DE60130691T2

DE60130691T2 - Indolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems

Info

Publication number: DE60130691T2
Application number: DE60130691T
Authority: DE
Inventors: Benny Bang-Andersen; Jan Kehler; Jacob Felding; Kim Andersen
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-06-14
Also published as: NZ523076A; KR20030007967A; EP1294710A1; US20050176729A1; US7276508B2; AU7388101A; NO323236B1; US20030191133A1; AR028685A1; NO20026005L; CZ200335A3; AU2001273881B2; BG107449A; CA2411412A1; JP2004503550A; HUP0301735A2; DE60111379D1; US6890916B2; PT1294710E; ES2243508T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Indol-Derivaten mit Affinität für den Dopamin D₄-Rezeptor. Die Verbindungen besitzen eine antagonistische Wirkung am Dopamin D₄-Rezeptor und sind deshalb nützlich in der Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, insbesondere von Psychosen. Einige der Verbindungen besitzen ebenfalls Affinität für den Dopamin D₃-Rezeptor, den 5-HT_2A-Rezeptor und/oder den 5-HT_2C-Rezeptor, und einige der Verbindungen sind Serotoninwiederaufnahmehemmer.
Hintergrund der Erfindung
Dopamin D₄-Liganden, die mit den Verbindungen der Erfindung verwandt sind, sind aus WO 98/28293 bekannt. Die hier offenbarten Indan- und Dihydroindol-Derivate haben die allgemeine Formel:
worin A ein Indol ist und Y eine ein Indan oder ein Dihydroindol vervollständigende Gruppe ist und die anderen Substituenten wie in der Anmeldung definiert sind.
WO 00/23441 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin die Substituenten R₁, R₂, R₃, m, n und p wie in der Anmeldung definiert sind. Die Verbindungen sollen eine hohe Affinität für Dopamin D₂-Rezeptoren zeigen und sollen ebenfalls Serotoninwiederaufnahmehemmer sein. Die Verbindungen sollen nützlich zur Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen sein.
Andere, strukturell mit den Verbindungen der Erfindung verwandte Verbindungen werden in WO 99/58525 beschrieben. Die hier offenbarten Verbindungen sollen 5-HT_2A-Liganden und Serotoninwiederaufnahmehemmer sein und haben die allgemeine Formel:
worin die Substituenten wie in der Anmeldung definiert sind. Die Verbindungen sollen nützlich zur Behandlung von Schizophrenie sein. WO 00/31074 betrifft Verbindungen mit der Formel:
worin X CO oder SO₂ ist und Y N-R⁴ oder CR⁴R⁵ ist und die Substituenten wie in der Anmeldung beschrieben sind. Die Verbindungen sollen aktiv am 5-HT_2A-Rezeptor sein, eine die 5-HT-Wiederaufnahme hemmende Aktivität besitzen und die 5-HT-Freisetzung steigern.
Die Anmeldungen WO 94/18197 , EP 329 168 , EP 732 332 , WO 98/37893 und WO 95/11680 offenbaren Dopamin D₄-Liganden, die wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung substituierte Tetrahydrochinolinon- und Tetrahydroisochinolinon-Derivate sind. Jedoch enthalten diese Verbindungen kein Indol wie die Verbindungen der Erfindung. Die Verbindungen sollen Dopamin D₄-Liganden sein, die als Antipsychotika nützlich sind. Die Verbindungen aus WO 93/16073 sollen auch antagonistische Aktivität an 5-HT₂-Rezeptoren haben.
Dopamin D₄-Rezeptoren gehören zur Dopamin D₂-Unterfamilie von Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotische Wirkung von Neuroleptika betrachtet werden. Die Nebenwirkungen von Neuroleptika, die primär ihre Wirkung über einen Antagonismus von D₂-Rezeptoren ausüben, sind dafür bekannt, daß sie auf einem D₂-Rezeptor-Antagonismus in den striären Regionen des Hirn beruhen. Jedoch befinden sich Dopamin D₄-Rezeptoren primär in anderen Gebieten des Hirn als im Striatum, was nahelegt, daß Antagonisten des Dopamin D₄-Rezeptors extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen werden. Dies wird durch das Antipsychotikum Clozapin veranschaulicht, das eine höhere Affinität für D₄- als für D₂-Rezeptoren ausübt, und dem extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen (Van Tol et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507–526, und Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383–393).
