула XXI или XXI а,в които R4 означава бензилокси и означава водород може да бъде каталитично хидрогенирано до получаването на съединение от формулите XXI или ХХ1а, в
5 които Е означава хидрокси група и R означава водород и поелед ното съединение може да бъде бромирано по начин,аналогичен на този,описан по-горе във връзка с изпълнение /д/ на метода,съг23 ласно изобретението,за получаване на съединение от формулите
5
XXI или ХХ1а,в които R означава хидрокси група и означава бром.
По нататък защитната група,която присъства в Е*^ може да бъде променена на всеки етап от методиката,илюстрирана с Реакционна схема IV.
Съединенията с формула V1H,които се използват като изходни материали при изпълнение /г/ на метода,са известни съединения или аналози на известни съединения и могат да се получат по начин,подобен на начина за получаване на известните съединения*
Съединенията с формула IX,които също се използват като изходни продукти за изпълнение /г/ на метода, са нови и също представляват допълнителен обект на изобретението.
Съединенията с формула IX могат да се получат, напр., чрез взаимодействие на съединение с формула XVIII,описа но по-горе, с амин с формула V,посочена също по-горе.Това взаимодействие може да бе осъществи по начин,аналогичен на описания по-горе,във връзка с взаимодействието на амин с формула V с киселина с формула VI съгласно изпълнение /в/ на метода съгласно изобретението.
Съединенията с формули X,XI,XIII,XIV и XIX,които се използват като изходни продукти в посочените по-горе Реакционни схеми^и съединенията с формула XXIV,посочена погоре, са известни съединения или са аналози на известни съединения, и могат да се получат по начин,подобен на този за получаването на известните съединения или са описани в Примерите,дадени по-долу или по аналогия с тях.
Както бе вече споменато по-горе,съединенията с формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли са инхибито ри на колагеназата.Колагеназа-инхибиращата активност на съединенията, съгласно изобретението,може да се покаже при използване на колагеназа,получена от култура на човешки синовиални фибробласти при изп ълнение на метода на
- л л
Dayer J-Mer at., Prfc. Natl. Acad. Sci. ,САЩ/Т976/,73,945.-СЛед активиране на про-колагеназата в кондиционирана среда чрез обработка с трипсин.Активността на колагеназата се измерва при изволзване на ^С-ацетилиран колаген тип 1 от сухожилия от опашката на плъх като субстрат и при използване, на метода на микротитьрнобапоДо на Johson - Wint, В, Anal. Biochem. . . /1980/,404,175.
ICgQ е тази концентрация от съединението или солта,съгласно настоящето изобретение, при усвояването на ензима,която намалява разцепването на субстрата и солюбилизацията до 50% спрямо тази,която се постига с ензима,приложен самостоятелно..
Резултатите,получени при посочения по-горе тест с някои представители на съединенията и coлите,съгласно изобретението,са отразени в Таблица I,по-долу!
* Таблица 1
Съединение с формула I IC^q /ηΙϊ/
A4
Б4
В9
Г2
Д0.5
Е0.9
Ж1.9
30.5 η
Съединение А-//£/-/хидроксикарбамоилметил/-4-метилвалерил/ -Ъ1*,3-диметил- (_-валинамид;
Съединение Б:ЪТ^-/2/Е или S /-////5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрок си/-Л,3-диокса-1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил-4-метилвалерил/-М^ * 3-диметил- L-валинамид; Съединение₽:Н2-//Е. или 5 /-///Е/-а1лино/-/5/бромо-2,3-дихидро -6-хидрокси-Л ,3-диоксо-4Н-бенз/ d ,е/изоминол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/-1>1^,3-диметил- L-валинамид ;хидро бромид;
Съединение Г: М2-/2/Е или $/-/Ϊ-/5/-/хидроксикарбамоид/етил -4-метилвалерил/-1^ t Звдиметилвалинамид.
Съединение Д: М2-/2/Е/-/1-/Е или $ /-/хидроксикарбамоил/-2фталимидоетид/-4-нетилвалерид/“К^»3-диметил- Ь-валинамид$ Съединение Е: ]g2-/2/K/-/l-/R или $ /-/хидроксикарбамоид/-4/метоксикарбонид/ бутил ,-4г-метилвалерид/-М?,3-диметил- L -валинамщц.
Съединение Ж: М2/2-/В/-/1/Е или 5 /-/хидроксикарбамои#-4фенилбутил/-4-метилваларил/-^, 3-диметил- 1.#валинамид. Съединение 3: К.2 -/ 2/E/-/I/B или 8/-/хидроксикарбамоид/-2сукцинимидоетил/-4-метилвалерил/-М^, 3-диметил- L-валинамид»
Съединенията с формула 1 и техните Фармацевтично приемливи соли могат да се използват като лекарствени препарати,напр. като фармацевтични фо₽ми»Фармацевтичните препарати могат да се дават орално,напр. под формата на таблети,покрити- таблети,дражета,твърди и меки желатинови капсули,разтвори,емулсии или суспензии.Обаче,те също така могат да се въвеж дат и ректално,напр. под формата на супозитории.или парентерално,напр., под формата на инжекционни разтвори.
За получаването на фармацевтични препарати съединенията с формула 1 и техните фармацевтично приемливи соли могат да се смесват с терапевтично инертни,неорганични или органични ноеители.Като такива носители за таблетки,покрити таблетки,дражета и твърди желатинови капсули могат да се използват,напр.. лактоза,царевично нишесте или техни производни, талк, стеаринова киселина или нейни coли.Подходящи носители за меки желатинови капсули са напр. растителни масла,восъци,мазни ни,полу-твърди или течни полиоли и др. подобни.В зависимост от естеството на активния инградиент ,обаче, не винаги са необходи ми носители в случая на приготвяне на меки желатинови капсули. Подходящите носители за получаване на разтвори и сиропи са, напр., вода,полиоли,захароза,инвертна захар,глюкоза и др. додоб ни.Подходящи носители за приготовляване на инжекционни разтвори са напр.. вода,алкохоли,полиоли,глицерин,растителни масла и др. подобни.Естествените и втърдените масла,восъците,мазнините,полутвърдите; полиоли и др. подобни са подходящи носители за приготовляване на супозитории.
Фармацевтичните препарати могат също да съдържат консервиращи средства,стабилизатори,омокрящи средства,емулгатори,подсладители,оцветители,ароматизиращи средства,соли за нагла сяване на осмотичното налягане,буфери,покриващи средства или антиокислители» *
Фармацевтичните препарати,съдържащи съединение с формула 1 или техни фармацевтично приемливи соли и терапевтично приемлив носител,както и : методът за приготовляване на такива препарати също'са обекти на настоящето изобретение.. Този метод включва превръщане на съединението от формула 1 или неговата фармацевтично приемлива сол в удобна за приложение галени чна форма заедно с терапевтично инертен носещ материал и,по желание,с едно или повече терапевтично активни вещества»
Както бе споменато по- горе,съединенията с фор мула I 2 техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват за контрол или профилактика на заболявания,по-специално за контрол или. профилактика на дегенеративни заболявания или за лечение на инвазивни тумори,атеросклероза или мултинлетна склероза.Дозировката може да варира в широки граници и разбира се нагласява според индивидуалните изисквания на всеки отделен случай.Общо,при даване на възрастни пациенти,дневната дозировка е от около 5 мг до около 30 мг,за предпочитане от около 10' мг до около 15 мг,въпреки,че горната граница може да бъде достиг ната,когато това е целесъобразно.Дневната доза може да се въвеж да като единична доза или като отделни дози.
Следните примери илюстрират изобретението поподробно.В тези примери всички температури, са дадени в Целзиеви градуси.
Пример 4.
Разтвор на 1.93 г И2“/2/К/-/бензилоксикарбамоилметил/-4-метилвалерид/-М^,3-диметил- L-ваниламид в 150 мл етанол се хидрогенира в присъствието на 590 мг 5^-ен паладий/въглен в продължение на час и половина.Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворът се изпарява до получаването на 1.52 г Ц^-//Д/-/хидроксикарбамоилметил/-4-метилвале рил/-1ф^-,3-диметиЛ-L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМР/МеОД/:£.22/ ,1Н/,3.0-2.9/мДй/;2.73/ $ ,3H/;2,3/d , d,IH,J =14.8/-,2.16/ ,1H,J =14,6/;1.62-1.42/м,2й/;1.24-1.13 /м,1Ц/;0.99/$ ,9Η/;0.94/<ί,3Η/;0.88/ с1,ЗН/;А5С:ЗГ6/ШН/+.
Изходният продукт се получава както следва: /I/ З.Зг 4-терц.бутил 2/Д/-изобутил сукцинат и 2.1 г /£/терц,.бутилглицин метиламид се разтварят в 50 мл диметилформамид и разтворът се охлажда до О°С.Лрибавят се 2.66
I г хидроксибензотриазол и 3.25 г И.М-дициклохексилкарбодиимид. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се раз бърква в продължение на една нощ.Дициклоиексилкарбамидът се отстранява чрез филтруване и сместа се изпарява до получаване на бледо оранжево оцветено масло,което се разтваря в дихлороме тан.Органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на лимонена ки селина,5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване до получаването на оранжево оцветена пяна.Пречистването с мигновена хроматография върху силикагел при използване на 2%-ен метанол/дихлорометан за елуиране дава 4.49 г Н^-/2/Д/-/терц.бутоксикарбонидалетид/-4метилвалерил/-Н^,3-диметил- L-валицамид под формата на бяла
пяна;№/СДС13/б.55-6.48/м,2Н/;4.32/^ ,1H,J =10/;2.8/d ,ЗН, J = 5/;2.76-2.65/мДЦ/;2.58/ ot, d ДН, J =45.10/;2.34/ d , ά ДН, J =45. 5/;1,6-4.45/м,2Р/Д.4о/5,9Н/Д.ЗЛ.27/м,1Н/;1.0/$ ,9H/;0.9/d , ЗН, J =5/;0.86/d,3H,<J =5/.
дена оцетна киселина и се обработва с 10.5 мл разтвор на 4М бромоводород в ледена оцетна киселина.След разбъркване при стай? на температура в продължение на час и половина,сместа се изпаря ва и получената в резултат смола се изпарява отново три пъти из 100 мл толуол,всеки път.Остатъкът се разтваря в диетилов етер и се екстрахира двукратно с 5% -ен разтвор на натриев бикарбонат. Водните екстракти се подкисляват до pH 2 със солна киселина и се екстрахират двукратно с дихлорометан·Събраните органични екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на 3.26г суров продукт под формата на бяла пяна, съдържаща М^-/2-/Й/-/карбоксиметил/-4-метилвалерил/-нА,3-диметил- L-валинамид.
/111/ 2.4 г от получената по-горе бяла пяна се разтварят в 60 мл сух дихлорометан и разтворът се охлажда до теи пература 0°С.Следтова последователно се прибавят 0.65 мл пиридин и 3.38 г ди/1-бензотриазолил/карбонат.Сместа се разбърква при 0°С в продължение на един час и след това се прибавят 4.48 г О-бензилхадроксиламин.Разтворът се оставя да се затопли до стай на температура и се разбърква в продължение на една нощ.Сместа се екстрахира три пъти с 8% -ен разтвор на натриев бикарбонат 2М солна .киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид.Органичната фаза, се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпаря ва до получаването на бяла пяна.Пречистването чрез мигновена хроматография върху силикагел при използване на 2%-ен метанол/ η дихлорометан за елуиране дава 2.26 г К -/2/Е/-/бензилоксикарбамоилметил/-4-метилвалерил/-кА,3~диметилвалинамид,под форма та на бяла шгаа^/СДСЪ/^.З/£ ,1Н/;7.35/ $,5Н/;6.78/ d ДН, J =8/;6.28/широк е ,1Н/;4.86/ 5 ,2Н/;4.24/ ά ,ΪΒ, J=8/;3.Q-2.8/m, 1Н/;2.7б/ ЗН, J=5/;2.42-2.I4/m,2H/;1.56-1.42/м,2Ц/Д.27-4.15 /м,1Ц/;0.99/ $ ,9И/;0.88/d ,3H,J =6/;0.85/ύΙ ,3H,J=6/;MC: 406 /М+Н/+.
Пример 2 .
По «ачин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, от 300 мг М2_/2/Е или 5 /-/4./£/-/бензил tn я оксикарбамоид/етил/-4-метилвалерил/-Кх ,3-диметил- £-валинамид, изомер 1,се получават 230 мг Ъ12-/2//Е или 5 /-/1/$/-хидрокси карбамоид/етил-/-4-метилвалерид/-и^·,3-диметилналинамид,изомер
1,под формата на белезниваво твърдо вещество и от 300 мг N /2/Е или S/-/4/£/-/бензилоксикарбамоил/етид^-4-метилвалерил/ -£г,3-диметил- L-валинамид,изомер 2,се получават 215 мг N /2/R или $/-/!/$/-/хидроксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/^,3-диметил - L-валинамид,изомер 2,като белезникаво твърдо вещество.
Данните от ЯМР и мас спектъра за тези изомери са следните:
Изомер I:
ЯМР/СД30Д/:4.1 /5 ,1Н/;2.75-2.64/м,4Р/;2.36-2.27/м,4Н/;1.65-
1. 42/м, 2Н/ ;1.32-1. 12/м,4Ц/; 1.02/ c>,9H/;0.95/d ,3H,J=5/;0.9/J, ЗН, J =5/; МС :330 /М+ й/+.
Изомер 2 ЯМР/СД30Д/: 4.27/ $,1Н/;2.72-2.62/м,4Ц/;2.32-2.2/м,1Н/;1.58-4.45 /м,1Е/;1.43-1.28/м,4й/;1.13-1.05/м,4Н/;1.02/S ,9H/;0.89/ct ,ЗН, J =5/;0.83/d,3H,J =5/;МС :330 /М/+ в
Изходните продукти с.е получават както следва:
/Jf 18.78 г анхидрид на трифлуорометансулфоновата киселина се прибавят на капки при разбъркване към разтвор на бензил /$/-лактат и 3.51 г пиридин в 190 мл дихлорометан при температура 0°С.Сместа се разбърква при 0°С в продължение на още два и половина часа,след това се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се над безводен магнезиев сул фаг и обемът му се намалява до 100 мл.Този разтвор се прибавя на капки при разбъркване,кам разтвор на 9.6 г ди-терц.бутил-ма лонат и 1.33г 80%-ещнатриев хидрид в 110 мл диметилформамид при 0°С.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 72 ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в етил ацетат.Разтворът се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат,с вода и с наситен разтвор на натриев хлерид суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получава нето на масло.Пречистването посредстиом мигновена хроматография върху силикагел при използване на Е$-ен етил ацетат/н-хексан за елуиране води до получаването на 9.75 г 1-бензил-З-терц.бутокси карбонил-4-терц.бутил-2/5/ метилсукцинат под формата на жълто масло,ЯМР/СДС1д/;7,38-7.34/м, 5Н/; 5.15/cld,2H,J=20,15/;3.55/ Λ, . 1Н, J =15/;3.17-3.07/мДН/;1.45/ Ь,9Н/;1.43/ $,9^/;1.23/4 ,3Η J =7/; МС:379/м+Ц/+„ /11/ 4.16 г 80%-ен натриев хидрид се прибавят при разбъркване към разтвор на 9.72г 4-бензил-З-терц.бутоксикарбонил -4-терц.бутил-2/ $ /-метилсукцинат в 75 мл диметилформамид..
След като спре отделянето на газ се прибавят 7.09г изобутил йодид и разтворът се разбърква в продължение на 5ч при температура 80°С.Разтворителят се отстранява чрез изпаляване и остатъкът се разтваря в етил ацетат.Сместа се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат,вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получава нето на масло.Пречистването с мигновена хроматография върху силикагел дава 4.9 г 1-бензил-5-терц.бутил-3-терц.бутоксикарбонил -З-изобутил-2 / ^/-метилсукцинат под формата на масло;ЯМР /СДС!^/ 7.38-7.30/м,5Н/;5.14/(|Д,2Н, J =20.12/;ЗЛб/л ,1H,J =7/-Д.92-1.7 /м,ЗН/;1.45/$ ,18Н/;1,34/ d ,ЗН, J=7/;0.9/g| ,ЗН, J =6/;0.86/d ,ЗН, J=6/;ivIC:435/M+H/+.
/111/ 6.67 г 4-бензил-4-терц.бутил-3-терц.бутоксикар бонил-З-изобутил-2/S/-метилсукцинат се разбъркват в 40 мл трифлуорооцетна киселина'в прддължение на 2 часа,сместа се изпарява и остатъкът се разтваря в толуол и се нагрява на обратен хла дник в продължение на 3 часа.Разтворителят се остранява чрез изпа ряване до получаването на 4.2 г 4-бензил-З/Е $/-метилсукцинат под формата на жълто масло;Е^0.83.
/lV/По начин,аналогичен на този,описан в Пример I /1/-/11/, от 5.3 г 1-бензил-3-/Е 3/-изобутил-2/S/-метилсукцинат се получават 2.4 г 1£3-/2/Е$/-/1/&/-/бензилокси-карбамоил/етил/ -4-метилмалерил/-1Р^,3-диметил-Ь-малинамид под формата на смес от диастереоизомери.
Изомерите се разделят посредством препаратевна
ВЕТХ в колона OT^Dynamax: 60 А при използване на 40/£-ен изопропанол в н-хексан като подвижна фаза и при скорост на потока мд/минута.Получават се 908 мг от изомер 1 /време на задържане/4 он./ и 300; мг от изомер 2 / време на задържане -17 мин./.
Данните от ядрено-магнитния резонанс и масспектъра са следните:
Изомер 1:
№/£ЩС1з/:9.63/широк £ ДН/,7.43-7.30/м,5Я/;6.45-6.30/м,2Н/;4.35 /широк 5,2Н/;4.12/4ДН,J=8/;2.66/d,3H,J· =Щ/;2.58-2.48/м,1Ц/;
2.43-2.30/M,W;1.65-1.48/M,2H/;4.3-4.2/M,in/;1.16/cLt3H,J=7/;l. 02/ £ , 9Н/; 0.98-0.88/м, 6Н/; МС :/М+ Н/+420.
Изомер 2:
ЯМР/СДСХу :9.43/$ ЛН/;7.43-7.32/м,5Н/;6.85/ά ЛН, J =9/;6.5/широк^ДН,/=4/;4.93/5 ,2H/;4.3/d,IH,J=9/;2.74/<5i,3Hj=4/;2.72-
2.вЗ/мДЕ/;2.43-2.33/мЛН/Л.57-4.32/м,2П/ЛЛ8-1.05/м,4Н/Л.01 /$ ,9B/;0.85/ot,3H,J =7/;0.8/4,3H,J =7/;МС:420/М+Н/+.
Пример 3
Смес от 132 мг 112-/2/Е иии £ /-///Е 3/-/етокси/ -//5~бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d ,е/изохи нол-2-ил/метил/фосфинйл/метид/-4-метилвалерил/-1Д^»3-Диметилвалинамид.X 2 мл трифлуорооцетна киселина в 2 мл сух дихлороме тан се разбъркват при стайна температура в продължение на една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изпарява двукратно из 4:1 смес от метанол и дихлорометан и след това двукратно из дихлорометан.Остатъчното твърдо вещество се претрива със сух диетилов етер и се суши във вакуум до получава нето на 90 мг от M^-/2/R или $/-////5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-4,3-диоксо-4Н-бенз/о( ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фос финид/метил-4-метилвалерил/-1Д^,3-диметил- L-валинамид под форма та на жълто твърдо вещество;№/д6>С0/:8.68/rf ДНД=8/;8.52/ά , 1Н,1=8/;8.49/5,1Ц/;7.92-7.83/м,2Н/;7.63/<£ДН,5 =10/;4.42/d , 2Н J=8/;4.15/J, ДНг J =1®/;3.95-3.05/широк/;2.95-2.8/м,1Н/;2.55 /4 ,3H, J= 4/;2.42-4.98/м,4Н/;4.86-4.73/м,1Ц/;1.55-1.32/м,ЗН/;
0.96-0.75/мД5РД;МС:624,626»
Изходният продукт се получава както следва:
/1/4.37г 2/Е или 5 /-///Е5/-/етокси//<4талимидометил/-ф0сфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина в 20 мл дихлорометан се охлажда до 0°С.. След това^-последователно се прибавят 0.29 мл пиридин и 1.52 г ди/4-бензотриазолил/карбонат.Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 ч и след това се прибавят 0.52 г /-терц.,бутилглицин М-метиламид. Сместа се оставя да ¢--. се затопли до' стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ.Разтворът се разрежда с дихлорометан,промива се три пъти с 5/-ен разтвор на натриев бикарбонат,веднъж с 2М солна киселина и веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над безводен магнезиев сулфат»Разгворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагед при използване на 3%-ен метанол/дихлорометан за елуиране до получаването на 952 мг N-/2/Е или $/-// /Е 5 /-/е т окси/фт алимидоме т и л//фюсфини л/ме т и л/-4-ме т и лвалери л/-М^,
3-диметил- L-валинамид под формата на бяла пяна ;ЯМР/СДС1д/:7.94® 7»72/м,4Н/;6.85-6.55/м,4Ц/;6.18-6.0/м,4В/;4.3-4,05/м,5Н/;2.94-
2.76/м,4Ц/;2.36-2.13/мДН/;2.05-4.85/м,2Ц/;Г.7-1. 58/м ДН/Д.564.46/м ,1Н/ ;1.45-Ϊ. 26/м, ЗН/ Д. 06-0.85/м Д 5Н/; МС: 508/М+Н/+ .
/11/ Разтвор на 820 мг М2-/2/Е или 5/-/етокси/ -фтаашмидометид//фосфинил/метил/-4-метилвалерил/-Л1^,3- диметил - L-валинамид и 0.23 мл хидрозин хидрат в 40 мл етанол се раз/ бърква при стайна температура в продължение на една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изпарява три пъти из толуол.Остатъкът се разтваря в смес от 40 мл дихлорометан и 0.4 мл ледена оцетна киселина и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч.Сместа се изпа' рява и остатъкът се разпределя между диетилов етер и 5%-ен разтвор на лимонена киселина.Водната фаза се промива с диетилов · етер, неутрализира се с концентриран разтвор на амоняк и водната каза се екстрахира двукратно с дихлорометан.Органичните екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат,изпаряват се и се разтварят отново в 10 мл дихлорометан.Прибавят се последователно 0.13 мл Ъ1-етил мор^олин и 300 мг 4-бензилокси-1,8-нафтоен анхидрид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 .дни.Разтворът се промива с ,2М -на солна киселина,5%ен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над безводен магнезиев сулфат.Разтво рителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на 3%-ен метанод/дихлорометан за елуиране до получаването на 433 мг К2-/2/&или 5 /-///&5/-/етокси/-/б-бензилокси-
2,3-дихидро-4,3-диоксо-4,Н-бенз/с1,е/изохинол-2-ид/метил/<^сфинил/метил/-4-1метилвалерил/-К^,3-диметил-L-валинамид под нормата на жълто твърдо Ъещество;ЯмР /СДС1д/:8.68-8.58/м,ЗН/;7.767.7/м,1Н/;7.56-7.4/м,4Ц/;7.16//,d ,lH,J=8.4/;7.08/d ,0.6Н J = 10/;6.9//,0.4 Н,/=10/;6.23-5.96/м, 1Н/;5.4/ $ ,2Н/;4.78-4.7/ ' .
. . . м1Н/;4.56-4.48/м,1й/;4.34-4Л5/м,ЗН/;3.08-2.85 /м,1Н/;2.8/ d,lH,J=5/;2.72/d,2H, J=5/;2.45-2.28/м,1Е/;2.2-1.95 /мЛН/;1.8-4.66/м,2Н/;1.63-<.4/м,2В/;1.34/(|,2Е,3=6/;1.0/&,6Н/| 0.95/ь ,ЗН/;0.92-0.8 5/м,6Н/;ЙС:664/м+Н/+.
/111/ Разтвор на 400 мг М2/2/Е или 5 /-///Е $/ -/етокси//6-бензилокси-2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/метил/<£.осфинил/метил-4-метилвалерил/-мД ,3-диметилЦ-валинамид в 40 мл етанол се хидрогенира в присъствието на 100 мг ен паладий/въглен като катализатор.Катализаторът се отстранява чрез филтруване.филтратът се изпарява и остатъкът се изпарява двукратно из толуол до получаването на 334 мг М^-/ 2/R или 5 /-///К^/-/етокси//2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо1К-бе нз/ d , е/и з охинол-2-и л/ме т и л/*о с^ ини л/ме ти л-4-ме тилвалерил/,3-диметил- [.-валинамид под .^орната на бяло твърдо вещество; Я..Т/СДС1У: 11.1/широк $ ,13/; 8.38-8.32/м ,13/; 7.38-7.72/м, 2Н/; 7.23 -8.95/м,ЗН/;6.64-6.5б/м,1К/;6.06-5.9/м,1Н/;4.88-4.73/м,1П/;4.454.26/м,2Н/;4.25-4.43/м,2Н/;3.05-2.9/м,1Н /;2.8-2.75/м,ЗН/;2.72-
2. 52/м,1Н/;2.4-2.08/м,111/;1.8-1.4/м, 6Н/;1.02-0.88/м,153/; 4.0:574 ЛЖ.
