BG107982A

BG107982A - Използван... на 3-индолинови производни при л...-...ни... на п'ихиа'ри-ни и н...врологи-ни раз''рой''ва

Info

Publication number: BG107982A
Application number: BG107982A
Authority: BG
Inventors: Jan Kehler; Benny Bang-Andersen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2003-07-08
Publication date: 2004-08-31
Also published as: BR0116365A; SK9342003A3; MXPA03005555A; US20040044007A1; IS6837A; CZ20032004A3; CA2432473A1; AR035521A1; NO20032636L; ZA200304643B; IL156340A0; WO2002051833A1; HUP0500350A2; PL362133A1; NO20032636D0; EA200300718A1; JP2004516321A; CN1491223A; KR20030063455A; EP1345921A1

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася за нов клас 3-индолинови производни, притежаващи афинитет към рецептора на допамин 0₄. Съединенията са полезни при лечението на някои психиатрични и неврологични разстройства, по-специално психози. Също така съединенията притежават афинитет към 5-НТ₂д рецептора.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Американски патент № 3,751,417 се отнася за 1-ацил-3-[2-(4-фенил-1пиперазинил)етил]индолини, притежаващи общата формула

където Ri е водород, хлоро, бромо, нисш алкокси, нитро, амино, ацетамино или диметиламино, R₂ е водород, нисш алкокси или нитро, или Ri и R₂ взети заедно са метилендиокси, R3 е водород или метил, R4 е водород или метил, R₅ образува фенил-монозаместен пръстен и е водород, хлоро, метокси, метил или трифлуорометил и Y е бензоил, р-хлоробензоил, р-нитробензоил или нисш алканоил. Указано е, че съединенията в настоящето са полезни като транквилатори и аналгетици. От клиничната практика е известно, че транквилаторите и аналгетиците обикновено не са подходящи за лечение на психози или страхови разстройства.

Американски патент № 3,751,416 се отнася за подобни съединения, притежаващи водород на позиция 1 в индолиновия пръстен. Тези съединения също са описани като транквиланти.

Американски патент № 5,002,948 се отнася за съединенията с обща формула

където Ri е водород, халоген, нисш алкил, нисш алкенил или трифлуорометил, X е СН, СН₂, NH или CO, прекъснатата линия показва връзка по избор, R₂ е водород, нисш алкил, ацил и т.н., Y е 0 или S, Y' е Н, 0 S или СН₂ и R⁵ е водород, нисш алкил или алкенил. Съединенията са описани като 5-HT-ia лиганди, полезни за лечението на страхова невроза, депресия, агресивност, алкохолна зависимост и заболявания, свързани със сърдечно-съдовата, стомашночревната и бъбречната системи.

Американски патент № 3,900,563 се отнася за съединения, за които е установено, че са полезни при лечението на психиатрични разстройства.

Съединенията, представени в в него, притежават обща формула

Н където Xi е 5,6-диметокси или 5,6-метилендиокси, Υι е водород или метил и Zi е водород или метокси. Установено е, че при животните при дози 10 мг/кг се индуцира каталепсия, предполагаща постепенно свръхнатрупване на странични ефекти. Съединенията от настоящето изобретение не предизвикват каталепсия при дози 20 мг/кг.

Американски патент № 4,302,589 се отнася за заместени цис-2-метил3-[(пиперазинил) и (пиперидино)етил]индолини, притежаващи обща формула

н/сн₃ където Ri е флуоро, хлоро.трифлуорометил или метокси, R₂ е водород, хлоро и метокси и М и А са въглерод или азот. Тези съединения са описани като антипсихиатрични.

Патентна публикация WO 92/22554 се отнася за някои 4(фенилалкил)пиперидини, притежаващи афинитет към сигма рецептори. Нищо не се съобщава относно ефекта при допамин D4 рецепторите.

Допамин D4 рецепторите принадлежат към подгрупата на допамин D₂рецепторите, която се счита за отговорна за антипсихичните ефекти на невролептиците. Страничните ефекти от невролептичните лекарства, които първоначално проявяват своя ефект през антагонизъм на D₂ рецепторите, са известни като дължащи се на антагонизма на D₂ рецептора в стриарните зони на мозъка. Обаче допамин D4 рецепторите първоначално се локализират в области на мозъка, различни от стриатума, с което се предполага, че антагонистите на допамин D₄ рецептора ще бъдат освободени от постепенно свръхнатрупване на странични ефекти. Това се илюстрира от антипсихотика клозапин, който проявява по-висок афинитет към D_4> отколкото към D₂рецепторите и няма постепенно нарастващи странични ефекти. (Van Toi et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 and Sanner Exp. Opin. Patents 1998, 8, 383-393).

Показано е, че част от D₄ лигандите, за които се предполага, че са селективни D₄ рецепторни антагонисти (L-745,879 и U-101958), притежават антипсихотичен потенциал (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, w

135,194-200). Обаче, действително установено е в различни in vitro успешни опити, че тези съединения са частично агонисти на О₄ рецептори ( Gazi et al. Br. J. Pharmmacol. 1998, 124, 889-896 и Gazi et al. Br. J. Pharmmacol. 1999, 128, 613-620). Освен това е показано, че клозапин, който е ефикасен антипсихотик, е слаб антагонист (Gazi et al. Br. J. Pharmmacol. 1999, 128, 613620).

Следователно, D₄ лигандите, които са частично агонисти или антагонисти на D₄ рецепторите могат да имат благотворни ефекти срещу психози.

⁴ Допамин D₄ антагонистите могат, също така, да бъдат полезни при лечението на опознавателни дефицити (Jentsch et al. Psychopharmacology,

1999, 142, 78- 84).

