JPH07503016A - 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体 本発明は、骨関節炎、リューマチ様関節炎、腐敗性関節炎、成る種の癌における 腫瘍侵入、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿症、ジストロフォーピック性表皮水胞症お よびアテローム性動脈硬化プラク破裂に関連する冠動脈血栓症を含む、マトリッ クス・メタロエンドブロティナーゼ媒介の病気の処置に有用な式Ｉを有する置換 されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体に関する工 これら抑制剤は、永久的身体障害をもたらしうる外傷の後の病理続発症を予防す るにも有用である。さらに、これら化合物は***もしくは着床を防止することに よる産児制限の手段としての用途をも有する。

骨関節炎（ＯＡ）およびリューマチ様関節炎（ＲＡ）で観察される身体障害は、 主として関節軟骨の損失に起因する。これらの病気における関節軟骨の磨滅を予 防する治療剤は存在しない。

［病気改善性の抗リューマチ剤Ｊ　（ＤＭＡＲＤ）　、すなわちＯＡおよびＲＡ における関節機能の最終的損失を予防し或いは遅延させうる薬剤が広くめられて いる。一般的な非ステロイド系の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）をこの種の薬剤と組合 せて、疼痛および膨化から救済することができる。

ストロメリシン（ａ　ｋ　ａ、プロテオグリカナーゼ、マトリックス クス・メタロプロ≠÷ナーゼー３、ＭＶＰ−３、プロコラゲナーゼ活性化剤、「 トランシン」）、コラゲナーゼ（ａ　ｋ　ａ、間ＭＭＰ−１）およびゼラチナー ゼ（タイプ■型フラゲナーゼ、マトリックス・メタロプロテイナーゼ−２、ＭＭ Ｐ−２，７２ｋＤａ−ゼラチナーゼ）は繊維芽細胞および軟骨細胞により分泌さ れるメタロエンドプロテイナーゼであって、関節軟骨の主たる結合組織成分を分 解する傾向がある。ストロメリシンおよびコラゲナーゼが関節炎の人間および動 物における関節では多く検出されている：　ｌ、　Ａ、　Ｌ＋１７．　Ｒ＾、　 ＲｅＨｅ、　＾−ｔｌ、　ＫＩＢ。

１、Ｍ、　Ｓｌｏ＊＋ｔ、ｒ炎症性関節炎を伴う軟骨破壊におけるストロメリシ ンの役割」、＾＋ｌｈ＋、　Ｒｂｅｓｔ、　３３．３０−９７　（１９９０）　 ；　Ｓ。

Ｍ、Ｋ＋ｒａｅ、Ｅ、Ｐ、Ａｓｅａｌｏ、Ｍ、Ｂ、Ｇｏｌｄ＋ｉＢ、Ｓ、Ｒ，Ｇ ｏｌｄ＋ｉＢおよびＭ、　Ｌ、５ＩＩｐｈｅａ＋ｏＩｌ、ｒ関節炎症におけるマ トリックス合成および分解の調整、組織損傷の抑制」、＾、　Ｂ、　Ｇｌ＊ｗｅ ＋１（ｓｄ、）、　Ｅｌ＋ｅｔｉｓ＋　Ｓｃｉ、　Ｐｗｂｌ、、＾ｍｔｌｅｒｄ ｔ＠、　１９８１　Ｃ１＋、　１４．　！１７９−９５；Ａ、　Ｂｌ＊ｅｃｋｔ ｅ＋Ｉ、　Ｂ、　１１Ｍ＋ｉｅ＋ｅＩＩ　Ｙ、　Ｅｅｃｋｈｏｗｌ、Ｇ、　Ｖ畠 ■　、「ヒト骨関節軟骨からのコラゲナーゼの直接抽出および分析」、Ｃｌ１３ 　Ｃｈｉｎ　＾ｃａｔ、ＩＮ、　７３−８０　（１９８９１゜各酵素はこれら細 胞から不活性な前酵素として分泌され、その後に活性化される。ストロメリシン はコラゲナーゼのためのインビボ活性化剤であって、一連の分解的酵素活性をも たらすという証明がある［Ａ。

ホー、Ｈ，ナガセ、［人間のリューマチ様滑液マトリックス・メタロプロテナー ゼ−３は原コラゲナーゼの内生活性化剤であるという証明」、＾＋ｃｈ　Ｂｉｏ ｃｈｔ＋ｉ　Ｂｉｏｐｈｙ＋、、　２６７、２１１−１６（１９８８１；Ｇ、Ｍ ｗ＋ｐｈ７．　Ｍ、１．　Ｃ＋ｏ＋ｋｅ口、Ｐ、Ｅ、５ｌｅｐｈｅ■、Ｂ、１． 　Ｓｍ１ｔｈ。

＾、Ｉ、Ｐ、Ｄａｃｈｅ＋１７　、ｒストロメリンンは原コラゲナーゼの活性化 剤であるＪ　、８ｉｏｃｈ＋ｍ、１．、２４８．２６５−８　（１９８？）。抑 制性ストロメリンンはコラゲナーゼの活性化を制限すると共にプロテオグリカン の分解を防止する。

関節軟骨の分解を防止するのにストロメリシン抑制が有効であるという事実が、 ウサギ軟骨外植片からのプロテオグリカン放出に対するマトリックス・メタロエ ンドブロティナーゼ抑制剤の効果を測定することによりインビトロで示されてい る：ｃ。

［１，Ｃ＊ｐｒ！ｏ、Ｌ、＾、５Ｂｏｖｚｋｉ、Ｓ、Ｐ、ＰＩ目ｏ＊、Ｄ、Ｉ、 　Ｗｅｌｌｉｍ。

＾、５ｂｓｖ１１　＾、　Ｒｏｂｅ＋＋＋、　Ｇ、［１ｉｐｓｓｑ＊＊ｌｅ、１ ．　Ｏ＋ｌｌ＋ｏ）ｓｅｄｉｃＲｅ＋、、６．　１０３−８（１９８８１゜これ らメタロプロテイナーゼが関節炎に関与することに関し多くの文献も存在するが 、各酵素につき特異的抑制剤を開発する指針は殆どない。基質および抑制剤を用 いるウサギプロテオグリカナーゼの予備試験において、この酵素のＰ　１’位置 にて疎水性残基につき予想以上に加水分解もしくは抑制する酵素の要件を示すも のは殆ど見出されなかった：　Ａ、　Ｓｂｔｗ、　Ｒ，Ａ。

Ｌｂｅ＋ｌ＋　、　Ｄ、　１．　ＷｏｌＩ目、「ウサギ関節軟骨細胞のメタロプ ロテオグリカナーゼに関する小基買および抑制剤」、＾ｄｔ、Ｉｎｆｌｏｗ、　 Ｒｅｓ、、１２．６７−７Ｈ１９８８１゜一連の基質を用いた一層広範な研究が 示したところでは、ストロメリシンは切断性結合部の周囲におけるほぼ全てのア ミノ酸残基を許容する：Ｇ。

Ｂ、Ｆｉｓｌ＋ｌ＋、Ｈ，Ｂ＋ｉｋｅｄｔｌ−１（Ｉｍ＋ｔｎ、　Ｈ，Ｅ、　Ｖ ｘｅ　ＷＩ目、１９８９年９月、サンデスチン、フロリダ州でのマトリックス・ メタロプロテイナーゼ会議で発表された未公刊の結果。

人間のリューマチ様滑液コラゲナーゼは人間のストロメリシンに対し５０％まで のホモロジーを有することが示されている：Ｓ、Ｅ、　１１ｈｉｌｈ＋ｍ、　Ｇ 、　ｌＪｕ＋ｐｈ７．　Ｐ、＾Ｂｅｌ、　Ｉｌ、１．　Ｒｔｈｍｔｄｏ＋Ｉ、Ｂ 。

１、Ｓｍ１ｔｈ、＾、Ｌ７ｏｎ＋、Ｔ、１．　Ｒ，ｌＩ＋＋＋目、１．　１．　 Ｒ＋ｙｌＩｏｌｄＩ、Ｐ。

Ｈｔ＋＋１ｉｃｈ、Ａ　１．　Ｐ、Ｄｏｃｈ＋＋ＩＴ、ｒクローン化および配列 分析による人間のストロメリンンとコラゲナーゼとの比較ジ多くのコラゲナーゼ 抑制剤は、コラーゲンのα−鎖配列の切断部位を中心として設計されている：　 １．　Ｈ，Ｉｏｂｎｔ＋＋ｎ、　Ｎ　＾、　Ｒａｂｔ目寥。

Ｎ、　Ｂ＋ｏｋ＊ｋｏｌｉ、ｒコラゲナーゼ抑制剤、その設計および潜在的治寮 用途Ｊ　、Ｉ、　Ｅｎ＋７ｉ＋　１ｎｈｉｂ、、２．１−２２（１９８７）。こ の種の抑制剤であるＮ−［３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−カル ボキン−〇−プロピル］−Ｌ−ロイシルー〇−メチル−し−チロシン　Ｎ−メチ ルアミド［Ｇ、Ｄ、サール社により作成され、ヒトリューマチ様滑液コラゲナー ゼの有力な抑制剤であることが示されている（■Ｃ３ｏ＝０．８μＭ）］がウサ ギの骨プロテオグリカナーゼも抑制することが判明した（ＩＣＡＧ＝０．　５　 μ　Ｍ）　：　１．−Ｍ、　Ｄ＋ｌ＋ｉ＋＋＋、Ｙ、　Ｅｅｃｋｈｏｗｌ、Ｃ， Ｓｅ＊＋、Ａ。

（＋＋ｌｌｏｗｔ７．　に、　ＭｃＣａｌｌｓｇｈ、　Ｇ、　Ｖｔｅ＋　、ｒ哺 乳動物組織コラゲナーゼの新規な合成抑制剤は培養における骨再吸収を抑制する 」、Ｂｉｏｅｈｅ＠、ＢｉｏｐＪｓ、　Ｒ１１，Ｃｏｍｓｗｎ、、Ｎ３．４ｇ３ −９０（１９８５）。

ゼラチナーゼ（ＭＲ〜７２，０００）はリューマチ様繊維芽細胞から分離されて いる：　Ｙ、　Ｏｋ＊ｄｚ、　Ｔ、　Ｍｏ＋ｏｄｏｍｉ、１．１．ＥＢｂｉｌｄ 、　Ｋ、Ｓａ＋ａｋｉ、＾　Ｙｇ＋ａｉ、１．　Ｎ１ｔｎｉ＋ｈｉ、　Ｇ、　５ ５１ｗ５Ｉ＠ｎ、　１１゜ＮＩｆＩＩｅｌ「ヒトリューマチ様滑液繊維芽細胞か らのマトリックス・メタロプロテイナーゼ２　Ｊ　、Ｅｗ＋、　Ｊ、　Ｂｉｏｅ ｈｅ＋＋、、１９４．７２１−３１１　ｆ１９９０１゜前酵素の合成は他の２種 のメタロプロテイナーゼと協調するものではなく、その活性化も異なっている。

関節軟膏の組織破壊におけるゼラチナーゼの役割は他の２種の酵素とは異なると 思われ、したがってその抑制は分解に対する別の保護を与える。

当業者に了解されるように、ヒト滑液コラゲナーゼとヒト・ストロメリシンとゼ ラチナーゼとの間の顕著な比率のホモロジーは、１種の酵素を抑制する化合物が 全部の酵素を抑制するという可能性を示す。

本発明の化合物に類似した構造部分を有してコラゲナーゼを抑制する化合物は、 米国特許第４，８８５，２８３号公報に開示された化合物を包含する。

本出願人は、ストロメリンンおよびコラゲナーゼ抑制剤が腐敗性関節炎に関連し た関節軟骨損傷を防止する用途を有すると確信する。関節の細菌感染は炎症反応 を誘発し、次いで感染物質の除去に必要とされる期間を越えて存在し、このため に構造成分に永久的損傷をもたらす。細菌剤が動物モデルにて蛋白質分解活性の 発生を伴う関節反応を誘発させるべく使用されている。１．Ｐ、Ｃ■ｔ、１．　 ５ｚｎｏ、Ｉｔ、Ｌ８１Ｈ１ｉｓ、Ｅ、Ｆ、Ｒｅ５ａｃ＋＋。

Ｇ、　Ｋ、　Ｋ＊ｓｋｗ＠目ｎ、　Ｒ，Ｌ、　Ｗｉｌｄｅ＋　、ｒ実験的な侵食 性関節炎によるラットの滑液におけるトランシン／ストロノリシン発現」、１、 　Ｃｌｉ＊　Ｉｎｔｅｚｌ、、　８４．　１７３１−４０（１９１１９１；　Ｒ ，１，Ｗｉｌｌｉｕ＋ｔ、　Ｒ。

Ｌ、　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｄ、Ｊ、　５ｃｈａｒ１ｎ、ｒ腐敗性関節炎：軟骨細胞蛋 白質分解活性のブドウ状球菌誘発」、＾＋ｌｈ＋、　Ｒｈｅｌｍ、、３３．５３ ３−４１（１９９０１参照。

さらに本出願人は、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼの抑制剤 が、必要に応じ現在の化学療法および／または放射線療法と組合せて、腫瘍転移 を抑制するのに有用であると確信する：　Ｌ、　Ｍ、　１１ｔｔ＋ｉ＋ｉ＊ｎ、 　Ｇ、　Ｔ、　Ｂｏｗｄｅｎ、　Ｐ、に「目π。

Ｇ、　Ｆｗ＋＋１ｅｎｂｓＢ＊＋、　１．　Ｐ、　Ｂ＋ｉ＊ｎｄ、　Ｐ、　Ｌ！ ＋ｏ７．　Ｒ，Ｂ＋ｅ畠１ｈｎ＊ｃｔｌ　。

［分泌プロテアーゼであるトランシンをコードするｍＲＮＡは良性腫瘍における よりも悪性腫瘍にて豊富に発現される」、Ｐ＋ｏｅ、　Ｎ５ｔ１．＾ｅｎｄ、　 Ｓｅｔ、、　ＵＳＡ、　！１３．９４１３−［１９０１；　Ｓ、　Ｍ。