/IV Разтвор на 300 мг N.2/2/E или 5/-//Λ5//етокси///2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/d ,е/изохинол-2-ил/-метил/фосринил/метил-4-метилвалерил/-М^·, 3-диметил- Lr ,-валинамид в 10 мл сух дихлорометан се охлажда до 0°С и към раз твора се прибавят 83 мг бром в 2 мл дихлорометан.След 10 мин.раз творът се промива двукратно с 5%-ен разтвор на натриев тиосулфат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на 350 мг М2-/2/Е или 5 /-///Е $ /-/етокси///5-бромо- 2,3дихидро-б-хидрокси-ϊ,3-диоксо-1Н-бенз/Л ,е/изохинол-2-ил/метил/ росфинил/метил/-4-метилвалерил/-3-диметил- L-валинамид като жълто твврдо вещество;ЯмР/СДСИУ:10.5-10.2/широк $ ,1Ц/;8.5-8.42 /м,1Н/;8.3/Л,1Н,1=9/;7.53-7.4б/м,1П/;6.95/^,0.6H,J=8/;6.68/d,0.4 H,J =8/;6.02-5.85/м,1Н/;4.92-4.77/м,1Н/;4.46-4.22/м,4Н/;3.08-2. 95/м,1Н/;2.83/а,ЗН,Т=5/;2.7-2.51/м,1Н/;2.43-2.12/м,1Н/;1.84-1.45 /м,8Н,/6Н+Н20//; 1.06-0.92/м,15Ц/ ;МС:651,653.
пример 4
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 3, от 600 мг N2-/2/R или S/-///RSA/етокси///
2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d. ,е/-изохинол-2-ил/ 1Метил/фосфинид/метил-4-метилвалерил/-Л.^·,3-диметил- (^-валинамид получен ,както е описано в Пример 3/Ш/,се получават 411 мгЦ.2 όο _/2/Ε или 5/-////2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/4, е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/-фосфинил/метил~4-метилвалерил/ -U ,3-..диметил- L-валинамид като жълта пяна ;Я»Г:/д6ДМС0/:11.98 /широк ^,1Н/;8.56/d ДН, J=8/;8.52/drlH,J=8/;8.4/ d,IH,)=8/; 7.9/<|,lH,J=^;7.8/t,IHj=6/;7.63/d,lH,J=I0/;7.I8/d,IH,J=8/;
4.44/dl,2H,J=9/;4.15/d ДНД=10/;4.10-ЗЛ0/широк/;2.95-2.82/м, W;2.56/ dz,ЗНД=5/;2Л2-2.0/м,1й/;1.85-1.72/мДН/Д.55-1.32/м, ЗН/; 0.86-0.78/мД 5Р/; МС: 54бД+Н/+ .
Пример 5 .
Разтвор на 550 мг 11^-/К1бензилоксикарбонил/-4аминобутид-И -/2/Е или $ /-///Е 5/-/етокси/-//2,3-дихидро-1,3диоксо-1Н-бенз/4»е/изохинол-2-ил/метил/фосфинил/метид/-4-метил валерил/-3-метил- L-валинамид в 2 мл 4М-на бромна киселина в оцетна киселина се разбърква при стайна температура в нродьлже* ние на 1 ч.Разтворителят се отатранява чрез изпаряване и остатъчното масло се изпарява из толуол.Прибавя се метанол и след това диетилов етер,образуваната утайка се отфилтрува,промива се с диетилов етер и се*суши във вакуум до получаването на 462 мг Н^-/4-аминобути л/-К2-/2/К или 5 /-////2,3-дихидро-4,3-диоксо4Н-бенз/4,е/изохинол-2-ид7метил//хидрокси/фосфинил/метил/-4/ метилвалерил/-3-метил- L-валинамид хидробромид под формата на бледо оранжево оцветено твърдо вещество;ЯЛ/ДгДОС0/:8.53/t ,4Н, j=7/;8.04/£ ,<И,/=5/;7.94/£,2НД=7/;7.72/ широк ζ ,2Н/;7.65/rf, 1Н Д=9/;5.26/широк $/;4.48/ d ,2H,J=9/-,4.15/rf ,IH,J=9/;3.15-2. 72/м,5Ц/;2.16-2.0/м,1Н/;1.9-4.75/м,1Н/;1.58-1.35/м,7Ц/;0.920.78/m,15H/.IviC:586/M+H/+ .
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ Разтвор на 5 г М-/терц.,бутоксикарбонил/-терц. бутил глицин и 4.75 мл пиридин в 400: мл сух дихлорометан се охлажда до О°С и към него при разбъркване се прибавят 9Л4г ди/1-бензотриазолил/карбонат.След ά ч разтвор на 1М2г Ν1бензилоксикарбонил-1,4-диаминобутан и 4,75 мл пиридин в 40 мл дихлорометан се прибавя и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ.Сместа се промива двукратно с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат,веднъж с 2М -на солна киселина и веднъж с вода и след това се суши над безводен магнезиев сулфат.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване до получаването на 8.4 г М^-/4-/бензилоксикарбониламино/бутид/-М^/терц.бутоксикарбонил/-3-метилвалинамид под формата на бяла пя ер на-Л^/СДИд/^.Зб/с, ,5Н/;б.38/широк 5,1Н/;5.4-5.08/м,4й/;3.97 -3.83/мДН/;3.30-3.1$м,4Н/;1.5/широк $,4Ц/;4.42/ 5,9Н/;0.96/$ , 9Н/;МС:436/М+Н/+.
/11/ Разтвор на 1.6 г Л ^-/4-бензилоксикарбониламино/бутил/-Н -/терц»бутоксикарбонил/-3-метилвалинамид в 50мл 4М-на солна киселина /етил ацетат се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч.Разтворителят се изпарява до получаването на 1.42 г бяла пяна,която след това взаимодейства с 1.58 г2/Е и ли 5 /-//Λ 5 /-/е т окси///2,3-дихи дро-1,3-диоксо-1Нбенз/ 4 ,е/изохинол-2-ид/метил/Ф'Осфинид/метид/-4-метилвалерианоВ ва киселина по начин,аналогичен на този,описан в Пример 3/1/до получаването на 1.54 г Л^-/Л-бензилоксикарбонил-4-аминобутил/ -Л2-/2/Е или $ /-///Е 5/-/етокси//2,3-дихидро-1,3-диоксо-4Нбенз/d ,е/изохинол-2-ил/мети^Фосфинид/метил/-4г-метилвалерил/-
3-метил- L-валинамид под формата на бяла пяна ;Яь1Р/СДС1д/:8.64/ d ,2H,J=6/;8.2^$ »22,/м,2Н/;7.82-7.74/м,2Н/;7.38-7.27/м,5Ц/; 6.77/<f,0.33H,;=9/;6.84/d,0.66H,J =9/;6.25/широк $,0.331^6.07 /широк 5,0.66й/; 5.13-4.96/м,3H/V4.78-4.67/м,1Н/;4.55-4.43/м, 1Ц/;4.3-4.06/м,ЗЦ/;3.29-3.07/м,4Ц/;3.05-2.8/м,1Н/;2.43-2.26 /м,1Н/;2.17-1.94/м,11У;1.78-1.62/м,ЗН/;1.6-1.25/м,аН/;1.0-0.83 /м,15Н/;ж:749/м+Н/+ .
Пример 6 Разтвор на 300 мг И^-/4-нитрогуанидинобутил/-И2/2-/R или 5 /-///Е 5/-/етокси/-//2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз / 4,β/из охинол-2-ил/ме т и л/фосфини л/ме тил/-4-ме т и лв а ле ри л/-3-метил- L-валинамид в 20 мл 80%-тна оцетна киселина се хидрогенира в присъствието на 30 мг 10%-ен паладий/въглен като катализатор. Катализаторът се отстранява чр₽з филтруване,филтратът се идпарява до сухо,остатъкът се разтваря в 5 мл дихлорометан и 5 мл трифлуорооцетна киселина и разтворът се разбърква при стайна температура една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изпарява двукратно из 2 мл метанол и 2 мл дихлорометан и двукратно из 2 мл дихлорометан.Остатъкът се претрива с диетилов етер,филтрува се и се суши във вакуум до получаването на 180 мг Ъ1^-/4-гуанидинобутил/-К2-/2/Е или 5/-////2,3 -дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/ ,е/изохинол-2-ил/метил/фосфинил/ метил/-4-метилвалерил/-3-метил- L-валинамид трифлуороацетат; Я1ухР/д6Дд^С0/:3. 53/ fc ,4Н, J=8/;8.03/ £. ,LH,J=7/;7.92/ f ,2H,J=8/; 7.75/широк §,1Н/;7.1/широк $ ,3H/;4.42/d ,2H,J=I0/;4.07/ d,lH,J =7/; 3.14-2.72/м, 5Н/; 2.12-1.98/m , W ;1.8 5-1.72/м ,1Н/ ;1.6-1.25/м, © 8Е/; 0.95-0.7/м, 15Ц/; МС: 629ДкН/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ Разтвор на 1 г Ц^-/Л-бензилоксикарбонил/4аминобутил/метил валинамид в 10 мл етанол се хидрогенира в продължение на 1 ч в присъствието на 100 мг 5%-ен паладий/въглен като катализатор.Катализаторът се отстранява чрез филтруване,към филтрата се прибавят 342 мг 3,5-диметил-Н-нитро-1Н-пира зол-1-карбоксимидамид и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 12 ч.Разтворителят се отстранява черз изпаряване и остатъкът се разтваря в дихлорометан.Разтворът се промива с 2М-на солна киселина и с 5% разтвор на натриев бикарбонат,
QO
V-/ ν' суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява дс получа ването на пяна/бяла/.Пречиства се посредством мигновена хроматогра^ия върху силикагел при използване на 5 % -ен метанол/ди· хлороматан за елуиране до получаването на 538 мг N -/терц..бутоксикарбонил/-К. -/4-нитрогуанидино/бутил/-3-метилвалинамид под нормата на бяла пяна ;ЖР/СДС1д/:8.55/ши рок ,1Н/;7.68/широк 2Ц/;6.66/широк $ДЕ/;5.26/широк ί»,1Ι^3.95/ΐΕκροκ ъ,1Ц/;3.55-3.2 /м,4Н/;1.66-1.54/м, 4Н/ ;1.43/ S , 9Ц/ ;1.0/ $ , 9Н/; МС: 389/М/+.
/11/ 500 мг ^-/терц;бутоксикарбонил/-Н^-/4/нитрогуанидино/бутил/-3-метилвалинамид взаимодействат с 554 г 2/Е или 3/-///Е 3/-/етокси//2,З-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/4, е/ изохинол-2-ил/метил/фосфинил/метил/4-метилвалерианова киселина по начин,аналогичен на този,описан в Пример 3/1/до получаването на 322 мг М^~/4-нитрогуанидинобутил/-И^-/2/R или $/-///К$/
L -/етокси//2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/ме тил/фосфинид/метид/-4-метилвалерил/-3-метил- L-валинамид като бяла пяна;ЯдТ/СДС1д/:8.62/ d,2H,J=7/?8.32-8.2б/м,2Н/;7.83-7.75 /м,2Н/;7.55/широк ,1Й/;7.15-8.88/м,2П/;4.84-4.72/м, 1Н/?4.52-4.4 /м,1Н/;4.3-4.15/м,ЗН/;3.48/ ¢( ,2H,J=7/;3.3-2.8/m,3H/;2.5-2.22/m, 2Н/ ;1.6-1.18/м ,14Н/ ;1.02-0.8/м,45Н/ ;МС :702/м+Н/+.
Пример 7
Разтвор на 500 мг /М^-/2/К или 5 /-///&£//етокси/ /5-терц.бутоксикарбониламино-1-/Е 5/-/2,3-дихидро-1Н-бенз/4,е/ изохинол-2-ил/пентил/сьосфини л/метил/-4-метилвалерил/-М‘1,3-диме тил- L-валинамид в 1 мл ледена оцетна киселина и 4 мл 4^-тна бромна киселина в ледена оцетна киселина се разбърква при етажна температура в продължение на 4ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изпарява двукратно из толуол до получаването на бледожълт прах като смес от диастереоизомери. Диастереоизомерите се разделят с помощта на обратнофазова
Λ
ΒΕΤΧ върху Sphensorb 5 5 колона при използване на 50% метанол/0.05М-ен амониев формиат при скорост на потока 8 мл/мин., като подвижна фаза ,до получаването на:
/1/ 78 мг N2-/2/R или 3/-///5-амлно-1/Е или 5//2,3-дихидро-1Н-бенз/ / ,е/изохинолин-2-ил/пентил//хидрокси/фосфинил/метид/-4-метилвалерил/-И^,3-диметил- Ц -валенамид,изомер 1:време на задържане 22 мин. ;BIViP/C4g0fl/:8.56/d >IHJ=6/;8.50/d, lH,J=6/;8.32/ t,2H,J=7/;7.8l/t ,lHJ=7/7.73/£ ,lHJ=7/;5.36-5.25 /мДН/;4.16/ $ ,1Н/;З.О2-2.82/м,ЗЦ/;2.7/ S,ЗЦ/;2.48-2.33/м,1Н/;2.2 -1.98/м,ЗЦ/;1.78-1.64/м,ЗН/;1,60-1.35/м,4Н/;0.97/ ,9H/;0.9/ct,
ЗН J=6/;0.85/ dL,3H, 1=6/; МС:601/м+Н/+и /II/ 70 мг N2-/2/R или & /-///5-амино-1/К или 5/ -/2,3-дихидро-1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ид/пентил/хидрокси/фосфинил/метил-4-метилвалерид/-К1^,3-диметил- |_-валинамид,изомер2: време на задържане =34 мин. ;ЯШУСДдОД/ :8.58/d,2H,J=7/;8.368.29/м,2Н/;7.85-7.75/м,2Н/;5.4-5.2б/мДЦ/;4.18/$ ДН/;2.96-2-84 /м, ЗН/; 2.68/ 5 , ЗН/; 2.47-2,32/м, 2Н/; 2 Л 9-2.04/м ДН/ ;1.92-1.65/м, 4Н/;1.63-1.37/м,Ж/Д.0Т/ £,9H/;0.87/i ,6Н Д=б/;мС:601/М+Н/+Изходният продукт се получава както следва:
/I/ Разтвор на 11.7 г бензил 2/R или 5/-//етоксифоСфИНИл/метил-4-метилвалераи и 13.0 г &-фталимидо-пентан-1ал в 100 мл толуол се обработва с 4.7 мл 1,1,3,3-тетраметилгуа нидин и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/н-хексан /2:1/ за елуи ране до получаването на 8.8 г бяла пяна.Тази пяна се разтваря в 150 мл етанол,прибавят се 2.36 мл хидразин хидрат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтва41 ря в дихлорометан. прибавят се 5 мл ледена оцетна киселина и сместа се разбърква кри стайна температура в продължение на 1 час.След това сместа се филтрува,изпарява се до сухо и остатъкът се разпределя между диетилов етер и 2М -на солна ълзселина. Водната фаза се алкализира с концентриран разтвор на амоняк и се екстрахира три пъти с дихлорометан.Събраните екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат,изпаряват се и се разтварят наново в 100 мл диоксан и 100 мл вода.Прибавят се 2.49 г натриев бикарбонат и след това 3.87 г ди-терц.бутил дикарбонат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и етил ацетат.Органичната фаза се промива с 5%-ен разтвор на лимонена киселина ,суши се над безводен магнезиев сулфат ,изпарява се и се разтваря наново в 400 мл сух дихлорометан. Разтворът се охлажда до 0°С и се обработва с 10.93 мл пиридин и след това на калки се прибавят 1.58 мл метансулфонил хлорид.Иолучената смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 ч и след това при стайна температура една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/н-хексан /3:1/ за елуиране до получаването на 5.5 г бензил /2-/R или $/-///К£/-/етокси/-А/И $/-метансулфОнилокси-5-/терц. бу т и лкар бон и ламино/пен т и л/фо Сфини л/ме тил/-4-ме т илвалерат под фор мата на бяла пяна.
Полученият по-горе бензилов естер се разтваря в 100 мл диметилформамид и към разтвора се прибавят 1.21 г натриев азид.Сместа се нагрява при 70°с в продължение на 48 ч,разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в 50 мл дихлорометан.Органичният слой се промива с 50 мл разтвор на натриев бикарбонат и с 50 мл наситен разтвор на натриев хло42 рид,суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до полу^ чаването на жълто масло.Пречистването посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/нхексан /3:1/ за елуиране води до получаването на 3.65 г бензил 2/R или S /-///R £>/-/етокси//1-/£$/-азадо-5-терц.бутоксикарбониламинопентид/фосфИнил/метид/-4-метилвалерат под нормата на белезникава пяна 5^:/0^/:7.37/¾ , 5Н/; 5.2-5.1/м,2Ц/,-4.56/ широк 5,1й/;4Л7-4.03/м,2.5Н/;3.43-3.33/м,0.5Н/;3.25-3.05/м, 21У ;3.02-2.87/м,4Ц/;2.39-2.15/м,1К/;1.98-1.75/м,2Н/;1.7-1.23 /м,20Н/;0.92/(/ ,3H,J=6/;0.87/ df,3H, J =6/;мС:539/м+Н/+.
/11/ 2.04 мл 1,3-пропандитиол се прибавят на канки,при разбъркване, към разтвор на 3.65 г бензил 2/R или $/ -///R 5/-/етокси//1-/Е 5/-азидо-5-терц. бутоксикарбонилдминопен тид/фосфинид/метил-4-метилвалерат и 2.83 мл триетиламин в 80 мл метанол.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ,разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при «използване на 4% -ен метанол/дихлорометан за елуиране до получаването на 3.25 г бензил 2/R или $/-///R 5/-а мино-5-терц.бутоксикарбониламинопентил/фос^инил/метид/-4метилвалерат под формата на безелникава пяна;ЯмР/СДС£д/:7.36 /5 ,5Н/;5.2-5.08/м,2Н/;4.6/широк5,1Н/;4.2-3.98/м,2Ц/;ЗЛ73.08/м,2рУ;3.0-2.7б/м,2Н/;2.4-2.13/м,1Н/;2.0-1.25/м,25Н/;0.98 -0.86/м, 6Н/; AiC: 513/М/+.
/Ill/Разтвор на 3.25 г бензил 2/R или S/-///R5/ -/етокси/-/1-/Е 5/-амино-5-терц.бутоксикарбониламинопентил/фос финид/метид/-4-метилвалерат и 1.52 г 1,8-нафтоен анхидрид в 50 мл диметилформамид се обработва с 0.96 мл !Д,3,3,-тетраметилгуанидин.Сместа се нагрява при 50 С в дрОдЪЛЖение на 43 разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтва ря в дихлорометан.Разтворът се промива с 24м-на солна киселина, с5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на жълта смола.нречистването с мигновена хроматография върху силикагел при използване на 2%-ен метанол/дихлорометан за елуиране води до получаването на 1.78г бензил 2/Еили 5>/г///етокси//5-терц.бутоксикарбониламино/-4-/Е 5/-/2,3дихидро-4Н/ d ,е/изохинолин-2-ил/пентил/фосринил/метил-4-метилвалерат,под формата на жълта пяна.
Полученият по-горе бензилов естер се разтваря в 20 мл изопропанол и разтворът се хидрогенира в присъствието на 300 мг 10%-ен паладий/въглен.Катализаторът се отстранява чрез филтруване,и филтратът се изпарява ,а остатъкът се разтваря в сух дихлорометан и се охлажда до 0°С.Разтворът се обработва с 0.2 млпиридин и след това с 1.09 г ди-Д-бензовриазолид/карбонат. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 4 час и след това /г се прибавя разтвор на 0.4 г N ,3-диметил- ^-валинамид в 1 мл дихлорометан.Сместа с£ разбърква при 0°С в продължение на 2 ч и след това при стайна темдература-една нощ.Сместа се разрежда с дихлорометан,промива се три пъти с 5% -ен разтвор на натриев бикарбонат , суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на жълта пяна.Пречистването посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на 3% -ен метанол/ η дихлорометан за елуиране води до получаването на 1.12 г /Ν /2/ R или $/-/етокси//-5-терц. бут оксикарбониламино-1-/&$/-/2,3-дихидро-1Н-бенз/б( ,е/изохинолин-2-ил/пентид/росфинил/метил-4-метил валерил/-М^,3-диметил- L-валинамид под формата на бледо жълта пяна; Ж1Р/С ДС1:8.66-8.46/м,2Н/;8.3-8.22/м,2Н/;7.83-7.72/м, 2Н/; 7.12-6.73/мДН/; 6.28-6Л7/м,1Н/; 5.68-5.4/м ДН/; 4.6-4.48/м ,1Ц/;
4.3-4.06/м,ЗН/; 3.1-2.96/м, 2Н/; 2.93-2.73/м, 4Н/; 2.6-2.04/м, ЗН/;
ί.78-1.3/м, 18Е/ ;1.28-0.82/м,15Н/; МС :729/м+Н/+ .
пример 8,
По начин,аналогичен на този,описан в първия пара граф на пример 3,от 120 мг Ъ12-/2/Е или $/-///Е $/-/етокси//1 /Е5/-/2,3-дихидро-1Н-бенз/А ,е/изохинолин-2-ил/-2-хедроксиетил Досфинил/метил/-4-метилвалерил/-^,3-диметил- L -валинамид се получават 105 мг Рф2-/2/Е или 5/-///1/Е 5/-/2,3-дихидро-1Н-бенз / d,е/изохинолин-2-ил/-2-хидроксиетил/-/хидрокси/фосфинил/метил /-4-метилвалерил/-К^,3-ди1иетил--валинамид като смес от диастереоизомери/2:1/,под формата на бяла пяна; ЯМР :/СДдОД/:8.78-8. бб/м,2Н/;8.43-8.35/м,2Ц/;7.90-7.8/м,2Н/;5.93-б.8/м,0.5Ц/;5.725.б/м,0.51У;5.15-5.0б/м,1Ц/;4.32-4.13/м,2Н/;3.13-2.9/м,1Д/;2.72 /5,ЗН/;2.64-1.95/м,ЗЦ/;1.72-1.37/м,ЗЦ/;1.05-0.84/$,15Н/;МС: 558/Μ-ΗΛ.
Изходният продукт се получава както следваг
По начин,аналогичен на описания в пример 7/1/-/111/ от 1“-дифевилтерц..бутилсилилокси/етан-4.-ал;се получава N -/2/Д или $/-///Я$/-/етокбИ//1/К5/-/2,3-дихидро-1Н-бенз/ А ,е/изохин о лин - 2-и л/-2-хи дрокс и е т и л/фо сфини л/ме т и л/-4-ме т и лв а ле ри л/-Ъ1^, 3диметил- L -валинамид под формата на бяла пяна ;ЯВР/СДС1д/:8.66-8. 58/м,2Ц/;8.3-8.23/м,2Н/;7.83-7.75/м,2Н/;6.99-6.8/м,1Н/;6.11-5.9 /м,1Н/;5.8-5.57/м,1Ц/;4.58-4.35/м,1Н/;4.32-4.05/м,4Ц/;3.52/широкъ,0.5Н/; 3.16/широк$ ,0.5Н/;2.96-2.72/м,4Н/;2.7-2.3/м,2Ц/; 2.25-1.98/м, 1Ц/ ;1.55-1.23/м, 5Н/ ;4.05-0.82/м, Ϊ 5Ц/; МС: 588/М+Н/+. Пример 9
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 7,от 250 мг Р^2-/2/Е или Ь/-///в5/-/етокси//3терц.бутоксикарбониламино/-1/Е S/-/2,З-дихидро-1,3-диоксо-1Нбенз/d ,е/изокинол-2-ил/пропид/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/М , 3-диметил-. L-валинамид се получават 205 мг N2-/2/R или 5/ ///З-амино-1/В $/-/2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d ,е/изохинол -2ил/пропил//хидрокси/фос^инил/метил-/-4-метилвалерил/-Н^, 3диме тил-L-валинамид като смес от диастереоизомери/1:1/,под фор мата на бяла пяна;ЯМР/СД30Д /:8.55/ t,2НJ=7/;8»34/d ,2НJ=7/; 7.82-7.74/^,2Н/;5.42-5,2б/м,1Н/;4.34/ d ,1H,J=5/;3.02-2.85/m,3H/
2..63-2.44/м,5Н/;2.42-2 .14/μ,2Ή/;2.01-1.98/μ,ΙΡ/;1.63-4.3/μ,3Η/; 0.95-0.7б/м,15й/; МС: 573/М+Н/+.
По аналогичен начин на този,описан в Пример /1//111/,от 3-/терц.бутоксикарбониламино/пропан-£-ал се получава р
N -/2/R, или $/-///Вч$/-/етокси//3-терц»бутоксикарбонил-ашно-
1-/11$/-/2,3—дихидро-4,3-диоксо-4Н-бенз/с1( ,е/изохинол-2-ил/пропил/фосфинил/метил-4-метилвалерил/-Н^,3-диметил- L-валинамид като смес от диастереоизомери/1:1/ под формата на бяла пяна;ЯМР /СДС1 3/:8.63-8.56/м, 2Н/; 8.3-8.22/м, 2Н/; 7.8 5-7.74/м, 2Н/; 7.07/d., 0.5HpJ=9/;6.92/ d ,0.5Н, J=9/;6.71/ilhpok ,0.5Н,^==4/;6Л7/широк^ ,
О.-5Н/=4/ ; 5.57-5.4/м,1Ц/ ;5.2/широк t ,1НД=5/;4.3-4.07/м,ЗН/;3.49 /широк $ ,1 В/; 3.02-2.46/м,5Н/;2.4-2.22/м,1Н/;2.18-2.06/м, 1В/ ;1.89 -1.56/м, 4Н/ ;1.46-1.32/м ,12Н/ ;1.06-0.86/м ,15Н/; МС: 701/М+й/+» Пример 10.