Предполага се също, че допамин D₄ антагонистите могат да бъдат полезни при снижаването на дискинезия, получаваща се като резултат от лечението на болестта на Паркинсон с L-допа (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol.

2000, 339, 183-186).

Освен това, публикувано е доказателство за генетична връзка между подтипа “първична невнимателност” при хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и двойно разклонен полиморфизъм в гена, кодиращ допамин D4 рецептора. Това ясно показва връзка между допамин D4 рецептора и хиперактивно разстройство при дефицит на внимание и лиганди, действащи на този рецептор могат да бъдат полезни при лечение на това специфично разстройство.

Познати са различни ефекти по отношение на съединенията, които са лиганди при различните подтипове серотонинови рецептори. Относно 5-НТ_2Арецептора, който по-рано бе представен като 5-НТ₂ рецептор, са описани, например, следните ефекти:

Антидепресивен ефект и подобрение на качеството на съня (Meert et al. Drug. Dev.Res. 1989, 18, 119), снижаване на негативните симптоми при шизофрения и постепенно усилващите се странични ефекти, причинявани от лечението на шизофреници с класически невролептици (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (допълн. 5), 33). Освен това, селективните 5-НТ₂а антагонисти биха могли да бъдат ефикасни при профилактика и лечение на мигрена (Scrip Report; “Migraine-Current trends in research and treatment”; PJB Publications Ltd.; May 1991) и при лечение на страхова невроза (Colpart et al Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 и Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, I, 101-128).

Някои клинични изследвания включват 5-НТ₂ рецепторния подтип в агресивно поведение. По-нататък, атипичните серотонин-допамин антагонистичните невролептици имат 5-НТ₂ рецепторен антагонистичен ефект в допълнение на техните блокиращи допамина свойства, като се съобщава за притежаване на антиагресивно поведение (Conner et al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351).

Напоследък също се натрупват доказателства, които подкрепят логичното основание за способността на селективните 5-НТ_2А антагонисти като лекарства да показват положителни сиптоми при психоза (Leysen et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 и Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).

Следователно съединения с комбинирани ефекти при D₄ и 5-НТгд рецепторите могат да оказват благоприятен, подобряващ състоянието ефект върху психиатричните симптоми при пациенти със шизофрения.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Цел на настоящето изобретение е да осигури съединения, които са частично агонисти или антагонисти при допамин D₄ рецептора, по- специално съединения с комбинация от ефекти при D₄ рецептора и б-НТгд рецептора.

По такъв начин настоящето изобретение се отнася до използването на съединение, притежаващо обща формула

(I) където R¹ е ацил, тиоацил, трифлуорометилсулфонил или R¹ е група R¹² SO2, R¹² ОСО- или R¹² SCO-, където R¹² е C-i-б-алкил, Сг-б-алкенил, Сг-в-алкинил, Сз-8-Циклоалкил, Сз-8-циклоалкил-С1-б -алкил или арил, или R¹ е група R¹³R¹⁴NCO-, Rⁱ³R¹⁴NCS-, където R¹³ и R¹⁴ са независимо един от друг водород, Ci-β -алкил, Сг-е-алкенил, С2-6 -алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-8циклоалкил-С1_б-алкил или арил, или R¹³ и R¹⁴ заедно с N-атом, към който са прикрепени, образуват пиролидинил, пиперидинил или перхидроазепинова група;

η е 1-6;

X е С, СН или N и прекъснатата линия, произлизаща от X, показва връзка, когато X е С и не е връзка, когато X е N или СН;

R’, R и R² са независимо един от друг избрани от водород и Ci-6-алкил, по избор заместен с халогенен атом; и

R³ - R¹¹ са независимо избрани от водород, халоген, циано, нитро, Сч-еалкил, Сг-б-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-8-Циклоалкил, Сз-8-ЦИклоалкил-Сч-е алкил, амино, Сч-в-алкиламино, ди-(С1-б-алкил)амино, Сч-б-алкилкарбонил, аминокарбонил, Сч-в-алкиламинокарбонил, ди-(Сч-е-алкил)аминокарбонил, Сч-6-алкокси, Сч-е-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Сч-е-алкилсулфонил;

или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол, за производство на медикамент, полезен при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и завладяващо натрапчиво безспокойство, депресия, агресия, странични ефекти индуцирани от обикновени анти-психиатрични средства, мигрена, когнитивни разстройства, дискинезия, индуцирана от лечение с L-допа, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и за подобряване на качеството на съня.

Изобретението се отнася също за съединения с формула (I), дефинирана по-горе, при условие, че (i) R⁹ може да не бъде водород, когато R', R, R² - R⁸, R^1o-R¹¹ са водород, η е 2 и R¹ е ацетил;

(ii) R⁹ може да не бъде CF₃ или хлоро, когато R', R, R² - R⁸, R¹⁰-R¹¹ са водород, X е С или СН, η е 2 и R¹ е ацетил;

(iii) R⁷ или R¹¹ могат да не бъдат метокси, когато X е Ν, η е 2 или 4 и R¹ е ацетил;

(iv) R⁴ може да не бъде метокси, или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол.

Съгласно предпочитано изпълнение, настоящето изобретение се отнася за S-енантиомера на съединенията с формула (I) и използването им.

Съгласно предпочитано изпълнение, настоящето изобретение се отнася за съединенията с формула (I) и използването им, при които R⁷ и R¹¹са водород. В предпочитано изпълнение, настоящето изобретение се отнася за такива съединения с формула (I) и използването им, при които R¹⁰ също е водород.

Друга предпочитана група съединения е тази, при която X е СН и прекъснатата линия е връзка.