Ｗｉｌｂ！１ｍ、　１．　Ｅ、Ｃ１１１１ｉｅ丁、＾、　Ｋ＋ｏｍｂｅＢｅ＋、 Ａ、Ｌ　Ｅ目ｅ＊、Ｂ。

Ｌ、Ｍ富Ｔｍｅｒ、Ｇ、＾、Ｇ「ｅａｔ、Ｅ、Ａ、ｆｌｏｗｅｒ、Ｇ、　１．　 ［１ｏｌｄｂｅＢ　、「ヒト皮膚繊維芽細飽ストロメリシン：構造、グリコジル 化、基買特異性および正常細胞と腫瘍性細胞とにおける発現の差」、Ｉｂ１ｄ、 、Ｈ，６７２５−２９（ｌＨ７１；　２．　１ｌｅｒｂ　ｅｌ　ｊｌ、、ｒフィ ブロネクチン・リセプタを介する信号トランスダクシタンはコラゲナーゼおよび ストロメリシンの遺伝子発現を誘発させる」、１、　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌ、、１ ０９．　８７２−０９（１９８９）　；　Ｌ、＾、Ｌｉｏｌｌｓ、　Ｃ，Ｎ。

Ｒｔｏ、　Ｓ、　Ｒ，ＢＩ＋ｓｋ！　％　ｒ腫瘍侵食および細胞外マトリックス 」、Ｌｓｂ、Ｉ＊ｙｅ＋１．、　４９．　６３６−６４９＋１９８３）　；　Ｒ ，Ｒ５１ｃｈ、Ｂ、Ｓｌ＋ｓ目ａｄｄ、　Ｋ、　Ｋｌｅｉｎ、　Ｇ、　Ｒ，Ｍ＠ 　目ｉｎ、　Ｒ，＾、　Ｍｗｅｌｌｅ＋、　Ｇ、　Ｃ，Ｆｗｌｌｅｔ。

「コラゲナーゼ■および細胞付着の抑制剤は悪性腫瘍細胞の侵食活性を低下させ るＪ　、１ｌｅｌ＋＋ｌ１口：　Ｃ１ｂｔ　Ｆｏｗｅｄ１ｉｏＩＩＳ！■ｐｏ＋ ｉｗｉ　；　Ｗｉｌｅ７．Ｃｈｉｃｈ＠＋１＠＋、１９８ｇ、　Ｈ１９３−２１ ０。

たとえばストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼのような分泌された プロテアーゼは、転移性腫瘍侵食の際の細胞移動に関与する過程で重要な役割を 演する。事実、マトリックス・メタロエンドプロテイナーゼが成る種の転移性腫 瘍細胞系で過剰発現されるという証明もある。この意味で、酵素は下側の基礎膜 に侵入して腫瘍細胞を一次腫瘍形成の部位から離脱させると共に循環させるよう 機能する。血管壁に付着した後、腫瘍細胞はこれら同じメタロエンドプロテイナ ーゼを使用して基礎膜を突き破り、他の組織に侵入することにより腫瘍転移をも たらす。この過程の抑制は転移を防止すると共に、化学療法剤および／または放 射線での現在の治療の効果を向上させる。

これら抑制剤はさらに、たとえば歯肉炎のような歯周病を抑制するにも有用であ る。コラゲナーゼおよびストロメリシンの両者の活性が、炎症性歯肉から分離さ れた繊維芽細胞により示されている：　Ｖ、１．　Ｕｉｌｌｏ、Ｒ，ＡｐｐｌＢ ＋ｅｎ、Ｐ、１．　Ｒｏｂｉｎ＋ｏｎ　１［炎症性ヒト歯肉の抽出物におけるコ ラゲナーゼおよび中性メ■ タロエンドプロ７ナーゼの活性Ｊ　、１．　Ｐｅ＋１ｏｄｏｌ＋ｌ　Ｒｓ＋、、 １６゜１＋７−４２Ｈ１９Ｎ）。酵素レベルが歯肉病の程度に相関している：Ｃ ，Ｍ、　Ｑｗｅ＋ｔｌｌ、Ｏ，Ｗ、　Ｗｉｔｂｋｉｎ、１．　Ｃ，Ｔｂｏｎ＋＋ ｄ　、ｒインビボにおける組織コラゲナーゼ活性の証明およびヒト歯肉における 炎症程度との関係Ｊ　、１．　Ｐｅ＋１ｏｄｏｌ＋ｌ　Ｒｅ＋、、２２．　８１ −８８　（１９８７１゜蛋白質分解過程は、アルカリ火傷の後の角膜の潰瘍形成 でも観察されている：　Ｓ、１．　Ｂｒｏｗｎ、Ｃ，＾、　Ｗｅｌｌｅｒ、　Ｈ ，Ｅ、　Ｗ８＋＋ｅ＋ｍ■、「アルカリ火傷の角膜のコラーゲン分解活性」、＾ ＋ｃｈ。

Ｏｐｌｈｒｌｍｏｌ、、Ｈ，３７Ｇ−３７３（１９６９）　、メルカプト基含有 のペプチドはアルカリ火傷のウサギ角膜から分離されたコラゲナーゼを抑制する ：　Ｆ、Ｒ，Ｂｎ＋Ｉ、　Ｍ、Ｓ、５ｌｅｅｋ、Ｒロ、ＧＩＳＴ、　Ｃ，＾。

？ｌｅ＋＋ｏｎ、１ｎｖｅ＋１．０ｐｌｈ＊１ｍｅ１．．３０．１５６９−１５ ７５（１９Ｂ９１　ａアルカリ火傷した目または感染の結果として角膜潰瘍を示 す目をクエン酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸ナトリウムおよび／または抗 菌剤と組合せたこれらメタロエンドプロテイナーゼの抑制剤で処置すれば、角膜 劣化の発生を予防するのに有効である。

ストロメリシンは腎臓の糸球体基礎膜（ＧＢＭ）における構造成分の分解に関与 し、その主たる機能は尿中への血漿蛋白質の通過を制限することである：Ｗ、Ｒ ，Ｂ謹＋１ｃｏｓ、　Ｇ、　Ｍｗ＋ｐｂｙ。

Ｌ　２ｂｏ＊、　Ｈ，Ｈ，Ｎｇｕ７ｅｎ、Ｓ、　Ｖ、５ｈｉｈ　、ｒ精製された 哺乳動物メタロプロテイナーゼによる糸球体基礎膜の分解Ｊ　、Ｂｉｏｃｂｅｃ ｌ、、２５４．　６０９−６１２（１９８８＋。糸球体病の結果である蛋白尿症 は、血漿蛋白質に対するＧＢＭの透過性増大によって尿中の蛋白質が増加する疾 病である。このＧＵＭ透過性増大の基礎となる原因は未知であるが、ストロメリ シンを包含するプロテイナーゼが糸球体病において重要な役割を演じうる。この 酵素の抑制は、腎臓機能不全に関連した蛋白尿症を軽減させうる。

さらに、ストロメリンン活性の抑制は冠動脈血栓症をもたらすアテローム性動脈 硬化プラクの破裂をも予防する。アテローム性動脈硬化プラクの開裂もしくは破 裂は、冠動脈血栓症を開始させる最も一般的な現象である。浸潤性炎症細胞によ り遊離された蛋白質分解酵素もしくはサイトカインによるこれらプラクを包囲す る結合組織マトリックスの不安定化および分解が、プラク開裂の原因として提案 されている。これらプラクの開裂は、血液が血管から急速流出するので急性の血 栓分解現象を引き起こす。高レベルのストロメリシンＲＮへメツセージが、手術 の時点で心臓移植患者から割出されたアテローム性動脈硬化プラクにおける個々 の細胞に存在することが判明している：＾。

Ｍ、　Ｈ＋ｎｎＢ、Ｐ、　Ｒ，Ｗ＊に＋ｌｅｙ、　Ｍ、１．　Ｄ＊ｗｉ＋＋、　 Ｋ、　Ｆｏｉｌｅｄ、　Ｒ。

Ｈ＋ｍｂ＋７．　Ｇ、　ｌＪｔ＋ｐｈ７．　Ｓ、　Ｌｍｐｈ＋ｉ＋＋　、ｒその 場での／＼イブリッド化によるアテローム性動脈硬化プラクにおけるストロメリ シン遺伝子発現の局在Ｊ　、Ｐ＋ｏｃ、　Ｎ＋ｌ’１．＾ｃｏｄ、　Ｓｅｉ、　 ＵＳＡ１８８゜８１５４−Ｎｕ　ｆ１９９１１゜これら化合物によるストロメリ シンの抑制はアテローム性動脈硬化プラクを安定化させる結合組織マトリックス の分解を防止し或いは遅延させるよう作用し、したがって急性冠動脈血栓症をも たらす現象を予防する。

さらに、ストロメリシンおよびコラゲナーゼの特異的抑制剤は産児制限剤として も有用であると思われる。ストロメリシンおよびコラゲナーゼを包含するメタロ エンドプロテイナーゼの発現が未受精卵と接合子とその分装段階とに存在して、 胎児発生の胚盤胞段階にて内皮分化と共に増加すると言う証明がある：Ｃ，Ａ、 Ｂ＋ｅ＋＋ｕ＋、　Ｒ，Ｒ，Ａ＋ｌｌｅ＋、　Ｄ、　Ａ、ＲＢｐｏｌｅｅ、　Ｗ 、＾。

Ｐｃｄｔ口Ｉｅ、１．　Ｖｅ「ｂ　、ｒ細胞外マトリックス分解性メタロプロテ イナーゼの遺伝子およびその抑制剤（ＴＩＭＰ）は早期の哺乳動物発生に際し発 現される：　ＧＩｔ＋　＆　Ｄｒｗｅｌｏ＞、、　３．８４８−５９ｆ＋９８９ １゜腫瘍侵入と同様に、胚盤胞はメタロプロテイナーゼを発現して着床に際し子 宮壁の細胞外マトリックスに侵入する。

これら早期の発生過程におけるストロメリシンおよびコラゲナーゼの抑制は、子 宮における正常な胚芽発生および／または着床を防止すると思われる。この種の 介入が新規な産児制限法を構成する。さらに、コラゲナーゼは***過程に重要で あるという証明もある。この例において、卵胞の頂部領域にわたるコラーゲンの 被覆は、卵子が離脱するよう侵入せねばならない。

コラゲナーゼがこの過程で検出され、抑制剤は***を防止するのに有効であるこ とが示されている：　１．Ｆ、　Ｗｏｅ＋＋ｎｅ＋、　Ｎ。

１１ｏ＋１ｏｋ３　Ｃ，２ｈａ、　Ｔ、　Ｍｗｋｔｉｄ＆ｌＴ、　Ｂｗｌｌｃ＋ 、　Ｗ、　１．　Ｌ＋Ｍｔｉ＋ｃ　。

［***における結合組織破壊Ｊ　、ＳＩｅ＋ｏｉｄ＋、　５４．４９１−４９９ （１９！１９１゜さらに、ストロメリシン活性については***の際の役割も存在 する：Ｃに　Ｌ、　Ｔｏｏ、　Ｇ、　Ｄ、　ＢＢｅｎｌ−Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、 　Ｆ。

Ｃ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、ｒレラキンンは、ラット顆粒膜細胞からのインビトロ におけるプラスミノーゲン活性化剤、コラゲナーゼおよびプロテオグリカナーゼ の放出を増大させるＪ　、Ｅｎｄｏｅ＋ｉｎ、。

１１５、　１０４３−１０５０＋１９８４１゜コラーゲン分解水活性およびスト ロメリシン活性は、さらにジストロフ十−ビック表皮水泡症でも観察されている ：＾に＋ｏｎｂｔＢ＋＋、にＩ、Ｖｉｌｌａ、＾、２．Ｅｉ＋Ｃｎ、Ｅ、＾、Ｂ ｔｕｅ＋。

１、ｌｎｗｅ＋Ｉ、Ｄｅ＋ｓ＋Ｉｏ１．、　７９２０Ｂ−２１ＮＩ９８２１　； 　Ｄ、Ｓｓｖｔｍ＠口、ＴＳｗＨｖ＊＋＋、！、　ＩＩ＋＋ｈｉｍｏｌｏ、　Ｌ 、　Ｂ＋ｗｃｋｍ！＋−Ｔｗｄｅ＋ｓ＊ｎ、　ＤＦｗｉｉｓｏｌｏ、　Ｙ、Ｏｋ ＋＋ｌ＋、　Ｎ　υｌ＋ｗｍｉ、　Ｈ，５ｈｉｋ凰ＩＩ、　Ｂ１０ｅｈｅ麿。

テイナーゼの抑制は、皮膚の結合成分の急速分解を制限する。

構造成分からなる細胞外マトリックスの他に、ストロメリシンは抑制剤（たとえ ばα１−プロテイナーゼ抑制剤）を包含する他のインビボ基質をも分解し、した がってたとえばエラスターゼのような他のプロティナーゼの活性に影響を及ぼし うる。

これら酵素の抑制は、これら内生抑制剤の抗プロテイナーゼ活性を強化させる。

発明の要点 本発明は式■の新規なホスフィン酸含有ペプチジル化合物を包含し、これら化合 物は変性病（本書に規定する）および成る種の癌を含めストロメリシン、コラゲ ナーゼおよびゼラチナーゼ媒介の病気の有用な抑制剤である。

本発明は、式Ｉ 工 ［式中、Ｒは置換Ｃｌ−１０アルキルであり、ここで置換基は（ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（０）ＯＨ。