Смес от 0.276 г /2/R или $/-//Я/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил-4~метилвалерианова киселина ΐί 0-144 г С-2-/терц»бутид/глицин метиламид в 25 мл толуол се нагрява на обратен хладник /баня с температура 140°С/ в азотна атмосфера в продължение на 7 ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаря ване и остатъкът се разтваря в 15 мл дихлорометан,съдържащ О.Зг трифлуорооцетна киселина,и се изпарява отново.След две допълнителни изпарявания из 10 . Метанол,остатъкът се разтваря в 4 мл . етанол и продуктът се утаявава посредством градиентно прибавяне на 10 мл вода.Така се получават 0.26 г LI2-/2/R или 5/-//Е/ /бензил-оксиформамидо////2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d ,е/ изохинол -2-ид/метил//хидрокси/фосфинид/метил/-4-ме тилвалерил/-Ъ14, 3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество:МС: 679/М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ Смес от 19.8г кристална хипофосфорна киселина и г триметил ортоформиат се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на час и половина.27..6г диетил ацетамидометиленмалонат се прибавят, към разтвора и сместа се охлажда до 0°С..Тогава, при поддържане на температурата в интервала 0-10°С ,се прибавя разтвор на 11.5 г 1,1,3,3-тетраметилгуанидин в 20 мл дихлорометан»След завършване на прибавянето,сместа се разбърква при стайна температура 3 ч»след което се разреада с дихлорометан и се излива в смес от 250 мл 2М-на солна киселина и дед.Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахи^ ра три пъти с дихлорометан.Органичните разтвори се събират и изпаряват до получаването на 40 г бледо жълто масло,което се разтваря в смес от 70 мЬ дихлорометан и 60 мл трифлуорооцетна кисе лина.Разтворът се оставя да престои при стайна температура 24 часа и след това се изпарява»Към остатъка се прибавя толуол и полученият разтвор се изпарява ..Остатъкът се разтваря в етер и се оставя да кристализира в продължение на 24 ч„Твърдото вещество се филтрува и суши във вакуум до получаването на 29.34г диетил 2 //ацетамидо//хидрокси-фосфинид/метил/малонет,под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 113-114°С.
/II/ 12.0 г диетил 2-//ацетамидо//хидроксифосфинил/ метил/малонат се разтварят в 100 мл сух диметилоулфоксид . и разтворът се охлажда до 10°С при разбъркване в азотна атмосфера· Прибавят се 3.2 г от 60%-ен натриев хидрид в минерално масло, сместа се разбърква при стайна температура 2 ч и след това се прибавят 8 г изобутил йодид.Сместа се разбърква при стайна температура на тъмно в продължение на 20 ч и се прибавят 20 мл ледена оцетна киселина.Летливите продукти се отстраняват чрез изпаряване при висок вакуум и полученият в резултат полутвърд остатък се разтваря в 100 мл вода,съдържаща 15 мл 50^-тна хипофосфорна киселина.Разтворът се екстрахира осем пъти с етил ацетат и събраните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Одтатъкът се разтваря в дихлорометан и разтворът се промива последователно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Дихлорметановият разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява,остатъкът кристализира из диетилов етер/нхексан до получаването на 6.28 г диетил 2-//ацетамидо/-/хидроксифосфинил/метил/-2-изобутилмалонат под формата на бяло твърди вещество ;МС:352/М+Н/+..
Събраните водни и натриево-хлоридни промивки от предишния етап се екстрахират с дихлорометан до получаването, след изпаряване на разтворителя и кристализация на остатъка из диетилов етер/н-хексан, на допълнителни 1.68 г от продукта.
/111/ 1.5 г $-/-/-Уметилбензиламин и 0.2 г вода се прибавят,при разбъркване, към суспензия на 3.51 г диетил2//ацетамидо/-/хидроксифоофинил/метил-2-изобутилмалонат в 50 мл диетилов етер.Сместа се разбърква и се оставя да кристализира в продвлжение на 4 ч.Бялото твърдо вещество се събира и прекриста лизира из 50 мл етил ацетат,съдържащ 0.2 мл водаЛака се получават 1.7 г диетил 2-//Д/-ацетаглидо//хидроксифосфИнил/метил-/2изобутилмалонат 1/5/-фенилетиламинова сол под ^ормата на бели кристали с т.т. 108-110°С;/сХ^д =^-13.3°/с =0.5% в метанол/.
Суспензия на 15 г от получената по-горе сол в 150 мл етил ацетат се разклаща с 200' мл 4%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат до разтварянето на всички тпърди вещества ►
Водната фаза се отделя и етилацетатната фаза се екстрахира двукратно с 4%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат ..Събраните водни енстракти се подкисляват с концентрирана солна киселина до pH по-ниско от 1 и се екстрахират осем пъти с дихлорометан. Събраните екстракти се сушат над безводен натриев сулфат и се из паряват до получаването на безцветна смола,която кристализира из диетилов етер/н-хексан.След 2ч твърдото вещество се събира и се суши до получаването на 10.1 г диетил 2-//Е/-/а^етамидо//хидрок сиросфинил/метил/-2-изобутилмалонат под формата на бели кристали с т.т. I05-I06°C;/c//|q9 =-8.1°/с=0.5% в метанол/.
/IV/ Смес от 0.58 г М-бромометил-1,8-нафталимид и 0.7 г диетил 2-//К/-/ацетамлдо//хидроксифОСфйнил/метил/-2-изоб бутиляалонат в 20 мл сух хлороформ се обработва с 10 мл 1,1,1,3-
3.3- хексаметилдисилазин и 10 мл бис/триметилсилил/ацетамид.Сместа се разбърква при 50°С в продължение на 20 ч в азотна атмосфера, охлажда се и се излива върху смес от 21»;-на солна киселина и лед.След разклащане хлорощормената раза се отделя и водната фаза се екстрахира двукратно с хлороформ.Екстрактите се събират,сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на остатък^ който се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на дихлорометан/метанол/оцетна киоелина/вода/240:24: 3:2/ за елуиране.След кристализация на продукта из етил ацетат се получават 0.64 г диетил 2-//Е/-/ацетамидо////2,3-дихидро-1,3диоксо-1Н-бенз/<1,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/-фосфинил/метил /-2-изобутилмалонат под ;хормата на белезникав прах с т.т. 202203°С.
/V/ 2.8г диетил 2-//Е/-/ацетамидо////2,3-дихидро-
1.3- диоксо-1Н-бенз/4. ,е/изохинол-2_ил/ .етил//хидрокси/фосфинил/ метид/-2-изобутилмалонат се разтварят в 25 мл диметилсулфоксид, съдържащ 0.09 г вода и 0.88 г литиев хлорид.Сместа се.нагрява при
180°при разбъркване в азотна атмосфера, в продължение на три и половина часа.След охлаждане сместа се излива върху 45G мл 2М-на солна киселина и се екстрахира четири пъти с дихлорометан.Събраните екстракти се промиват двукратно с вода,сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на оранжево оцветена пяна която се хроматограрира върху силикагел при използване на дихло рометан/метанл/оцетна киселина/вода /120:15:3:2/ за елуиране.Така се получават 2.03 г етил 2/R или ^/-//Д/-/ацетамидо////2,3-дихи цро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d ,е/изохинол?2-ил/метил//хидрокси/фосфи нил/метил-4-метилвалерат ,който се разтваря в смес от 27 мл оцетна киселина,24.5 мл концентрирана солна киселина и 16 мл вода. Разтворът се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 ч,охлажда се исе изпарява.Остатъкът се изпарява неколкократно в при оъствието на 10%-ен метанол в толуол и полученият остатък се претрива с ацетонитрил.Така се получават 1.6 г 2/R или S /-//R/-/ амино////2,3-дихидро-1,3-диоксо-Тп-бенз/ d , е/изоиинол-2-ил/метил //хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина,която се суспендира в смес от 120 мл вода и 20 мл тетрахидрофуран.Прибавят се 3.4 г калиев карбонат и 2.34 мл бензил хлороформиат и сместа се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продъл^ жение на 20 ч.Прибавят се 200 мл 10%-ен метанол в дихлорометан и рН на водният слой се нагласява под 1 чрез прибавянето на конц> солна киселина.Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира три пъти с дихлорометан.Въбраните органични разтвори се промиват с вода,сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването ' на кафяв остатък,който кристализира из етил ацетат/ диетилов етер.Така се получават 4.2 г 2/Е или 5/-//?/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихидро-1,3-диоксо-ίН-бенз/ol, е/изохинол-
2-ил/метил//хидрокси/-фосфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина под формата на белезникаво твърдо вещество:НС:553/м+Н/+ .
Пример 41.
Суспензия на 0.6 г Х2-/2/Яили5/-//Е/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихидро-1,3-диоксо-4Н-бенз// ,е/изохинол-
2-и д/ме т ил//хидрокс и/фо сфини л/мет и л-/-4-мет и лвале ри л/-41^»3диметил- Ц-малинамид и 0.2 г 10%-ен паладий/въглен в I® мл метанол се разклада във родородна атмосфера в продължение на 20ч. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпа рява до получаването на бяла пяна,която се претрива с диетилов етер,филтрува се и се промива с н-хексан.След сушене във вакуум се получават 0.4^ г Ц2-/2/& или Ь/-//Д/-/амино///2,3-дихидро-
4,3-диоксо-4Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/метид//хидрокси/фосфинил /метид/-4-метилвалерил/-14^ ,3-диметил- £ -валинамид под формата на бял прах;МС: 545 /М+Н/+..
Пример 12 мг М2/2 /Е или 5/-/Д/-амино///2,3-дихидро -1,3-диоксо-1Н-бенз/Д,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил /метид/-4-метилвалерил/-4^ 3-диметил- L-валинамид се разтварят в 2 мл сух пиридин иЧОО мг оцетен анхидрид се прибавят към раз твора.Разтворът се разбърква при стадна температура в продължение на 3 ч в азотна атмосфера и след това се излива при разбъркване към смес от 50% солна киселина и диетилон етер.Получената утайка се филтрува и се суши във вакуум до получаването на 95 мг 412-/2/Е или $ /-//Е/-ацетамидо////2,3-дихидро-4,3-.диоксоЛНбенз// ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил/-4-метил валерил/-М?,3-диметил- ^-валинамид под ^ормата на бял прах;МС: 587/М+Ц/+ .
Пример 43.
Смес от 0.568 г 2/R или 5/-//К/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихидро-6-хидрокси-4,3-диоксо-1Н-бенз/d,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/(росфинид/метил/-4-метил валерианова киселина и 0.29 г (=-2-/терц.бутил/глицин метиламид в 45 мл толуол и 10 мл З-метил-З-пентанол се нагряват на обратен хладник /температура на банята 140°С/ в азотна атмосфера в продължение на 21 ^.-Разтворителите се отстраняват чрез изпаряване .остатъкът се разтваря в метанол и разтворът се филтрува.Филтратът се концентрира до 5 мл и на капки при разбъркване св прибавят 10 мл 5М-на солна киселина.След 30 мин., утаеното твърдо вещество се събира чрез филтруване,промива се с вода,диетилов етер и н-хеко 2 сан и се суши във вакуум при 60 С.Така се получават 0.506 г Ъ1 /-2/R или S /-///В/-/бензилкарбонилоксиамино///2,3-дихидро-6-хид рокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/J ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фос фцнид/метид/-4-метилвалерил-1ф^,3-диметил- ^-валинамид под popмата на жълто твърдо вещество;МС:695/М+Ц/+.
Изходният продукт се получава както следва: /1/ По начин,аналогичен на този,описан в пример 10/1V/ от 1.76г диетил 2-//Н/-/ацетамидо//хидроксифосринил/-метил/-2-изобутилмалонат и 2.0 г 4-бензилокси-К-бромометил-1,3нафталимид се получават 1.51 г 2//В/-/ацетамидо////6-бензилокси-
2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил/-2-изобутилмалонат под формата на жълто твърдо вещество^МС: 667/М+ Н/+.
/11/ Смес от 5.29 г диетил 2//К/-/ацетамидо////
6-бензилокси-2,3-дихидро-1,3-диоксо-4Н-бенз/ct ,е/изохинол-2-ил/ метил/хидрокси/4осфинид/метил/-2-изобутилмалонат и 1.0 г 10%-ен паладий/въглен в 100 мл етанол се разклаща във водородна атмосфера докато спре поглъщането на водород.Катализаторът се отстра нява чрез филтруване и филтратът се изпарява до получаването на 4.48 г диетил 2-//Я/-/ацетамидо///2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3диоксо-1Н-бенз/с1,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосринил/метил/-2~] изобутилмалонат под формата на жълта дяна;МС:577/М+Н/+.
По на$ин,аналогичен на този,описан в Пример 10А/,но
при използване на 1-метил-2-пиролидинон на мястото на диметилсулфоксид като разтворител в първия етап, от 7.89г диетил 2-//Е/ -/ацетамидо///2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d > е/изо хинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинид/метил/-2-изобутилмалонат се получават 2.8 г 2-/Е или £/-//Е/-/бензилоксиформамидо////2,3дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ d, е/изокинол-2-и л/метил/ /хидрокси/фосфинил/метил/-4-метил валериа/ова киселина под форма та на жълто твърдо вещество;МС:569/м+Н/+.
При ер 14
L-валинамид и 0.48 г 4-бензилокси-Ъ1-буомометил-4,8-нафталимид в 16 мл сух хлороформ се нагрява при 60°С в продължение на половин час при разбъркване в аргонова атмосфера.Прибавят се 0.7 мл бис/триметилсилил/ацетамид и нагряването продължава още 4.9 ч.Разтворът се охлажда и се излива върху 50 мл разредена солна киселина.Сместа се екстрахира три пъти с дихлорометан и събраните екстракти се изпаряват до получаването на остатък,който се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на цихлорометан/метанол/оцетна киселина/вода /240:24:3:2/ за елуира не..Така се получават 0.4 г Г42-/2/& или $/-////б-бензилокси/-2,3 -дихидро-1Н-бенз/ d ,е/нзохинол-2-ил/метил/хидрокси/фосфйнил/-/Е/ -/бензилоксифорглаглидо/мети д/-4-метилва ле рил/-N^,3-диметилвалинамид под формата на жълт прах;МС:785/М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва: /1/ 7.02 г диетил 2-//Я/-/ацетамидо//хидроксифос финил/метил/-2-изобутилмалонат се суспендират в 20 мл вода и се прибавят 4.76 г литиев хидроксид монохидрат.,Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни и след това се. лод кислява чрез прибавянето на 6 мл конц. солна киселина.След това разтворът се насища с натриев хлорид и се екстрахира десет пъти с дихлорометан.Събраните екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на 6.0 етил хидроген
2-//Е/-/аце т ами до/-/хидрокс Ифос^инил/ме т ил/-2-/Е S /-из обу ти лмалонат под -формата на бяла пяна като смес от диастереоизомери/3: 4/;мС:324/м+Н/+.
/11/ Смес от 13.47 г етил хидроген 2-//Е/-/ацетамидо/ /хидроксифосфинил/метид/-2/К$/-изобутилмалонат и 8.42 г триетил амин в 420 мл сух толуол се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 ч.След охлаждане разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в смес от 96 мл вода и 144 мл кояц.солна киселина и разтворът се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 ч в азотна атмосфера.Разтворът се изпарява до сухо и получената 2-//К/-/амено//хидроксифосфинид/метил/-4-метилвалерианова киселина се разтваря в 225 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 45 мл тетрахидрофуран.Прибавят се 30 г твърд натриев бикарбонат и 45 мл бензил хлороформиат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 ч в азотна атмосфера.Разтворът се екстрахира с диетилов етер и водната фаза се подкислява чрез внимателно прибавяне, на солна васелина и след това се екстрахира пет пъти с дихлорометан,съдържащ 10% метанол.Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на безцветна смола,която кристализира из етил ацетат.Така се получават 7.0 г 2/Е или$/-//1\/-бензилоксиформамидо//хидроксифосфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина под формата на единствен диастереоизомер като бяло твърдо вещество; мС:344 /М+Н/+.
Допълнително количество от 0.5% г от горния диастереоизомер се получават от ^матерната луга от гореспоменатата кристализация чрез фракционни кристализации из етил ацетат*
Смес от 1.37 г 2/R или $/-//Д/-/бензилоксиформами, до/-/хидроксифосфйнил^етил/-4-метилвалерианова киселина,0.67г
Ь-2-/терц.бутил/глицин Ц-метиламид и 0.24 г К-етил-морфОЛИН в 40 млсух толуол се нагрява на обратен хлодник / температурана банята 140°С/в азотна атмосфера в продължение на 12 ч.Разтворът се охлаада и разтворителят се отстранява чрез изпаряване.Остатъ лът се разтваря в 30 мл етил ацетат и разтворък се разклаща с 30 м л 50%-тна солна киселина.Водният сдой се отделя и се екстрахи ра осем пъти с дихлорометан.Органичните разтвори се събират и из даряват,остатъкът се претрива с 25 мл горещ ател ацетат.След охне лавдане материалът ^ойтб^може да : иа разтвори се филтрува и се суши във вакуум.Така се получават 1.74 г N -/2/8 или 3/-//В/-/ бензилоксиформамидо//хидроксифосфинил/метил-/-4“метилвалерил/н\з-диметил- (^-валинамид под формата на бяло твърдо вещедтво; мС:493/М+ Ма/+.
пример 15
По начинζаналогичен на описания в пример 11, от 0.5
г Ν3-/2/Β или 5/-///8/-/бензилварбонилоксиамино///2,3-дихидроб-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ ¢1 ,е/изохинол-2-ид/метил//хидрокси/ фосфинил/ме тил/-4-мет и двалерил/ димет ил-ц-валинамид,поду чен по описания в първия параграф на пример 1®,начин, се получават 0.29 г М2-/2/Жили5/-///Е/-/амино///2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ А ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфи нил/метил/-4-метилвалерид/-Ь1^,3-диметил- £_-валинамид;МС:561 А+Н/+.1хример 16 .
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример И, от 0.28 г М3-/2-/8 или $/-////6-бензилокси/-
2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/ tL,е/изопинол-2-ил/метил//хид-
СГ ч/ v рокси/фосфинид/-/^-/бензилоксиформамлдо/ме тил/-4-метилвале рил/ М^,3-диметил- /.-валинамид,получен по описания в пример 14,начин, се получават 0.19 г ll2-/2-/R или $ /-///Е/-/амияи/-//2,3-дихид ро-б-хядрокси-4,3-диоксо-4Н-бенз/ d,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосф'Инил/метил/-4-метилвалерил/-М.^, 3-диметил- ^-валинамид под формата на жълт прах;мС:561А+Н/+.
пример 17.
0.45 г и^-/2/Егили>5/-///^/-/амнно///2,3-цихидроЗ-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бея§/ d,е/йзохинол-2-ил/метид//хидрокси/ фОс*инил/метил/-4-метилвалерил/-К^,3-диметил- ^-валинамид се разтварят в 10 мл ледена оцетна киселина и 7.6 мл разтвор на бром,приготвен посредством разтваряне на 2 г бром в 100 мл дихлорометан, се прибавят на капки в продължение на 10 мин.Сместа се раз .ърква при стайна температура в продължение на 4ч и разтворителите се отстраняват чрез изпаряване.Остатъкът се разтваря в ..:етанол и се изпарява-Тази процедура се повтаря двукратно и след това твърдият остатък се претрива с етил ацетат,филтрува се и се * ο суши във вакуум.Така се получават 595 мг Д</2/Е или 5 /-//АА -/а. 1ино///5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/ <1 ,е/ изохинол-2ид/ ме тил//хидрокси/...ос .инил/ сетил/-4-‘ .етилвалерил/-К1,
3-диметил- L-валинамид хидробромид под формата на жълт прах;мС 639/б41/м+Р/+
Йример 48 .
0.062 г 3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d,е/ изохинол 2-ил/глетил//хидрокси/фосфИнил/-2-изобутил-8-ф'Талимидооктаноева киселина / диастереоизомер 4/ се суспендират в смес от 2 мл дихлорометан и 4 мл толуол.Прибавят се 0.5 мл оксалил хлорид и 1 капка диметилформамид и сместа се разбърква при стай на температура в продължение на 5 ч.Разтворителите се отстраняват чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в сух дихлорометан.
Прибавя се разтвор на 0.1 г N-етижор^олин и 0.04 г Ц-2-/ терц.бутил/глицин метиламид в 4 мл дихлорометан и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 ч.След това сместа се излива в 10 мл 1м-на солна киселина,разклаща се и дихлорметановата ^аза се отделя.Бодната фаза се екстрахира двукратно с дихлорометан и събраните дихлорметанови извлеци се изпаряват. Така се получават 0.058 г смес от диастереоизомеритв 1А и 1б/1:1/ на Н2-/3/Е£/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо^1Н-бенз/Д, е/изохинол-2-ил/метил/хидрокси/фоСфИнил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноил/-М^,3-длметил- Ц-валинамид под формата на бяла дяна ;мС:745/М+Ц/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ Разтвор на 2.95 мл титаниев тетрахлорид в 8мл въглероден тетрахлорид се прибавя на капки,при разбъркване, в азотна атмосфера,към 50 мл сух тетрахидрофуран при 0°С.Получе ната в резултат жълта суспензия се обработва с разтвор на 2.45 г 6-фталимидохексан-4-ал и 3.55 г дибензил малонат в 40 мл тетрахидрофуран и сместа се разбърква при 0°С в продължение на
2ч.Разтворена 4.5 г сух пиридин в 12 мл сух тетрахидрофуран се прибавя на капки до получаването на кърваво-червена суспензия. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се раз бърква в продължение на 18 ч при поддържане на азотна атмосфера.Прибавят се 200 мл 2М-на сярна киселина и сместа се екстра хира четири пъти с дихлорометан.Събраните екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид,сушат се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/н-хек сан /1:2/ за елуиране до получаването на 3.6 г дибензил 2-/6фталимидохексилиден/малонат под формата на безцветно масло.
/11/ З.бг дибенаии..2-/6-фталимидохексилиден/мало нат се прибавят към разтвор на 0.88 г кристална фосфорна киселина в 10 мл сух дихлорометан,разтворът се охлажда до 0°С и след това се прибавят 2.8 г триетиламин и 2.8 г триметилсилил хлорид. След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 часа сместа се излива в 60 мл lid-на солна киселина и полученият разтвор се екстрахира четири пъти с дихлорометан..Събраните екс тракти се сушат и изпаряват до получаването на 3.9 г безцветна смила,съдържаща суровия дибензил 2-/1/К$/-/хидроксифосфинил/ -6-фталимидохексил/малонат,който се разтваря в 40 мл сух диме тил сулфоксид и взаимодейства с изобутил йодид по начин,аналогичен на описания в пример 10/11/.След пречистване на суровия продукт чрез хроматография върху силикагел при използване на дихлорометан/метанол/оцетна киселина/вода /240:24:3:2/ за елуиране се получават 2.0 г дибензил 2-/1/В5/-/хидроксифосфинил/6-фталимидохексид/-2-изобутилмалонат под формата на безцветна
С1V1O Л Q. · /111/ 5.85 г дибензил 2-/1/Вб/-/хидроксифос$инил/-6шталимидохексил/-2-йзобутилмалонат и 2.7 г М-бромометил-4,8нафталимид взаимодействат един с друг по аналогичен начин на този,описан в пример 10/1V до получаването на 3.74 г дибензил 2-/1/К$/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d ,е/изохинол-
2-ил/метил/хидрокси/фосфинил/-6-фталимидохексил/-2-изобутилк1аловат под формата на белезникава пяна;МС:843/М+Н/+.
/IV/ 1.0 г дибензил 2- /4/R S/-///2,З-дихидро-4,3диоксо-1Н-бенз/d ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфлнил/-6фталимидохексил/-2-изобутилмалонат се разтваря в 40 мл сух хлороформ и се прибавят 4 мл триметилсилил бромид»Сместа се нагрява при 60°с в продължение на час и половина в азотна атмосфегг ра,охлажда се и се излива в 50 мл вида.Сместа се разклаща и хлороформеният слой се отделя.Водният слой се екстрахира дву кратно с дихлорометан и събраните органични ^ази се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на хлорощорм/метанол/оцетна киселина /вода /240:24 :3:2/ за елуиране.След кристализация на продукт а из етил аце тат се получават 0.57 г от единичния диастереоизомер на бензил хидроген 2-/1/В$/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1-бенз/^,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/щос^инил/-6-фталимидохексил/-2-изобутилмалонат под формата на белезникави кристали;МС:7.53/м+Н/+.