В специално предпочитано изпълнение, настоящето изобретение се отнася за съединения, при които поне един от R⁸ и R⁹ е избран от халоген, циано, нитро, Ci-6-алкил, Сг-е-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-зциклоалкил-Сце-алкил, амино, Ci-з-алкиламино, ди-(С1-б-алкил)амино, Совалки лкарбонил, аминокарбонил, Ci-з-алкиламинокарбонил, ди-(С1-б-алкил) аминокарбонил, Ci-6-алкокси, С1.в-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ci-6-алкилсулфонил;

По-специално R⁸ и R⁹ са еднакви или R⁸ е водород, a R⁹ е както е дефиниран по-горе. По-специално R⁸ и R⁹ са еднакви и са избрани от халоген или алкил, по-специално метил.

Съгласно по-специфично изпълнение, настоящето изобретение се отнася за такива съединения с формула (I) и използването им, при които η е 2 или 3, за предпочитане 2 и съединенията, при които R¹ е ацил, по-специално ацетил.

Когато R', R и R² е Ci-6-алкил, предпочитано те са метил.

R⁴ е предпочитано водород или халоген, по-специално флуоро.

В следващо изпълнение, настоящето изобретение се отнася за съединения с формула (I), при които R', R , R² , R³, R⁵ и R® са водород.

Съединенията от изобретението са частично агонисти или антагонисти при допамин D4 рецепторите. Също така съединенията притежават афинитет към 5-ΗΪ2Α рецептора.

Следователно, съединенията от изобретението са особено полезни при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и завладяващо натрапчиво безспокойство, депресия, агресия, странични ефекти индуцирани от обикновени антипсихиатрични средства, мигрена, когнитивни разстройства, дискинезия, индуцирана от лечение с L-допа, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и за подобряване на качеството на съня.

По-специално, съединенията от изобретението са особено полезни при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, без включване на постоянно нарастващи странични ефекти.

Друга цел на изобретението е осигуряване на фармацевтичен състав, включващ поне едно съединение с формула I, описана по-горе или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол в терапевтично ефективно количество и в комбенация с един или повече фармацевтично приемливи носители или разтворители.

Друга цел на изобретението е осигуряване на метод за лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и завладяващо натрапчиво безспокойство, депресия, агресия, странични ефекти индуцирани от обикновени антипсихиатрични средства, мигрена, когнитивни разстройства, дискинезия, индуцирана от лечение с L-допа, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и за подобряване на качеството на съня, включващо прилагането на терапевтично приемливо количество от съединение с формула (I), дадена по-горе.

Детайлно описание на изобретението

Съединенията с обща формула (I) могат да съществуват като оптични техни изомери, както и оптични изомери на техни смеси, които също се включват в обхвата на изобретението.

Терминът Ci-6-алкил се отнася до алкилна група с права или разклонена верига, притежаваща от един до шест въглеродни атома включително, такива като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.

По подобен начин, Сг-в-алкенил и Сг-е-алкинил, респективно, означават такива групи, притежаващи от два до шест въглеродни атома, включващи една двойна връзка и една тройна връзка респективно, такива като етенил, пропенил, бутенил, етинил, пропинил и бутинил.

Термините Ci-6-алкокси, Ci-6-алкилтио, Ci-e-алкилсулфонил, Ci_6алкиламино, Ci-6-алкилкарбонил и подобни, означават такива групи, в които алкилната група е Ci^-алкил, както е дефинирана по-горе.

Терминът Сз-8-Циклоалкил означава моноцикличен или бицикличен въглероден пръстен, притежаващ три до осем въглеродни атома, като циклопропил, циклопентил, циклохексил ит.н.

Халоген означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.

Терминът ацил, както е използван в настоящето, се отнася за формил, Ci-6-алкилкарбонил, арилкарбонил, арил-С1-б-алкилкарбонил, Сз-8циклоалкилкарбонил или С₃.8-циклоалкил-С1-б-алкил-карбонилна група и терминът тиоацил е съответната ацилна група, в която карбонилната група е заместена с тиокарбонилна група. В терминът Сз-8-ЦИКлоалкил-С1.б-алкил, Сз-8-алкил и Ci-6-алкил са дефинирани по-горе.

Терминът арил се отнася за карбоциклична ароматна група, като фенил или нафтил, по-специално фенил, който по-избор може да бъде заместен с Ci^-алкил.

Присъединителните с киселина соли на съединенията от изобретението са фармацевтично приемливи соли, образувани с нетоксични киселини. Примери на такива органични соли са такива с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, сукцинова, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, лактанова, малеинова, манделинова, канелена , цитраконова, аспаргинова, стеаринова, палмитинова, итаконова,, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолсулфонова и теофилиноцетни киселини, като 8-халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери за такива неорганични соли са тези със солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселини.

Фармацевтичните състави от изобретението или такива, произвеждани в съответствие с това изобретение, могат да бъдат прилагани по който и да е подходящ начин, например орално, под формата на таблети, капсули, прахове, сиропи и т.н. или парентерално под формата на разтвори за инжектиране. За приготвянето на такива състави могат да бъдат използвани добре познати в областта на фармацевтичната практика методи, както и някои фармацевтично приемливи носители, разредители, пълнители или други добавители, обикновено използвани във фармацевтичната техника.

Подходящо е съединенията от изобретението да се прилагат в единични дозировъчни форми, съдържащи указаните съединения в количество от 0.01 до 100 мг.

Общата дневна доза обикновено е в границите 0.05 - 500 мг и найпредпочитано в границите 0.1 -50 мг от активното съединение от изобретението.