Von einer Anzahl von D₄-Liganden, die als selektive D₄-Rezeptor-Antagonisten postuliert wurden (L-745,879 und U-101958), wurde gezeigt, daß sie antipsychotisches Potential besitzen (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194–200). Jedoch wurde kürzlich berichtet, daß diese Verbindungen partielle D₄-Rezeptor-Agonisten in verschiedenen Wirksamkeitstests in vitro sind (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889–896, und Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620). Außerdem wurde gezeigt, daß Clozapin, das ein effektives Antipsychotikum ist, ein stummer Antagonist ist (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620).
Entsprechend können D₄-Liganden, die partielle D₄-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten sind, vorteilhafte Wirkungen gegen Psychosen aufweisen.
Dopamin D₄-Antagonisten können auch nützlich für die Behandlung von kognitiven Ausfällen sein (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78–84).
Des weiteren wurde ein Beweis für einen genetischen Zusammenhang zwischen dem hauptsächlich unaufmerksamen Subtyp des ADHD und einem Tandem-Duplication-Polymorphismus in dem Gen, das den Dopamin D₄-Rezeptor codiert, veröffentlicht (McCracken et al., Mol. Psychiat. 2000, 5, 531–536). Dies zeigt eindeutig eine Verbindung zwischen dem Dopamin D₄-Rezeptor und ADHD, und Liganden, die diesen Rezeptor beeinflussen, können nützlich für die Behandlung dieser besonderen Funktionsstörung sein.
Dopamin D₃-Rezeptoren gehören auch zu der Dopamin D₂-Unterfamilie von Rezeptoren, und sie sind vorzugsweise in den limbischen Regionen des Gehirns (Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146–151) angeordnet, wie dem Nukleus accumbens, wo die Dopamin-Rezeptorblockade mit antipsychotischer Aktivität (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297–308) in Verbindung gebracht wird. Überdies wird über eine Auswertung des Gehalts von D₃-Rezeptoren im limbischen Teil schizophrener Gehirne berichtet (Gurevich et al., Arch. Gen Psychiatry 1997, 54, 225–232). Deshalb können D₃-Rezeptorantagonisten das Potential für eine wirksame antipsychotische Therapie bieten, die keine extrapyramidalen Nebenwirkungen von klassischen antipsychotischen Arzneistoffen zeigt, die ihre Wirkung hauptsächlich durch die Blockade der D₂-Rezeptoren ausüben (Shafer et al., Psychopharmacology 1998, 135, 1–16, und Schwartz et al., Brain Research Reviews 2000, 31, 277–287).
Überdies führt die D₃-Rezeptorblockade zu einer leichten Stimulation im präfrontalen Cortex (Merchant et al., Cerebral Cortex 1996, 6, 561–570), die günstig gegenüber negativen Symptomen und kognitiven Defiziten sein können, die mit Schizophrenie in Verbindung gebracht werden. Zusätzlich können D₃-Antagonisten D₂-Antagonisten-bedingte EPS umkehren (Millian et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) und bewirken keine Veränderungen im Prolactin (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154–1165). Folglich können D₃-antagonistische Eigenschaften von antipsychotischen Arzneistoffen die negativen Symptome und kognitiven Defizite vermindern, und ergeben ein verbessertes Nebenwirkungsprofil in bezug auf EPS und hormonelle Veränderungen.
Dopamin D₃-Antagonisten werden auch als relevant bei der Behandlung von Schizophrenie eingeschätzt (Wustow et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391–404).