/V/ 0.2 г бензил хидроген 2-/l/R$/-///2,3-дихидро-1,З-диоксо-Щ-бенз/J, е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинид/-6-фталимидохексил/-2-изобутилмялонат се суспендират в 2 мл сух хлороформ и се прибавят 3 ма триметилсилил бромид-След това сместа се обработва с 2 капки вода и 2 капки 48%-на бромна кисе лина в оцетна киселина-Разтворът се оставя да престои при стайна температура в продължение на 3 дни и след това се излива в 50 мл вода.Продуктът се екстрахира три пъти с дихлорометан и събраните екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват ..Остатъкът се разтваря в смес от 16 мл ксилоли 4 мл нхексан,съдържащ 4 капки вода и след това се нагрява при 145°С в продължение на 4 часа*Разтворителите се отстраняват чрез изпаряване и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на хлорощорм/метанол/оцетна киселина/вода /240:24:3:2/ за елуиране.След кристализация из етил ацетат се получават 0.09 г 3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/Й,е/изохинол-2-ид/метил//хидрокси/щосфИнил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноена киселина /96% диастереоизомер 1/ под формата на бял прах^ йхС : 641/м+На /+.
Пример 19
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 18,от 0.15 г 3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз /с(,е/изокинол-2-ил/метил//хидрокси/фосф.инил/-2-изобутил-8-фТалимидоаяжаишена киселина /диастереоизомер 2/ и 0.12 г [,-2-/ терц.бутил/глицин метиламид се получават 0.197 г смес от диасте реоизомери 2А и 2В/4:1/ на H2-/3/R 5/-///2,3-дихидро-4,3-диокco-iH-бенз/У, е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфйнил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноил/-Н^, 3-диметил- L-валинамид под формата на бледо жълта пяна;МС:745/м+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва: /1/0*5 г бензил хидратен 2-/4/Е5/-///2,3-дихидроЧ5,3-диоксо-4Н-бенз/^,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфИнил/-6-фталимидохексил/-2-изобутилмалонат /, получен както е опи сано в йример 48 /П//сесуспендира в смес от 40 мл ксилежДО мл диоксан и 0.25 мл вода и суспензията се нагрява при 145°С в продължение на четири часа и половина в азотна атмосфера.Разтворителите се отстраняват чрез изпаряване и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на хлороформ /метанол/оцетна киселина/вода / 240:24^3:2/ за елуиране.След кристализация из етил*ацетат се получават 0.44 г единичен диастереоизомер на бензил 3-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/^,е/изохинол-2-ил/метид//хидрокси/фосьинил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноат под *ормата на белезникаво твърдо вещество с т.т. 144-145°.
/11/ 0.3 г бензил 3-///2,3-дихидроД,3-диоксо-1Нбенз/(1,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фОСфинил/-2-изобутил-8фталигАидооктаноат се суспендират в смес от 400 мл метанол и 20 мл дихлорометан,съдържащ 0.4 г 10 %-ен паладии/въглен.Сместа се разклаща във водородна атмосфера в продължение на 20 ч.катализа торът се отфилтрува и филтратът се изпарява.Остатъчната смола кристализира из етил ацетат до получаването на 0.2 г 3-///2,3дихидро-4,3-диоксо-4Н-бенз/4,е/изохинол-2-ел/метил//хидрокси/ ФОСфИнил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноена киселина / 9ι5/ί диасте 60 реоизомер 2/ под формата на бяло твърдо вещество ;мС:641/м+Н/+. пример 20.
Смес от 0.1 г диастереизомер I и 0.1 г диаотерео-
изомер 2 на 3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/У ,е/изохинол-2 -и л/ме т ил//хидрокси/φ ο сфинил/-2-и з обут ил-7-фТ алимидохепт аноена киселина и 0.049 г -2-/терц.бутид/глицинметиламид в 40 мл ксилен се нагрява при I40°G в продължение на 2 ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на хлороформ/метанл/оцет на киселина/вода/240:24:3:2/ за елуиране.Така се получават 0.2Ϊ6 г смес от диастереизомери 1А,1В,2А и2В на N -/3-/RS/-///2,3дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/с1,е/изокинол-2-ил/метил//хидрокси/фос финил/-2-изобутил-7-фталимидохептаноил/-М^ ,3-диметил- L-валинамид пдд формата на 1 бледожълта. пяна»
По начин,аналогичен на този,описан в предшестващия
параграф,от 0.278 г диастереоизомер 2 на 3-///2,3-дихидро-4,3диоксо-IН-бенз/rf , е/изохинол-2-ил/ме тил//хидрокси/фосфинил/-2-изобутил-7-фталимидохептаноена киселина и 0.068 г Ь-2-/терц.бутил/ глицин метиламид се получават 0.242 г смес от диастереоизомери 2А и 2В на Ц2-/3-/К5/-///2,3-дихидро^1,3-диоксо-1Н-бенз/(/,е/ изохинол-2-и^метил//хидрокси/~осфинил/-2-изобутил-7-фталимидохептаноил/-11^,3-диметил- L-валинамид под формата на жълта пяна.
Изходният продукт се получава както следва:
По начин,аналогичен на този,опйсан в йример 18 /1/-/V/ ,от дибеняил малонат и 5-фталимидопентан-ал се получават диастереоизомерите 1 и 2 на 3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз /<|, е/изохинол-2-и л/метил//хидр окси/фосфинил/-2-изобутил-7-фт алими дохапт аноена киселина код формата на бяло твърдо вещество» Пример 21.
0.17г смес /1;1/ от диастереоизомери 2А и 2В на
NL2-/3/E (>/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Е-бенз/</,е/изохинол-2ил/метил//хидрокси/уосфИнил/-2-изобутил-8-фТалимидооктаноил/-и^,
3-диметил- L-залинамид,долунен до одирания в първия параграф на пример 19,начин, се разтваря в 2 мл етанол,съдържащ 0.0& г хидразин хидрат.Сместа се разбърква при стайна температура в продъл жение на 24 ч и след това се ^илтрува»Филтратът се изпарява и получената в резултат дяна се разпределя между дестилирана вода и етил ацетат.Водната фаза се промива неколкократно с 15-милили трови порции етил ацетат и след това се изпарява до получаването на 0.12 г смес от диастереоизомери 2А и 2В на N -/8-амино3 -///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/</,е/изохинол-2-ил/метил/ /хидрокси/фосфИнид/-2-изобутилоктаноид/-н\з-диметил- L -валин амид под формата на жълта дяна;МС:61^М+Н/+..
Ерилиер 22
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 24, от
0.245 г смес от диастереоизомери 4А и 4В /1:1/ на N -/3/RS////2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/(/, е/изохинол-2-и л/ме тил//хид рокси/фосфИнил/-2-изобутил-8-фталимидооктаноил/~ Ъ1\з~ диметил2 валинамид се получават 0.18 г смес от изомери 1А и 1В на Ъ1
-/8-амино-&-///2,З-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/(<, е/изохинол-2-ил /метил//хидроксиДос..инил/-2-изобутилоктаноил/-М^ , 3-диметил-L -валинамид под формата на жълта пяна;МС : 615 /М+Н/+.
пример 23
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 40, от 0.414 г 2/R или $/-//Е/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихидро-4,3-диоксо-4Н-бенз/<1, е/изохинол-2^ил/метил/ /хидрокси/фосфинилАетил/-4-метилвалерианова киселина^получена до описания в Пример 10/1/-А/,начин/ и 0.552 г £-2-/терц»бутил/глицин d/S /-метилбензиламид се получават 0.484 г Ъ12-/2/Е или S/-//R/-/6 ен з и локсиформамидо////2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н оенз/J,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фОСфИнил/метил-4-метилвалерил/-3-.метил-К^-/с/ /6 /-метилбензил/- [,-валинамид под формата на белезникаво твърдо вещество;МС:769/М+Н/+.
L-2-Аерц.бутил/глицин </ /£/-метилбензиламид, използван като изходен продукт,се получава както следва:
/Ι/Разтвор на 4.76 г М-бензилоксикарбонил- L-2/терц.бутил/глицин в 30 мл сух дихлорометан се охлажда до -5°С 71 се прибавят 2.8 г ди/1-бензотриазолил/карбонат и 0.54 мл пири дин.Сместа се разбърква при -5°С в продължение на два и половина часа и след това се прибавят на капки 4.6 г / S/-d-метилбензил амин, като температурата се поддържа в интервала -5° до0°. След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ разтворът се промива двукратно с наситен разтвор на натриев бикарбонат,двукратно с 4М-на солна киселина и накрая-е наситен разтвор на натриев бикарбонат ..След отстраняването на разтворителя чрез изпаряване полученото в резултат твррдо вещество се вретрива с н-хексан до получаването на 2.05 г М-/бензилоксикарбонил/-3-метил-М^-/<Х/$/-метилбензи(й/- L-валинамид под форма та на бяло твърдо вещество,с т.т. 137-139°С.
/II/ 0.5 г Ц^-/бензилоксикарбонил/-3-нетил-Ъ1^/о4%/-метилбензил/-Ц-валинамид се обработва до начин,аналогичен на този,описан в Пример И, до получаването на 0.-3I г /терц.бутил/глицинJ/Ь /-метилбензиламид код *ормата на безцветна смола.
Пример 24.
По нации,аналогичен на този,описан в пример 33, от 0.1 г №-/2/R или 5/-//К/-/бензилоксиформамидо////2,3-дихид* ро-4,3-диоксо-1Н-бенз/б|, е/изохинол-2-ил/метил// хидрокси/фосфин и л/ме т и л/- 4-ме т и лв а ле ри л/-3- ме т и л- И^-Х//5 /-ме т и лбе н з и л/- валинамид се получават 0.045 г N2-//2/R или 5/-//^~/амино/.,' ///2,3-дихи дро-1,3-ди ок с o-i Н-бен з/d, е/и з охи н о л- 2-и л/ме т и д//хидрокси/фо с фини л/ме т и л/- 4-ме т и лва лери л/-3-ме т и л;етилбензил/ф-валинамид хидробромид под ^ормата на белезникаво твърдо в е ще с т в о; мС: 635/н.+Н/+.
Пример 25
По на чин, аналогичен на този,описан в първия .пара
граф на Пример 18,от 0.6 г диастереоизомер 2 на рацемячната 2/1-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/4, е/изохинол-2-и л/мети л//хид рокси/фосуинил/метил/етир-4-метилвалерианова киселина и 0.45 г Ь-2-/терц.бутил/глицин метиламид се получават 0.9 г сурова смес от диастереоизомери 2/1/ и 2/11/ на К2-/2-/1-///2,3-дихидро-4,3диоксоЛН-бенз/^,е/изохинол-2~и^метид//хидрокси/фос|йнил/етид/~ 4-метилвалерил/-Ъ1^,3-диметил-(.,-валинамид под формата на белезникава пяна.
Сместа от диастереоизомери се хроматографира върху силикагел при използване на хлороформ/метанол/оцетна киселина/вода /120:15:3:2/ за елуиране-Първият елуиран продукт е 0.42 г от изомера 2/1/ под формата на белезникава пяна;МС:544/м+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/По начин,аналогичен на този,описан в пример 18 /11/-/111/,от диетил етилиденмалонат и кристална хипофосфорна киселина се получава диетил 2-/1/R5/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/с(,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/етил/изобутилмалонат под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 172
174°С /11/1г от диетил 2-/1/К^/-///2,3-дихидро-1,3диоксо-1Н-бенз/р(,е/изохинол-2-и л/мети л//хидрокси/фосфини л/етид/изобутилмалонат се разтваря в смес от 5 мл конц.сярна киселина, мл вода и 40 мл оцетна киселина и разтворът се нагрява при 110°С-в продължение на 20 ч.След охлаждане разтворът се екстра хира пет пъти с 40$ -ен метанол в дихлорометан.Събраните екстрак ти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се изпаря ват.Остатъкът се претрива с £0 мл етил ацетат и твърдото вещество се отфилтрува.Така се получават 0.54 г смес от диастереоизомери 1 и 2 на 2-/1-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/о/,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/етил/-4-метилварерианова кисе лина под нормата на бяло твърдо вещество.Тази смес се разделя чрез хроматография върху силикагел при използване на хлороформ/ метанол/оцетна киселина/вода /120:15:3:2/ за елуиранеЛака се получават 75 мг от диастереоизомер 1 на рацемичната 2-/1-///2,3дихидро-ί ,3-диоксо-4Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/ ф'Осфинил/етил-4-метилвалерианова киселина под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 492-194°С и 225 мг от диастереоизомер 2 на рацемичната 2-А-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/с(,е/изохинол-2-ил/метил//хидроксиДюсфинид/етил/-4-метилвалерианова киселина под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 202-204°С. Пример 26.
0.13 г от сместа на четирите диастереоизомера на 1Д2-/7-ацетокси/3/К $/-///&£ /-///2,3-дихидро-Л ,3-диоксо-1Нбенз/(з|,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/-2 /Н5/-изобутилхептаноил/-Ъ1^,3-диметил-^-валинамид се прибавя към 20 мл метанол,съдържащ 0.06 г 60%-ен натриев хидрид в минерално масло.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два и половина часа и метанолът след това се отстранява чред изпаряване.Остатъкът се разтваря в 30 мл дихлорометан и разтворът се промива двукратно с 1М -на солна киселина и двукратно с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се над безводен магне зиев сулфат и се изпарява.Остатъкът се претрива с диетилов етер и твърдото вещество се отфилтрува до получаването на 0.071 г белезникаво твърдо вещество,което се пречиства чрез хроматогра65
Фия върху силикагел при използване на хлороформ/метанод/оцвтна киселина/вода /120:15:3:2/ за елуиране.Така се получават 0.026 г смес от диастереоизомерите / четири/ на N -/3/Е $/-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/с(, е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфи нил/-7-хидрокси-2/К£/-изобутилХе11таноил/-ТТ^,3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:602/м+Н/+.
Пример 27
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 10,от 0.283 г смес от двата диастереоизомера на
7-ацетокси-3-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/с(,е/изохинол-2“ ил/метил//хидрокси/фосфинил/-2-изобутилхептаноена киселина и 0.16 г Ь-2-/Терц.бутил/глицин метиламид се получават,след пречистване посредством хроматографиране върху силикагел и при използване на хлорофорц/метанод/оцетна киселина/вода /240:24:3:2/ за елуиране,0.133 г смес от четирите диастереоизомера на Н -/7ацетокси/3/К5 /-///2,3-дихи дро-1,3-диоксо-ТН-бенз/d, е/изохинол-
2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/-2/Е5/-изобутилхептаноил/-й5,3диметил- 1*-валинамид под формата на белезникаво твърдо вещество МС:644 Λϊ+Η/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 18 /1/-/111/,от 5-бензоилокси-пентанал и дибензил малонат се получава дибензил 2-/5-бензилокси-2-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1НбензДе/изохинол-2-ил/'метил//хидрокси/фосфинил/пентид/-2-изобутилмалонат под формата на смола;МС:790/М+Н/+.
/II/ По начин,аналогичен на този,описан в пример
25/11/,от 0.625 г дибензил 2-/5-бензилокси-1-///2,3-дихидро-1,3
-диоксо-1Н-бенз/с(,е/иаохинол—2-ид/метил//хидрокси/фосфинил/пен тил/-2-изобутилмалонат се получават 0.33 г смес от оззомерите А:1/ Еа 7-3^0^-^///2,^^^0-4, диастерее
3-ДИОКСО-1Н66 бенз/^е/изохинол-2-ид/метид//хидрокси/фосфИнил/-2-изобутилхептаноена киселина под формата на смола ;ivC:540/M+Ala/+.
Пример 28.
Разтвор на 0.3 г M2-/2/R или $/-/етокси///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/в1, е/изохинол-2-ил/метид/ф.осфинид/метил /-4-метилвалерил/-и5,3-дИхМетил-L-валинамид в смес от 10 мл трифлуороцетна киселина и 10 мл дихлорометан се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ^Разтворителите се отстраняват чрез изпаряване и остатъкът се претрива със смес от изопропанол и диетилов етер.Полученото твърдо вещество се отфилтрува и суши до получаването на 0.195 г N2-/2/R или $/-////
2,З-дихидро-1, З-диоксо-Ш-бенз/с!, е/изохинол-2-ид/метил//хидрокси/фосфинил/кетил-4-метилвалерил/-М^,3-диметил- Lj-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:530/М+Н/+ .
Изходният Продукт се получава както следва:
/1/ Смес от о,з г бензил 2/R или $/-//етоксифосфинил/метил/-4-метилвалерат и 0.13 г диизопродилетиламин в 10 мл дихлорометан се охлажда в ледена баня при разбъркване, в азотна атмосфера.йрибавят се 2 мл 1,1,1,3,3,3-хексаметилдисилазан и! мл бис/триметилсилид/ацетамид,последвани от 0.3 г KL-бромометил1,8-нафталимид.Охлаждащата баня се премахва и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 ч,промива се с 10%-тна сярна киселина и с разтвор на натриев хлорид,суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на 0.6 г жълта смола,която се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел кри използване на етил ацетат /н-хексан/3: 1/ за елуиране.Така се получават 0.15 г бензил 2/Е или 5/-///R $/-/ е т окси// 2,З-дихидро-1,3-ди оксо-4Н-бенз/d, е/и з охино л-2-и л/ метил/фосфЦнил/метил/-4-метилвалерат под формата на бяло твърдо вещество;МС:522 /М+Ц/+ .
/11/ 1 г бензил 2/R или S/-///R $/-/етокси///2,3-дихидро-Л, 3-диоксо-1Н-бенз/с|, е/изохинол-2-ил/метил/фосринил/метил/-4-метилвалерат се суспендира в смес от 10 мл метанол и 40 мл етанол,съдържащ 60 мг 40%-ен паладий/въглен.Сместа се разклаща във водородна атмосфера в продължение на 24 ч,разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се претрива с диетилов етер.Твърдото вещество се отфилтрува и се суши до получаването на 0.64 г 2/Кили5/-///Е$/-/етокси//2,3-дихидро-1,3-диоксо4Н-бенз/б1,е/изохинол-2-ил/метил/фосфинил/метил/-4-метилвалеряа нова киселина под формата на бяло твърдо вещество;МС:432/М+Н/+..
/III/ 0.43 г от 2/R или 5/-///R $/-/етокси///2,3дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз//, е/изохинол-2-и л/мети д/фос^инил/метил/-4-метилвалерианова киселина се суспендират в 40 мл дихлорометан, съдържащ 0.095 г пиридин.Сместа се охлажда до 0°С и се прибавят 0.48 г ди-/4/бензотриазолид/карбонат.След разбъркване при 0°С в продължение на час и тричетвърти се прибавя разтвор на 0.15 г Ь-2-/терц.бутил/глицин в 10 мл дихлорометан.Сместа се оставя да ' ое затопли до стайна температура и се разбърква при тази температура допълнително 24 ч.Разтворът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с 1М-на солна киселина и след това се изпарява.Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел при използване на разтвор на метанол в дихлорометан,за елуиране.Така се получават 0.319 г H2-/2/R или $/-///К$/-етокси///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/#,е/изохинол-2-ил/метил/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/U^,3-диметил- L-валинамид под формата на бяла пяна;МС: 558 /М+Н/+ .
Пример 29
По начин,аналогичен на описания в пример 28,от 0.436г 6-//N-/2/R или $/-///Е$/-/етокси//2,3-дихидро-1,3
диоксо-1Н-бенз/</,е/изохинол-2-ил/метил/фОСфИнил/метид/-4-метилвалерил/-3-метил-Е -валид/аминохексаноена киселина се получават 0.42 г 6-//1Я-/2/Еили 5/-///2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/ изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфИнил/метил/-4-метилвалерил/-3метил- L-валид/аминохексаноена киселина под формата на бяло твър до ве ще ство;МС:630/м+Н/+.
Изходният материал се получава както следва:
/1/ Разтвор на 9.04 г N-терц.бутоксикарбонил-t -2/терц.бутил/глицин в 200 мл дихлорометан се охлажда до 0°С и се прибавят 4.52 г Н-хидроксисукцинимид.След разбъркване в продължение на 10 мин.,се прибавят 8.07 г дициклохексилкарбодиимид и сместа te разбърква! при стайна температура в продължение га 20ч.
Твърдото вещество се отфилтрува,филтратът се изпарява и остатъкът се разтваря в 110 мл диметилформамид.Разтворът се прибавя на капки,при разбъркване, към ледено -студен разтвор на 5.14 г 6аминокапронова киселина и 4.52 г тетраметилгуанидин в смес от 42 мл диметилформамид и 17 мл вода.Получената в резултат смес се оставя да се затопли дсг стайна температура и се разбърква в продължение на още 20 ч.Разтворителите се отстраняват чрез дшиарява не и остатъкът се разпределя между 10%-тна солна киселина и етил ацетат.Водната фаза се екстрахира три пъти с етил ацетат и събраните органични разтвори се сушат над безводен магнезиев дулфат и се изпаряват до получаването на 6-//N. -/терц^бутилоксикарбонид/-3-метил- t-валил/амино/хексаноена киселина под формата на бяло твърдо вещество..
/II/ 2.58г от получената по-горе кисалина се разтварят в 25 мл сух тетрахидрофуран,съдържащ 0.57 г бензилов алкохол, прибавят се 1.08 г дициклохексилкарбодиимид и 0.064 г Μ,Ν-диметиламинопиридин и сместа се разбърква кри стайна температура в продължение на 20 ч.Сместа се филтрува и филтратът се изпарява.
Остатъкът се разтваря в 100 мл етил ацетат и разтворът се промива с 10%-тна солна киселина,наситен разтвор на натриев хлорид,наситен разтвор на натррей бикарбонат и с разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворът се изпарява до получаването на безцветно масло,което се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/н-хексан /2:3/ за елуиране.Така се получават 4.73г бензил 6-//М2-/терц. бутоксикарбонил/-3-метил-£ -валил/амино/ хексаноат под формата на безцветна смола.
/111/ 10 мл диоксан,наситен с. хлороводород, се п^и бавя към разтвор на 4.05 г бензил 6-//Ν -/терц.бутилоксикарбо нил/-3-метил- L-валлл/амино/хексаноат в 5 мл дихлорометан..Разтворът се разбърква в продължение на 20 мин- и след това се изпарява. Остатъкът се разтваря в 25 мл 1М-на солна киселина и разтворът се промива с диетилов етер.След това водната фаза се обработва с твърд натриев бикарбонат до насищането му и се екстрахира три пъти с дихлорометан.Събраните екстракти се изпаряват до получаването на 0.^565 г масло,което се прибавя към смес от 0.729 г 2/К и ли $ /-///В 5 /-/е т окси//2,3-дихи дро-1,3-диоксо-4Н -бенз/Д,е/изохинол-2-ил/метил/фОСфинид/метил/-4-метилвалериано ва киселина /получена ,както е описано в пример 28/11//,0.134г пиридин и 0.716 г ди-/1-бензотриазолил/-карбонат,която предварително е била разбърквана в продължение на 4 час кри температура 0°С.Сместа се разбърква при стайна температура в продълже ние на 24 ч ,разрежда се с дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат Дй-на солна киселина и с наситен разтвор на натриев бикарбонат.Дихлорометановата фаза се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на остатък,който се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат за ел уиране.Така се получават 0.65 г бензил 6-//N-/2-/R или $/-///К$/-/етокси/ /2,З-дихидро-4,3-диоксо-1К-бенз/з/, е/изохинол-2-ил/метил/фосфинил/:летил/-4-метилвалерил/-3-метил- L-валил/аминохексаноат,кол то се разтваря в 50 мл етанол,съдържащ ОЛ г паладий/въглен. След разбъркване във водородна атмосфера в продължение на 7 ч, катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява до получаването на 0.436 г 6-//N-/2/R илив/-///1$/-/етокси//2,3-дихидро^1,3-диоксо-1Н-бенз/с1,е/изохинол-2-ил/метил/фОСфИнил/метил/-
4-метил-валерил/-3-метил- £-валид/аминохексаноена киселина под С формата на безцветна пяна;МС:658 /т+Н/+.
Пример 30.
По начин,аналогичен на описания в йример 28, от .. 0.25г Е1-/2-/Е или$/-///Е£/-/етокси//2,3-дихидро-1,3-диоксоЯН-бенз/^,е/изохинол-2-ил/метид/фосфинид/метил-4-метилвалерил/-
3-метил-Ъ1-/&-марфолинопентил/-L-валинамид хидрохлорид се получават 0.2 1г N-/2/R или 5/-///2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/ б/,е/изохинол-2-илметид//хидрокси/ фосфинид/метил/-4-метилвалерил/-3-:иетил-М-/5-марфолинопентил/- L-валинамид хидрохлорид под формата на беццветно твърдо вещество;МС:671/м+П/+ ·
Сг
Изходният продукт се получава както следва:.
/1/ Разтвор на 5.81 г 6-//М2-/терц.бутилоксикарбонил/-3-метил-Ь-валил/амино/хексаноена киселина в сух тетрахидрофуран се охлажда до -30°С и се обработва с 2.15 г N-етилморфолин и след това на капки се прибавя разтвор на 2.54 г изобутил хлорформиат в 5 мл тетрахидрофуран.Разтворът се разбърква при -25°С в продължение на четвърт час и след това се прибавят 2*12 мл 33% -ен воден разтвор на амониев хидроксид.Сместа се разбърква в продължение на 3 ч и след това се изпарява.Продук' тът се екстрахира с дихлорометан и екстрактът се суши над безводен магнезиев сулщат и се изпарява до получаването на S.44 г р
6-//JSL4 -/терц.бутилоксикарбонил/-3-метил- L-валил/амяно/хексан* амид под формата на смола.Тази смела се разтваря в смес от ацетонитрил и вода,разтворът се разбърква и се прибавят 10.25 г бис/ трирлуороацетокси/йодобензен.Сместа се разбърква на тъмно в продължение на 20 ч и след това се излива в 5%-тна солна киселина· Разтворът се промива двукратно с диетилов етер ,който се екстрахира обратно с ^-тна солна киселина.Събраните кисели фракции се обработват с 14.18г твърд натриев бикарбонат,прибавят се 2.96г бензил хлорформиат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. .Разтворът се екстрахира три пъти с дихлорометан и екстрактите се промиват с 50 мл 1М-на солна киселина и с вода.След сушене над безводен магнезиев сулфат р разтворителят се отстранява и така се получават 6.07 г N-/ терц.бутоксикарбонид/-3-метил-М^-//5-бензилоксиформамидо/-пентил/- L-валинамид под формата на смола.