Съединенията от изобретението могат да бъдат получени както следва:

1) Алкилиране на пиперазин, пиперидин или тетрахидропиридин с

формула III с алкилиращо производно с формула II:

(П) (Ш) където R', R”, R¹-R¹¹, X, пи прекъснатата линия са по-горе дефинирани, a L е отцепваща се група, като например халоген, мезилат или тозилат;

2) Редуциращо алкилиране на амин с формула III с реагент с формула IV:

Е	R⁷ R⁸
/ ΗΝ V	A J4 _R’
	R“ R¹⁰
	(Ш)

където R', R, R¹-R¹¹, X, η и прекъснатата линия са по-горе дефинирани, а Е е алдехид или активирана карбоксилова киселина;

3) Редукция на двойната връзка в тетрахидропиридиниловия пръстен в производните с формула V.

(V) където R', R, R¹-R¹¹, X, η и прекъснатата линия са по-горе дефинирани или

(VI) където R', R, R¹-R¹¹, X, η и прекъснатата линия са по-горе дефинирани, чрез използването на карбоксилова киселина и свързващ реагент, активиращ естер, киселинен хлорид, изоцианат или чрез двуетапна процедура чрез обработка с фосген, последвано от добавяне на амин;

веднага след което съединението с формула I се изолира във вид на свободна основа или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол.

Алкилирането съгласно метод 1) е подходящо да се провежда в инертен органичен разтворител като подходящо загрят алкохол или кетон, за предпочитане в присъствието на органична или неорганична основа (калиев карбонат, диизопропилетиламин или триетиламин) при температура на кипене на обратен хладник. Алтернативно, алкилирането може да бъде проведено при постоянна температура, която е различна от температурата на кипене, в един от гореупоменатите разтворители или в диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO) или М-метилпиролидин-2-он (NMP), за предпочитане в присъствието на основа. Алкилиращите производни с формула II са описани в литературата (WO 98/28293), а амините с формула III са търговски достъпни или са описани в литературата.

Редуциращото алкилиране съгласно метод 2) се провежда по стандартни от литературата методи. Реакцията може да бъде проведена на два етапа, например свързване на амините с формула III с реагент с формула IV по стандартни методи през хлорида на карбоксиловата киселина, • активирани естери или чрез използването на карбоксилови киселини в комбинация със свъзващи реагенти като например дициклохексилов карбодиимид, последвано от редукция на получения амид с литиевоалуминиев хидрид или алан. Карбоксиловите киселини с формула IV могат да бъдат получени чрез редукция на съответните индолкарбоксилови киселини по стандартни методи (виж WO 98/28293).

Редукцията на двойната връзка съгласно метод 3) най-общо се провежда чрез каталитично хидриране при ниско налягане (< 3 атм.) в апаратура на Parr или чрез използване на редуциращи средства като диборан или бороводородни производни, които се произвеждат in situ от NaBH₄ в трифлуороцетна киселина в инертни разтворители като тетрахидрофуран (THF), диоксан или диетилов етер.

Ацилирането съгласно метод 4) е подходящо да се провежда по стандартни методи през хлорида на карбоксиловата киселина, активирани естери или чрез използване на карбоксилови киселини в комбинация със сварзващи реагенти, такива като например дициклохексилов карбодиимид.

Когато ацилиращите реагенти са карбамоилхлориди или изоцианати, продуктите на ацилирането са производни на карбамида. Карбамидните производни могат също така да бъдат получени чрез двуетапна процедура, състояща се в обработка с фосген, последвано от добавяне на амин. Междинните съединения с формула VI се получават както е описано в методи 1) и 2). ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ Точката на топене се определя на апаратура Buchi SMR-20 и не е коригирана. Аналитичните LC-MS данни се получават на апаратура РЕ Sciex API 150ЕХ , оборудвана с lonSpray източник и система Shimadzu LC-8A/SLC10А LC. LC условията (колона 018 4.6 х 30 мм с размер на частиците 3.5 мкм) . са линейно постепенно елюиране с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (90:10:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (10:90:0.03) за 4 минути при скорост 2 мл/мин. Чистотата се определя чрез интегриране на UV спектър (254 нм). Времената за задържане, Rt, се представят в минути.

Масспектрите се получават чрез алтернативен метод на сканиране до осигуряване на информация за молекулното тегло. Молекулният йон, МН+, се получава при нисък обхват на волтажа (5-20 в) и фрагментиране при висок обхват на волтажа (100-200 в). Препаративното LC-MS разделяне се провежда на същото оборудване. LC условията (колона С18 20 х 50 мм, с размер на частиците 5 мкм) са линейно постепенно елюиране с вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (80:20:0.05) до вода/ацетонитрил/трифлуороцетна киселина (5:95:0.03) за 7 минути при скорост 22.7 мл/мин. Събирането на фракциите се осъществява чрез разделно-обливащо MS детекгиране.

¹H NMR спектрите се записват при 500.13 MHz на апаратура Bruker Avance DRX500 или при 250.13 MHz на апаратура Bruker АС 250. Като разтворители се използват деутерираният хлороформ (99.8%D) или диметилсулфоксид (99.9%). TMS се използва като вътрешен сравнителен стандарт. Променливите химически стойности се представят в рртстойности. За мултиплицирането на NMR сигналите се използват следните абревиатури: з=синглет, скдублет, 1=триплет, ц=квартет, ци1=квинтет, И=хептет, сю=двоен дублет, сК=двоен триплет, бц=двоен квартет, К=триплет от триплети, т=мултиплет. NMR сигналите, съответстващи на киселинните протони се пропускат. Съдържанието на вода в кристализиралите съединения се определя чрез титруване по Karl Fischer. За колонната хроматография със силикагел се използва колона тип Kieselgel 60, отвори 230-400 по ASTM. За йонообменната хроматография - SCX-колони, Varian . Mega Bond Elut ®, Chrompack cat. No 220776. Преди употреба SCX -колоната се подготвя с 10% разтвор на оцетна киселина в метанол (3 мл).