（ｅ）−Ｃ（０）ＱＣｌ−６アルキル、（Ｃ”）−Ｃ（０）ＱＣ，６アルキルフ エニル、（ｄ）　−〇　（０）ＮＨ２、 ＜ｅ’ｌ−Ｃ（０）ＮＨＣ，６アルキル、（ｆ）−Ｃ（０）Ｎ　（Ｃ，、アルキ ル）２、（ｇ）　−Ｃ（０）Ｎ　（Ｃ，、アルキル）ＣＧ−１ｏアリールもしく は−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｃ，、、、アルキル）Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキ ル、 （ｈ）−Ｃ（０）ＮＨＣ，、ｏアリールもしくは−Ｃ（０）ＮＨＣアリールＣ１ −６アルキル（ここ−ＩＯ でアリール基は （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）ピリル、 （６）チェニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチェニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）ベンゾキサゾリル、 （２４）イソキサゾリル、および （２５）ベンズチアゾリル 並びに上記（１）〜（２５）に規定したＣＧ−１０アリールの１置換および２１ 換体 よりなる群から選択され、置換基は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシ、Ｃｌ−６アルキルカルボニル、カルボ（ここでＲおよびＲ１はそれぞ れ独立して水素、ＮＨＣ，６アルキル、Ｎ　ＩＩ　Ｃアリール、Ｎ　）Ｉ　Ｃ６ −、ｏアリールＣ１−６ア−ｌＯ ルキル、ｏｃ　アルキル、０Ｃ６−１０アリール、０Ｃ６−１０アリ−ルＣアル キル、ＣアリールもしくはＣ６−１ｏアリールｉ６　６−１０ Ｃアルキルであり、ここで０６−１０アリールは上記したように１置換もしくは ２置換とすることができ、または置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基は ヒドロキシおよびハロから選択され、またはＲおよびＲｂはこれらが結合する窒 素原子および炭素原子と一緒になってラクタムもしくはベンゾラクタムを形成す るよう結合し、そのラクタム部分は８個までの原子の環であり、前記ラクタムも しくはベンゾラクタムは単一の異原子を有する）； （ここでＲおよびＲｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ６−１０アリ−ルまたはＣ６ −１０アリールＣｉ６アルキルであるか、上記のように１置換および２１ｉｌＩ 換したＣＧ−１０アリールであり、または置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで 置換基はヒドロキシおよびハロから選択され、またはＲおよびＲｄはこれらが結 合する窒素原子および炭素原子と一緒になって環式イミドもしくはベンゾ環式イ ミドを形成するよう結合し、そのイミド部分は８個までの原子の環であり、前記 環式イミドもしくはベンゾ環式イミドは単一の異原子を有する）； （ｋ）−ＮＨ−Ｒ−Ｒ，−Ｒ。

（ここでＲは単結合または式 ％式％） のアミノ酸であり、またはＲはグリシン、アラニン、ロインン、イソロイシン、 ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン 、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびス レオニンよりなる群から選択され； Ｒ，は単結合、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミ ドであり、またはＲ７は式％式％ のアミノ酸であり、ここでＺおよびＺ′はそれぞれ独立して（ｄ）ヒドロキシＣ ｌ−６アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジーＣｌ−６ アルキルアミノＣｌ−６アル（ｊ）　ｒｌｌ換フェニルＣｌ−６アルキル（ここ で置換基は水素、ヒドロキシ、カルボキンもしくはＣ１−４アルキルである）、 （ｋ）ＩＩ換イノドリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくは０１−４アルキルである）、 （＋）置換イミダゾリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくはＣｌ−４アルキルである） よりなる群から選択され；またはＲ１はグリシン、アラニン、プロリンよりなる 群から選択され； Ｒはアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、直 ｐ−トルエンスルホニルもしくはｔ−ブチルオキシカルボニルである）； よりなる群から選択され； ＲはＣＨＲＲであり、ここでＲｋは ２　ｈ＋ （Ｃ）ヒドロキシ、もしくは ＲはＣアリール−ｃｏ、、２アルキルまたは置換Ｃ６−１０７リールＣアルキル であり、ここで置換基はＣ１−３アルキルもしくはヒドロキシであり、さらに記 号Ｒ１およびＲ１におけるアリール基は独立して （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１４）イソキノリル、 （１７）ベンゾチェニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、および （２３）イソキサゾリル、 並びに上記（１）〜（２３）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２１ 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシおよびＣ１４アルキルカルボニルであり　。

Ｒ３はＣ１−４アルキルまたは式 ％式％ のアミノ酸であり、ここでＺ′は （ｅ）カルボキンＣ１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジー０１−６ アルキルアミノｃ１６アルキル、 （＋）グアニジノＣ１−６アルキル、 Ｎ）置換フェニルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カルボ キシもしくはｃ１４アルキルである）、 （ｋ）置換インドリルＣｌ−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ ルボキシもしくはＣｌ−４アルキルである）、 （＋）　ｆｆ１ｆ換イミダゾリルＣｌ−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒド ロキシ、カルボキシもしくはｃｌ−４アルキルである） よりなる群から選択され； または前記アミノ酸はグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイ シン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパ ラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびスレオニン よりなる群から選択され； Ｒ４は（ａ）ＩＴ、もしくは （ｂ）Ｃ，Ｈ（Ｒ，）ＱＣ（０）−Ｒｋであり、ここでＲは水素、０１６アルキ ル、Ｃ６−１ｏアリールもしくはＣアリール−Ｃアルキルであり、ＲｋはＣ１− ６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールー０１−６アルキルであ り、アリール基は （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチェニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボサアゾリル、および （２３）イソキサゾリル、 並びに上記（１）〜（２３）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２１ ｉ１ｆｆｉ換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシおよびＣｌ−６アルキルカルボニルであり　１ ＸはＣ１１もしくはＣＨ（Ｃ（６アルキル）であり；Ｎ−Ｒ６ であり、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して（Ｃ）Ｃ６−１１１アリール もしくはＣ６−１０アリールＣｌ−６アルキよりなる群から選択され、ここでア リール基は（７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチェニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボサアゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）ベンズチアゾリル、および （２５）ベンゾキサゾリル 並びに上記（１）〜（２５）に規定したＣ６−１ｏアリールの単置換および２［ 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立して０１６アルキル、ハロ、ヒド ロキシ、Ｃアルキルオキシ、Ｃｌ−６アルキルカルボニル、カルボキンもしくは Ｃ１−６アルキルカルポニルオキシである］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。

この具体例における１つの群は、 ＲがＣアルキルまたは置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基は （ａ）水素、 （ｂ）カルボキシ、 （ｃ　）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ２、 （ｄ）　−ＣアリールもしくはＣ６−１０アリールＣ１６アルキル （ここでアリール基は （５）ベンズイミダゾリル、 （８）ベンゾチェニル、および （９）インドリル 並びに上記（１）〜（９）に規定したＣ６−１ｏアリールのｉｌｌ換および２置 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣｉ６アルキル、ハロ、ヒド ロキシおよびカルボニル０１６アルキル、カルボギンである）； （ここでＲおよびＲはそれぞれ独立して水素、ＣＢ−１０アリ−ルであり、アリ ール基は （５）ベンズイミダゾリル、 （９）インドリル 並びに」１記（１）〜（９）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２１ 換体 よりなる群から選択され、または置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基は ヒドロキシおよびハロから選択され、またはＲおよびＲ１は互いに結合して上記 の環を形成する）。

（ここでＲおよびＲはそれぞれ独立して水素、ＣＧ−１ｏアリｃ　ｄ −ル、並びに上記１置換および２置換のＣＧ−１０アリールであり；または置換 Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、ハロおよびフェニルから 選択され、またはＲおよびＲｄはそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一 緒になって環式イミドもしくはベンゾ環式イミドを形成するよう結合し、ここで そのイミド部分は８個までの原子の環であり、前記環式イミドもしくはベンゾ環 式イミドは単一の異原子を有する）ニーＣ０ＣＨ（Ｚ）ＮＨ− のアミノ酸であり、またはＲはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、 ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン 、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびス レオニンよりなる群から選択され； Ｒは単結合、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド であり、またはＲ１は式％式％） のアミノ酸であり、ここでＺおよびＺ′はそれぞれ独立して（Ｃ）メルカプト０ １Ｇアルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、 （ｅ）カルボキシ０１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジーＣ１−６ アルキルアミノＣｉ６アル（ｊ）ＩＩ置換ェニルＣ１−６アルキル（ここで置換 基は水素、ヒドロキソ、カルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）。

（ｋ）置換インドリルＣ１−Ｉｉアルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）。

（＋）置換イミダゾリル０１Ｇアルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ ルボキシもしくはＣｌ−４アルキルである）よりなる群から選択され；またはＲ １はグリシン、アラニンおよびプロリンよりなる群から選Ｒはアセチル、ベンゾ イル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−１−ルエンスルホニルもしくはｔ−ブチ ルオキシカルボニルである） よりなる群から選択される 化合物である。

この群の１種類は、 ＲがＣＨＲＲであり、ここでＲｈは ２　ｈ　１ であり。

Ｒ，ｌｉＣ７１Ｊ−ルーＣアルキルもしくは置換ＣＧ−１０６−１０［１−２ アリールＣ０−２アルキルであり、ここで置換基はＣ１３アルキルもしくはヒド ロキシであり、アリール基は（４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （８）ベンゾチェニル、および （９）インドリル 並びに上記（１）〜（９）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置換 体 よりなる群から選択され、置換基は独立してＣｌ−６アルキル、ハロ、ヒドロキ シおよびカルボニルＣ１−６アルキルである化合物である。

この種類の亜種は、ＸがＣＨ２であり、ＹがＲ５ Ｎ−Ｒ。

であり、ここでＲ５は水素であり、Ｒ６は（ａ）Ｃ，、ｏアルキル、および （ｂ）Ｃ６−１ｏアリールもしくはＣＧ−ＩＱアリールＣ１−６アルキよりなる 群から選択され、ここでアリール基は（４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （９）インドリル、および （１０）ピリジル よりなる群から選択される化合物である。

本発明の具体例は次の化合物である： （ａ）（２−（（（１−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソー２　Ｈ−イソ インドール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フ ェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド；（ｂ）（２−（（（ ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチ ル）−ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロ イシン　Ｎ−フェニルアミド；（ｃ）（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１ −オキソ−２１１−イソインドール−２−イル）ブチル）（２−メチル−１−（ １−オキソプロポキシ）プロポキシ）ホスフィニル）メチル）−４−フェニル− ブタノイル）−■７−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド：（ｄ）（２−（（ヒドロ キシ（メチル）ホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイ シン　Ｎ−フェニルアミド； （ｅ）［［ヒドロキシ［１（Ｒ）　−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−プロリル−し 一アラニル）−アミノ］−エチル］−ホスフィニル］−メチル］−４−フェニル −ブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド：（ｆ）［［ヒドロキシ− ［Ｎ−（Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−プロリル）アミノブチル］ホスフィニル］メ チル］−４−フェニルブタノイル−し−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド； （ｇ）［［ヒドロキシ−［２−メチルプロピルオキシカルボニルアミノブチル］ −ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−し−ロイシン　Ｎ−フェ ニルアミド；または （ｈ）［［ヒドロキシ−［１−メチルエチルアミノカルボニルアミノブチル］− ホスフィニル］メチル］−４＝フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニ ルアミド。

さらに本発明は、処置を必要とする患者（人間および／または乳工業、肉工業ま たは毛皮工業にて或いはペットとして育てられた哺乳動物を含む）におけるスト ロメリシン媒介もしくは関連の障害または病気（上記した通り）を処置するため の医薬組成物および方法に関し、この方法は活性成分として式■のストロメリシ ン抑制剤を投与することを特徴とする。

同権に、本発明は処置を必要とする患者におけるマトリックス・メタロプロテイ ナーゼ媒介もしくは関連の障害もしくは病気（上記した通り）を処置する医薬組 成物および方法に関し、式！の抑制剤を活性成分として投与することを特徴とす る。

本発明の化合物は、後記の実施例に一般的に或いは一層明解に記載された手順を 用いて便利に製造される。

反応式１．に示したように、化合物Ａはエステル交換に続くマイケル付加を介し 化合物Ｃに変換される。その後、図示した不斉中心に所望の立体化学配置を有す る化合物りを化合物Ｃの塩基加水分解に続くキラル性アミンの使用による光学分 割によっる］におけるハロゲンを化合物りにより核置換すれば、ホスフィン酸Ｅ が生成する。その後、水添分解してベンジルエステル基を除去し、ペプチドカッ プリングすれば化合物Ｇが得られる。その後、化合物Ｇをさらに所望の最終生成 物まで変換することができる。たとえば実施例２においては、式Ｇの化合物をホ スフィン酸メチルエステルとして保護し、Ｎ−フタロイル基をヒドラジン分解に よって除去し、得られたアミンをさらに誘導化してホスフィン酸メチルエステル 基を最終工程で除去する。

反応式２においては、化合物ＨをＲＣＩ（Ｒ４が水素の堝合を除く）によりアル キル化してホスフィン酸エステル１を生成させる。

反応式３は、Ｒ１につき他の規定を有する化合物、特に１種以上のアミノ酸を含 む化合物への経路を要約する。示したように、化合物■から化合物Ｊへのマイケ ル付加は化合物Ｋを生成する。ｔ−ブチルエステル基を除去した後、化合物りは ペプチドカップリングして化合物Ｍを生成する。Ｎ−末端保護基を除去した後、 さらにペプチドカップリングすれば式Ｏの化合物を生成し、これは最終的保護解 除の後に化合物Ｐをもたらす。

代案経路においては、化合物ＫをＲ’＋で保護解除することもできる。その後の ペプチドカップリングおよび最終的な保護解除を、次いで反応式１に示したよう に行なうことができる。

反応式１ 反応式１（続き） 反応式３（続き） Ｐ 下記の式■の本発明による代表的化合物は、ストロメリシン、コラゲナーゼもし くはゼラチナーゼに関するインビトロ抑制活性を示す。特に式１の化合物は、文 献Ｒ，Ｈ＊＋＋ｉｔｏ＊、　Ｉ。