/II/ По начин,аналогичен на този,описан в пример 29/111/,от 3.06 г Л3-/терц.бутоксикарбонид/-3-метил-М^-//5бензилоксиформамидо/пентил/-Ц-валинамид и 2.198 г 2/Е или £////Е. 5/-/етокси///2,3-дихидро-1,3-диоксо-4Н-бенз/)1 ,е/изохинол& -ид/метид/фосфинид/метил-4г-метилвалерианова киселина / получена ,както е описано в йример ^8/11//,се получават 1.68 г N/2/Е или 5/-///В5/-/етокси//2,3-дихидро^1,3-диоксо-1Н-бенз/<<, е/изохинол-2-ил/метид/фоСфИнид/метил/-4-метилвалерил/-3-метилМ-//5-бензилоксиформамидо/пентил/- Ц-валинамид под формата на безцветна пяна.
/111/0.254 г от получената по-горе пяна,се разтварят в 20 мл етанол,съдържащ 0.35 г 10%-тна солна киселина и 0,05 г 10% паладий/въглен.Сместа се разклаща във водородна атмосфера в продължение на 6 часа,катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява до получаването на 11-/2/R или S /-/θτοκ-
си//2,З-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/с|, е/изохинол-2-ил/метид/фос финид/метил/-4-метилвалерид/-3-метил-К-/5-аминопентид/- L~Ba_ линамид.Той се разтваря в смес от 2 мл дихлорометан и 1.05 гбис: /2-йодоетил/етер и 0.247 г диизопропилетиламин се прибавят към разтвора.Разтворът се разбърква на тъмно в продължение на 3 дни и след това се излива в З/о-тна солна киоелина.Водният разтвор се промива с диетилов етер и след това се неутрализира посредством прибавянето на твърд натриев бикарбонат.Прибавя се натриев хлорид до насищане на разтвора и сместа се екстрахира три пъти с дихлорометан.Екстрактите се изпаряват до получаването на смо ла,която се пречиства чрез мигновена хроматография върху силика гел при използване на 6%-ен метанол в дихлорометан,за елуиране. След прибавянето на няколко капки 2М-на солна киселина и изпаряването на разтворителя се получават 0.431 г от М-/2-/К или S /-/е т окси// 2, З-дихидро-1,3-диоксо-1Н- бенз/Д, е/ изохино л-2-и л ме тил/фосфини д/ме т и л/- 4-ме т и лва лери л/- 3-ме т и л-41-/ 5-морфО линопентид/-^-валинамид хидрохлорид под формата на бледо жълта пяна;МС:699/М+ Ц/+ .*
Пример 31
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 28, от 0.317 г 5//M-/2/R или S/-///E $/-/етокси//2,З-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/Д,е/изохинол-2-ил/метил/ фосфинид/метид/-4-метилвалерил/-3-метил-L-валид/амино/пентиламин хидрохлорид се получават 0.298 г 5-//N-/2/E или 5/-///
2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/«/, е/изохинол-2-илметил//хидрокси/фосфинид/ . метил/-4-метилвалерил/-3-метил-£,-валял/ амино/пентиламин хидрохлорид под формата на бяло твърдо вещество;Ю:601/М+ Н/+.
Пример 32
По начин,аналогичен на този,описан в пример 28 /първи параграф/,от 0.5 г диетил //N-/2/R или $/-///&$/-/етокси //2,3-дихидро-4,3-диоксо-1Н-бенз//,е/изохинол-2-ид/метид/ ф'ОСфинил/метил/-4-метилвалерид/-3-метил- £-валид/аминометил/фос фонат се получават 0.318 г диетил//N-/2/E или S /-/////2, З-д и хидро-4,3-диоксо-1Н-бенз/с1, е/изохино л-2-ил/метил// хидрокси/фосФИнил/метил/-4-метилвалерил/-3-метил- £ -валид/аминометид/фосфопат под формата на бяло твърдо вещество с т.т. над 120°С/ с разлагане/; МС: 666 /М+ Н/+ .
Изходният материал се получава иакто следва:
/I/ По начин,аналогичен яа този,описан в Пример 28/1/-/П/,от диетил /аминометид/фосфонат хидрохлорид и М-бензилоксикарбонилЦ^-2-/терц»бутил/глицин се получава диетил/М/З-метил- £ -валил/аминометил/фосфонат под формата на смола» /11/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 29/111/,от 1.1 г диетил/Л-/3-метил- Ц-валил/аминометид/фосфОнат и 4.5 г от 2/Е или S/-///E$/-/етокси///2,3-дихидро-4,3-диоксо-<1Н-бенз/#, е/изохинол-Зил/метисц/фосфинил /яетид/-4метилвалерианова киселина се получават 1.6г диетил //N-/2/R или $ /-/// R £/-/етокси//2,З-дихидро-1,3-диоксо-йН-бенз//,е/изохинол-2-ил/ ме тил/фоафини л/ме тил/- 4-ме т и лвалери л/-3-ме тил- £-вали л/аминометил/ фосфонат под формата на бяло 'твърдо вещество;мС:694 /м+Н/+. Пример 33.
0.5 г диетил //N.-/2/R и ли S /-///R S /-/е т окои//2,
3- дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метид/фосфинид/ ме тил/- 4-ме т и лв а ле ри л/-3-ме т и л- L -вали д/аминоме т и л/фо сфонат се разтварят в 15 мл 45%-ен разтвор на бромоводород в оцетна киселина. Слез 3 ч сместа се изпарява и остатъкът се изпарява отнова четири пъти с толуол.Полученият остатък се претрива с диетилов етер и твърдото вещество се отфилтрува до получаването на0.35г //N.-/2/R или $/-/////2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/^,е/изохи нол-2ил/ме тил//хидрокси/фосфинид/метил/-4-метилвалерид/-3-хйетилС-валил/аглинометил/фОСфонова киселина под формата на бяло твърдо вещество с т.т. над 150°С / с разлагане/:61О/м+Н/+.
Пример S4
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф· на Пример 10,от 0.51 г 2/Е или $>/-//Р/-///б-бензилокси-1,
3- дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/Л, е/изохинол-2-ил/метил//хидрокии/ фосфинил//бензилоксиформамидо/метил/-4-метилвалерианова киселина и 0.32 г 3-метил-М^-/3-марфолинопропил/- L-валенамид се получават.след прибавянето на хлороводород,0.416 г N/2/R, или $/ -//Е/-///6-бензи локси-2,3-дихидро-1,3-ди оксо-1Н-бенз/Л, е/изохинол-2-ид/метил//хидрокси/фосфинил//бензилоксиформамидо/метид/-4 -метилвалерил/-3-метил-м5-/3-морфолинопропил/- L-валинамид хид рохлорид под формата на жълто твърдо вещество ;йС:898/У;+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 23/1/-/11/, от И-бензилоксикарбонилг1г-2-/терц.бутил/глицин и
4- /3-аминопропил/морфЬлин се получава 3-метил-М^-/3-морфолинопропил/-t-валинамид.
/11/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 14,от 4- бензилокси-Ц.-бромометил-1,8-нафталимид и 2/R или $/ -//Д/-/бензилоксиформамидо//хидроксифосфинил/метил/-4-метилвале* рианова киселина/получена ,както е описано в Пример 14/11// се получава 2/R или б/-//К/-///6-бензилокси-2,3-дихидро-1,3-диоксо-ΪΗ-бенз/У ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинид/бензилоксиФормамидо/метил/-4-метил валерианова киселина под ^ормата на жълто твърдо вещество ;МС :659/йя-Б/+ .
ПрИхмер 35.
По начин,аналогичен на този,описан в (Пример 11,от 0.75 г N.2-/2-/R ллд $/-//Е/-///6-бензилокси-2,3-дихидро-4,375
-ди окс ο-1Н-бе нз/d, е/и зохинол-2-и д/ме т и д//хидрокс и/φθсфинил//бензилоксиформамидо/метил/-4-метилвалерил/-3-метил-14- /3-морф.олинопропил/- ^-валинавд хидрохлорид се получават 0.596 г Н2-. /2/Е или S/-//B/-/амино////2,З-дихидро-б-хидрокси-1,3-диоксо-1Нбенз/Л,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/*осфИнил/мети.д/-4-метилварерил/-3-метил-м^-/3-морфолинопропил/-L-валинамид хидрохлорид под формата на жълто твърдо вещество;мС:674 /гйЦ/+.
Пример 36
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф О на пример 10, от 0.349 г 2/R или $ /-////5-бромо-2,З-дихидро-бхидрокси-1 ,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина и 0.18г З-метил-N2 -/3-морфолинопропил/-L-валинамид се получават,след прибавянето г\ на хлороводород, 0.532 г N -/2/R или 5/-////5-бромо-2,3-дихидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/φθсфинил/метил/-4-метилвалерил/-3-метил-М^-морфолинопропил/- L-валинамид хидрохлорид под формата на жълто твърдо вещество ;мС:737 /Н+П/+. *
Пример 37,
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример : Ю, от 0.051 г 2/R или $/-////б-бензилокси^З-дихидро-! ,3-диоксо-1Н-бенз/с) ,е/изохинол-2-ил/метил/-/хидрокси/*осфинил/метил/-4-метилвалерианова киселина и 0.055 мг / 2 еквивален та/ 3 -метил-Ъ1^-/3-морфолинопропил/-L-валинамид се получават, след прибавянето на хлороводород, 0.081 г JSl2-/2/R или $/-//// 6-бензилокси-2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бенз/d, е/изохинол-2-и л/ мети д//хидрокси/фосфИнил/метил/-4-ме т илвалери л/-3-ме тил-М^_ /З-мор^олинопропил/-L-валинамид хидрохлорид под ^ормата на бледожълто твърдо вещество;НС:749/М+Ц/+.
Пример 38
Суспензия от 0.354 г 2/R или $/-////2,З-дихидро-6хидрокси-I,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метид//хидрокси/ фОСфИнил/метил/-4-метилвалерианова киселина и 0.217 г З-метилл № /З-мор.όлинопропил/- -валинамид в смес от 25 мл толуол,5 мл З-метил-З-пентанол и 0.32 мл N-етилморфОлин се нагрява на обра тен хладник в продължение на 24 ч.Разтворът се охлажда,разтвори телят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на хло ро-.^орм/метанол/оцетна киселина/вода./ 60:18:2:3/ за елуиране.Та ка се получават,след прибавянето на солна киселина,0.301 г N 2/R или S/-////2,3-дихидро,-1 я 3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/ метил//хидрокси/ф0СфИнил/метил/-4-метилвалерид/-3-метил-мА-/3 морфолинилпропил/-L -валинамид хидрохлорид код формата на жълто твърдо вещество;мС:659/ш+Н/+.
flpii.vieρ 39 · но начин,аналогичен на този,описан в Пример 11,от
0.775 г Ν2-2/Ε или 6/-////6-бензилокси-2,3/дихидро-4,3-диоксо1Н-бенз/4,е/и з охинол-^-ил/метил//хидрокси/фосфинид/мет ил/-4-мет и двалери л/-3-ме тил-И^-морфОлинопродид/-Ь -валинамид хидрохло рид се получават 0.6 г Ιφ^-2/R или §/-////2,3-дихидро-&-хидрок си-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфини д/мети л/-4-метилвалерил/-3-ме ти л-Л^-/3-мормо линопроди л/- L валинамид, хидрохлорид под формата на жълто твърдо вещество;мС:
659 /м+Н/+.
Пример 40 ,
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 38,от
0.59 г 2/R или ζ/-////в-бензишкси^.З-дихйдро^^-диоксо-^бенз/d,е/изохинол-2-ил/ме т ил//хидрокси/фосфинид/ме тил/-4-метил Валерианова киселина се получават 0.775 г 4- //K2-/2/R или S/////б-бензилокси-2,З-дихидро-ί, 3-диоксо-1Н-бенз/4, е/изохинол-2 ид/метид//хздрокси/фос*инид/метил/-4-метилва~ерид/-3-метил- ^валил/амиво/маслена киселина под формата на бледо жълто твърдо вещество;МС:708 /М+ц/+.
Пример 41.
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 38,от 0.51 г 2/R или S/-////6- бензилокси-2,3- дихидро-1,3-диоксо-1Нбенз/с!,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фОсфинил/метил/ 4-метил валерианова киселина и 0.38 г бензил /4-/3-метил- L-валид/амино/пропил/карбамат се получават 0.616 г бензил /4-//M^-/2/R и ли $//////6-бенз илокс и-2,3-дихидро-1,3-диокс о^1Н-бен з/d,е/из о хинол-2-и л/ме т и д//хидрокси/фо сфин и д/ме т и л/-4-.ме т и лвалери л/-3метил- L-валил/амино/пролил/карбамат под формата на бледожълто то твърдо вещество; МС:813 /М+Н/+.
Пример 42По начин,аналогичен на този, описан в Пример 11, от 0.8 г 4-//N.2-/2/E или 5/-////б-бензилокси-З^дихидро-^^диоксо-йН-бенз/с/ ,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфйнил/метил/J*
4-метилвалерид/-3-метил-11 -валид/амино/маслена киселина се полу чават 0.57 г 4-//Н2-/2/Е или 5/-////6-хидрокси-2,3-дихидро-4,3 -диоксо-1Н-бенз/<1,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфИнил/метил /-4-метилвалерил/-3-метил- Ц-валид/амино/маслена киселина под формата на жълто твърдо вещество;МС:618 /М+Н/+-
Пример 43.
По начин, аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 1, от 0.223 г К2-/2/Д/-//бензилокси-карбамоил/ метил/-4-метилвалерид/-3-метил-М^-/3-морфолинопропил/- L -валинамид се получават 0.12 г М^/2/Ц/-//хидроксикарбамоил/метид/-4ме тилвалерил/-3-метил-М^-/3“МорфОлинопропид/- £,-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМР /МеОД/:1.20/¾ ,1Н/;3.70/1 , 4Hj=5.5/;3.23/ έ,2Η, J=7.5/ 2.95/м,1Ц/;2.54/широк ^,4Н/;2.45 /f,2H,J=9/ ;2.33/ id,2HJ=14.9/;2.I8/dld,2Hj=14.7/ ;1.80-Ϊ.66/μ,
2Н/Д.63-1.42/м,2Ц/;1.25-1.13/м,1Н/;0.96/S ,9H/;0.92/d ,3HJ=6/;
0.87/J ,3HJ=6/;mC:429A+H/+.
Изиодният продукт се получава както следва:
Но начин,аналогичен на този,описан в пример 1/1/
/11/,от 1.109 г 4-терц.бутил 2/К/-изобутил сукцинат и 1.264 г
Пример 44.
6.3 г Ц2-/2/К или $/-/карбокси/-4-фенилбутил/-4метилвалерил/-М^,3-диметил-L-валинамид,изомер 1, получен,както е описано в йример 45 /1/-/П/, и 4.5 г о-/терц.бутилдиметилсилил/хидроксиламин се разтварят в 70 мл сух циметилформамид( и разтворът се охлажда до 0°С ,при разбъркване в азотна атмосфера. Прибавят се 3.75г хидроксибензотриазол,3.0 мл К-метилморфолин и 4.13 г 1-/3-диметиламинопропид/-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква цяла нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се обработва с 200 мл 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат.Продуктът се екстрахира сри пъти с етил ацетат и събраните екстракти се промиват с 5 Аен воден разтвор на натриев бикарбонат,с 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина и с наси тен воден разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се претрива със смес от етил ацетат и диетилов етер. Твърдото вещество се филтрува и суши до получаването на 4.6 г η
TI -/2/B/-/l/R или £/-/хидроксикарбамоил/-4-фенилбутид/-4-метил валерид/-к\з-диметил- (ц-валинамид под формата на бял прах;ЯмР .·£» /MeOJI/:8.I4/d , wK,1E,J=9/;7.95/m, es.dk ЛЕ/;7.18/м,2Н/;7.09/м, ЗН/; 4 »20/4, ΪΗ, 1=9/; 2.67/ 4 , ЗН, J=5/ 2.64/м ДВ/; 2.58-2.47/м, 2Е/;
2.21-2.Ι3/μ,ΪΗ/;Ι.65-1.45/м,4Ц/;1.44-1.28/м,2Ц/;1.08-4. ΟΟ/μ,ΣΕ/ 0.94/ S,9H/;0.85/a,3H,J=6/?0.80/4,3H,J =б/;МС :434/м+Н/+.
Пример 45 ·
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф· на Пример 1,от 0.19 г №2-/2/В/-/4/к или s -/бензилоксикарбамоил/ -4 -фанилбутил/метилвалерид/-ДГ^,З-метил- L-валинамид се получават 0.115 г М2-/2/В/-/1-/хидроксикарбамоид/-4-фенилбутил/-4-метилвалерил/-Л^,3-диметил-ζ-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:434 /М+Н/+ .
Изходният продукт се получава както следва:
/I/ 0.S48 г 60%-ен натриев хидрид се прибавят ,при разбъркване, към разтвор на 0.45 г 1,2-дибензил 1-терц.-бутил 4метил-4,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат в 10 мл сух диметилформамид в азотна атмосфера»Сместа се разбърква в продължение на три четвърти час при 0°С и още два и половина часа при стайна температура .-Сместа пак се охлажда до 0°С преди прибавянето на 0.236 г цинамил бромид.След като се остави сместа бавно да се затопли до стайна температура,разтворът се разбърква в .продължение на 2 дни при стайна температура· Сместа се излива в 5% -ен воден разтвор на лимонена киселина и продуктът се екстрахира четири пъти с диетилов етер.Събраните етерни екстракти се промиват с вода и с разтвор на натриев хлорид и се сушат над безводен магнезиев сулфат.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография. върху силикагел при използване на хексан/етер /8:1/ за флуиране.Така се получават 0.542 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1-/3-фенилпроп-2 ен-1-ил/-1,1,2/1У-пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло; MC:571/U+H/+.
so /II/ 2.5 г 1,2-дибензил ί-терц.бутил 4-метил-1-/3-фенил-проп-2 -ен-Л-ил/-1,4,2/Е/-пентантрикарбоксилат се разтварят в 100 мл метанол,съдържащ 0.55 г 10% -ен наладий/въглен като катализатор.Сместа се разклаща във водородна атмосфера докато спре поглъщането на водорода.Катализаторът се отфилтрува и разтворителят се отстранява чрез изпаряване до получаването на I. 94 г 1-терц.бутил 4-метил-4-/3-фенилпрол-4-ил/-1,1,2/^/-пентантрикарбоксилат под ^ормата на безцветна смола.Тя се разтваря в 120 мл толуол,съдържащ 0.6 г JSL-ме т и лморфолин. Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на пет и половина часа,охлажда се ,разтворът се промива двукратно с лимонена киселина /разтвор/ и веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява.Остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/диетилов етер /10:1/ за елуиране. След първоначалното елуиране на 0.524 г от анхидрида,съответстващ на изходната дикиселина.се получават 0.74 г 4-терц.бутил 2/Е/-изобутил 3-//R или $/ -/3-фенилпроп-4-ил//сукцинат,изомер 4, под формата на безцветна смола и 0.126 г смес от изомери 4 и 2, . под формата на смола.
/Ill/По начин,аналогичен на този,описан в пример 1 /1/,от 0.741 г 4-терц.б;тил 2/М/-изобутил 3-//R или $/-/3-фенил проп-4-ил//-сукцинат,изомер 4, и 0.32 г /$/-терц.бутилглицин метиламид се получават 0.93 г Ь{^-/2/Н/-/1-/терц.бутоксикарбонил/-4-фенилбутид/-4г-метилвалерид/-14^, 3-диметил- L-валинамид под формата на безцветна пяна.
/IV/ 0.93 г М2-2/В/ -/4/Е или $/-/терц.бутоксикар бонил/-4-фенилбутил/-4-метилвалерил/-КЕ ,3-диметил- L-валинамид се разтварят в смес от 28 мл дихлорометан и 4 мл трифлуор^ оцетна киселина и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа.Разтворителят се отстранява чрез филтруване и остатъкът се изпарява отново със смес от метанол и етил ацетат.След допълнително изпаряване из етил ацетат остатъкът се претрива с диетилов етер до получаването на 0.7г М2-2/Е/-1/Е или Ь/-/ка р б ок с и/-4-фенилбут ил/-4-ме тилвалерил/-Ъ1^,3-диметилL -валинамид,изомер 1, под формата на бяло твърдо вещество;МС: 419 /М+Е/+.
/V/По начин,аналогичен на този,описан в Пример Ϊ/Ι1Ι/
от 0,228 г 112-2/Е/-4-/Е или $/-/карбокси/-4-фенилбутил/-4-метил вале рил/-м5,3-диметил- (_-валинамид и 0.077 г о-бензилхидроксил ахмин се получават 0.192 г 112-/2/Е/-/-1/Е или 5/-/бензилоксикарбамоил/-4-фенилбутил/-4-метилвалерил/-Н 3-диметил- L-валинамид под формата на бяла пяна;МС:524 /М+Н/+.
Пример 46 до начин,аналогичен на този,описан в първия параг раф на Пример 1,от 0.135 г И2-2/Е/-//Е или $/-/бензил//бензилоксикарбамоил/метил/-4-метилвалерил/-М^,3-диметил- {.-валинамид се получават 0.097 г ^2-/2/R/-/4-/R или $/-бензил//хидроксикарбамоил/метил/-4-метилвалерил/-И^,3-диметил- L-валинамид,под формата на бяло твърдо вещество ;ЯЬТ/Ме0Д/:7.28-7в07/м,51У;4.34 / ь , 1ЬУ;2,89-2.63/м,ЗЦ/;2.72/£ ,ЗН/;1.62-1.48/м ДП/;1.47Д.34 /м,1Ц/;1.18-Д.07-/м,1Н/;1.04/ $ ,9Д/;0.9/ d ,ЗН J=6/;0.84/H ,ЗН, J=6/;MC:406/lvi+H/+.
Изходният продукт се получава както следва:
По начин,аналогичен на този,описан в йример 45/1-V/ от 2.0 г 4,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-4,4,2/В/-пентантри карбоксилат и 0.53 мл бензил бромед се получават 0.77
-//R или 5 /-/бензил//бензилоксикарбамоил/метил/-4-метилвалерил/
3-диметил- (^-валинамид под формата на бяла твърдо вещество МС:496/М Н/+ .
пример 47.
по начин .аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1,от 0.435 г М2-/2/Е/-/1-/Е или >/-/бензилоксик арб амиид/- 4-/ме т окс икар бонил/бутил/- 4-ме т и лва ле ри л/- N4,3-диме тил-Ь-валинамид се получават 0.10 г И2-/2/Е/-/1-/Кили5/-/хидроксикарбамоил/-4-/метоксикарбонид/-бутил/-4-метилвалерил/-и\з -диметил- Lf-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /МеОЛ/:4.25/ S,1Ц/;3,62/£ ,ЗЕ/12.74-2.62/м,4Ц/;2.28/2Н, t ,J=7/;
2.21-2Л1/м,4Н/;4.70-4.29/м,6Н/;4.12-1.04/м,1Н/;1.02/ $ ,9Н/;0.89 / d ,ЗН, J =б/;0.83/ cl ,ЗН,J=6/;mC:416/М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва.
По на^ин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/Л/,от 1.82 г 4.,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат и 0.8 г метил 4-бромокротанат се получават 0.37 г Jsj2 -/2/Κ/-/Ι/Ε или 5 /-/бензилоксикарбамоид/-4-/метоксикарбонид/ бутил/-4-метилвалерид/-U?,3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:506/М+Б/+ .
пример 48 *
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 1,от 0.135 г 112-/2/Н/-/1/ВчИли6/-/бензилоксикарбамоил/-2-фтадимидоетил/-4-мет идвадерил/-еХ^, 3-диметил- L-валинамид се получават 0.07 г К2 -/2/^-/1/^ иди£/-/хидроксикарбамоил/-2-фталимидоетид/-4-метилвалерил/-Н^ ,3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /Ме0Д/:7.88-7.75/м, 4iy;4.33/$,IH/;£.08/dd,lH,J Л4,Ю/;3.57/d(jl,2H,J =14,4/;2.932.75/м,2Н/;2.74/ 5 ,ЗН/;4.66-4.55/ м,1Н/;1.52-1.37/м,1Н/;1.181.09/м,1Е/;1.08/& ,9Е/;0.93/ J ,ЗН,J=8/;0.85/Л,ЗН, J=6/;MC:475 /м+н/+.,
Изходният продукт се получава както следва.