Получаване на междинните съединения

А. Амини

4-(3,4-Дихлорофенил)-3,6-дихидро-2Н-пиридин

Смес на бутиллитий (1.6 М в хексан, 45 мл) и тетрахидрофуран (40 мл) се охлажда до -60-75 °C и след това се добавя разтвор на 4-бромо-1,2дихлоробензол (15 г) в тетрахидрофуран (25 мл). Получената смес се разбърква 1 час при -65-75 °C, добавя се 4-оксо-пиперидин-1-карбоксилат (11.5 г), разбърква се 1 час при -65-75 °C, последвано от още 3 часа разбъркване при стайна температура. След това сместа се пресича чрез добавяне на наситен разтвор на амониев хлорид във вода и водната фаза се екстрахира с етилов ацетат. Събраните органични екстракти се сушат (МдБОд), филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на етилов 4-(3,4-дихлорофенил)-4-хидроксипиперидин-1-карбоксилат (12.6 г). Остатъкът се разтваря в трифлуороцетна киселина (100 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в смес от 4М натриев хидроксид и етанол и по-нататък се нагрява 48 часа на обратен хладник. Сместа се екстрахира с етилов ацетат и събраните органични екстракти се сушат (MgSO₄), филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел (елюент: етилов ацетат/ 4М амоняк в метанол 1:1) до получаване на съединението в заглавието (4.7 г).

4-(3,4-Дихлорофенил)пиперидин

Смес на етилов 4-(3,4-дихлорофенил)-4-хидроксипиперидин-1карбоксилат (6.0 г), трифлуороцетна киселина (50 мл) и триетилсилан (10 мл) се разбърква 16 часа при стайна температура. Към сместа се добавят вода и етилов ацетат, след което фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира двукратно с етилов ацетат и събраните органични екстракти се сушат (MgSO₄), филтруват се и се концентрират под вакуум (5.8 г). Остатъкът се разтваря в смес от 4М натриев хидроксид и етанол и по-нататък се кипи 24 часа на обратен хладник. Сместа се екстрахира с етилов ацетат и събраните органични екстракти се сушат (MgSO₄), филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел (елюент: етилов ацетат/ 4 М амоняк в метанол 1:1) до получаване на съединението в заглавието (1.8 г).

Получаване на съединенията от изобретението

Пример 1

1а, (+)-1 -[2-(Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-диметил (Ьенил)пиперазин, хидрохлорид

Смес на 1 -(3,4-диметилфенил)пиперазин (1.15 г), (+)-1-(2-(1-ацетил-2,3дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]бромид (получен съгласно WO 98/28293) (1,3 г) и калиев карбонат (0.7 г) в ацетонитрил (20 мл) се нагрява 6 часа до 85 °C. Сместа се охлажда до стайна температура, добавя се силикагел (7 г) и се изпарява под вакуум до получаване на бял прах. Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, използвайки за елюент етилацетат/триетиламин (99:1). Фракциите, съдържащи продукта, се събират и се изпаряват под вакуум. Продуктът се разтваря в тетрахидрофуран и се превръща в хидрохпорид чрез добавяне на HCI в диетилов етер (1.4 г). Температура на топене 238-240 °C. ¹Н NMR (DMSO-d_e): 2.00-2.08 (m, 1Н); 2.15 (s, ЗН); 2.20 (s, 6Н); 2.30 (т, 1Н); 3.10-3.30 (т, 7Н); 3.55 (т, 1Н); 3.60 (т, 2Н);

3.75 (т, 2Н); 3.85 (т, 1Н); 4.25 (т, 1Н); 6.75 (d, 1Н); 6.83 (s, 1Н); 7.0 (t, 2Н);

7.20 (t, 1Н); 7.30 (d, 1Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z404(MH+), 378.1.

По подобен начин се получават следните съединения:

lb, (+)-1-12-( 1-Аиетил-2,3-дихидро- 1Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-метилсЬенил) пиперазин, хидрохлорид от 4-(4-метилфенил)пиперазин и (+)-1-(2-(1-ацетил2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етилбромид. Темп.топене 217-220 °C. ¹Н NMR ’ (DMSO-de): 2.00-2.08 (m, 1Н); 2.17 (s, ЗН); 2.23 (s, ЗН); 2.30 (m, 1Н); 3.10-3.30 (m, 7Н); 3.55 (m, 1Н); 3.60 (m, 2Н); 3.75 (m, 2Н); 3.85 (m, 1Н); 4.25 (m, 1Н); 6.90 (d, 2Н); 7.05 (m, ЗН); 7.20 (t, 1Н); 7.30 (d, 1Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z 404 (МН+), 364.0.

lc, (+)-1-[2-(1-Аиетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил1-4-(4-метилсЬенил) пиперидин от 4-(4-метилфенил)пиперидин и (+)-1-(2-(1-ацетил-2,3-дихидро1 Н-индол-3-ил)етилбромид. Темп.топене 112-114 °C. ¹Н NMR (DMSO-de): 1.601.80 (m, 5Н); 2.00 (t, ЗН); 2.17 (s, ЗН); 2.23 (s, ЗН); 2.40 (m, ЗН); 3.00 (m, 2Н); 3.45 (m, 1Н); 3.60 (m, 2Н); 3.80 (m, 1Н); 4.20 (m, 1Н); 7.00 (t, 1Н); 7.10 (m, 4Н);

7.20 (t, 1Н); 7.30 (d, 1Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z 404 (МН+), 364.1.