Ｔｅ＊ｂ＊ｅ、　Ｒ，Ｓｌｅ目、［ストロメリシンの半連続的な高性能液体クロ マトグラフ分析」、＾ｍｇ１７１ｉｅ櫛Ｉ　Ｂ＋ｏｃｂｅａ、１８０．　１１０ −１１３　Ｆ１９Ｎ）に詳細に記載された方法を用いストロメリシンにより物質 Ｐ（すなわちＡＢ−Ｐ＋ｏ−Ｌｙ＋−Ｐｒｏ−Ｇｌｘ−Ｇｌａ−Ｐｋｅ−Ｐｋ！ −Ｇｌｙ−Ｌｒｓ−１１ｔｉｌｌＨ２）の加水分解を抑制することが示されてい る。式Ｉの化合物は上記方法を用いてコラゲナーゼおよびゼラチナーゼにより螢 光性ペプチド、すなわちＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｌｅｗ−Ｇｌｙ−Ｌｅｗ−ＴＢ−１何 ０）−八Ｂ−Ｎｌ１２の切断を抑制することが示された・　Ｍ、　Ｓ。

５ｌｓｃｋ、　Ｒ，Ｄ、　Ｇｌｙ、［新規な螢光性基質ペプチドを用いるを椎動 物のコラゲナーゼとゼラチナーゼとの比較Ｊ　、１．　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｔ、　２６４，４２７７−８１　（１９８’ｌｌ　。

第■表 工 ＲＩ　Ｘ　Ｒ２Ｒ３Ｙ （ＣＨ２）、Ｐｈ　ＣＨ２Ｃ）Ｉ２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，ｌｌ９ＮＨＣＨ２Ｐ ｈ（ＣＩ（２）、ＮＪＭｈ　、　Ｃ８２ＣＨ２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ，，８９Ｎ ＨＣＨ２Ｐｈ（Ｃ）＋２）、Ｐｈ　Ｃ）Ｉ２Ｃ）Ｉ２Ｐｈ　（Ｓ）−Ｃ）１２Ｐ ｈ　ＮＨＣＨ２Ｐｈ（ＣＨ２）、Ｎ−ＰＭｈ　ＣＨ２Ｃ）１２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ −Ｃ７，Ｉ’１ｇ　ＮＨＰｈ（Ｃ）Ｉ２）、Ｐｈ　Ｃ）Ｉ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　 （Ｓ）−１−Ｃ４１１１９Ｎ）ＩＣＲ２Ｐｈ（Ｃ）＋２）、Ｐｈ　ＣＨ２（ＣＨ ２）２Ｐｈ　（Ｓ＞−１−Ｃ，Ｈ９ＮＨＰｈ（ＣＨ２）、Ｎ−ＰＭｈ　ＣＲ２（ ＣＲ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，Ｆ１９ＮＲＰｈ（Ｒ）−ＣＩ（（ＣＨ）−Ｃ Ｈ２（ＣＩＪ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，ｌ［１，ＮＨＰｈＣＨ２−Ｎ’ｆ３ −Ｃｂｚ ＣＨ２−ＰＪＢ−Ｃｂｚ　ＣＨ２（Ｃ）＋２　）２Ｐｈ　（Ｓ　）−１−ＣａＩ Ｉｇ　ＮＨＰｈＣＨ３Ｃ）ｌｘ　（Ｃ１（２）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｚ−ｃ４ａｇ 　ＮＨＰｈ（Ｒ）−Ｃ１（（Ｃ）１３１−　ＣＨ２（Ｃ１＋２）２Ｐｈ　（Ｓ） −ｉ−Ｃ，）Ｉｇ　Ｎ’ＨＰｈＮＨ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｃ Ｃ）＋２−ＮＨ−Ｇｌｙ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４日９　Ｎ １（Ｐｈｈｔｈ （Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２（Ｃ）＋２）２Ｐｈ　（５）−４−Ｃ，Ｈ９Ｎ ）ｌＰｈＧｌｙ−ＰＭｈ 第■表（続き） Ｃｌ（２−Ｎｌ’１−ＣＯＰｈ　Ｃ）＋２（Ｃ１ｉ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−Ｌ−Ｃ ４Ｈ９ＮＨＰｈＣＲ２−ＮＲ−Ａｌａ−Ｃ１（２（ＣＲ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１ −Ｃ，ＩＨ，Ｎ１４Ｐｈｂｔ （Ｓ）−Ｃ）ｌ（ＣＨ３）−ＣＨ２（Ｃ１（２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ４Ｈ９ Ｎ）ＩＰｈ）ＪＨ−Ｃｂ　ｔ （Ｒ）−ＣＨ（ＣＦ＋３）−ＣＨ２（Ｃ）Ｉ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ４Ｈ９ ＮＨＰｈｂｚ−＾Ｌａ−ＡＣ Ｃ）Ｉ２−ＮＨ−Ｌｙ６−　Ｃ）＋２　（ＣＩ４２　）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｘ＜ 、ｌＨｇ　ＮＨＰｈｂｚ （Ｒ）−Ｃ）ｌ（Ｃ）１３）−ＣＨ２（Ｃ１４２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ，Ｆ １９ＮＨＰｈＮｉ＋−＾１ｍ−！’ｒｏ− ＣＨ２−ＮＲ−Ａｌａ−Ｃ）＋２　（ＣＢ１２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，１Ｅ Ｉ９ＮＨＰｈＰｒｏ−＾Ｃ ＣＨ２−ＮＲ−ｎＬｅｕ−Ｃ）Ｉ２（ＣＢ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４１１１ ９ＮＨＰｈｂｚ Ｃ）Ｉ２−Ｎ）Ｉ−Ｃ）＋２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４ｌ）１９）１ ）！ＰｈＣｏ（Ｊ１２Ｐｈ　。

Ｃ）Ｉ２ＣＦＩ２ＣＯ□−ＣＨ２（Ｃ１１２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４Ｈ９Ｎ ＨＰｈｔ−ｃム１１！９ ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｃ）１２　（ＣＲ，２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，）Ｉ ９Ｎ）ｌＰｈｃ′ｂｚ （Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ｃｏ２（Ｃ）１２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，Ｈ９Ｎ ＨＦ’ｈＮ）Ｉ−ＡＬｍ−＾１ａ−Ａｃ ＋Ｊ２ＣＨ２ＣＯＮ−ＣＨ２（ＣＲ２）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｉ−Ｃ４Ｈ９ＮＨＰ ｈ１１ｃ）Ｉ２Ｐｈ 第■表（続き） （ＣＨ２）４ＮＪｈｔｈ　ＣＲ（Ｃ）１３）　（ＣＩ！２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１ −Ｃ，Ｒｇ　Ｎ）ＩＰｈＣＨ２−ＮＨ−にｌｙ−ＣＩ’＋２　（ＣＩＩ２）２Ｐ ｈ　（Ｓ）−１−Ｃ４ＦＩｇ　ＮＨＰｈｂｚ ＣＩ１２Ｃ）＋２ＣＯ２−Ｃ１（２（Ｃ１！！２　）２Ｐｈ　（Ｓ　）−１−Ｃ ｂＨｇ　Ｎ）ＩＰｈＣ）１３ ＣＨ２−ＮＨ（−Ｇｌｕ−ｃ）１２（ＣＨ２）２ｆ’ｈ　（Ｓ　）−ｉ−ｃ、ｌ Ｈｇ　ＮＨＰｈｂｚ Ｃ）＋２−ＮＴＩ−Ｈｚｓ−ｃ）＋２（ＣＲ２）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｉ−Ｃｂ） Ｉｇ　ＮＨＰｈｂｚ Ｃ１４２−Ｎ）ｌ−Ｇｌｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ４Ｈ９Ｎ ＨＰｈｂｚ Ｃ１１２−Ｎ）Ｉ−Ａｌａ−Ｃ）＋２　（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ，ｌ Ｈｇ　Ｎ）ｌＦ’ｈＰｒｏ−ＣＯＰｈ （ＣＲ２）４Ｎ−Ｐｒｏ−ＣＲ２（ＣＲ２）２Ｆｈ　（Ｓ）−ｉ−ＣｂＲ９ＮＨ １’ｈ＾Ｃ （ＣＢ２）、Ｎ−ＣＨ２（ＣＩｉ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，１Ｂ９ＮＲＰｈ ０Ｐｈ （ＣＨ２）４Ｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４ｌｇ　ＮＨＰｈｃ ｏｃｉ＋２ｐｈ ＣＨ２−ＮＨ−Ｔｙｒ　ＣＨ２（Ｃａ１２　）２Ｐｈ　（Ｓ　）−Ｌ−Ｃ４Ｈｇ 　Ｎ１（Ｐｈｂｚ （ＣＢ２　）、ＩＮ−Ｐｒｏ−Ｃ）１２　（ＣＲ２）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｉ−Ｃ ｂＨｇ　Ｎ１（Ｐｈｏｐｈ ＣＭ（ＣＲｚＰｈ）−ＣＲ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃｂ）Ｉ９ＮＨＰ ｈＨ−Ｃｂｚ ＣＦｉ２−ＮＦｉ−ＣＯ−ｔ−Ｃａ１２（ＣＦ＋２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ， Ｈ，ＮＨＰｈＢＣＨＰｈ 第ｎ表（続き） 謀２フ５，２、°”２　（°”２）２Ｐｈ　（Ｓゝ−”−°・”９ＮＨＰｈＣＲ ２Ｃ）１２ＣＯＮＲＰｈ　Ｃ）Ｉ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４Ｈ９Ｎ ＨＰｈｔｇは”２；ｂｐｈ　°”２　（°”２）ｚＰｈ　（Ｓゝ−”９・”９　 ゛パＣＨ２−ＮＥＩ−ＣＲ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｘ−ｃ４ｏｇ　ＮＲＰ ｈＣＯＣ２１１＋５ 翻：：；３Ｐｈ ＣＨ２（ｃ＊２）２ｐｈ　（ｓ）−１−Ｃ４ｏ９ＮＦＩｐｈＣＨ２−ＮＨ−（Ｒ ）−Ｃ）１２　（ＣＨ２）２Ｐｈ　（ｓ）−ｔ−ｃ４Ｈｇ　ＮＨＰｈ＾１ａ−Ｇ ｌｎ （Ｃ）１２　）１．Ｎ−ＣＲ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｉ−Ｃ４Ｈｇ　Ｎ ＨＰｈＰｈｔｈ（１１１２） （ＣＨ２）４Ｎ−Ｃ）１２　（Ｃ）＋２　）２Ｐｈ　（Ｓ　）−ｉ−Ｃａ）１９ ＮＨＰｈＣｏ２ＣＦ！２Ｐｈ （ＣＨ２）４Ｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４Ｈ９ＮＨＰｈＣｏ ２Ｃ）１３ （ＣＨ２）６Ｎ−（Ｒ）−Ｃ）＋２　（Ｃ）＋２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，ｌ ）Ｉ、　ＮＨＰｈＰｒｏ−ＣＯＰｈ （（ＪＩ２）ムＮ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４）１ｇ　ＮＨＰ ｈＣ０２Ｃ２Ｈ５ 第■表（続き） ＲＩＸ　Ｒ２Ｒ３Ｙ （Ｃ）＋２）４■２Ｃ１（２（ＣＨ２）２Ｉ’ｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ，Ｈ９ＮＨＰ ｈ（ＣＨ２）４Ｎ−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−１−Ｃ４Ｈｇ　ＮＨＰｈ ０２Ｐｈ （ＣＨ２）４Ｎ−ＣＯ２−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｐｈ　（Ｓ）−ｉ−Ｃ４）１９Ｎ ）ｌＰｈ−Ｃ４Ｈ９ 本発明はさらに上記マトリックス・メタロプロテイナーゼに起因しうる障害もし くは病気に罹患した患者（人間および／または乳業、肉工業もしくは毛皮工業に て或いはペットとして育てられた哺乳動物）の処置方法、より詳細には活性成分 として式（りのマトリックス・メタロプロテイナーゼ抑制剤を投与することを含 む処置方法に関する。

したがって、式（１）の化合物を特に骨関節炎およびリューマチ様関節炎の処置 、並びにストロメリシン、コラゲナーゼおよび／またはゼラチナーゼの過剰発現 から生ずるたとえば成る種の転移腫瘍細胞系に見られるような病気および徴候に 使用することができる。

リューマチ様関節炎、骨関節炎、並びにマトリックス・メタロプロテイナーゼの 過剰発現から生ずるたとえば成る種の転移腫瘍細胞系に見られるような病気およ び徴候、またはこれら酵素により媒介される他の病気を処置するには、式（Ｔ） の化合物を経口的、局部的、非経口的、吸入スプレーまたは経腸的に、慣用の無 毒性の医薬」二許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを含有する投 与単位組成物として投与することができる。ここで用いる「非経口的」という用 語は皮下注射、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または注入技術を包含する。

たとえばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなど溢血動物を処置 する他、本発明の化合物は人間の処置にも有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適するたとえば錠剤、トローチ、ロ ゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬質もしく は軟質カプセルまたはシロップもＬ　＜はエリキシルとして適する形態とするこ とができる。経口使用を意図する組成物は医薬組成物を製造するため当業界で知 られた任意の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、着香料 、着色料および保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の助剤を 含有して、医薬上優雅かつ美味な製剤を与えることができる。錠剤は、無毒性の 医薬上許容しつる錠剤の製造に適した賦形薬と混合して活性成分を含有する。こ れら賦形薬はたとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム 、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム；粒状化剤および崩壊剤、たと えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもし くはアカシアゴム：および滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸もしくはタルクとすることができる。錠剤は未被覆とすることができ、或い は公知技術で被覆して胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長 時間にわたる持続作用を与えることもできる。たとえばグリセリンモノステアリ ン酸もしくはグリセリンジステアリン酸のような遅延性物質を用いることができ る。さらに、これらは米国特許第４．２５６．１０８号；第４，１６６．４５２ 号；および第４．２６５．８７４号に記載された技術により被覆して、調節放出 のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。