/1/ По начин,аналогичен на то,5ли,описан в пример 45 /1/-/ΗΎ/,от 1.82г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2/Е/ пентантрикарбоксилат и 0.96 г Н-бромометилфталимид се получават 0.73 г 11 -/2/Ε/-/Ϊ/Ε или 5/-/карбокси/-2-фТалиглидоетил/-4-метил валерид/-М^,3-диметил-L-валинамид под .хормата на бяло твърдо вещество:МС:460 /м+Н/+ .
/11/ По начин,аналогичен на този,описан в Йример 4 /111/,от 0.17 г Ц2-/2/Е/-/4/Е или $/-/карбокси/-2-фталиадоетил/ -4-метилвалерид/-М^,3-дин^етил-L-валинамид и 0.061 г 0-бензилхидроксиламин се получават 0.161 г N2-/2/E/-/l/E или$/-/бензилоксикарбамоил/-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-Н^,3-диметилL-валинамид под -орната на бяло твърдо вещество;МС:565 /м+Е/+
Пример 49
По начин,аналогичен на този,описан в пример 44,от
6.44 г N.2-/2/R/-/l/R или $/-/карбокси/-2-фталимлдоетил/-4-метилвалерил/-Ъ1^,3-диметил-Ь-валинамид се получават 4.74 г Ъ12-/2 /B/-/1/R или £/-/хидроксикарбамоил/- 2-фталимлдоетил/-4-метилвалерил/-М^,3-диметил-L-валинамид под формата на бяло твърдо ве щество.
пример 50 ·
По начин,аналогичен на фози,описан в първия параграф на Пример 4, от 0.445 г смес от изомери на Ц-/2/Р/-/4/бензилоксикарбамоил/бутид/-4-метилвалерил/-м5,3-диметил- Ц-валинамид се получават 0.06 г К12-/2/Е/-/4-/хидроксикарбаглоид/бутил/-4метилвалерид/-1ф^,3-диметил-£»-вал1-1на1ад поддалата на бяло твър· до вещество ;МС:358 /М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва;
По начин,аналогичен на този,описан в пример 45/1/А/т от 4,2-дибензил 4—терц.бутил 4-метил-4,4,2/Е/-пентантрикарбоксилат и алил бромид се получава Xi2 -/2/Е/-/1-/бензилоксикарбонил/бутил/-4-метилвалерил/-1Ч^,3-диметил- ^-валинамид под формата на смес от изомери.
пример 51,
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 4, от 0.198 г М2-/2/Е/-/1/Е или $/-/бензилоксикарбамоид/-2-/2,6-диметилренил/етил/-4-метилвалерид/-Н^,3-диметил- L-валинамид се получават 0.139 г Н2-/2/Е/-1-/Е или £/-/хидрокс и карбамои л/-2-/2,6-диме т и лр е ни л/е т и д/-4-мет и лвалери л/-Н^, 3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМЕ /МеОД/:6.92/е, ,ЗЕ/;4.32/ s ,1H/;3.II/J4 ,1H,J=14 ,12/;2.92-2.82 /м,1Н/;2.72/$ ,3F/;2.64/dd,lH, J=14,3/;2.52-2.43/m,W;2.27/(, , 6Н/ ;1.61Л. 50/м ,1Ц/ ;1.48/1.33/м ,1Н/ ;1.17-1.08/м ,1Н/ ;1.07/ $ , 9Н/; 0.93/d ,ЗН,J=6/;0.83/ d ,ЗН, J=6/;MC :434 /М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва.
По начин,аналогичен натози,описан в Пример 45 /1/А/,от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2/Д/-пентантрикарр боксилат и 2,6-диметилбензил бромид се получава 11 -/2/Е/-/1/Е или $ /-/бензилоксикарбамоил/-2-/2,6-диметилфенил/-етид/-4-метил валерил/-Ц^,3-ДйметиХ-L-валинамид под формата на бяло твърдо в е ще с т в о; МС: 524/М+Е/+· пример 52
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 1,от 0.18 г И2-/2/Е/-/2-/4-етилфенил/-4/Е или 5 /-/бе н з и лок си карбамои л/е т и л/- 4-ме т и лв а ле рил/- ъЙ, 3-диме т и л- L -валинамид се получават 0.13# г Ъ12-/2/Е/-/2-/4-етил^енил/-4/ R или $/-/хедроксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-1}5,3-диметил -L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯмР /МеОД/: 7.18-6.9б/м,4Н/;4.33/£ ,1Н/;2.84-2.70/м,5В/;2.65-2.52/м,ЗН/; 2.44-2.35/м,1Н/;1.58-1.50/м,4Н/;1.46-4.35/м,W ;1Л8/ f,3H,J = 7/ДЛ7-1.05/м,1Н/;1.04/ 5,9Е/;0.90/cL,3H,J =6/;0.84/ d,3H,J=6/; МС: 434 /М+Н/+ .
Изходният материал се получава както следва.
По начин,аналогичен на този,описан в пример 45/1/-Д/, от 4,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-1Д,2/Е/-пентантрикарбокр силат и 4-етилбензил бромид се получава N -/2/Е/-/2-/4-етилпенил/Л/Е или 5/-/бензилоксикарбамоил/етид/-4-метилвалерил/N.^, З-диметил- ф-валинамид под формата на бяло твърдо вещество; мС :524/М+Н/+.
Пример 53.
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф
на Пример!, от 0.1 г N2-/2/E/-l/E или $/-бензилоксикарбамоил/ -3-метилбутид/-4-метилвалерид/-Ц^·, З-диметил- £,-валинамид. се получават 0.057 г Н2-/2/Д/-/4/Е или £/-/хидроксикарбамоил/-3-
мата на бяло твърдо вещество;ЯМР/МеОД/;4.35/ $,1Н/;4.70/ 4,ЗВ/;
4.68-4. 57/мДН/;2.31-2.19/мДН/Д.75-1.29/м,4Н/Д.44-0.95/м, 44Н/; 0.91-0.78/м Д 2Н/; МС: 372/М+Н/+
Изходният материал се получава както следва.
По начин,аналогичен на този,описан в йример 45/1/
-/V/, от 4,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-4 Д ,2/Е/пентантрикарбоксилат иметалил бромид се получава 11 -/2/Е/-/4/Е или </ -/бензилоксикарбамоил/-3-метилбутил/-4-метилвалерил/ -Ii^,3диметил-L-валинамид под нормата на бяло твърдо вещество;МС: 462/MiH /+ .
Пример 54.
По начин,аналогинея на този,описан в първия параграф на Пример 44, от 0.127 г N2-/2/E/-/l/E или $/-/карбокси/ -2-/4-$афтил/етил/-4-метилвалерил/-11^,з-диметил- L -валинамид се получават 0.033 г Ц2-/2/Е/-/1-/Е или $/-/хидроксикарбамоил/-2-/1-нафтил/етил/-4-метилвалерид/-Н^,З-диметил- L -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /1&оД/:7.99/м,1В/
7.83/m,IR/;7.71/^.,1Н, J=7/;7.52-7.23/м,4Н/;4.46/$ ,ΙΕ/;3.16/£, 1Η, J =12/;3.0О2.88/м,1Ц/;2.77/ 6 ,3P/;2.75-2,62/м,2Н/;4.62-4.38 /m,2H/;1.21-I.10/m,1E/;1.08/s ,9Ή/;Ο.95/<Ζ ,3H ,J= 6/;0.85/d ,3E, J=6/;MC :456/M+H/+.
Изходният материал се получава както следва.
По начин,аналогичен на този,описан в пример 45 /1//ХУ/? от 1,2-дибенизли 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат и 1-/бромометид/нафталйй се получава N2-/2/P/-l/E или 9//карбокси/-2-/1-нартил/етид/-4-метилвалерил/-М^,3-диметил-[_ валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:441/М+Н/+. Пример 55
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/-Д/, от 4,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-1,1,2/1У-пентантрикарбоксилат и 2-/бромометил/нафтален и при използване на О-/терц.бутилдивени леи ли д/хидроксиламин в част Д/,се получава N -/2/Е/-// R или 5/-/терц..бутилдифенилсилйлокрйкарбамоил/- 2-/2-нафтил/ етил/-4-метилвалерил/-М^,3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЙС:694/М+Н/+.
0Л02 г К2 -/2/R/-/2 /R или $/-/терц.бутилдифенилси ли локсикарбамоил/-2-/2-нафтид/е ти л/-4-метилвале рид/-М^·, 3-диметил- L-валинамид се разтварят в 3 мл сух тетрахидрофуран и се прибавят 0.15 мл IM -ен тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран. ,След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 ч сместа се излива в 4М-на солна киселина и продуктът се екстрахира няколко пъти с етил ацетат.Екстрактите се събират и се промиват с О солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат„разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се претрива с диетилов етер.Така се получават 0.049 г N -/2/R/-1/R или $/-/хидроксикарбамои л/- 2-/2-H афт и л/е т и л/- 4-ме т и лв а ле ри л/- , 3-диме т и л
L -валинамид под формата па бяло твърдо вещество;ЯМР/меОД/: 7.7б/м,ЗН/;7.57/$ ДЕ/;7.42/м,2Н/;7.26/44 ,1H,.J =7,2/;4.39/$ , 1Н/; 3.01/ t Д Η, J =12/; 2.92-2.79/м, 21У; 2.73/ S, ЗЕ/;2.61-2.49/м, 1Ц/; 1. 65-1.52/м ДЦ/Д. 50-1.37/м ДЕ/ Д. 19-1.09/мДЕ/; 1.07/ £ , 9Е/; 0.92/Д ,3H,J=6/;0.85/4 ,3Hj=6/;MC:456 /м+Е/+.
Пример 56
По на чин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 44, от 0.127 г N2-/2/R/-/l-/R или 5 /-/карбокси/-/2, З-дихидро/ί ,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/избхинол-2-ил/етил/-4-метилвале'ри л/-Ъ1^,Здимет и л-L-валинамид се получава 0.055 г N2-/2/f//2-/2,3-дихидро-1,3-диоксо-1Н-бензД( ,е/изохинол-2-ил/-1/Е или 5/-/хидроксикарбамоил/етил/-4г-метилвалерил/-11.\з-диметил- L валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /меОД/:7.99 /d,2H,J =7.5/;8.28/4,2H,J=7.5/;7.75/t ,2Н,J=7.5/;4.72/(Ц ,ΙΗ, J =14,10/; 4.42/5 ДЦ/;4.02/</4 ДН, J =14,4/;3.03-2.93/мДВ/;2.902.80/ мДН/;2.74/5 ,ЗЦ/Д.70-1.57/ мДр/;1.53-1.38/мДН/Д.231.14/мДН/;1.10/^ ,9Н/;0.94/4,ЗН,J =6/;0.85/ Д ,3H,J=6/;MC:525 /м+ н/+..
Изходният материал се получава както следва:
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/ -/IV/,от 1,2-дибензил ϊ-терц.бутил 4-метил-4Д,2/Я/-/карбокси//2,3-дипентантрикарбоксилат и Н-/бромометил/-фафталимид се получава N2-/2/K/-/l/R или $/-/карбокси/-/2,3-дихидроЛ, 3-диоксо1Н-бенз/4 ,е/изохинол-2-ил/етил/-4-метилвалерил/-М^ ,3- диметил L -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:570/м+Н/+..
Пример 57
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 4, от 0.15 г М2-/2/Е/-/2-бензаМ1Идо-1/Е или $//бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-П'1,3-диметил- -валинамид се получават 0.112 г Н2-/2/1/-/2-бензамидо-1/Е или $/ /хидроксикарбамоил/е тил/-4-ме т и лвалерил/-Ν'1, 3-димет и л- L -ва лин амад под нормата на бяло твърдо вещество:ЯмР /МеОД/:7.77/м,2Н/;
7.56-7.40/м,ЗВ/;4.28/ 5 ДН/;3.60-3.46/м,2Н/;2.86-2.76/м,1Ц/;2.
70·
66-1.55/м ДН/ . 50-1.36/м ДН/ Д.20
-1.08/мДН/Д.04/ $,9H/;0.92/d ,3H/J =6.5/;0.85/>6.5/;Ж:449 А+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ Разтвор на 0.226 г N2-/2/B/-/l/R или £/-/бен зилоксикарбамоил/-2-фталимидоетил/-4-метилвалерил/-N.1,3-диметил- t-валинамид в 5 мл метанол се обработва с 8 мл О.ЗЗМ-ен разтвор на хидразин хидрат в метанол.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и разтворителят се отстранява чрез изпаряване.Остатъкът се разбърква с 4 мл хлорофорад/метанол /оцетна киселина /вода /120:15:3:2/ и неразтвореното твърдо вещество се отфилтрува.Филтратът се пречиства чрез хроматография върху силикагел при използване на хлороформ/метанол/оцетна киселина/вода / 420:15:3:2/ за елуиране.Фракциите, съдържащи продукта, се изпаряват и отново се изпаряват няколко пъти в присъствието на толуол,за да се отстрани водата и оцетната киселина.Така се получават 0.203 г Н2-/2/В/-/2-аминоД./К или $ /-/бензилоксикарбамоид/етил/-4-метилвалериji/-n! ,3-диметил-L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯмР/МеОД/: 7.50-7.33/м,5Н/?4.93/м,2Ц/;4.23/ ДН/;3.03/ A J ДН,>44,9/;2.83 -2.70/м,2Н/;2.68/ 5 ,ЗН/;2.44-2.32/мДН/Д.58-1.47/мДН/Д.451.29/м ДН/;1.10-1.02/мДН/; 0.99/ S,9H/;0.88/d ,3H,J =7/;0.84 /d,3H,J=6/.
се разтваря в 5 мл сух диметилформамид,съдържащ 0.05 г Nметилморфолин.Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавят 0.077г
бензоил хлорид.След разбъркване при ставна температура в продължение на 20 ч сместа се излива в 5 % -ен водер разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с етил ацетат.Екстрактът се промива с 5% -ен воден разтвор на лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид,суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява.Остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат за елуиране. Така се получават 0.145 г М -/2/Я/-/2-бензамидо-1 /R и ли $ /-/бе н з и л окс икарбамои л/e т и л/- 4-ме т и ле а ле ри л/-Н?, 3- диме тил- (_“валинамВД под формата на бяло твърдо вещество ;ЯмР/МеОД/: 7.80/м,2Н/;7.59-7.42/м,ЗН/;7.33-7.19/м,5H/;4.86/d ДН, J =42/; 4.70/4 ДН, J =12/;4.28/ S ДН/;3.61-3.4б/м,2Н/;2.88-2.77/мДН/; 2.71/ $ , ЗН/; 2.65-2.55/м ДН/ Д. 60-1. 48/м ДН/ Д. 46-1.31-/м Д Н/;
4.11-0.9б/мД0Н/;0.90/d ,3H,J =6/,0.83/d ,3H,J=6/.
Пример 58 .
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 57/1/, след обработка на продукта с хлороводород до получаването на хидрохлорида, от 0.1 i· N2-/2/R/-/l-/R или $/-/хидроксикарбамоил/-2-фталимхИдоетил/-4-метилвалерил/-11^,3-диметил- L-валинамид се получават 0.08 г 11^-/2/Е/-/2-амхИно-1/Е или 5/-/хидроксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-Н^,3-диметил- Ц. -валинамид хидрохлорид ,под формата на бяло твърдо вещество;ЯмР/йе0Д/:1.24/ 1, !H/;3.23/dd.lH, /=12.5Д0/;2.92/(НДН, J =12.5,3/;2.84-2.7б/м, 1Н/; 2.69/ £, ЗН/; 2.61-2. 53/м ,1Н/ Д. 66-1. 55/м, 1Н/ Д. 20-4.12/м, 1Н/; 1.01/G ,9H/;0,89/4,SH,J=6/;0.85/ d,3H,J=6/;MC:345 /М/+. Пример 59 . .
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, ^т 0.105 г Ц^-/2/Е/-/2-ацетамидо-4/К иии $;//бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-К^,3-диметил- Lвалинамид се получават 0.0θ г К^-/2/Д/-/2-ацетамидо-1/К или$/ /'хидроксикарбамоил/етил/-4-ме тилвалерил/-К^, 3-диметил- /. -валинамвд под формата на бяло твърдо вещество;ЯщрАеОД/:4.16/5 ДД/ 3.29/dd,ίΕ, J =14,3.5/-,3.14/ JJ,lH,J=14,9/;2.66-2.57/м,<Д/;2.42 -2.33/мДн/;1.80/5 ,3ί^;1.51-1.43/m,W;1.36-1.2Е/м,1А;Г,040.95/м,11-У;0.93/б ,2H/;0.80/d ,ЗН,J=6/;0.74/d ,ЗН,J=q/;mC:387 Л.я-Н/+.
Изходният материал се получава както следва.
До начин,аналогичен на този,описан в пример 57/11/, от N -/2/R/-/2-ax.niH0-l/R или 5/-/бензилоксикарбам0Ил/-етил/-4нетилвалерял/-]\1^,3-диметил-£|-валинаглид и оцетан анхидрид os:
А
U получава Ъф^-/2/1У-/2-ацетамадо-1/Н или 5/-/бензиаюксикарба.моил/ етил/-4-метилвалерил/-Ц^,3-диметил- L-валинамид под *ормата на бяло твърдо вещество; ДС :477/Д+Е/+.
пример 60*
До начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример!, от 0.Ϊ8 г М2-/2/Е/-/1/Е или 5/-/бензилоксикар • бамоил/-2-/морфОЛйно/етил/-4-метилвалерил/-1\Д,3-диметил- L-валинамид се получават 0.1! г N2-/2/E/-/l/R или $/-/хидроксикар* Я бамоил/-2-/морфолино/етид/ 4-метилвалерил/-Мг ,3-диметил- L~sa~ ф линамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯД1Р /МеОЛ/:4.23/5 , 1Н/;3.60/м,%Н/;2.74/t,lH,>I2/;2.68/$,3H/;2.63/dt,lK, 3=10.4/ 2. 53-2.42/м,ЗН/;2.27-2.20/м,2Н/;2.14/ dd,!H, J =44,3. 5/;!. 55-1.45 /мДН/;!.42-4.30/мДР/;1.14-1.05/мДН/;4.01/5 ,9R/;0.86/d ,ЗЕ, J=6/;0.82/d,3H,J =б/;ДС:4!5/Д+ й/+.
Изходният материал се получава както следва.
Смес от 0.27 г М2-/2/К/-/2-амино-4/В или $/-/ б е н з и лок с и карб а мои л/е т и л/- 4-ме т и лва ле ри л/- , 3-ди ме тил- |_ -валинамид,0.25 г Ν,Μ-диизопропилетиламин и 0.5 мл бис/2-йодоетил/етер в 4 мл диметилформамид се оставя да престои при стайна температура в продължение на 3 дни на тъмно.Сместа се излива във вода и се екстрахира с етил аметат.Етилацетатният екстракт се промива последователно с вода, с воден разтво^ на натриев тиосулфат, с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид.Разтво» рът се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява.След претриване с диетилов етер се получават 0.18 г N -/2/R/-/I/R или 5 /-/бензилоксикарбамоил/-2-/морфОлино/етид/-4-1Метилвалерил/* 3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество мС: 505/М+Н/+.
Пример 61
0.04 г литиев хидроксид монохидрат се прибавят към разтвор на 0.141 г N2-/2/E/-/l/R или S /-/хидроксикарбамоил/2 -фталимидоетид/-4-метилвалерид/-Н^·, 3-диметил- L -валинамид в смес от 4 мл метанол и 8 мл вода.След 15 мин сместа се излива в 1м-на солна киселина и разтворът се екстрахира неколкократно с етил ацетат,съдържащ 5 % метанол.Събраните екстракти се промиват с вода и след това се изпаряват.След претриване на
Г) остатъка с диетилов етер се получават 0.121 г N -/2/Е/-/2-карбоксибензамидо/-!^ ^ли 5/-/хидроксикарбамоил/етил/-4-метилвалерид/-Ъ1^,3-диметил-£ -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯмР/ме0Д/:7.98/// ,1H,J =#.5,2/;7.59//f,lH, J =7.5,2/; 7.52//i,lH,J =7.5,2/;7.44///,4H,J =7.5,2/;4.28/ S ,W;S. 55///, lHj=14,6.5/;3.45/dd,lH,J=14,4/;2.95-2.87/M,4H/;2.71/b ,3H/; 2.70-2.62/м,IB/ ;4.63-1.54/м,4В/ ;4.44-1.34/м,1Н/ ;1.15-1.06/м,1Н/; 4.03/ S , 9В/; 0.88/ / J ,ΙΗ,J =6/; 0.84/ /d ,ΪΗ, J =6/; Ж/ШН/%493.
Пример 62
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример I, от 0.11 г N2-/2/B/-A/R или $ /-/бензилоксияг карбамоил/-2-/3-карбоксипропионап1идо/етил/-4-хМетилвалерил/-Н1, Г) 3-диметил- £-валинамид се получават 0.075 г N -/2/Е/-/2-/3-. _ карбоксипропионамидо/-1/К или $/-/хидроксикарбамоил/етил/-4
метилвалерилАР^.З-димевидь- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМР/МеОД/:4.23/ 5 ДН/;3.39-3.21/м,21У;2.77-2. 69/м,1Н/;2.68/ $ ,ЗН/;2.55/£,2EJ =7/;2.49-2.37/м,Зй/Д.58-4.49 /мДН/;1.42-1.321/м ДН/Д Л2-4.03/мДН/;0.99/$, ,9H/;0.86/d ,ЗН, J =б/;МС:445/М+1У+.
Изходният материал се получава както следва.
По начин,аналогичен на този,описан в пример 57/11/, η от N -/2/В/-/2-амино-4/Е или 6/-/бензилоксикарбонил/етид/-4метилвалерил/-И^,3-диметил- L-валинамид и янтарен анхидрид се получава N -/2-/R/-/4-/R. или 5/-/бензилоксикарбонил/-2-/ 3-карбоксипродионамидо/е ти д/-4-ме т и лва лери л/-М^, 3-диме т и л- Lвалинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:535/М+Н/+ .
Пример 63
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, от 0.15 г Ν.2-/2/Ε/-/Ί-/Ε или $/-/бензилоксикарбамоил/-2-сукцинимидоетил/-4-метилвалерил/- 1Ϊ1 ,3-диметилL -валинамид се получават 0.11 г Ц2-/2/Е/-/1-/2 или 5?/-/хидроксикарбамоид/-2-сукцинимддоетид/-4-метилвалерил/-Н^, 3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЖР/МеОД/ © 3.88/ Jd ДН, J =44,10^3.37/^ ДН,/=14,4/;2.80/,1Н,/=14,3.
5/;2.72/5,ЗН/;2.б5/м,5РУ;1.60-1.51/мДП/;1.46-1.35/мДН/Д. 14-1.05/мДН/Д.ОЗ/s ,9H/;0.88/d ,ЗН,J=6/;0.82/ Д ,3H,J=6/; МС:427/М+Н/+.
Изходният материал се получава както следва;
Разтвор на 0.318 г N2-/2/R/-/4/R или £/-/бензилоксикарбонид/-2-/3-карбоксипропионамидо/етил/-4-метилвалерил/ фЗ^·, 3-диметил-L-валинамид в 6 мл сух диметилформамид се обработва последователно с (0.09 г хидроксибензотриазол,0.09 г М-метилморфолин и 0Д44 г 4-/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид,.Сместа се разбърква при стайна температура в
продължение на 20 ч и след това се излива в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат.Продуктът се екстрахира с етил ацетат и екстрактът се промива с 5лг-тна лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на 5 %-ен метанол в дихлорометан за елуиране. Така се получават 0.16 г li2-/2/R/-/l/R или 9/-/бензилоксикарбамои л/-2-сукцинимидоети л/-4-метилвалерил/-Н^,3-диметил- L -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:517/М+Н/+. Пример 64,
По начин,!аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример I, от 0.12 г H2//2/R/-/l/R или $/-/бензилоксикарбамоил/-4-/карбокси/бутил/-4-метилвалерил/-Ъ1^, 3-диметил- L~ валинамид се получават 0.088 г Ъ12-/2/й/-/4-карбокси-4/Я или $/ -/хидроксикарбамоил/бутил/-4-метилвалерил/-Ц^,3-диметил-Ц -валинамид под формата на бяло твърдо вещество:ЯмР/МеОД/: 4.14/$, 1В/;2.63-2.54/м,4Н/;2Л2/1 ,2H,J =7/;2.10-2.02/м,1Н/;1.58-4,22 /μ,6Η/;1.02-0.93/μ,ΙΉ/;0.9ϊ/5 ,9E/;0.78/d,3H,J=6/;0.73/ 4 ,ЗН, • J=6/; мС: 402/М+Н/+»
Изходният материал се получава както следва.
Смес от 0.09 М2-/2/Е/-/1/Е или /-/бензилоксикарбамои л/-4-/ме т оксикарбони л/бут и л/-4-ме т и лва ле ри л/-М?, 3-диме тил- Ц-валинамид, 0.012 г литиев хидроксид монохидрат.,0.55 мл тетрахидрофуран и 0.36 мл вода се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни.Тетрахидрофуранът се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разрежда с етил ацетат и се промива с две порции 0.5 М-на солна киселина и след това с наситен разтвор на натриев хлорид.След сушене над безводен магнезиев сулфат разтворителят се отстранява чрез изпаряване и така се получават
S4
0.078 r -/2 /Е/-/4/Е или в/-/бензилоксикарбамоил/-4-/карбокси/б.утид/-4-метилвалерил/-М^, З-диметил- /.-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:492/м+ц/+.