ld, (+)-1-(2-( 1 -Аиетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихпоросЬенил) пиперазин, хидрохлорид от 4-(3,4-дихлорофенил)пиперазин и (+)-1-(2-(1ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етилбромид. Темп.топене 184-186 °C. ¹Н NMR (DMSO-de): 2.00-2.08 (m, 1Н); 2.15 (s, ЗН); 2.30 (m, 1Н); 3.10-3.30 (m, 7Н);

3.55 (m, 1Н); 3.60 (m, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 7.0 (m, 2H);

7.20 (t, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 8.05 (d, 1H). MS m/z 404 (MH+), 417.9.

le, (+)-1-(2-(1-Аиетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил1-4-(4-бромосЬенил) пиперазин, хидрохлорид от 4-(4-бромофенил)пиперазин и (+)-1-[2-(1-ацетил2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етилбромид. ¹Н NMR (DMSO-de): 2.00-2.08 (m, 1Н); 2.17 (s, ЗН); 2.30 (m, 1Н); 3.10-3.30 (т, 4Н); 3.55 (т, 1Н); 3.60 (т, 2Н); 3.70-4.00 (т, 6Н); 4.25 (т, 1Н); 6.90 (d, 2Н); 7.05 (t, 1Н); 7.20 (t, 1Н); 7.30 (d, 1Н); 7.48 (d, 2Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z 404 (МН+), 427.9.

lf, 1-(2-( 1 -Аиетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлороФенил)3,6-дихидро-2Н-пиридин, хидрохлорид от 4-(3,4-дихлорофенил)-3,6-дихидро2Н-пиридин и (+)-1-(2-(1-ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етилбромид. ¹Н NMR (DMSO-de): 1.95-2.10 (m, 1Н); 2.20 (s, ЗН); 2.25-2.35 (m, 1Н); 2.70-2.80 (m, 1Н); 2.80-2.95 (m, 1Н); 3.15-3.30 (m, ЗН); 3.45-3.55 (m, 1Н); 3.60-3.75 (m, 1Н); 3.75-3.85 (m, 1Н); 3.85-3.90 (m, 1Н); 3.95-4.05 (m, 1Н); 3.85 (m, 1Н); 6.35 (s, 1Н); 7.05 (t, 1Н); 7.20 (t, 1Н); 7.35 (d, 1Н); 7.50 (d, 1Н); 7.65 (d, 1Н); 7.75 (s, 1Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z 415 (МН+).

1a, 1-(2-(1-Аиетил-2.3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил1-4-(3.4-дихлоросЬенил) пиперидин, хидрохлорид от 4-(3,4-дихлорофенил)пиперидин и (+)-1-(2-(1ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етилбромид. ¹Н NMR (DMSO-de): 1.95-2.35 (m, 6Н); 2.20 (s, ЗН); 2.80-2.95 (m, 1Н); 2.95-3.25 (m, 4Н); 3.50 (широко s, 1Н); 3.60 (d, 2Н); 3.80-3.90 (т, 1Н); 4.25 (t, 1Н); 7.05 (t, 1Н); 7.20 (t, 1Н); 7.25 (d, 1Н); 7.30 (d, 1Н); 7.50 (s, 1Н); 7.60 (d, 1Н); 8.05 (d, 1Н). MS m/z 417 (МН+).

Фармакологично изпитване

Съединенията от изобретението се изпитват чрез познати и надеждни опити. Опитите са следните:

Инхибиране на свързването на [ShJYIVI-OSMSI -2 към D4.2 рецептори

По този метод инхибирането на свързването на [³H]YM-09151-2 (0.06 нМ) към мембрани от клонирани човешки D4.2 рецептори чрез лекарства, проявявано в СНО-клетки се определя in vitro. Методът е модификация на описаното в NEN Life Science Products, Inc., технически данни по сертификат РС2533-10/96.

Инхибиране на свързването на ^^Кетансерин към D_2A рецептори

Съединенията се изпитват по отношение на техния афинитет към D2A рецептори чрез способността им да инхибират свързването на [³Н]Кетансерин (0.50 нМ) към мембрани от мозък на плъх (кора) in vitro. Методът е описан в Sanchez et al. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. В таблица 1, дадена по-долу, са показани резултатите от опита:

Съединение	IC50 (нМ) или % инхибиране при D4рецептор	IC50 (нМ) при 5-НТ_2А рецептор
1а	< 50/88	5.0
1Ь	< 50/88	15
1с	< 50/76	17
1d	< 50/86	21
1е	< 50/95	17
1f	13	27
1д	5.4	21

Таблица 1: Данни за свързването (% инхибиране на свързването при 50 нМ)

Съединенията от изобретението демонстрират силна способност да инхибират свързването на тритиев YM-09151-2 към допамин D4 рецептори. Освен това, съединенията се свързват силно към 5-ΗΪ2α рецепторите.

Съединенията се изпитват също така за функционалност чрез опита, описан в Gazi et al. В Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. В този опит съединенията показват, че са частични агонисти или антагонисти на допамин D₄ рецепторите.

Съединенията от изобретението се изпитват и в следните опити:

Инхибиране на свързването на [³Н]спиперон към допамин D₂a рецептори на плъх

Съединенията се изпитват по отношение на афинитета им към допамин D₂ рецептор чрез определяне способността им да инхибират свързването на [³Н]-спиперон към D₂ рецептори по метода на Hyttel et al. J. Neurochem., 1985, 44, 1615.

Съединенията показват, че имат несъществен или съвсем слаб афинитет към допамин D₂ рецептора.