経口使用のための組成物はさらに硬質ゼラチンカプセルとして提供することもで き、ここで活性成分は不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシ ウムもしくはカオリンと混合され、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供され 、ここで活性成分は水または油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィンもし くはオリーブ油と混合される。

水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適した賦形薬と混合して含有する。

この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばすトリウムカルボキンメチルセルロース、メ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム 、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアゴムである。分散剤 もしくは湿潤剤は天然産ホスファチド、たとえばレシチンまたは酸化アルキレン と脂肪酸との縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンまたは酸化 エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとλばヘブタデカエチルー エンオキシセタノール或いは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導 された部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレ ンソルビトールまたは酸化エチレンと脂肪酸および無水へキシトールから誘導さ れた部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビ タンとすることができる。水性懸濁液はさらに１種もしくはそれ以上の保存料、 たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種以上の着色 料、１種以上の着香料およびＩＮ以上の甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリ ンをも含有することができる。

油性懸濁液は活性成分を植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしく はココナツツ油に或いは鉱油、たとえば液体パラフィンに懸濁させて処方するこ とができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもしくはセ チルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような甘味料および 着香料を添加して美味な経口製剤を得ることができる。これら組成物は、たとえ ばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。

水の添加により水性懸濁液を作成するのに適した分散性粉末および顆粒は、活性 成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存料と混合して供給す る。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示さ れる。

他の賦形薬、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させることができる。

本発明の医薬組成物はさらに水中油型乳液とすることもできる。油相は植物油、 たとえばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油、たとえば液体パラフィンもし くはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然ゴム、たとえばア カシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシ チンおよび脂肪酸と無水へキシトールとから誘導されるエステルもしくは部分エ ステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタンおよび前記部分エステルと酸化エチ レンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと することができる。さらに乳液は甘味料および着香料をも含有することができる 。

シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコー ル、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。この種の組成物は さらに保護剤、保存料および着香料、並びに着色料をも含有することができる。

医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液とすることができる。この懸 濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知 技術により処方することができる。

さらに無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶剤に おける無菌の注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１．３−ブタンジオールにおけ る溶液とすることができる。

用いうる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガ−溶液および等張性塩化 ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油も溶剤もしくは懸濁媒体として慣 用される。この目的には、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを包含する任意の 低刺激性固定油を使用することができる。さらに、たとえばオレイン酸のような 脂肪酸も注射剤の作成に使用される。

式（１）の化合物は、薬物を経腸投与するための座薬とじて投与することもでき る。これら組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度にて液体である、適 する無刺激性の賦形薬と混合して作成することができ、したがって直腸で溶融し て薬物を放出する。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールであ る。

局部用途にはクリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁液など式（１）の化合 物を含有するものが用いられる（本出願の目的で、局部使用は洗口剤およびうが い薬を包含する）。

体重１ｋｇ当り毎日的０．０５〜約１４０ｍｇの程度の投与量が上記症状の処置 に有用である（患者１人当り毎日的２，５ｍｇ〜約７ｇ）。たとえば、炎症は体 重１ｋｇ当り毎日的０．０１〜５０ｍｇの化合物（患者１人当り毎日的０．５ｍ ｇ〜約３５ｇ）の投与により効果的に処置することができる。

キャリヤ材料と組合せて単一投与形態物を与えうる活性成分の量は、処置される 宿主および特定の投与方式に応じて変化する。たとえば、人間の経口投与を意図 する処方物は適当かつ便利な量のキャリヤ材料（全組成物の約５〜約９５％の範 囲で変化しうる）と配合した０、５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含有することができ る。一般に投与単位形態物は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。

しかしながら、任意特定の患者につき特異的な投与レベルは、用いる特定化合物 の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路 、***割合、薬物組合せ、および治療を受ける特定の病気の程度を含む各種の因 子に依存する。

以下、実施例により式■の化合物の製造につき例示するが、本発明はこれら実施 例のみに限定されるものでない。

実施例１ （２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｉ！−イソインド ール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニル ブタノイル）−Ｌ−ロイシチタン（ｒＶ）イソプロボキンド（２２５μｌ、２１ ５ｍｇ。

０．８７ミリモル）を２−メチレン−４−フェニルブタン酸エチル’　（１，Ｏ Ｏｇ、４．９０ミリモル）とベンジルアルコール（８，０ｍｌ、８．４ｇ、７７ ミリモル）２との溶液に添加した。この反応物を油浴にて１００℃で１２時間、 次いで１１０℃にて３時間加温した。反応フラスコを、最初に５時間にわたり１ 時間間隔にて５〜１０分間減圧しく２５ｍｍｌ１ｇ）、次いで２５　ｍ　ｍ　ｌ 　ｇに残余の反応時間にわたり維持した。反応物を室温まで冷却した後、濃塩酸 水溶液（５ｍ　ｌ）を添加し、混合物を１：１のエーテル／ヘキサン（３０ｍ　 ｌ　）で抽出した。

有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液 （１０ｍｌ）とで洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで１．０ ｍｍ１１ｇで８０℃までの浴温度にて蒸発させた。得られた粗生成物（１，６４ ｇ）を５％エーテル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル（１０ｇ）上でのフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製して１．２２ｇ（９４％収率）の２− メチレン−４−フェニルブタン酸ベンジルを無色油状物として得た。

１、　Ｆ＋畠ｉ＋＋ｅ−１ｗｌｌｉｅｎ、　Ｒ，；　Ｆ＋ｅｉ＊ｖｉｌｌｃ、　 Ｃ，、Ｂｅ１１．　Ｓａｃ。

Ｃｈｉｍ、Ｆ＋、１９７０．　２１９−２３０゜２、Ｓ＋＋ｂ諺ｃｈ、Ｄ、；　 Ｈａｎｇｃ＋ｌ＋ｏｅｈｌｅ＋、　Ｅ、；　Ｎ５ｔｌ、　Ｒ１５ｃｈｎ＊ｘ　１ ｎｂｔｒｙｔｔ、　Ｐ、；　Ｗｅｉ＋ｌ＋＊ａｎ、　Ｂ、；　２ｍＢｅ＋、　Ｍ 。

５ｙＩｌｌｈｔｔ口＋９８２、＋３８−１４１　。

Ｉ里Ｂ、：２−（（メトキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸ベ ンジル オルト蟻酸トリメチル（１１，０ｍｌ、１０．７ｇ、１０１ミリモル）を無水次 亜側１　（４，０ｍｌ、６．０ｇ、９０ミリモル）に添加し、溶液を室温にて１ ．５時間撹拌した。別のフラスコにて、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチル グアニジン（１，５０ｍ１．１．３８ｇ、１２．０ミリモル）を２−メチレン− ４−フェニルブタン酸ベンジル（３，９９ｇ、１５．０ミリモル）に添加し、溶 液を水浴により０℃まで冷却した。

次亜燐酸メチル溶液の１部（１２，０ｍ　ｌ、ｄ＝１．０４ｇ／ｍｌ、約６８ミ リモル）を１時間かけて添加した。水浴を外し、溶液をさらに１．２５時間撹拌 した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ ）と水（５０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とで洗浄した。水 層を次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出しｌ；。有機層を脱水しく硫酸ナトリ ウム）、デカントし、次いで蒸発させた。１晩にわたり減圧乾燥させた後、粗生 成物５．１９ｇ（１００％収率）が粘性無色油状物として得られた。

３、Ｓ、１．　Ｆｉｌｃｋ、１．　Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　Ｉｉｕ、８６． 　６１−６４および　Ｍ、　Ｌ　ＢｒｏｉｄｈＩｌｚｔ、Ｂ、Ｋ、Ｈ畠ｎｄ＆、 Ｗ、Ｈ，Ｉｏｈｎ＋ｏｎ、ＧＬ＊ｗｌｏｎおよびＰ、１．　ｌＪｇｃｈｉｎ、　 ＥＩＩｔ、ｐｘｌｅｎｔ　２７６４３６−＾（１９８１１１゜ＩｆｌＣ＋２−（ （ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸（＋／−）−ベン ジルメタノール（２０ｍｌ）における２−（（メトキシホスフィニル）−メチル ）−４−フェニルブタン酸ベンジル（４，０２ｇ、１１．６部リモル）の溶液を 水浴で冷却し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５，１ｍｌ、１２．８ミリモ ル）を１０分間かけて添加した。得られた溶液を０℃にて４５分間撹拌した後、 水（１，５０ｍ　ｌ　）で希釈し、エーテル（７５ｍｌ）とへキサン（２５ｍｌ ）との混液で洗浄した。水層をヘキサン（７５ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液 （２０ｍｌ）を添加して酸性化させ、次いで酢酸エチル（２Ｘ７５ｍりで抽出し た。

酢酸エチル層を次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し く硫酸ナトリウム）、デカントし、次いで蒸発させた。残留物を減圧下に１晩乾 燥して粗製２−（（ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸 （＋／−）−ベンジルを３．６７ｇの無色油状物として得た（９５％収率）。

ＩＩＤ：２−（（ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸（ ＋）−ベンジル ー−一雫−圃−１−−―−−圃■−−■−一。

（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（１，４２ｍ　ｌ、１．３４ｇ、１１．１ミ リモル）を酢酸エチル（５０ｍｌ）における（＋／−）−２−（（ヒドロキシホ スフィニル）メチル）−４−フェニルブタノエート（３，６５ｇ１１１．０ミリ モル）の溶液に添加した。この溶液に種晶を加え、室温にて４時間静置させた。

結晶を濾過により分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥させて２ ．１２ｇの塩を得た。この物質を酢酸エチル（９０ｍｌ）と９５％エタノール（ １２ｍｌ）との混液に９０℃にて溶解させ、次いで室温まで冷却させると共に１ 晩静置した。濾過および減圧乾燥により１．２０２ｇの白色結晶を得た：　［α コ３６５−１１．２’　（ｃ＝０．５７．９５％エタノール）。この塩を酢酸エ チル（７５ｍｌ）と２Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）との間に分配させた。酢酸エチ ル層を２Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と で洗浄し、脱水しくＦｉＬ酸ナトリウム）、デカントし、次いで蒸発させた。得 られた無色油状物に種晶を加え、減圧乾燥させて８６４ｍｇ　（２４％回収率） の２−（（ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸（＋）− ベンジルを無色結晶として得た・　［α］　＋７．６’　（ｃ＝０．５２．９５ ％エタノール） １１１Ｅ　：　Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）ブタルイミドカリウムフタル イミド（４，６０ｇ、２４．８ミリモル）を４回に分けて１５分間間隔でジメチ ルホルムアミド（２０ミリ）における１、４−ジブロモ−２−ブテン（１０，６ ０ｇ。

４９、！Ｍリモル）の溶液に添加し、得られた混合物を室温にて１晩撹拌した４ ゜この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロルメタン（２５ミリ）と２Ｎ塩 酸水溶液（２５ミリ）との間に分配させた。水層をジクロルメタン（２部２５ｍ ｌ）で抽出し、有機層を次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ミリ）で洗浄し 、脱水しく硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで蒸発させた。粗生成物を５０％ジ クロルメタン／ヘキサンから１００％ジクロルメタンまで上昇させる溶出でのシ リカゲル（１５０ｇ）上におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製して、５．１２ｇ　（７４％収率）の白色結晶生成物を得た。

４、Ｗｒｉｇｈｔ、　Ｗ、８．、　１１．；　Ｐｒｔ＋＋、Ｊ、Ｉｆ、；　Ｃｈ ｓｎ、Ｐ、Ｓ、；１１＋＋ｉ＋ｃ＋＋、１．　？、；　Ｈａｎｇ、　１１、Ｆ、 ；　Ｌａｔｉｓ、Ｉ、；　Ｔ＊ｗｂｃ＋、Ｌ；ＴｏｍｃｗＩｃＩｋ、　＾　Ｓ　 １　ノ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１１８６．　２９．　５２３−５３０　０１艷 ヱ：２−　（（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン ドール−２−イル）−２−ブテニル）ヒドロキシホスフィニル）−メチル）−４ −フェニルブタン酸ベンジル ジクロルメタン（３０ミリ）を２−（（ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４ −フェニルブタン酸（＋）−ベンジル（８，Ｌｏｇ、２４．４ミリモル）および ４オングストロームのモレキュラシーブ（５，０ｇ）に添加した。ジイソプロピ ルエチルアミン（４，７０ｍ１，３．４９ｇ、２７．０ミリモル）を５分間かけ て添加した。反応混合物を水浴にて冷却した後、０、Ｎ−ビス（トリメチルシリ ル）アセタミド（１７，７ミリ。

１４．６ｇ、７１．６ミリモル）を１度に添加し、次いで１０分間かけてＮ−（ ４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド（８，８０ｇ、３１．４ミリモル）を 添加した。この混合物をゆっくり室温まで加温し、２０時間撹拌した後、濾過し た。シーブ粒子を酢酸エチル（１００ミリ）で洗浄し、濾液を２Ｎ塩酸水溶液（ ２部５０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ミリ）とで洗浄した。水層を 次いで酢酸エチル（５０ミリ）で抽出した。有機層を脱水しく硫酸ナトリウム） 、デカントし、次いで蒸発させて１５．６６ｇのほぼ無色の２−（（（４−（１ ，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−２ −ブテニル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸ベンジ ルを含有するシロップをソー２１１−イソインドール−２−イル）ブチル）ヒド ロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸 工程Ｆからの粗生成物の１部（１４，６６ｇ）を９５％エタノール（１２５ミリ ）に溶解させた。触媒（炭素上の２０％０％水酸化パランラム２．５）を添加し 、混合物を水素（１気圧）の下で室温にて２０時間にわたり撹拌した。反応混合 物を２ｃｍのセライトパッドで９５％エタノール（１００ミリ）を追加して濾過 した。濾液を蒸発して１２．５５ｇの濃厚オレンジ色のｌ−（（（４−（１，３ −ジヒドＣｆｆ−１，３−ジオキソ−２１（−イソイノドール−２−イル）ブチ ル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタン酸を含有するシロ ップを得た。