пример 65.
По начин,аналогичен на този,описан в първия парата раф на Пример 4, от 0.094 г смес от изомери на М2-/2/Е/-/1-/ бензилоксикарбамоил/-4-/4-пиродидинил/бутил-4-метилвалерид/N,З-диметил- L -валинамид се получават 0.066 г N-/2/E//1-/хидроксикарбамоил/-4-/4-пиролидинид/бутил/-4-метилвалерид/4
N ,3-диметил— L-валинамид под формата на белезникаво твърдо вещество,като смес от диастереоизомери;МС:441/м+Е/+.
Изходният материал се получава както следва. /1/ По начин,аналогичен на този,описан в пример 45/1/, от 5.0 г 4,2-дибензил ί-терц.бутил 4-метил-4,4,2/Е/-пен тантрикарбоксилат и 3.3 г пропаргил бромид се получават 5.58 г
4,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-4-/дроп-2-иа-4-ил/-4,1,2/Е/ -пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло;МС:493 /М+Н/+.. * /11/ Смес от 0.504! г 4,2-дибензил 1-терц.бутил 4метил-4-/проп-2-инЧ.-ил/-1 ,ί,2/Е/-пентаптрикарбоксилат,0.47мл пиролидин,0.083 г дараформалдехид,0.39 мл ледена оцетна киселина и 0.004 г купрохлорид в 7 мл диоксан се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 45 мин. и след това се нагрява на обратен хладник в продължение на 2ч. След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на още 2 ч и се изпарява,остатъкът се разпределя мржду вода и дихлорометан..рН на водната фаза-се нагласява на 10 чрез прибавянето на амониев хидроксид и дихлорметановият слой се отделя.Водната (фаза се екстрахидра с три порции дихлорметан и събраните екстракти се промиват с вода,сушат се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват до получаването на кафяво масло,което се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на етил ацетат/хексан/4:1/ за елуиране. Така се получават 0.489 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1-/ 4-пиролидинилбут^Я- ин-Л-ид/-1 Д,2/Е/-пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло;МС:576/М+Н/+.
/III/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1ΐ/-/ν/,οτ 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-4-/4г-пиролидинилбут-2-ин-4-ид/-1 Д ,2/Я/-пентантрикарбоксилат се подучава е1\Н2-/2/К/-/1-/бензилоксикарбамоид/-4-/1-пиролидинид/бутид/-4X ме ти лва ле ри V-N1,3-димети л-1_-валинамид под формата на бяло твърдо вещество,смес от диастереоизомери ;Ж:531/М+Н/+. Пример 66.
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 44,от 0/14 г N^-/2-/E/-/l/E или £> /-/карбокси/< 6-фенилхексид/-4-метилвалерид/-М1^,3-диметид- L -валинамид се получават 0.046 г М2-/2/Е/-/1/Е или 5/-/хидроксикарбамоил/-6фенилхексил/-4-метилйалерил/-Ъ1^,3-диметил-L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМР/МеО,0/;7.24/м,2Н/;7ЛЗ/м.ЗН/;
© 4,25/£ ДН/;2.69/з ,ЗЦ/;2.3/мДН/;2.55/t ,2Н, J=7/;2.17-2.(I9/m,
18/ Д. 64-1.45/м, 48/ Д. 42-1 ЛЗ/м, 6Н/ Д Л ОЛ. 02/м ,1Н/; 0.98/ £ , 9Н/ 0.88/4 ,3H,J=6/;0.83 /4 , J=6/;MC:462/M+H/+.
Изходният продукт се получава както следва:
/1/ По начин,аналогичен на този,описна в Пример 45 /1/,от 7.28 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1Д,2/Е/-пентантрикарбоксилат и 3.88 г алил бромид се получават 7.234 г 1,2дибензил 1-терц.бутил 4-метил-Д-/проп-2-ен-4-ил/-1Д,2/Е/пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло;МС:495/М+8/+.
/II/ Смес от 1.23 г 1,2-дибензил /1-терц.бутил 4» метил-Т-/проп-2-ен-1-ид/-1 Д ,2/К/-пентантрикарбоксилат,3 мл ен воден разтвор на осмиев тетрахлорид,2.44 г натриев перйодат,
мл диетилов етер и 45'мл вода се разбърква при стайна температура в продължение на 1 ч.Прибавят се допълнително 3.25 г натриев перйодат и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24' ч.Етерният слой се отделя и водният слой се екстрахира с диетилов етер.Събраните етерни слоеве се промиват продължително с 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид.След сушене над магнезиев сулфат разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/диетилов етер /8:1/ з£ елуиране.Така се получават 0.955 г
1,2-дибензил 4-терц.бутил 4-/формилметил/-4-метил-4,4,2/Е/-пентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло; МС :.497/М+Н/+, /III/ Смес от 0.496 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4/формилметил/-4-метил-4 Д ,2/Е/-пентан трикарбоксилат,0.476 г калиев карбонат и 0.576 г З-фенилпропил-трифинилфосфониев бромид в 8 мл сух тетрахидрофуран се нагрява на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 3 дни.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и се разбърква /остатъка/ с диетилов етер/Гвърдите вещества,които се отделят се филтруват и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/етил ацетат /6:1/ за елуиране.Така се получават 0.397 г 1,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-
4-/5-фенилпент-2-ен-1-ил/-4Д,2/Е/-пентантрикарбоксилат код формата на безцветно масло► /IV/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45 /Ц/-/П/,от 4,2-дибензил I-терц.бутил 4-метил-1-/5-фенилпент9
2-ен-1-ил/1,4,2/Е/-пентантрикарбоксилат се получават Ν. -/2/R/-
диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;мС:
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 44, от 0.45 г М^-/2/Е/-/4-ацетокси-1/Е или $/-/карбокси/оутил/-4-метилвалерил/-М^,3-диметил- (.-валинамид се получават 0.043 г И^-/2/Е/-/4-ацетокси-1/Е или ^/-/хидроксикарбамаил/бутил/-4-метилвалерил/-Ъ1^,3-диметил-(_-валинамид под формата на бяло твърдо вещество; Я^Р/Ме0Д/:4.2,;/$ ДН/;4.02-3.68
Изходният материал се получава както следва:
/1/ Разтвор на 2.47 г на 1,2-дибензил 4-терц.бутил
4-метил-4-/проп-2-ен-4-ид/“4 Д ,2/Д/-пентантрикарбоксилат в 5 мл сух диетилов етер се охлажда до 0°С и се прибавят 0,325 мл монохлороборан метил сулфиден комплекс.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч,след това се охлажда до 0°С и се прибавят 0.& мл вода,2.3 мл4.5 й-ен воден разтвор на натриев хидроксид и 2.3 мл 30%-ен воден разтвор на водороден пероксид.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч и след това се подкислява с 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина.Продуктът се екстрахира с диетилов етер и екстрактът се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид? суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява.Остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/етил ацетат /5:4/ зо елуиране.Така се получават 4.098 г 4,2-дибензил 1-терц.бутил 4-/3-хидроксипропил/ -4-метил-1,1,2/Е/-нентантрикарбоксилат под формата на безцветно масло;МС:513/М+Н/+ .
/11/ Разтвор на Ϊ.069 г 1,2-дибензил ί-терц.бутил 198
/3-хидроксипропил/-4-метил-4Д,2/Е/-пентантрикарбоксилат в 10 мл пиридин при 0°С се обработва с 0.643 г оцетен анхидрид.Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 ч и се изпарява. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и разтворът се проми ва с 4а -на солна киселина и с наситен воден разтвор на натриев хидроксид и се суши над безводен магнезиев сулфат.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и така се получават 1.155 г 1,2дибензил 4-терц.бутил 4-/3-ацетоксипропил/-4-метил-4 Д ,2/К/пентантрийарбоксилат под формата на· масло.
/111/ По на чин, аналогичен на този,описан в Пример 45/11/-/1V/,ot 1,2-дибензил 4-терц.бутил 1-/ацетоксипропид/-4метил-1,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат се получава Μ -/2/R/-/4ацетокси- 1/В или $/-/карбокси/бутил/-4г-метилвалерил/-М^ ,3-диме тил- L-валинамид под формата на бяло-твърдо вещество ;Ю: 401 /ВД/\ Пример 68.
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, от* 0.058 г Ъ12-/2-/Е/-/1-/Е или $/-/бензиляоксикарбамоил/-4-хидроксибутид/-4-метилвалерид/-К1 ,3-диметилL-валинамид се получават 0.027 г М2-/2/Е/-/4-хидрокси-1/Е или $ /-/хидроксикарбамоил/бутил/-4-метилвалерил/-Ъ1^ ,3-диметилL-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЖР /МеОД/i 4.25/5 ДВ/;3.46/£, ,2НД=б/;2.70/$ ,31У;2.67/«Н ДН,J =11,4/; 2.16/dt ,ЗН,4Л1,3.5/;1.67/1.31 /м,6Н/Д.12-1.04/м,1Н/;1.01/ $ ,9H/;0.88/d ,ЗН,/=б/;0.83/Л ,3H,J=6/;MC :374/М/+»
Изходният продукт се получава както следва.
/I/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример /111/,от ц2_/2/к/_/4-амеТ0кСи-1/Е или S /-/карбокси/бутил/ -4-метилвалерил/-М^,3-диметил- L-валинамид се получава KL2-/ 2/Е/-/4-ацетокси-1/Е или 3>/-/бензилоксикарбамоил/бутил/-4 метилвалерил/-^,3-диметил-п -валинамид под формата на бяло твърдо вещество..
/11/ По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 64, от 0.1 г М2-/2/К/-4-ацетокси-1/К или $/-/ бензилоксикарбамоил/бутидУ-4-метилвалерид/-М.^,3-диметил- L валинамид,се получават 0.058 г Н2-/2/Е/-//Е или 5/-/бензилокс?жарбамоил/-4-хидроксибут и л/-4-метилвале рил/-М^·, 3-диметил- Iвалинамид под формата на бяло твърдо вещество ;ЯМР/МеО1У:7.4б/м, 21У;7.37/м,ЗН/;4.88/м,2Н/;4.23/^ ДН/;3.44/£,2H,J=7/-,2.74-2.65 0 /м, 4В/; 2.14-2.06/м ДЕ/ Д. 634.55/м ДЕ/ Д. 50-1,29/м, 6Н/ Д. 04-0.
95/M,10H/;0.87/d ,3H,J=7/;0.82/d ,ЗН,>7/.
Пример 69.
по начин,аналогечин на този,описан в първия параграф на Пример 44, от 0.1 г Ц2-/2/Е/-/1/Е или $/-/карбокси/-3д рталимидопропил/-4-метилвалерил/-И , 3-диметил- L -валинамид се получават 0.060 г М2-/2/Е/-/4-/Е или 5 /-/хидроксикарбамоил/-3-фталимидопропил/-4-метилвалерил/-Ц^,3-диметил- £ -валинамид под формата на Вяло твърдо вещество;ЯМР/МеОД/:7.87/7.76 /м,4Е/;4.20/ 5ДН/;3.68-3.51/м,2Ц/;2.74г-2.65/м,4Ц/;2.22/(1£ ДН, * .МО,3.5/; 2.05-1.93/мДЕ/Д.85-1.75/м,1Н/Д.54-1.45/мДЦ/Д.41 -4.29/мДН/Д.43-4.04/мДН/Д.06/& ,9H/;0.86/d ,3H,J=6/;0.81 / ά ,3HJ=6/;MC :489/М+Н/+.
Изходният материал се получава както следваi /I/ 8.2 мл от 1М-ен разтвор на боран в тетрахидрофуран се прибавя към разтвор на 4.055 г 1,2-дибениил Г-терц.. бутил 4-/формилметид/-4-метил-4Д ,2/Е/-пентантрикарбоксилат в 40 мл сух тетрахидрофуран.След разбъркване в продължение на 5 мин.сместа се подкислява с ^-ен воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира двукратно с етил ацетат.Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид,сушат
100 се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват.Остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/ етил ацетат за елуиране.Така се получават 2.518 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 1-/хидроксиметил/-4-метил-1,1, 2/Е/-пентантрикарбоксилат дод ^ормата на безцветно масло.
/11/ Смес от 2.911 г I,2-дибензил 1-терц.бутил 1/хидроксиметил/-4-метил- 1,2,2/r/ -дентантрийарбоксилат, 3.04 г трифенилфосфин и 1.755 г фталимид в 50 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до 0°С и се прибавят 2.047 г диетил азодикарбоксилат. Сместа се разбърква при стайна температура ,в азотна атмосфера, в продължение на 20 ч.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан/ етил ацетат /5:1/ за елуиране.Така се получават 3.001 г 1,2-дибениал 4-терц.бутил
4-метил-1-/2-фташмидоетил/4. ,1,2/В/-пентантрикарбоксилат под Формата на безцветна смола.
/111/ По начин,аналогичен на този,описан в пример 45/1ΐ/-/ΐν/,οτ 1,2-дибензил 4-терц.бутил 4-метил-2-/2-фталимидоетил/-! ,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат се получава N.2-/2/R/-/4/E или $/-/карбокси/-3-фталимидопродил/-4-метил/-14^, 3-диметилL -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;мС:474/М+Е/+. Пример 70.
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/, от 1-бензил 4-терц.бутил З-терц.бутоксикарбонил-2/R/ изобутилсукцинат и изопропил Ж)дид се получава 1-бензил 4-терц.бутил 3терц.бутоксикарбонил-2-/Я/-изобутил-3-изопропилсукцинат дод формата на масло;МС: 463 /М+Е/+,
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 2/111/, от бГ-бензил -4-терц,бутил 3-терц.бутоксикарбонил-3/Е/-изобутилсукцинат се получава 'Ί-бензил 2/Е/-изобутил 3/ES/-изопропилΙϋΐ сукцинат под уормата на безцветно масло;МС:306/щ/+.
/111/ 0.19 г 1-бензил 2/Н/-изобутил З-/Е5/- изопронилсукцанат се разтварят в 5 мл дихлорометан и разтворът се охлажда до -70°С.Прибавят се 5 мл изобутен .последван от две капки концентрирана сярна киселина.Колбата се затваря плътно и сместа се разбърква в продължение на 3 дни при ставна температура. Сместа се излива в 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира яетири пъти с етилов етер-Събраните екстракти се промиват с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.Разтворът се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява и остатъкът се пречиства посредством мигновена хроматография върху силикагел при използване на хексан /диетилов етер /8:1/ за елуиране.Така се получават 0.134 г 1-бензил 4-терц.бутил 2/Е/-изобутил-3-/Е$/-изопропилсукцинат под формата на безцветно масло; МС:363/М+Ц/+.
/IV/ 0.434 г I-бунзил 4-терц.бутил 2/Е/-изобутил-3/К5/-изопропилсукци^ат се разтварят в 40 мл метанол,съдържащ 0.08 г 4.0%-ен паладий/въглен.След разклащане във водородна атмосфера в продължение на 8 ч,катализаторът се филтрува и разтворителят се отстранява чрез изпаряване до получаването на 4-терц. бутил 2/Е/-изобутил 3-/Е5/-изопропилсукцинат под формата на безцветна смола;МС:273/М+Н/+.
/V/ По начин,аналогичен на този,описан в Пример 1/1//111/, от 4-терц.бутил 2/К/-изобутил 3-/Е5/изопропилсукцинат се р получава смес от изомери /II/ на Ν. -/2/Е/-1-/бензилоксикарбамО1ил/-2 -метилпропил/-4-метилвалерил/-Ь14-,3-диметил- L -валинамид под формата на бяло твърдо вещество;МС:399/М+Ц/+.
Пример 71,
По начин,аналогичен на този,описан в първия пара102
граф на Пример 1, от 0.445 г К2-/2/В/-/2-/4-би^енилил/4/К или £ /-/бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-Н11,3-диметил- £-валинамид се получават 0.065 г Н2-2/Е/-/2-/4-биренилил/4/R или Ь/-/хидроксикарбамоид/-етил/-4-1иетилвалерил/-111,
3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /МеОД/:7,ВО-7Л7/м,9Н/;4.36/$ ,ЗН/;2.94-2.68/м,6П/;2.53-2.42 /м Д Н/ Д.634.52/м Д Н/ Д.504.33/м , 1Е/ Д. 19-4.08/м , 1Н/; 1.07 ,9H/;0.94/d,3H,J =6/;0.85/d ,ЗНД=6/;МС:482/^Н/+.
Изходният продукт се получава както следва.
По начин,аталогичен на този,описан в Пример 45/1/А/,от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил- 1,1,2 /R/ -пентантрикарбоксилат и 4-фенилбензил бромид се получава Ν2-/2-/4-6#φ0нилил/4/R или $ /-/бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/JSJ ,3-дияетил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество ; МС: 572/М/+..
Пример 72
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример!, от 0.155 г Н2-/2/Д/-/2-/3-бифенилил/4/К или £>/-/бензилоксикарбамоил/етид/-4-метилвалерил/-1{1,3-диметил- |_-валинамид се получават 0.405 г N -/2/Д/-/2-/3-бифенилил/4/Е или $ /-/хидроксикарбамоил/-етил/-4-метилвалерил/диметил-£ -валинамид под формата на бяло твърдо вещество Ж/Мв0Д/:7.58/м,2Н/;7.46-7.28 /м,6Н/;7.05/м,1Н/;4.34/ $ ДН/;
2.98-2.68/м, 6Н/; 2.54-2.43/м ДН/ ;1.07/ 5 , 9Ц/ ;1.624.52/м ДН/; 1. 494.37/мДН/Д.23-1.10/мДВ/;0.93/о1 ,№,J=W;0.85/d,3H,J = 6П/;МС:482/М+Н/+.
Изходният материал се получава както следва.
По начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/ -/Т/,от 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил4,1,2/Е/-пентантрикарбоксилат и 3-фенилбензил бромид се получава М2-/2/Е/-/2Ιϋώ /3-бИфенилил/-1/Е или S/-/бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвале рил/-Ц? 3-диметил- L -валинамид под формата на бяло твърдо вещество; МС:572/М+Н/+ .
нримеР 73
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример Ι,οτ 5.52 г Ц2-/2/Е/ -/1-/$/-/бензилоксикарбамоил/етил/-4-метилвалерил/-КЕ^,3-диметил- £-валинамид се получават 3.92 г Н2-/2/Е/-/1-/ $/-/хидроксикарбамоил/етил/-4матилвалерид/-Н^,3-диметил-£-валян амид поддармата на белезникаво твърдо вещество;ЯМР /СД^ОД/:4.27/5 ,1Б/;2.72-2.62/ м,4Ц/, 2.32-2.2/м,18/;1.58-1.45/м,1Н/;1.43-1.28/м,18/;1.1>1.05/м,4Ц/, 1.02/5,98/; 0.89/d,3H,J=5/;0.83/4,3H, J=5/;MC: 330/м+Н/+.
Изходният материал се получава както следва.
/1/ 400 г 0-левцин се разтварят в 5 л вода,съдър жаща 296 мл концентрирана сярна киселина и се охлажда до -2°С» Като се поддържа температурата на -2°С,бавно се прибавя разтвор на 421 г натриев нитрит в 4.25 л вода».Сместа се разбърква при 0°С в продължение на час и половина и след това бавно се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ.Сместа се екстрахира три пъти с етил ацетат.Събраните органични екстракти се промиват с разтвоР на натриев хлорид ,сушат се над безводен магнезиев сулфат и се изпаряват ди получаването на 468 г Р -2-хидрокси-4—летилпентанова киселина под формата на бледо жълто масло.
ЕЬлучената в предшестващия по-горе параграф,водна ^аза се охлажда до -2°С т1 се обработва с натриев нитрит по същия начин,както е описано в споменатия предшестващ параграф до получаването на допълнителни 222 г Р -2-хидрокси-4-метиллентанова киселина под дамата на жълто масло / общ добив 390г/ /II/ 278 г бензил бромид се прибавят ,при разбър
104 кване ,към разтвор на 215 г р -2-хидрокси-4-метил1.ентаЕОЕа кзсе кина и 246 г триетиламин в 2.5 л етил ацетат.След това сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 5 ч,охлажда се и се ^илтрува да отстраняване на триетиламин хидробромида.Филтратът се промива двукратно с 2м-на солна киселина, с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това е наситен разтвор на натриев хлорид.Органичният екстракт се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на 225 г бензилов естер на D -2-хидрокси-4-метилдентановата киселина,под -.ормата на жълта течност.
/111/ Разтвор на <177 г d -2-хидрокси-4-метилпен танова киселина,бензилов естер, и 69.5 г пиридин в 500 мл дихлорометан се прибавя при разбъркване към разтвор на 248 г трифлуорометансулфонов анхидрид в 43L дихлорометан в продължение на период от час и половина кри температура 0°С.Сместа се разбърква при 0°С в продължение на една нощ и след това се промива двукратно с вода,с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на* натриев хлорид.Органичният екстракт· се суши над безводен магнезиев сулфат и c-с изпарява до получаването на 258 г кафяво масло.Мигновената хроматография върху силикагел при използване на 2^-ен етил ацетат в хексан за елуиране води до получаването на 223 г бензил 2-/Д/-трифлуорометансулфонил-
4-метилвалерат под формата на жълто масло ;Е^ =0.52 /40%-ен атил ацетат/хексан/.
/IV/ Разтвор на Ί47 г бензил терц.бутилмалонат в 450 мл сух N,Ъф-диметилформамид се прибавя на капки,при разбъркване, към руеденрия на 44.9 г натриев хидрид в 800· ил Ν,Ν-диметилформамид, в продължение на 30 мин.Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 ч докато престане отделянето на газ.Разтворът се охлажда до 0°С и се
105
обработва с разтвор на бензил 2-/Н/-трифлуорометансулфонил-4метилвалерат в 750 мл сух дихлорометан.Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 1 ч и след това при етапна температура-една нощ.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в >2l л дихлорометан.Разтворът се промива с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с разтвор на натриев хлорид..Органичният екстракт се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на 276 г жълто масло.Мигновената хроматография върху .силикагел при използване на 5% -ен етил ацетат в хексан за елуиране води до получаването на 230.5 г 1,2-дибензил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2-/й/-пентан>трикарбоксилат под формата на безцветно масло..
/V/ Разтвор на 17.05 г 1,2-дибениил 1-терц.бутил 4-метил-1,1,2-/Е/-пентантрикарбоксилат в 212 мл изопропанол се хидрогенира в присъствието на 5.2 г 10%-ен паладий/въглен. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се обработва с 10.36 мл пиперидин и 43.7 мл 40%-ен воден разтвор на формалдехид.-Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни,изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря в етил ацетат.Разтворът се промива с 5% -ен разтвор на лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши над безводен магнезиев сулфат.Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и полученото масло се пречиства посредством мигновена .’хроматография върху силикагел при използване на 1.5%•ен метанол в дихлорометан за елуиране до получаването на 7.98 г 4-терц.бутил-2-/Х/-изобутил-3-метиленсукцинат под формата на масло;МС :243 /м+Н/+ .
/VI/ Разтвор на 7.92 г 4-терц.бутил-2-/Е/-изобутил3-метиленсукцинат в 400 мл етил ацетат се хидрогенира в присъствието на 790 мг 10%-ен паладий/въглен.Катализаторът се от106 странява чрез филтруване и обемът на филтратът се намалява до 70 мл.Разтворът се нагрява до температура 70°С и след това се обработва с 6 мл дициклохексиламин.Твърдото вещество се разтваря в етил ацетат и разтворът се оставя да се охлади в продължение на една нощ.Твърдото вещество се отфилтрува,промива се с малко количество сух диетилов етер и се прекристализира еднократно из етил ацетат.Разтворът се промива двукратно с 0.5 Дона сярна киселина,с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и се изпарява до получаването на 3,23 г 4-терц.бутил-/2/Е/-изобутил3/5/метилсукцинат; МС :245/М+Н/+ .
/VII/ По начин,, аналогичен на този,описан в Пример /1/-/111/,от 3.23 г 4-терц.бутил-2/Ц/-изобутил-3/5/уметилсукцинат се получават 5.52 г 1ф2-/2/К /-///$/-/бензилоксикарбамо ил/етил/-4-метилвалерид/-Н^,3-диметил- L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество; МС:420/М+Н/+.
Пример 74.
По начин,аналогичен на този,одисан в първия параграф на Приме| 44, от 4.34 г N2-/2/R/-/l/E 5 /-/карбокси/-5фталимидопентид/-4-метилвалерид/-И^»3-диметил- L-валипамид, получен по начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/-/1V/, се получават 0.42 г ϋ2-/2/Ε/-/1-/Ε или 5 /-/хедроксикарбамоил/-5-фталимидопентил/-4-метилвалерил/- 1!^,3-диметил- £-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;MC:SL7 /м+Ц/+ ;ЯМР /СД30Д/:3.07/ / ,1Н,3=10/;7.95/м,1Ц/;7..84-7.75/м,4Н/;1..24/м,1В/; 3.59/1,2H,J=7/;2.7-2.63/м,%Н/;2.43/м, 1Ц/|4.68-4.54/м,ЗН/;1.52 -1.46/м,Ш;1.4-1.28/м,ЗН/;1.24-1.13/м,1Н/;1.09-1.02/м,1Ц/;4.00 /5 ,9E/;0»85//,3H,J=6/;0.80/d,3H,J=6/.