Съединенията от изобретението, съдържащи тетрахидропиридинов пръстен, т.е. съединения, в които X е СН и прекъснатата линия показва връзка, притежават сособено добри фармакокинетични свойства.

Така че съединенията от изобретението са особено полезни при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и натрапчиво завладяващо безспокойство, депресия, странични ефекти, индуцирани от обикновени антипсихиатрични средства, мигрена, когнитивни разстройства, дискинезия, индуцирана от лечение с Lдопа, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и за подобряване на качеството на съня. По-специално, съединенията от изобретението са особено полезни при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, без да индуцират нарастващи странични ефекти.

Примери на форми за приложение

Фармацевтичните форми за приложение от изобретението могат да бъдат получени по методи конвенционални за фармацевтичната практика.

Например: Таблети могат да бъдат получени чрез смесване на активната съставна част с обикновени синергични добавки и/или разредители и след това пресоване на сместа в конвенционална машина за таблетиране. Примери на синергични добавки или разредители включват: пшеничено нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, клейове и подобни. Някои други синергични добавки или обикновени добавки обичайно използвани за такива цели като оцветяване, ароматизиране, консервация и т.н. могат да бъдат включвани в случай, че са съвместими с активната съставна част.

Разтвори за инжектиране могат да бъдат получени чрез разтваряне на активната съставна част и допустимите добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, довеждане на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и пълнене в подходящи ампули или флакони. Някои подходящи добавки, обичайно използвани във фармацевтичната техника, също могат да бъдат използвани, такива като тонзиращи средства, консерванти, антиоксиданти и т.н. Типични примери на рецепти за форми на приложение от изобретението са като следните:

1) Таблети, съдържащи 5.0 мг от съединение от изобретението, изчислено като свободна основа:

Съединение 5.0 мг

Лактоза 60 мг

Царевично нишесте 30 мг

Хидроксипропилцелулоза 2.4 мг

Микрокристална целулоза 19.2 мг

Натриева кроскармелоза Тип А 2.4 мг

Магнезиев стеарат 0.84 мг

2) Таблети, съдържащи 0.5 мг от съединение от изобретението, изчислено като свободна основа:

Съединение	0.5 мг
Лактоза	46.9 мг
Царевично нишесте	23.5 мг
Повидон	1.8 мг
Микрокристална целулоза	14.4 мг
Натриева кроскармелоза Тип А	1.8 мг
Магнезиев стеарат	0.63 мг

3) Сироп, съдържащ в един милилитър:

Съединение	25 мг
Сорбитол	500 мг
Хидроксипропилцелулоза	15 мг
Глицерол	50 мг
Метил-парабен	1 мг
Пропил-парабен	0.1 мг
Етанол	0.005 мл
Ароматизатор	0.05 мг
Натриев захарин	0.5 мг
Вода	доб. 1 мл

4) Разтвор за инжектиране, съдържащ в милилитър:

Съединение	0.5 мг
Сорбитол	5.1 мг
Оцетна киселина	0.05 мг
Натриев захарин	0.5 мг
Вода	доб. 1 мл

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Използването на съединение, притежаващо обща формула (I) където R¹ е ацил, тиоацил, трифлуорометилсулфонил или R¹ е група R¹² SO2. , R¹² ОСО- или R¹² SCO-, където R¹² е Ci-6-алкил, С2-в-алкенил, С₂.₆-алкинил, - Сз-з-циклоалкил, Сз-8-Циклоалкил-С1-б -алкил или арил, или R¹ е група

R¹³R¹⁴NCO-, R¹³R¹⁴NCS-, където R¹³ и R¹⁴ са независимо един от друг водород, Ci-s -алкил, С₂-б-алкенил, С₂-б -алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-8цикпоалкил-С1-б -алкил или арил, или R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пиролидинил, пиперидинил или перхидроазепинова група;

η е 1 -6 ;

X е С, СН или N и прекъснатата линия, произлизаща от X, показва връзка, когато X е С и не е връзка, когато X е N или СН;

R', R и R² са независимо един от друг избрани от водород и Ci-s-алкил, по избор заместен с халогенен атом; и

R³ - R¹¹ са независимо избрани от водород, халоген, циано, нитро, Совалки л, С₂.б-алкенил, С₂-б-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-в-Циклоалкил-С1-б алкил, амино, Ci-е-алкиламино, ди-(С1-&-алкил)амино, Ci-6-алкилкарбонил, аминокарбонил, Ci-6-алкиламинокарбонил, ди-(С1-б-алкил)аминокарбонил,

Ci-е-алкокси, Ci-6-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ci-6-алкилсулфонил;

или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол, за производство на медикамент, полезен при лечението на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и завладяващо натрапчиво безспокойство, депресия, агресия, странични ефекти, индуцирани от обикновени антипсихиатрични средства, мигрена, когнитивни разстройства, дискинезия, индуцирана от лечение с L-допа, хиперактивно разстройство от дефицит на внимание и за подобряване на качеството на съня.
2. Използването на съединение съгласно претенция 1, което е във формата на S-енантиомера.
3. Използването на съединение съгласно претенции 1-2, при което R^{6 7} и R¹¹ са водород.
4. Използването на съединение съгласно претенция 3, при което R¹⁰ е водород.
5. Съединение съгласно която и да е от претенции 1-4, характеризиращо се с това, че X е СН и прекъснатата линия означава връзка.
6. Използването на съединение съгласно претенции 1-4, при което поне един от R⁸ и R⁹, независимо един от друг, е избран от халоген, циано, нитро,

Ci-6-алкил, Сг-ег-алкенил, Сг-е-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-в-ЦИКлоалкил-С^в