互！旦：　（２−（、（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２）１ −イソインドール−２−イル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニ ルブタノイル）−り一ロイシン　Ｎ−フェニルアミド 工程Ｇからの粗生成物をテトラヒドロフラン（８０ミリ）に溶解し、この溶液を 水浴で冷却した。テトラヒドロフラン（１０ミリ）における１、１′−カルボニ ル−ジイミダゾール（４，０９ｇ、２５．２ミリモル）のスラリーを１部分間か けてテトラヒドロフラン（３部５ｍｌ）を追加しながら添加して転移を完了させ た。３０分間の後、テトラヒドロフラン（１０ミリ）におけるし−ロイシン　Ｎ −フェニルアミド（５，６０ｇ、２７．１ミリモル）の溶液を１０分間かけてテ トラヒドロフラン（５ミリ）を追加しながら添加して転移を完了させた。

この均質溶液を徐々に室温まで加温し、１６時間撹拌した。この混合物を回転蒸 発器で濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチル（１ ５０ミリ）と２Ｎ塩酸水溶液（７５ミリ）との間に分配させた。酢酸エチル層を 飽和塩化ナトリウム水溶液（２部２５ｍｌ）で洗浄した。自然に有機層内に形成 した結晶を濾過によって分離し、クロロホルム（３００ｍｌ）と２Ｎ塩酸水溶液 との間に分配させ、クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で 洗浄した。

塩化ナトリウム層をクロロホルム（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出し、クロロホルム抽出 物を合して脱水しく硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで蒸発させた。残留物を 沸騰テトラヒドロフラン（ＩＱＯｍｌ）に溶解させ、２５℃まで冷却し、蒸発さ せて４０ｇの物質を得、これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させた。２５℃ にて２時間の後、結晶を濾過によって分離し、酢酸エチル（２Ｘ２０ｍｌ）およ びエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して６．１７ｇの殆ど無色の結 晶を得た。母液を蒸発させると共に再結晶化させて第２クロツプの１，６２ｇ（ 工程Ｆ　−ＩＴにつき全収率５４％）の（２−（（（４−（１゜３−ジヒドロ− １，３−ジオキソ−２１１−イソインドール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシ ホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェ ニルアミドを得た。

分析値・ＣＭ２Ｒ４２Ｎ　ｉ　Ｏ６Ｐの計算値Ｃ，６６，５５、Ｈ，６，７０゜ Ｎ、６．６５；　Ｐ、４゜９０゜ 実測値：　Ｃ，６６，５１１、ＩＬ　６．６４；　Ｎ、　６．６０；　Ｐ、５． Ｇ５゜実施例２ （２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２ −イル）ブチル）−ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイ ル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド １！Ａ、：　（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２８− イソインドール−２−イル）ブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フ ェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドジクロルメタン（ＩＱ Ｏｍｌ）と実施例１からの（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ キソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシホスフィニル） メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（２ ，００ｇ、３．１７ミリモル）との混合物を加温して透明溶液を得、次いでこれ を水浴で冷却した。ジアゾメタン（エーテル中の０．３Ｍ溶液）を黄色が持続す るまで添加し、溶液をさらに１０分間撹拌した。氷酢酸（０，０８０ｍ１．８４ ｍｇ、１．４ミリモル）を添加して無色溶液を得、これを減圧濃縮した。メタノ ール（１，００ｍ　ｌ　）を添加し、溶液を再び蒸発させ、減圧乾燥させて２． ０９ｇの粗生成物を得、これを次の反応にさらに精製することなく使用した。

工程Ｂ：（２−（（（４−アミノブチル）メＩ・キシホスフィニル）メチル）− ４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド 無水ヒドラジン（０，２１ｍ１．２１．４ｍｇ、６．７ミリモル）を、工程へか らの粗製（１−（（、（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イ ソインドール−２−イル）ブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フェ ニルブタノイル）−【、−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（２，０９ｇ）を含有 するメタノール（２０ｍｌ）に添加した。室温にて１６時間撹拌した後、混合物 を濾過し、沈殿物をメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて７． ６ｇの物質を得、さらにメタノール（５ｍｌ）と共に濾過して沈殿物を洗浄した 。

蒸発および減圧乾燥により２．１７ｇの（２−（（（４−アミノブチル）メトキ ンホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フ ェニルアミドを含有する固体生成物を得た。

２Ｈ−イソインドール−２−イル）−ブチル）メトキシホスフィニル）メチル） −４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド エ程Ｂからの粗製（２−（（（４−アミノブチル）メトキシホスフィニル）−メ チル）−４−フェニルブタノイル）　−Ｌ−ロイシンアニリド（０，７０ｇ）を 、ジイソプロピルエチルアミン（０，２０ｍ　ｌ、１４８ｍｇ、１．１５ミリモ ル）を含有するテトラヒドロフラン（５，０ｍ１）と共に撹拌した。２−（ブロ モメチル）安息香酸メチル５　（２５Ｂｍｇ、１．１３ミリモル）を添加し、反 応物を室温にて２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、 ２Ｎ塩酸水溶液（１５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍ　ｌ）と飽 和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。水層を次いで酢酸エチル（２５ｍｌ）で 抽出し、有機層を合して脱水しく硫酸す！・リウム）、濾過し、次いで蒸発させ た。６０％アセトン／ジクロルメタンまで上昇する４０％アセトン／ジクロルメ タンで溶出させるシリカゲル（１８ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーに よる精製は０．３１ｇの生成物（工程Ａ−Ｃにつき４８％収率）を得た。

５、　Ｄ＊＊１１ｅｌｔｋｙ、Ｓ、；　ＢＢ＋ｏａ、Ｔ、＾、：　Ｐ曝１ｋｔＢ ｗ＋Ｂｉｔ、　Ｉ。

１．　ＯＢ、Ｃｋｅｓ、１９７５．　４０．　７９６−７　。

互！且：　（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソイン ドール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニ ルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドエ程Ｃからの（２−（（、 （４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）− ブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロ イシン　Ｎ−フェニルアミド（０，３１ｇ、０．４９ミリモル）をメタノール（ １０ｍｌ）に溶解させた。溶液を水浴で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ ５ｍｌ、ＩＯミリモル）を添加した。溶液を室温まで加温し、さらに１２時間撹 拌した後、２Ｎ塩酸水溶液（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽 出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し く硫酸ナトリウム）、次いで蒸発させた。粗生成物を４５％アセトニトリル１５ ５％水１０．０５％トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ／ｍｉｎの流速、２５０ｎｍに おける検出）で溶出させる２２ｍｍｘ２５ｃｍの逆相カラム（ワットマン０ＤＳ −３、バーチシル１０）における高圧液住クロマトグラフィーで精製した。適す るフラクションを蒸発させて２６４ｍｇの所望の生成物（８８％収率）を無色の 脆いフオームとして得た。

実施例３ （２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２８−イソインドール−２ −イル）ブチル）（２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）ホ スフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニ ルアミドプロピオン酸１−クロルイソブチル（０，２０ｍ１）を４オングストロ ームのモレキュラシーブ（１２５ｍｇ）と沃化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウ ム（４０ｍｇ、０．０８３ミリモル）と（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ− １−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル）−ヒドロキシホスフィ ニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミ ド（５０ｍｇ、０．０８１ミリモル）６との混合物に添加した。この混合物を油 浴で６５〜７０℃にて７時間加熱し、次いで室温に１晩静置させた。この混合物 を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（２５ｍｌ）と飽和塩化ナ トリウム水溶液とで洗浄し、有機層を脱水しく硫酸ナトリウム）、デカントし、 次いで蒸発させた。粗生成物を２０％アセトン／ジクロルメタンで溶出させるシ リカゲル（３ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、 １９ｍｇ　（３２％収率）の（２−Ｃ（（４−（１，３−ジヒドｏ−１−オキソ −２ＩＩ−イソインドール−２−イル）ブチル）（２−メチル−１−（１−オキ ソプロポキシ）プロポキシ）ホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル ）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドを得た。

６、　ＰｅＨｉｌｌｏ、　Ｅ、　Ｗ、、　Ｉ＋、；　にｉ＋ｔｎ＋ｖ＋に７．　 Ｄ、　Ｓ、；　Ｔｈｏｌ　１ｈｉｌ。

ｊ　に、：　Ｈｅ１ｋ＋３　１．　Ｅ、；　Ｇ＋ａｓ＋ｏ、ｌ、＾。、Ｕ、Ｓ、 Ｐ１ｓｎｌ＋、８７３．３５６１９８９゜ 実施例４ （２−（（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）メチル）−４−４−フェニルブ タン酸ベンジル 実施例１からの２−（（ヒドロキシホスフィニル）メチル）０．７５２ミリモル ）をジクロルメタン（１，０ｍ　ｌ）に溶解し、モレキュラシーブ（４オングス トローム、３４０ｍｇ）を添加した。この混合物を水浴で冷却し、ジイソプロピ ルエチルアミン（０，１５０ｍ１，１１１ｍｇ１０．８６１ミリモル）とＯ，Ｎ −ビス（トリメチルシリル）アセタミド（０，５６ｍ１．０．４６ｇ、２．３ミ リモル）とヨードメタン（０，０６１ｍ１．１３９ｍｇ、０．９８ミリモル）と を順次に添加した。

この反応混合物を室温まで１時間にわたり加温し、さらに１６時間にわたり撹拌 した。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（１５ｍ ｌ）と水（１５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶ｌ（１５ｍｌ）とで洗浄した。

水層を次いで酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を脱水しく硫酸ナトリウ ム）、デカントし、さらに蒸発させて５８５ｍｇの所望の生成物を含有する橙色 油状物を得た。この粗生成物を４０％アセトニトリル／６０％水１０．０５％ト リフルオロ酢酸（２０ｍｌ／ｍｉｎの流速、２５０ｎｍにて検出）で溶出させる ２２ｍｍｘ２５ｃｍ逆相カラム（ワットマン０ＤＳ−３、バーチシル１０）にお ける高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。適するフラクションを蒸発さ せて４８１ｍｇの所望の生成物（８４％収率）を淡黄色の粘性油状物として得た 。

２−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−メチル）−４−フェニルブタン酸 ベンジル（４３３ｍｇ、１．２５ミリモル）を９５％エタノール（８，０ｍ１） に溶解し、触媒（１３０ｍｇの炭素上の１０％パラジウム）を添加した。水素（ １気圧）の下で室温にて２０時間撹拌した後、混合物をセライトの１ｃｍプラグ で９５％エタノール（２Ｘ１０ｍｌ）を追加しながら濾過した。濾液を蒸発させ て３５０ｍｇの無色油状物を得、これを工程Ｃに直接使用した。

１１１Ｃ：　（２−（（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）メチル）−４＝フ エニルブタノイル）−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド 工程Ｂからの粗製２−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）メチル）−４−フ ェニルブタン酸の１部（３１３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３，０ｍ１）に溶 解させ、４オングストロームのモレキュラシーブ（０，４０ｇ）を添加した。こ の混合物を室温にて撹拌し、１．１′−力ルボニルジイミダゾール（２１５ｍｇ 、１．３３モミリレモル）を添加し、次いで１５分間の後にＬ−ロイシン　Ｎ− フェニルアミド（２９７ｍｇ。

１．４４ミリモル）７を添加した。２２時間の後、混合物を酢酸エチル（３０ｍ ｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液（２Ｘ１５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（ １５ｍｌ）とで洗浄した。有機層を脱水しく硫酸ナトリウム）、デカントし、次 いで蒸発させて５１１ｍｇの無色フオームを得た。粗生成物の１部（１４５ｍｇ ）の２種のジアステレオマーを６０％メタノール／４０％水１０．０５％トリフ ルオロ酢酸（２５ｍｌ／ｍｉｎの流速、２５０ｎｍにて検出）で溶出させる２２ ｍｍＸ２５ｃｍ逆相カラム（ワットマン０ＤＳ−３、バーチシル１０）における 高圧液体クロマトグラフィーにより分離した。これにより移動性の高い異性体（ ４３ｍｇ、工程Ｂ−Ｃにつき３１％収率）と移動性の低い異性体（５１ｍｇ、工 程［３−Ｃにつき３６％収率）との両者を脆いフィルムとして得た。

［［ヒドロキシ［１（Ｒ）−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−プロリル−し−アラニ ル）−アミノコ−エチルコーホスフイニル］−メチル］−４−フェニルブタノイ ル−し−ロイシル　Ｎ−−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ、＝ル）アミノ］−エ チル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタン酸ｔ−ブチル ０℃のメタノールにおける１　（Ｒ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノコエチルホスフィン酸メチル（１２６ｇ、４．９２ミリモル）の溶液にメタ ノール性ナトリウムメトキシド（２５重量％、１．．１８ｍ１，５．１６ミリモ ル）を撹拌しながら３０分間かけて滴下した。メタノール（０，５ｍ１）におけ る２−メチレン−４−フェニルブタン酸ｔ−ブチル（１，２ｇ、５．１６ミリモ ル）の溶液をゆっくり冷却しながら添加した。この反応混合物を室温にて１晩撹 拌し、ＩＮ塩酸で反応停止させ、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合して飽 和ブライン溶液で洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム）、次いで蒸発させた。溶 出剤としてヘキサン中の２５％アセトンを用いるフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーにより精製を行なった；収量１．５８ｇ　（６５％）。

ＩＨＢ：２　（Ｒ，Ｓ）−［［（Ｒ，５）−Ｊト＋シ［１（Ｒ）−［Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）アミノ］−エチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェ ニルブタン酸 ２　（Ｒ，Ｓ）　−［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ［１（Ｒ）　−［Ｎ−（ベンジル オキシカルボニル）アミノ］−エチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニル ブタン酸ｔ−ブチル（１，５１ｇ、３．０８ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍ ｌ）に溶解し、０℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸（４，７５ｍ１．６１゜７ ミリモル）で５℃にて１８時間処理した。反応混合物を蒸発させ、トルエンおよ びジエチルエーテルと共に３回蒸発させた。