Пример 75»
По начин,аналогичен на този,описан в първия пара107 граф на Пример 4,от 125 мг Ъ12-/2/Е///Е или £/амино/бензилокси карбамоил/1летил/-4-метилвалерил/-М?,З-диметил- L -валинамид хидрохлорид,получен по начин,аналогичен на описания в Пример 45/4/-Д/, се получават 62 мг JM.2 -/2/Е/- //Е или $//амино/ /хидроксикарбамоил/метил/-4-метилвалерил/-Ь1^,З-диметил- I -валинамид хидрохлорид под формата на светлобежаво твърдо вещество; мС 331,2345.
Пример 76 *
По начин,аналогичен.на този,описан в първия параграф на Пример 1 , от 60 мг М -/2/R/-//E или $/-/бензилоксикарбамо ил/-/2- фенацетиламидо/метил/-4_метилвалерил/-Ь1^·,З-диметилвалинамид, получен по начин,аналогичен на този,описан в Пример 45/1/-Д/, се получават 46 мг от М2-/2/В/-//Е или ^/-/хидроксикарбамоил//2-фенацетиламидо/метил/- 4-метилвалерил/-Ь^,З-диметил-L- валинамид под формата на блезо бежаво оцветено твърдо вещество;МС:449/И+Н/+ ;Я№/СД30Д/:7·.32-7.20/м,5Я/;4.45/^ ,4H,J =8/; 4.23/ £ ,4Ц/;3.58-3.46/м, 2Н/; 3.07-2.90/м,W;2.72/ $ ,ЗН/;4.52 -1.26/м, ЗЦ/ /L. 21-4.02 7м ,ОД/|0.98/5 ,9Н/;0.86-0.78/м, 6ΗΛ
Пример 77*
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 4, от 200 мг 4//Н-2/В/-/бензилоксикарбамоилметил/ -4~метилвалерил/-3-метил- £,-вали Мамино/маслена киселина,получена по начин,аналогичен на онзи,орисан в Пример 4 /1/-/111/, се получават 168 мг от 4-//Н-2/1У-/хидоксикарбамоилметил/-4г-метилвалерил/-3-метил- L -валил/амино/маслена киселина като бял прах;МС:388 /М+Ц/+;ЯмР /СД30Д/: 7.83/4 ,1Н,>9/;4.22/м,1Н/;3.26 -3.15/м,2Н/;2.98-2.90/м,1Н/;2.35-2.26/м,ЗН/;2.20-2.13/м,1Н/;1.83 -1.74 /м,2Н/; 4.62-1.42 /м,2Н/;1.24-1.14/ м,1Н/;1.0/S ,9Е/;0.92 / d ,3H,J=7/;0.86/ d ,ЗН, J=7/.
Пример 78 .
108
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на пример 1 , от 200 мг метил -4-//Н-2/Е/-//бензилоксикарбамоил/метил/- 4-метилвалерил/ -З-метил- £-валил/амино/бутират, получен по начин,аналогичен на онзи,описан в Пример 1/1/-/111/, се получават 456 мг от метил -4-//N-/2/E/- //хидроксикарбамоил/метил/- 4-метилвалерил/- 3- метил-L-валил/амино/бутират под формата на белезникав прах: ЯмР/ СД^ОД/:1.22/ $,1й/;3.66 /$ ,3й/;3.26-3.13/ м,2Н/;2.98-2.89 / м,1й/;2.38-2.2б/м,3й/; 2.20-2.13 /мДЕ/Д.85-1.71/м,2й/;1.62-4.42/ м,2Ц/Д.22-4.13 / мДР/Д.О/ 5,9H/;0.9l/d ,3H,J =8/;0.86/d ,ЗН, J =8/. Пример 79.
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, от 200 мг 4-//Ъ1-/2/Е/-//бензилоксикарбамоил/хметил/-4-метилвалерил/-3-метил- L-валил/амино/- Н-метилбутирамид, получен по начин .аналогичен на онзи,описан в Пример 4/1/-/111/, се получават 139 мг от 4-//К-/2/Е/-//хидроксикарбамоил/метид/-4-метилваларил/ -З-метил - L-валил/амино-М-метил бутирамид под формата на белезникаво твърдо вещество ;ЯМР /СД30Д/:4.19/$ Дй/;3.25-3.10 /м,2Ц/;З.О-2.89/ м,1Н/;2.62/$, Ф Зй/;2.35-2.27/мДН/;2.22-2.15/ м,2Ц/Д.82-1.72/м,2й/;1.62-1.41 /м,2й/Д.23-1.14 1.0/5 ,9E/;0.91/J ,ЗН, >8/;0.86/ d ,ЗН,>8/. Пример 80,
По начин,аналогичен на този,описан в първия параграф на Пример 1, от 0.165 г М2-/2/Е/-/1/Е или $ /-/бензилоксикарбамои л/-4-/карбамоил/бутил/-4-метилвалерил/-14?, 3-диме Г) тил-L-валинамид се получават 0.11 г от N -/2/^-4-карбамоил1/Е или $/-/хидроксикарбамоил/бутил-4-метилвалерил/-£^,3диметил-L-валинамид под формата на бяло твърдо вещество;ЯМР /Ме0Д/:4.15/$ ,1й/;2.61/ $ ,Зй/;2.58/di ,4HJ=lI,3/;2.12-2.02 /м, Зй/ ;1.58-1.45/м, 4И/ Д. 33-1.18/м, 2й/ ;1.02-0.93/м Дй/; 0.92 i09
/$ ,9Η/;0.?8/4 ,3Hj=6/;0.73/4,3H,/=6/;i;C:401/i+fi/+..
Изходният материал се получава както следва.
Смес от 0.177 г М ^-/2/Е/-/1/Е или $/-/бензилоксикарбамоил/-4-/карбокси/бутил/-4-метилвалерид/-1ф^,3-диметилL-валии амид, 0.062 г 4-хидроксибензотриазол амониева сол, 0.05 мл М-метилморфолин и 0.78 г 4-/3-диметиламинопродил/-3етилкарбодиимид хидрохлорид в 5 мл сух диметилформамид се раз бърква в продължение на 4 ч при температура 0°С и след това в продължение на още 2 дни при стайна температура.Разтворът се излива във воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с метири порции етил ацетат.Събраните етилацетатни екстракти се промиват последвоталтелно с воден разтвор на натриев бикарбонат, с 4М-на солна киселина,с наситен разтвор на натриев хлорид,сушат се над безводен натриев сулфат и се издаряват до получаването на 0166г от Н -/2/E/-/1/R или 5 /-/бензилоксикарбамоил/-4-/карбокси/бутил/-4-метилвалерид/-К^,3диметил- L-валинамид под формата на безцветна смола; МС:/М+Ц/+ 491 Следните примери илюстрират фармацевтични препарати, които съдържат производните на аминокиселини, осигурени с настоящето изобретение.
Пример А
Таблетки,които съдържат следните инградиенти,могат да се получат по обичайния начин:
Инградиенти:
Производно на . аминокиселина
Лактоза
Царевично нишесте
Талк
Магнезиев стеарат
За таблетка
40.0 мг
425.0 мг
75х0 мг
4.0 мг
4.0 мг
Общо тегло на таблетката 215.0 мг
Пример Б
Капсули,които съдържат следните инградиенти,могат да се получат по обичайния начин:
Инградиенти
ПрОИЗВО.ДНО на аминокиселина.'
Лактоза
Царевично нишесте
Талк
За капсула
10.0 мг
165.0 мг
20.0 мг
5.0' мг
Тегло на пълнежа на капсулата:
200.0 мг
Ill

Claims (10)

  1. 4.Съединения със следната обща формула:
    където Еозначава водород,амино,защитена аиино.ациламино група или низш алкил,по желание заместен с арил, хидрокси,защитена хидрокси,амино, защитена амино, ациламино,малеимидо,сукцинхмидо, ^афталимидо, 2,3-дихидро-1,3-диоксо-4Н-бенз/с|, е/изохинол2 -ил.карбокси, защитена карбокси.карбамоил, моно /низш алкил/ карбамоил,ди/низш а лкид/карбамоил, ди/низш алкид/амино,карбокси-низш алканоиламино, пиролидино или морфолино група;
    Е означава водород или низш алкил,по желание заместен с арил, амино,защитена амино,ди/низш алкил/амино,гуанидино,карбоксил, защитен карбоксил, карбамоил,моно/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкокси/фосфинил, дихидроксифосфинил, пиролидино,пиперидино или морфолино група;
    Е означава водород или низш алкил,по желание заместен с хидрокси,защитена хидрокси,амино или защитена амино група;
    Е4 означава водород, хидрокси, низш алкокси или бензилокси
    11 2 група; и
    Е означава водород или халоген;
    и техните фармацевтично приемливи соли.
  2. 2.Съединения.съгласно претенция I,където Е^ означава водород, амино, ацет и ламхино група или низш алкил,по желание заместен с хидрокси,защитена хидрокси,амино или защитена аминоо група; и Е означава водород или низш алкил,по желание заместен с арил,ахмино,защитена амино,ацетиламино,ди/низш алкид/амино, гуанидино,карбоксил,защитен карбоксил,ди/низш алкокси/фосфинил,дихидроксифосфинил,пиролидино,пиперидино или МОрфОЛИНО група.
    група или низш алкил,по желание заместен с амино,фенил,фталимидо,сукцинимидо,карбокси,алкоксикарбонил,морфодино,хидроксиили ацетокси група.
  3. 4.Съединения съгласно претенция 3,където Е озна чава водород,амино,ацетиламино.банзилоксикарбониламино,метил, минопентил,4-фталимхидобутил, 5-фталимидопентил, 5-хидроксипентил,5-адетоксипентил,аминометил,фталимидометил,сукцинимхидометил,бензил,3-фенилдропил,3-карбоксипропил,3-метоксикарбонил -пропил,( бензоиламинометил, морфолинометил, ацетиламинометил,.2^талимидоетил,3-хидроксипропил или З-ацетоксипропил»
  4. 5.Съединения съгласно която и да е от претенции от 1 до 4, където R означава низш алкил,по желание заместен с амино,арил,гуанидино,карбокси,ди/низш алкокси/фосфинил,диХИДрОКСИ-фОСфИНИЛ ИЛИ МОрфОЛИНО група.
  5. 6..Съединения съгласно претенция 5,където Е6 оз- начава метил,4-аминобутилД- фенилетил,5-карбоксипентил,диетоксифосфинилметил,дихидроксифосфинилметил или 5/морфолиноиз вентил.
  6. 7.Съединения съгласно която и да е от претенции овг , η
    Ί до 6,където Е означава водород,хидроксиметил,2-аминоетил или 4-аминобутил.
  7. 8.Съединения,съгласно претенция 7,където Е° означа- ва водород.
  8. 9.Съединения съгласно която и да е от претенции от
    1 до 8,където Е^ означава водород или хидрокси група..или бензил окси група.. . . .
    Λ‘ Ю. Съединения съгласно претенция 9, където R4 означава водород или хлорокси група.
    ч.
    14.Съединения съгласно която и да е оаг претенции от 1 до
  9. 10,където Е означава водород или бром..
    12. 1$2-//Д/-/Хидроксикарбамоилмет ил/-4-метилвалерил/-^ ,3-диметил- L -валинамид.
    13. N2-/2/E или $/-/!-/5/-/Хидроксикарбамоил/ етил/-4-метилварерил/-Н^,3-диметил- L-валинамид /изомер 2/.
    44» Н2//2 /Е или £>/-////5-бромо-2,3-дихидро-6хидрокси-1,3-диоксо-ЛН-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил//хидрокси/фосфинил/-метил/-4-метилвалерил/-М^, 3-диметил-L-валинамид. „
    О 45. М2-/2/Е или $/-///Д/-/Амино///5-бромо-2,3дихидро-6- хидрокси-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил/метил //хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/-2(1^ ,3-диметил- Ц валинамид.
    о 46.Ti2-/2/E или $ /-///Е/-/Амино///2,3-дихидро-6хидрокси-1,3-диоксо^1Н-бенз/ d ,е/изохинол-2-ил/мети;//хидрокси/фосфинил/метил/-4-метилвалерил/-М^ ,3-диметил- L -валинамид.
    17.. N2-/2/E/-/4/R или $ /-/Хидроксикарба1иоил/-2фталимидоетил/-4-метилвалерил/-КЕ^· ,3-диметил- ^-валинамид.
    18. N2-/2/R/-/l/E или $/-/Хидроксикарбамоил/-4/метоксикарбонил/бутил/-4-метилвалерил/-1А,3-дииетил - - валинамид.
    р
    19. Ъ1 -/2/R/-/1/R или Ь /-/Хидроксикарбамоил/-4-фе нилбутил/-4-метилвалерил/-1^,3-демител- L -валинамид.
    20. M2-/2/K/-/l/R или 5/-/Хидаксикарбамоил/-2сукцинимидоетид/-4-метилвалерил/-^,3-диметил - [_ -валинамид.
    ноое
    21. Киселини с обща формула:
    където означава водород,защитена амино,ациламино група или низш алкил,по желание заместен с арил,защитена хидрокси,защитена амино, ациламино, малеимидо, сукцинимидо, нафталимидо, 2,3-дихид ро-1,3-диоксо-1Н-бенз/4,е/изохинол-2-ил,защитена карбокси,карбамоил,моно/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/ низш алкил/амино,карбокси-низшалканоиламино,пиролидино или морфолино ирупа и Β^θ означава водород или низш алкил,по желание заместен с арил,защитена амино,ди/низш алкид/амино,защитена карбоксил,карбамоил,.моно/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/ карбамоил,ди/низш алкокси/фосфинил,пиролидино,пиперидино или морфолино група.
    22. Съединения с обща формула:
    /IV/ където А* означава бензилоксиформамадо група;Ε^θ има значения11 5 та,посочени в претенция 21 и Е х притежава което и да е от зна on ченията на В,посочени в претенция 21,или означава нитрогуани дино група»
    23. Киселини с обща формула:
    4 5 ·ΓΩ в която Е и Е имат значенията,посочени в претенция l,Erw има значенията,посочени в претенция 21,и Е и означава водород или низш алкил,по желание заместен със защитена хидрокси или защитена амино група» в която Е^ , Е2 ,Ε2 ,Е^ и Е 2 имат значенията,посочени в пре£ тенция 1,и Е° означава низш алкил»
    25. Съединения с обща формула:
    *0 /IV
    116 лп 20 в която Е v и Е имат значенията/ посочени в претенция 21»
    26»Съединения съгласно кеято и да е от претенции от 4 до 20 за приложение като терапевтично активни вещества»
    27»Използване на съединения съгласно която и да е претенция от 4 до 20 за контрол или профилактика на свързани с дегенерация заболявания или за лечение на инвазивни тумори,атеросклероза или мултиплетна склероза.
    28.Метод за получаване на съединения-съгласно коя то и да е претенция от 4 до 20, характеризиращ се с това,че включва:
    /а/ взаимодействие на киселина със следната обща формула:
    /II/ ноое в която Ε^θ означава водород,защитена амино,ациламино,група или низщ алкил,ио желание1 заместен с арил,защитена хидрокси,защитена амино,ациламино, малеимидо,сукцинимидо,нафталимидо,2,3-дихидро-4,3-диоксо-4Н-бенз/4,е/изохинол--й-ил, защитена карбокси,карбамоил,моно/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкиламино, карбокси-низшалканоиламино,пиролидино или морфолино група и Е22 означава водород или низш алкил,по желание заместен с арил,защитена амино, ди/низш алкил/амино,защитена карбокси, карбамоил,моно/низш алкил/карбамоил,ди/низш алкил/карбамоил, ди/незш алкокси/-^осфинил, пиролидино,пилеридино или морфолиногрупа със съединение със следната обща формула:
    /ш/
    В КОЯТО 71 означава водород,'три /низшалкил/ ' силил или дифенил/низш алкил/силилна група,
    117 и където е необходимо,отцепване на която и да е дифенид/низш алкид/силилна група,присъстваща в реакционния продукт, или /б/ каталитично хидрогениране на съединение със следната обща и.ормула:
    МИ / \tOMH-R1 /ivji в която ' означава бензилоксиформамидо,група;Ε^θ има значени21 ята,посочени по-горе в тази претенция и Е притежава което и да е от значенията на Е2^, посочени по-горе в тази претенция.
    или означава нитрогуанидино група, или /в/взаимодействие на амин със следната обща формула:
    vh-r10 х л/
    Of) в която R има значенията,посочени по-горе в тази претенция, с киселина със следната обща формула: в която и r5 имат знаяен13ята,посочени в претенция 1, има значенията,посочени по-горе в тази претенция и означаН8 ва водород или незщ алкил,по желание заместен със защитена хид рокси или защитена амино група, или /г/ обработка на съединение със следната обща
    Р в която означава
    Е6
    Формула:
    °ч' '|Г'
    К’
    Л11/ ция 1 и алкил/ силан, ,Е и Е имат значенията,посочени в претеннизш алкил, о киселина или с халотри/низш взаимодействие на съединение със следната или /д/ обща формула:
    6*?
    R3°
    Е5
    Лш/ „4 в която Е и
    Ο-'Ί имат,значенията,посочени в претенция има значенията,посочени по-горе в тази претенция , със съединение със следната обща формула:
    /IX/ в която Е^-0 и Е20 имат значеНИяТа>посоченй по-горе в тази пре тенция, или
  10. 11 9 /е/ бромиране на съединение с ..ормула 1,в която А означава група с формулата /б/,където означава хидрокси група и Е означава водород ,или /ж/отцепване на защитна група/и/ от съединение с формула ί., в която означава защитена амино група или низщ алкил,заместен със защитена хидрокси или защитена аплно група и/или Ег означава низш алкил,заместен със защитена амино или защитена карбокси група и/или Е2 означава низш алкил,заместен със защитена хидрокси или защитена амино група,или /з/ обработка на съединение с формула I, в която Д означава ди/низш алкокси/фосфинил-/низш алкил/ а киселина или с халотри/низш алкид/ силан, или /и/ ацилиране на съединение с формула I, в която I? означава амино или амино-низш алкилна група ,или /й/отваряне на пръстена на съединение с формула I, в която Е^· означава фиалимидо-/низш алкил/ или сукцинимидо/низш алкил/,или /к/ по желание,превръщане на полученото съединение с формула 1 във фармацевтично приемлива сол.
    , 29.Метод съгласно претенция 28,характеризиращ се с това,че съединението от претенция 2 се получава съгласно изпълнение /б/,/в/,/г/,/д/,/е/,/ж/,/з/,/и/ и / или /к/.
    30.Препарат,по-специално за контрол или профилактика на свързани с дегенерация заболявалия и за лечение на инвазивни тумори,атеросклероза или мултиплетна склероза,характеризиращ се с това,че съдържа съединение дъгласно която и да е от претенции от 4 до 20 и терапевтично -приемлив носещ материал.
    31.Използване на съединение,съгласно която и да е от претенции от 1 до 20 за получаване на препарат за контрол или профилактика на свързани с дегенерация.заболявалия или за лечение на инвазивни тумори,атеросклероза или мултиплетна склероза.
    32„Съединение съгласно която и да е от претенции от 4 до 20 ·,което е получено по метода съгласно претенция 28 или по негов очевиден химически еквивалент.,
    ЗЗ-Съединения,препарати,методи и приложения както са описани тук по-горе,по-специално във връзка с примерите..
BG98634A 1991-02-01 1994-03-01 Производни на аминокиселина BG60794B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102194A GB9102194D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Amino acid derivatives
GB919123162A GB9123162D0 (en) 1991-02-01 1991-10-31 Amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60794B2 true BG60794B2 (bg) 1996-03-29

Family

ID=26298370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98634A BG60794B2 (bg) 1991-02-01 1994-03-01 Производни на аминокиселина

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5304549A (bg)
EP (1) EP0497192A3 (bg)
JP (1) JPH04352757A (bg)
AU (1) AU658387B2 (bg)
BG (1) BG60794B2 (bg)
CA (1) CA2058797A1 (bg)
CS (1) CS20192A3 (bg)
FI (1) FI920420A (bg)
HU (2) HUT60466A (bg)
IE (1) IE920339A1 (bg)
IL (1) IL100770A0 (bg)
IS (1) IS3805A (bg)
MY (1) MY108260A (bg)
NO (1) NO920417L (bg)
NZ (1) NZ241409A (bg)
RO (1) RO107934B1 (bg)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
KR927003521A (ko) * 1990-12-03 1992-12-18 죤 에드워드 베리만 펩티딜(peptidyl) 유도체
JPH07503016A (ja) * 1992-01-15 1995-03-30 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
EP0634998B1 (en) * 1992-04-07 1997-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
EP0712390B1 (en) * 1993-08-02 1998-12-09 Celltech Therapeutics Limited Succinamide derivatives, processes for their preparation and their use as gelatinase and collagenase inhibitors
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5455262A (en) * 1993-10-06 1995-10-03 Florida State University Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
CN1049651C (zh) * 1994-01-20 2000-02-23 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
EP0664284A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamides
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
ATE185798T1 (de) * 1994-01-22 1999-11-15 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitoren
GB2300188B (en) * 1994-01-22 1998-07-01 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP2000500761A (ja) 1995-11-23 2000-01-25 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5710322A (en) * 1996-03-29 1998-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. Optically active iminocarboxylic acid derivatives
GB9613547D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
DE69712496T2 (de) * 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
ATE220660T1 (de) 1996-09-10 2002-08-15 British Biotech Pharm Cytostatische hydroxamsäurederivate
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
EP0887077A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Azulenderivaten als Metalloproteaseinhibitoren
US6235787B1 (en) 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9715030D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
RU2200154C2 (ru) * 1997-12-12 2003-03-10 Дайичи Файн Кемикал Ко., Лтд. Новые ингибиторы металлопротеиназ
EP0922702A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-16 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6239151B1 (en) * 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
ES2249055T3 (es) 1998-12-11 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de hidrazina.
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
ATE367374T1 (de) * 2000-07-19 2007-08-15 Mitsubishi Pharma Corp Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
DK1406893T3 (da) 2001-06-15 2007-08-06 Vicuron Pharm Inc Bicykliske pyrrolidinforbindelser
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
WO2003054155A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
EP1931624A1 (en) * 2005-08-31 2008-06-18 Serentis Limited Use of an aureolysin inhibitor for the treatment of inflammatory skin conditions characterised by colonisation with staphylococcus aureus
US20100226922A1 (en) * 2006-06-08 2010-09-09 Dorothea Maetzel Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
ES2602902T3 (es) * 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
SI2651896T1 (sl) 2010-12-15 2015-11-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitorji neprilizina
MX2015010434A (es) 2013-02-14 2015-10-05 Novartis Ag Derivados de acido bisfenil-butanoico sustituido como inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep), con una mayor eficacia in vivo.
PE20151666A1 (es) 2013-02-14 2015-11-19 Novartis Ag Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep
CN106831473B (zh) * 2017-02-22 2019-07-16 江西瑞雅药业有限公司 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8629876D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes

Also Published As

Publication number Publication date
HU9200253D0 (en) 1992-04-28
IE920339A1 (en) 1992-08-12
AU658387B2 (en) 1995-04-13
NO920417L (no) 1992-08-03
EP0497192A2 (en) 1992-08-05
FI920420A0 (fi) 1992-01-30
EP0497192A3 (en) 1993-01-13
NO920417D0 (no) 1992-01-31
MY108260A (en) 1996-08-30
US5304549A (en) 1994-04-19
HU211308A9 (en) 1995-11-28
NZ241409A (en) 1994-06-27
CS20192A3 (en) 1992-08-12
IS3805A (is) 1992-08-02
CA2058797A1 (en) 1992-08-02
IL100770A0 (en) 1992-09-06
HUT60466A (en) 1992-09-28
JPH04352757A (ja) 1992-12-07
FI920420A (fi) 1992-08-02
RO107934B1 (ro) 1994-01-31
AU1025792A (en) 1992-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60794B2 (bg) Производни на аминокиселина
AU606901B2 (en) Novel phosphinic acid derivatives
AU735075B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
RU2092491C1 (ru) Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения производных пептидов и фармацевтическая композиция
US5095006A (en) Renin inhibitors having all retro-inverted peptide bonds
US5470833A (en) Endothelin antagonistic peptide derivatives
FI112943B (fi) Pyrimidinyylijohdannaisia ja niiden käyttö lääkkeen valmistamiseksi interleukiini proteaasiaktiivisuuden inhiboimiseksi
EP0123444B1 (en) 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds
EP0320118B1 (en) Peptides with collagenase inhibiting activity
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
HUT50331A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU211831A9 (en) Peptide compounds
GB2130221A (en) Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US6143886A (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5128346A (en) Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
JPH06504070A (ja) 新規メルカプトーアミド誘導体
US6403561B1 (en) Tripeptidylpeptidase inhibitors
DK171402B1 (da) Tripeptidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf, især et antihypertensivt middel
PT93658A (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com accao inibidora da renina
WO1997003093A1 (fr) Derives peptidiques et agoniste du recepteur de l&#39;angiotensine iv
US4456595A (en) Carboxy and substituted carboxy aroly peptides
HU198077B (en) Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates
CS250699B2 (en) Method of octahydro-6-azaindole&#39;s depetidic derivatives production