-алкил, амино, Ci-6-алкиламино, ди-(С1-б-алкил)амино, Ci-6-алкилкарбонил, аминокарбонил, Ci-s-алкиламино-карбонил, ди-(С1-б-алкил) аминокарбонил, Cve-алкокси, Ci-6-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ci-6-алкилсулфонил.
7. Използването на съединение съгласно претенции 1-6, при което η е 2 или 3, за предпочитане 2.
8. Използването на съединение съгласно претенции 1-7, при което R¹ е ацил.
9. Използването на съединение съгласно претенция 8, при което R¹ е ацетил.
10. Използването на съединение съгласно претенции 1-9, при което R⁴ е водород или флуоро.
11. Използването на съединение съгласно претенция 1, което е избрано от (+)-1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-7Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-диметилфенил) пиперазин, (+)-1 -(2-(1 -Ацетил-2,3-дихидро- 7Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-метилфенил) пиперазин, (+)-1 -(2-(1 -Ацетил-2,3-дихидро- 7Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-метилфенил) пиперидин, (+)-1-[2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-7Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил) пиперазин, (+)-1-[2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-7Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-бромофенил) пиперазин,

1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил )-3,6дихидро-2Н-пиридин и

1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил) пиперидин или негова фармацевтично приемлива сол.
12. Индолиново производно на съединение с обща формула

0) където R¹ е ацил, тиоацил, трифлуорометилсулфонил или R¹ е група R¹² SO2, R¹² ОСО- или R¹² SCO-, където R¹² е Сч-б-алкил, Сг-е-алкенил, Сг-е-алкинил, Сз-8-Циклоалкил, Сз-а-циклоалкил-Сч-6 -алкил или арил, или R¹ е група r13r¹⁴NCO-, R¹³R¹⁴NCS- където R¹³ и R¹⁴ са независимо един от друг • водород, Ci-6 -алкил, Сг-в-алкенил, Сг-е -алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-8циклоалкил-С-1-6 -алкил или арил, или R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват пиролидинил, пиперидинил или перхидроазепинова група; и η е 1 -6;

X е С, СН или N и прекъснатата линия, произлизаща от X, показва връзка, когато X е С и не е връзка, когато X е N или СН;

R', R и R² са независимо един от друг избрани от водород и Сч-б-алкил, по избор заместен с халоген;

R³ - R¹¹ са независимо избрани от водород, халоген, циано, нитро, Сч-еалкил, Сг-б-алкенил, Сг-б-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-в-Циклоалкил-С^ алкил, амино, Ci-6-алкиламино, ди-(Сч-б-алкил)амино, Ci-6-алкилкарбонил, аминокарбонил, Сч-б-алкиламинокарбонил, ди-(С1-б-алкил)аминокарбонил, Сч-б-алкокси, Сч-б-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Сч-б-алкилсулфонил;

при условието, че (i) R⁹ може да не бъде водород, когато R', R”, R² - R⁸, R¹⁰-R¹¹ са водород, η е 2 и R¹ е ацетил;

(ii) R⁹ може да не бъде CF3 или хлоро, когато R', R, R² - R⁸, R¹⁰-R¹¹ са водород, X е С или CH, η е 2 и R¹ е ацетил;

(iii) R⁷ или R¹¹ могат да не бъдат метокси, когато X е Ν, η е 2 или 4 и R¹ е ацетил;и (iv) R⁴ може да не бъде метокси, • или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина негова сол.
13. Съединение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че е под формата на S-енантиомера.
14. Съединение съгласно претенции 12-13, характеризиращо се с това, че R⁷ и R¹¹ са водород.
15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че R¹⁰е водород.
16. Съединение съгласно която и да е от претенции 12-15, характеризиращо се с това, че X е СН и прекъснатата линия е връзка.
17. Съединение съгласно претенции 12-16, характеризиращо се с това, че поне един от R⁸ и R⁹ са избрани от халоген, циано, нитро, Ci-6-алкил, С2-6алкенил, Сг-е-алкинил, Сз-в-циклоалкил, Сз-8~Циклоалкил-С1-б -алкил, амино, Ci-6-алкиламино, ди-(С1-б-алкил)амино, Ci-6-алкилкарбонил, Ci-6-алкокси,

Ci-6-алкилтио, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометилсулфонил и Ci-gалкилсулфонил;
18. Съединение съгласно претенции 12-17, характеризиращо се с това, че η е 2 или 3, за предпочитане 2.
19. Съединение съгласно претенции 12-18, характеризиращо се с това, че R¹ е ацил.
20. Съединение съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че R¹ е ацетил.
21. Съединение съгласно претенции 12-20, характеризиращо се с това, че • R⁴ е водород или флуоро, R', R”, R² , R³, R⁵ и R⁶ са водород.
22. Съединение съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че е избрано от (+)-1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-диметилфенил) пиперазин, (+)-1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-метилфенил) пиперазин, (+)-1 -(2-(1 -Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-метилфенил) пиперидин, (+)-1 -(2-(1 -Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил) пиперазин, (+)-1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(4-бромофенил) пиперазин,

1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил)-3,6дихидро-2Н-пиридин и

1-(2-(1-Ацетил-2,3-дихидро-1Н-индол-3-ил)етил]-4-(3,4-дихлорофенил) пиперидин или негова фармацевтично приемлива сол.
23. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от която и да е от претенции 12 до 22 във фармацевтично ефективно количество, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители или разредители.
24. Използването на терапевтично приемливо количество от съединение съгласно която и да е от претенции 12 до 22 за лечение на позитивни и негативни симптоми на шизофрения, други психози, страхови разстройства, като генерализирано страхово безспокойство, паника и завладяващо натрапчиво безспокойство, депресия, агресия, странични ефекти, индуцирани «