粗生成物を高減圧下で乾燥させ、さらに精製することなく工程Ｃに使用した。

盈貝盃：２　（Ｒ，Ｓ）−［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ［１（Ｒ）−［Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）アミノ］−エチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェ ニルブタノイル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−フェニルアミド工程Ｂからの粗生成物をテ トラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させた。１．１′−カルボニルジイミダゾー ル（６００ｍｇ。

３．７ミリモル）を添加し、次いでＬ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（７６３ ｍｇ、３．７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて１晩撹拌し、その時 点で１．１′−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６２ミリモル）と Ｌ−ロイシン　Ｎ−７ｚ、：ｌ−ルアミド（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）と を追加した。室温にて１晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ） で希釈し、Ｎ−塩酸と飽和ブライン溶液とで２回洗浄し、脱水しく硫酸マグネシ ウム）、次いで蒸発させた。粗生成物をエーテル中でジアゾメタンにより処理し た。得られた２−成分生成混合物を、溶出剤としてのヘキサン中の２５％アセト ンに続きへキサン中の３０％および次いで３５％アセトンを用いるシリカゲル上 でのフラッシュクロマトグラフィーで処理した：収量、より高いＲｆ酸成分５７ ３ｍｇ）　；より低いＲ【成分（１，０２ｇ）；ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ６２２チ ル）ホスフィニル］メチルコー４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロインンーＮ＝フ ェニルアミド塩酸塩塩化アセチル（８，４μｍ）を含有するメタノール（１ミリ ）における［　［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ［１（Ｒ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ］−エチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイ ル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−フェニルアミド（工程Ｃからの低いＲｆ酸成分（６７ｍ ｇ、０．１１ミリモル）の溶液を３時間にわたり水素の雰囲気下に２０％の炭素 上の水素化パラジウム（１３ｍｇ）の存在下に撹拌した。

触媒をセライトでの濾過により除去し、フィルタをメタノールで洗浄し、濾液と 洗液とを合して蒸発さぜ、高減圧下で乾燥させた。生成物を工程Ｅに１接使用し た。

工程Ｅ：［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ［１（Ｒ）−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−プ ロリル−し−アラニル）−アミノ］−エチル］−ホスフィニル］−メチル］−４ −フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−フェニルアミド０℃まで冷却されたテ トラヒドロフラン（４ミリ）におけるＮ−７セチルーＬ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｌａ　 （９１，３ｍｇ５０．４０ミリモル）の溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（７３，５ｍｇ、０．４８ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（６６μ＋、０ ．６０ミリモル）とを添加し、次いでテトラヒドロフランにおける工程りからの ［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ［１（Ｒ）　−［（アミノ−エチル）ホスフィニル］ メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシル−アニリド塩酸塩の懸濁物を 添加した。次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（９２ｍｇ１０．４８ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃にて３ 時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸と水と飽和ブラ イン溶液とで洗浄し、脱水しく５’ｌ酸マグネシウム）、次いで蒸発させた。最 初に塩化メチレン中の２％メタノール、次いで塩化メチレン中の５％メタノール を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより所望の生成物を 得た：収量５８ｍｇ（７７％）；ＦＡＢ　ＭＳ：ｍ／ｚ７３７（Ｍ＋１＋Ｋ）。

メタノール−ｄ４における２　００　Ｍ　ＨｚのＮＭＲスペクトルは所望の構造 に一致した。

工程Ｆ　［［ヒドロキシ−［１（Ｒ）−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−プロリル− し−アラニル）−アミノ］−エチル］−ホスフィニル］−メチル］〜４−フェニ ルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドメタノール（０，５ｍ１）に おける［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−［１（Ｒ）−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−し−プ ロリル−し−アラニル）−アミノ］−エチル］−ホスフィニル］−メチル］−４ −フェニルブタノイル−し−ロイシル　Ｎ−フェニルアミド（５８ｍｇ、０．０ ９６ミリモル）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，２５ｍ１）により室 温にて４時間処理した。

この混合物を蒸発させ、水中に溶解させ、２Ｎ塩酸でｐ【（１まで酸性化し、酢 酸エチルで４回抽出した。。有機抽出物を合して飽和ブライン溶液で洗浄し、脱 水しく硫酸マグネシウム）、次いで蒸発させた。

ウォータース・ブレブ愉ツバ−Ｐａｋ　ＩＩＲＣ１８６ｍｍカラム（１９Ｘ３０ ０ｍｍ）を用いる逆相−高性能液体クロマトグラフィ−（２２０ｎｍにて検出： 移動相；０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する３５％アセトニトリル１０．１ ％のトルフルオロ酢酸を含有する６５％水；流速２０ｍ１／ｍ１ｎ）により精製 を行なった。適するフラクションの蒸発により所望の生成物を非晶質固体として 得た。

ＦＡＢ醤Ｓ：■／＋　６８４（Ｍａｌ）、７０６（ＭＡＮ畠）、フ２２（Ｍ＋Ｋ ｌ　。メタノール−ｄ４における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトルは所望の構造 に一致した。

実施例６ ［ヒドロキシ−［Ｎ−（Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−プロピル）アミノブチル）ホ スフィニル］メチル］−４−フェニルブタノオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル ）アミノブチルＪホスフィニル］メチル〕−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイ シン　Ｎ−フェニルアミド θ℃まで冷却された乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）におけるＮ−（ベンジルオキシ カルボニル）−Ｌ−Ｐｒｏ　（１９１ｍｇ。

０．７６７ミリモル）の懸濁物にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４１ｍ ｇ、０．９２ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（１０１μｍ、０．９２ミリモ ル）と１−（（（４−アミノブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フ ェニルブタノイル−し−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドとを添加した。

５分間の後、水浴を外し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。

次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１７６ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にて５時間撹拌 した。酢酸エチル（７５ミリ）で希釈した後、混合物を２Ｎ塩酸と飽和炭酸水素 ナトリウム溶液と飽和ブライン溶液とで２回洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム ）、次いで蒸発させた。最初に塩化メチレン中の２％メタノール、次いで塩化メ チレン中の３％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した：収量ＩＨ１ｇｇ　：　ＦＡＲＭＳ：　ｍ／ｌ　７４７（Ｍ ＋１）、　７６ＮＭＩＮｔ）。

ｌ艮Ｊ・　［［（ＲＳＳ）−メトキシ［Ｎ−（Ｎ−（ベンジル）−Ｌ−プロリル ）アミノブチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−！、−ロ イシン　Ｎ〜フェニルアミド メタノール（２ｍｌ）における［［（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−［Ｎ−（Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル）アミノブチルコホスフィニル］−メチ ル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（１６９ｍ ｇ。

０．２２６ミリモル）の溶液を水素の雰囲気下に２０％の炭素上の水酸化パラジ ウム（３４ｍｇ）の存在下に６時間撹拌した。

触媒をセライトでの濾過により除去し、フィルタをメタノールで洗浄し、次いで 濾液と洗液とを合して蒸発させた。得られたアミンを高減圧下に乾燥させ、次い で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（２９ミ リ。

０．２５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（２７μ！。

０．２５ミリモル）により０℃にて９０分間処理した。この反応混合物を酢酸エ チル（２５ミリ）で希釈し、２Ｎ塩酸と飽和ブライン溶液とで洗浄し、脱水１． 　（硫酸マグネシウム）、次いで蒸発させた。最初に塩化メチレン中の２％メタ ノール、次いで塩化メチレン中の３％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製を行なった：収量　１０１ｍｇ（６２％ｌ 　；　ｒＡＢ　１１５：　ｍ／ｌ　７１６（Ｍ＋Ｉ）。

工程Ｃ：　［しヒドロキシ−［Ｎ−（Ｎ−（ベンゾイル）−し−プロリル）アミ ノブチル）ホスフィニル］メチル］＝４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　 Ｎ−フェニルアミド メタノール（１ｍ　ｌ）における［　［（ＲＳＳ）−メトキシ［Ｎ−（１”ｌ− （ベンゾイル）−Ｌ−プロリル）アミノブチル］ホスフィニル］メチル］−４− フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（１０１ｍｇ、０．１ ４ミリモル）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，５ｍ１）により室温に て３時間処理した。次いでさらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，５ｍ１）を 追加し、混合物を室温にて１晩撹拌した。

溶剤を蒸発除去し、残留物を水（２５ミリ）に溶解させた。この水溶液をジエチ ルエーテルで抽出し、６Ｎ塩酸でｐ　ＩＩ　１まで酸性化し、酢酸エチル（３× ）で抽出した。有機層を合して飽和ブライン溶液で洗浄し、脱水しく硫酸マグネ シウム）、次いて蒸発させた。ウォータース・ブレブ・ツバ−ＰａｋｉｌＲＣ１ ８６ｍｍカラム（１９Ｘ３００ｍｍ）を用いる逆相−高性能液体クロマトグラフ ィ−（２２０ｎｍにて検出：移動相。

０．１％トリフルオロ酢酸を含有する５７％アセトニトリル１０．１％トリフル オロ酢酸を含有する４３％水；流速：２０ｍ　ｌ　／　ｍ　ｉ　ｎ　）により精 製を行なった。適するフラクシッンを蒸発させて所望の生成物を非晶質固体とし て得た。

収量　４７＋Ｂ　；　ＦＡＲＭＳ　鵬／ｌ　７０３（Ｍｉｌｌ、　７２５（ｉ１ ４Ｎ・ｌ、７４１（Ｍ＋に）。

メタノール−ｄ４における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトルは所望の構造に一致 した。

実施例７ ［ヒドロキシ−［２−メチルプロピルオキシカルボニルアミノブチル］−ホスフ ィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミ ド 工程Ａ：［［（ＲＳＳ）−メトキシ［２−メチルプロピルオキシカルボニルアミ ノブチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　 Ｎ−フェニルアミド ２−（（（４−アミノブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フェニル ブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（０，１５５ミリモル）を５ｍ ｌの乾燥塩化メチレン中に窒素下で０℃にて溶解させ、これに０．０３ｍ１（０ ，２３３ミリモル）のクロル蟻酸イソブチルと０．０７ｍ１のジイソプロピルエ チルアミンとを添加した。反応混合物を徐々に室温となし、３時間撹拌した。酢 酸エチル（７５ｍｌ）で希釈した後、混合物を２Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液と飽和ブライン溶液とで２回洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム）、次い で蒸発させた。クロロホルム中の１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製を行なった；収量８３ｍｇ。

工程Ｂ：　［［ヒドロキシ−［２−メチルブロピルオキシ力ルポニルアミノブチ ル］−ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ− フェニルアミド 塩化メチレン（３ｍｌ）における［　［（Ｒ，Ｓ’）−メトキシ−［２−メチル プロピルオキシカルボニルアミノブチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニ ルブタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−フｚニルアミド（８１ｍｇ）の溶液を０．１６ ｍ１のトリフルオロ酢酸により０℃にて窒素下で処理し、室温にて１晩撹拌した 。溶剤を１０ｍ１のトルエン（３×）と共に蒸発させて除去し、残留物をウォー タース・ブレプ・ツバ−ＰａｋＨＲＣ１８６ｍｍカラム（１９Ｘ３００ｍｍ）を 用いる逆相−高性能液体クロマトグラフィ−（２２０ｎｍにて検出；移動相：０ ６１％トリフルオロ酢酸を含有する４５％アセトニトリル１０．１％トリフルオ ロ酢酸を含有する５５％水；流速：２０ｍ１／ｍ１ｎ）により精製した。適する フラクシコンを蒸発させて所望の生成物を非晶賀固体として得た。

収量　４６■（；　ＦＡＲＭＳ：　ｓ／＋　６０８（Ｍ＋Ｌｉ１．　１ｉ２４（ 繍＋Ｎ＋ｌ、　６４０（Ｍ＋Ｋｌ。

メタノール−ｄ４における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトルは所望の構造に一致 した。

実施例８ ［ヒドロキシ−［１−メチルエチルアミノカルボニルアミノブチル］−ホスフィ ニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミド 工程Ａ：［［（ＲＳＳ）−メトキシ［１−メチルエチルアミノカルボニルアミノ ブチル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ −フェニルアミド ２−（（（４−アミノブチル）メトキシホスフィニル）メチル）−４−フェニル ブタノイル）−り一ロイシン　Ｎ−フェニルアミド（０，１５５ミリモル）を５ ｍｌの乾燥塩化メチレン中に窒素下で０℃にて溶解させ、これに０．０７５ｍ１ のイソプロピルイソシアネートを添加した。この反応混合物を徐々に室温となし 、２時間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈した後、混合物を２Ｎ塩酸と 飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和ブライン溶液とで２回洗浄し、脱水しく硫酸 マグネシウム）、次いで蒸発させた。５％メタノールと塩化メチレン中の２０％ アセトンとを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製 を行なった；収量１９５ｍｇ０ＩＮＢ：［［ヒドロキシ−［１−メチルエヂルア ミノカルボニルアミノブチル］ホスフィニル］メチルコー４−フェニルブタノイ ル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミドメタノール（３ｍｌ）における［［（Ｒ ，Ｓ）−メトキシ−［１−メチルエチルアミノカルボニルアミノブチルコホスフ ィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシン　Ｎ−フェニルアミ ド（１８１ｍｇ）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）により室温に て３時間処理した。次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，５ｍ１）を追加し 、混合物を室温にて１晩撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を水（２５ ｍｌ）に溶解させた。この水溶液をジエチルエーテルで抽出し、６Ｎ塩酸でｐ　 １１１まで酸性化させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合して飽和ブ ライン溶液で洗浄し、脱水しく硫酸マグネシウム）、次いで蒸発させた。ウォー タース・ブレプ・ツバ−Ｐａｋ　ＨＲＣ１８６ｇｍカラム（１９×３００ｍｍ） を用いる逆相−高性能液体クロマトグラフィー（２２０ｎｍにて検出；移動相； ０．１％トリフルオロ酢酸を含有する５５％アセトニトリル１０．１％トリフル オロ酢酸を含有する４５％水；流速：２０ｍ１／ｍ１ｎ）により精製した。

適するフラクションを蒸発させて所望の生成物を非晶質固体として得た。

収量１０３＋＋ｇ　；　ＦＡＲＭＳ：■／！　５ｇ７（Ｍ＋Ｉｌ、６０９（ＵＮ ｓ）、　ＵＳ（Ｍ＋Ｋ）。

メタノール−ｄ４における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトルは所望の構造に一致 した。

補正書の写しく翻訳文）ｔｌ！出書（特許法第１８４条の８）平成６年７月１５ １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１は置換Ｃ１−１０アルキルであり、ここで置換基は（ａ）水素、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｃ′）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル フェニル、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキ ル）２、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ６−１０アリールもしくは −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、 （ｈ）−Ｃ（０）ＮＨＣ６−１０アリールもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６−１０ア リールＣ１−６アルキル（ここでアリール基は （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）フリル、 （５）ピリル、 （６）チェニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）ベンゾキサゾリル、 （２４）イソキサゾリル、および （２５）ベンズチアゾリル 並びに上記（１）〜（２５）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置 換体 よりなる群から選択され、置換基は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ である）；（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲａおよびＲｂは それぞれ独立して水素、ＮＨＣ１−６アルキル、ＮＨＣ６−１０アリール、ＮＨ Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ６−１０アリ ール、ＯＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールもしくはＣ ６−１０アリールＣ１−６アルキルであり、ここでＣ６−１０アリールは上記し たように１置換もしくは２置換とすることができ、または置換Ｃｌ−６ アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシおよびハロから選択され、またはＲ ａおよびＲｂはこれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になってラクタ ムもしくはベンゾラクタムを形成するよう結合し、そのラクタム部分は８個まで の原子の環であり、前記ラクタムもしくはベンゾラクタムは単一の異原子を有す る）； （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ独 立して水素、Ｃ６−１０アリール並びに上記１置換および２置換のＣ６−１０ア リール、または置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシおよび ハロから選択され、またはＲｃおよびＲｄはこれらが結合する窒素原子および炭 素原子と一緒になって環式イミドもしくはベンゾ環式イミドを形成するよう結合 し、そのイミド部分は８個までの原子の環であり、前記環式イミドもしくはベン ゾ環式イミドは単一の異原子を有する）； （ｋ）−ＮＨ−Ｒｅ−Ｒｆ−Ｒｇ （ここでＲｅは単結合または式 −ＣＯＣＨ（Ｚ）ＮＨ− のアミノ酸であり、またはＲｅはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン 、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジ ン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよび スレオニンよりなる群から選択され； Ｒｆは単結合、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミ ドであり、またはＲｆは式−ＣＯＣＨ（Ｚ′）ＮＨ− のアミノ酸であり、ここでＺおよびＺ′はそれぞれ独立して（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ１−６アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ アルキルアミノＣ１−６アルキル、 （ｉ）グアニジノＣ１−６アルキル、 （ｊ）置換フェニルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カル ボキシもしくはＣ１−４アルキルである）、 （ｋ）置換インドリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ ルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）、 （ｌ）置換イミダゾリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくはＣ１−４アルキル である） よりなる群から選択され；またはＲｆはグリシン、アラニン、プロリンよりなる 群から選択され； Ｒｇはアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホ ニルもしくはｔ−ブチルオキシカルボニルである）； よりなる群から選択され； Ｒ２はＣＨＲｈＲｉであり、ここでＲｈは（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、もしくは （ｄ）Ｃ６−１０アリール であり； ＲｉはＣ６−１０アリール−Ｃ０−２アルキルまたは置換Ｃ６−１０アリールＣ ０−２アルキルであり、ここで置換基はＣ１−３アルキルもしくはヒドロキシで あり、さらに記号ＲｈおよびＲｉにおけるアリール基は独立して （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジェル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、および （２３）イソキサゾリル、 並びに上記（１）〜（２３）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシおよびＣＩ−６アルキルカルボニルであり； Ｒ３はＣ１−４アルキルまたは式 −ＣＯＣＨ（Ｚ′′）ＮＨ− のアミノ酸であり、ここでＺ′′は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ１−６アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ アルキルアミノＣ１−６アルキル、 （ｉ）グアニジノＣ１−６アルキル、 （ｊ）置換フェニルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カル ボキシもしくはＣ１−４アルキルである）、 （ｋ）置換インドリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ ルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）、 （ｌ）置換イミダゾリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくはＣ１−４アルキル である） よりなる群から選択され； または前記アミノ酸はグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイ シン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパ ラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよびスレォニン よりなる群から選択され； Ｒ４は（ａ）Ｈ、もしくは （ｂ）ＣＨ（Ｒｊ）ＯＣ（Ｏ）−Ｒｋ であり、ここでＲｊは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールもしくはＣ ６−１０アリールーＣ１−６アルキルであり、ＲｋはＣ１−６アルキル、Ｃ６− １０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルであり、アリール基は （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チェニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピリミジル、 （１３）キノリノレ、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、および （２３）イソキサゾリル、 並びに上記（１）〜（２３）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシおよびＣ１−６アルキルカルボニルであり； ＸはＣＨ２もしくはＣＨ（Ｃ１−６アルキル）であり；Ｙは▲数式、化学式、表 等があります▼であり、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−１０アルキノレ、 （ｃ）Ｃ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル よりなる群から選択され、ここでアリール基は（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）ピリジル、 （４）ピリル、 （５）フリル、 （６）チエニル、 （７）イソチアゾリル、 （８）イミダゾリル、 （９）ベンズイミダゾリル、 （１０）テトラゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２〕ピリミジル、 （１３）キノリル、 （１４）イソキノリル、 （１５）ベンゾフリル、 （１６）イソベンゾフリル、 （１７）ベンゾチエニル、 （１８）ピラゾリル、 （１９）インドリル、 （２０）イソインドリル、 （２１）プリニル、 （２２）カルボキサゾリル、 （２３）イソキサゾリル、 （２４）ベンズチアゾリル、および （２５）ベンゾキサゾリル 並びに上記（１）〜（２５）に規定したＣ６−１０アリールの単置換および２置 換体 よりなる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒ ドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ もしくはＣ１−６アルキルカルボニルオキシである］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ２．Ｒ１がＣ１−６アルキルまたは置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置置基 は （ａ）水素、 （ｂ）カルボキシ、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｄ）−Ｃ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル （ここでアリール基は （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、 （４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （６）ピリミジル、 （７）ベンゾフリル、 （８）ベンゾチエニル、および （９）インドリル 並びに上記（１）〜（９）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置換 体 よりる群から選択され、ここで置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒド ロキシおよびカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシである）； （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲａおよびＲｂはそれぞれ独 立して水素、Ｃ６−１０アリールであり、アリール基は （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チェニル、 （４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （６）ピリミジル、 （７）ベンゾフリル、 （８）ベンゾチエニル （９）インドリル 並びに上記（１）〜（９）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置換 体 よりなる群から選択され、または置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで直接基は ヒドロキシおよびハロから選択され、またはＲａおよびＲｂは互いに結合して上 記の環を形成する）；（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲｃお よびＲｄはそれぞれ独立して水素、Ｃ６−１０アリール、並びに上記１置換およ び２置換のＣ６−１０アリールであり：または置換Ｃ１−６アルキルであり、こ こで置換基はヒドロキシ、ハロおよびフェニルから選択され、またはＲｃおよび Ｒｄはそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって環式イミドもし くはベンゾ環式イミドを形成するよう結合し、ここでそのイミド部分は８個まで の原子の環であり、前記環式イミドもしくはベンゾ環式イミドは単一の異原子を 有する）；（ｇ）−ＮＨ−Ｒｅ−Ｒｆ−Ｒｇ （ここでＲｅは式 −ＣＯＣＨ（Ｚ）ＮＨ− のアミノ酸であり、またはＲｅはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン 、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒスチジ ン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリンおよび スレオニンよりなる群から選択され； Ｒｆは単結合、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミ ドであり、またはＲｆは式−ＣＯＣＨ（Ｚ′）ＮＨ− のアミノ酸であり、ここでＺおよびＺ′はそれぞれ独立して（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−６アルキル、 （ｃ）メルカプトＣ１−６アルキル、 （ｄ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、 （ｅ）カルボキシＣ１−６アルキル、 （ｆ）アミノＣ１−６アルキル、 （ｇ）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、（ｈ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６ アルキルアミノＣ１−６アルキル、 （ｉ）グアニジノＣ１−６アルキル、 （ｊ）置換フェニルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カル ボキシもしくはＣ１−４アルキルである）； （ｋ）置換インドリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、カ ルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）； （ｌ）置換イミダゾリルＣ１−６アルキル（ここで置換基は水素、ヒドロキシ、 カルボキシもしくはＣ１−４アルキルである）よりなる群から選択され；または Ｒｆはグリシン、アラニンおよびプロリンよりなる群から選択され； Ｒｇはアセチル、ベンゾイル、ベンジルォキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホ ニルもしくはｔ−ブチルオキシカルボニルである） よりなる群から選択される 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｒ２がＣＨＲｈＲｉであり、ここでＲｈは（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−３アルキル、もしくは （ｃ）ヒドロキシル であり； ＲｉはＣ６−１０アリール−Ｃ０−２アルキルもしくは置換Ｃ６−１０アリール Ｃ０−２アルキルであり、ここで置換基はＣ１−３アルキルもしくはヒドロキシ であり、アリール基は（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、 （４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （６）ピリミジル、 （７）ベンゾフリル、 （８）ベンゾチエニル、および （９）インドリル 並びに上記（１）〜（９）に規定したＣ６−１０アリールの１置換および２置換 体 よりなる群から選択され、置換基は独立してＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキ シおよびカルボニルＣ１−６アルキルである請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ３がＣ１−４アルキルである請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．Ｒ４が（ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＨ（Ｒｊ）Ｏ−Ｃ（０）一Ｒｋであり、ここでＲｊはＣ１−６アルキル であり、ＲｋはＣ１−６アルキルである 請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．ＸがＣＨ２であり、 Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ５は水素であり、Ｒ６ は（ａ）Ｃ１−１０アルキル、および （ｂ）Ｃ６−１０アリールもしくはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル よりなる群から選択され、ここでアリール基は（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、 （４）イミダゾリル、 （５）ベンズイミダゾリル、 （６）ピリミジル、 （７）ベンゾフリル、 （８）ベンゾチエニル、 （９）インドリル、および （１０）ピリジル よりなる群から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｒ１が置換Ｃ１−６アルキルであり、ここで置換基は（ａ）水素、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ここでＲｃおよびＲｄは前記の意味を有する）、および （ｄ）−ＮＨ−Ｒｅ−Ｒｆ−Ｒｇ よりなる群から選択される請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．Ｒｆが置換Ｃ１−４アルキルであり、ここで置換基は（ａ）▲数式、化学式 、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼および （ｃ）−ＮＨ−Ｒｅ−Ｒｆ−Ｒｇ よりなる群から選択され、Ｒｅは単結合またはグリシン、アラニン、ロイシン、 イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アルギニ ン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、 セリンおよびスレオニンよりなる群から選択されるアミノ酸であり；Ｒｆは単結 合、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド、または グリシン、アラニンおよびプロリンよりなる群から選択されるアミノ酸であり； Ｒｇはアセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホ ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルである請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．Ｒ２がＣＨＲｈＲｉであり、ここでＲｈは水素であり、 ＲｉはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、アリール基は（１）フェニ ル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、および （４）イミダゾリル よりなる群から選択され； Ｒ３がＣ１−４アルキルであり、 Ｒ４が（ａ）Ｈ、 （ｂ）ＣＨ（Ｒｊ）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋであり、ここでＲｊはＣ１−４アルキル であり、ＲｋはＣ１−４アルキルであり； ＸがＣＨ２であり； Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＲ５は水素であり、Ｒ６ はＣ６−１０アリールであり、アリール基は （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）チエニル、および （４）イミダゾリル よりなる群から選択される 請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０． （ａ）（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ ンドール−２−イル）−ブチル）ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェ ニルブタノイル）−Ｌ−ロイシンＮ−フェニルアミド；（ｂ）（２−（（（４− （１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル） −ヒドロキシホスフィニル）メチル）−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ロイシ ンＮ−フェニルアミド； （ｃ）（２−（（（４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドー ル−２−イル）ブチル）（２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキ シ）ホスフィニル）メチル）−４−フェニループタノイル）−Ｌ−ロイシンＮ− フェニルアミド； （ｄ）（２−（（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）メチル）−４−フェニル ブタノイル）−Ｌ−ロイシンＮ−フェニルアミド； （ｅ）［［ヒドロキシ〔１（Ｒ）−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ− アラニル）−アミノ］−エチル］−ホスフィニル〕−メチル〕−４−フェニルー ブタノイル）−Ｌ−ロイシンＮ−フェニルアミド； （ｆ）［［ヒドロキシ−［Ｎ−（Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−プロリル）アミノブ チル］ホスフィニル］メチル］−４−フェニルプタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−フ ェニルアミド； （ｇ）［［ヒドロキシ−［２−メチルプロピルオキシカルボニルァミノブチル〕 −ホスフィニル］メチル］−４−フェニルブタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−フェニ ルアミド；または （ｈ）［［ヒドロキシ−［１−メチルエチルアミノカルボニルアミノブチル］− ホスフィェル］メチル］−４−フェニルプタノイル−Ｌ−ロイシンＮ−フェニル アミドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１．医薬キャリヤと、無毒有効量の請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化 合物とからなることを特徴とするマトリックス・メタロエンドプロテイナーゼ媒 介の病気を処置するための医薬組成物。 １２．医薬キャリヤと、無毒有効量の請求の範囲第１０項に記載の式Ｉを有する 化合物とからなることを特徴とする変性病を処置するための医薬組成物。