Verschiedene Wirkungen sind in Bezug auf Verbindungen bekannt, die Liganden an unterschiedlichen Serotoninrezeptor-Untertypen sind. Bezüglich des 5-HT_2A-Rezeptors, der zuvor als 5-HT₂-Rezeptor bezeichnet wurde, wurden die folgenden Wirkungen berichtet, z. B.:
Antidepressive Wirkung und Verbesserung der Schlafqualität (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), Reduktion der negativen Symptome von Schizophrenie und der durch Behandlung mit klassischen Neuroleptika bei schizophrenen Patienten verursachten extrapyramidalen Nebenwirkungen (Gelders, British J. Psychiatry 1989, 155 (Suppl. 5), 33). Außerdem könnten selektive 5-HT_2A-Antagonisten wirksam in der Prophylaxe und Behandlung von Migräne (Scrip Report; "Migraine – Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd., Mai 1991) und in der Behandlung von Angststörung sein (Colpart et al., Psychopharmacology 1985, 86, 303–305, und Perregaard et al., Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101–128).
Einige klinische Studien bringen den 5-HT₂-Rezeptor-Untertyp mit aggressivem Verhalten in Verbindung. Außerdem besitzen atypische Serotonin-Dopamin-antagonistische Neuroleptika 5-HT₂-Rezeptor-antagonistische Wirkung zusätzlich zu ihren Dopamin-blockierenden Eigenschaften, und es wurde berichtet, daß sie antiaggressives Verhalten besitzen (Connor et al., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(4), 350–351).
Kürzlich haben sich ebenfalls Hinweise angesammelt, die die Überlegung für selektive 5-HT_2A-Antagonisten als Wirkstoffe stützen, die die positiven Symptome von Psychose behandeln können (Leysen et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367–390, und Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22–24).
Verbindungen, die 5-HT-Wiederaufnahmehemmer sind, sind wohlbekannte Antidepressiva.
Es wurde festgestellt, daß 5-HT_2C-Liganden die Wirkung von 5-HT-Wiederaufnahmehemmern in Mikrodialyse-Experimenten und Tiermodellen unterstützen, und Verbindungen mit einer 5-HT-Wiederaufnahme hemmenden Wirkung kombiniert mit Affinität für den 5-HT_2C-Rezeptor können deshalb besonders nützlich zur Behandlung von Depression und anderen Störungen sein, die auf Serotoninwiederaufnahmehemmer ansprechen (PCT-Anmeldung Nr. PCT/DK00/00671 ).
Entsprechend sind Dopamin D₄-Rezeptorliganden potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Schizophrenie und anderen Psychosen, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen am 5-HT-Transporter können den weiteren Nutzen der verbesserten Wirkung auf depressive und negative Symptome bei schizophrenen Patienten besitzen. Verbindungen mit kombinierter Wirkung am Dopamin D₄-Rezeptor und am 5-HT_2A-Rezeptor können den Vorteil der verbesserten Wirkung auf positive und negative Symptome von Schizophrenie und den Vorteil der Wirkung auf depressive und Angstsymptome haben. Außerdem können Dopamin D₃-antagonistische Eigenschaften eines Antipsychotikums die negativen Symptome und kognitiven Defizite von Schizophrenie reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil führen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen, die partielle Agonisten oder Antagonisten am Dopamin D₄-Rezeptor sind, und solche Verbindungen mit kombinierten Wirkungen am Dopamin D₄-Rezeptor, am D₃-Rezeptor, am 5-HT_2A-Rezeptor, am 5-HT_2C-Rezeptor und/oder am 5-HT-Transporter bereitzustellen.
Ein weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit solchen Aktivitäten bereitzustellen, die eine verbesserte Löslichkeit im Vergleich zu Verbindungen des Standes der Technik haben.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (I):
worin
ein Vertreter aus Y¹ und Y² N ist, das an Y⁴ gebunden ist, und der andere Vertreter aus Y¹ und Y² CH₂ ist, und Y⁴ CO. CS, SO oder SO₂ ist;
Y³ Z-CH₂, CH₂-Z oder CH₂CH₂ ist und Z O oder S ist; mit der Maßgabe, daß Y³ nicht Z-CH₂ sein kann, wenn Y¹ N ist;
W eine Bindung oder eine O-, S-, CO-, CS-, SO- oder SO₂-Gruppe ist;
n 0–5 ist, m 0–5 ist und m + n 1–10 ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn W O oder S ist, n ≥ 2 und m ≥ 1 ist; und dann, wenn W CO, CS, SO oder SO₂ ist, n ≥ 1 und m ≥ 1 ist;
X C, CH oder N ist; mit der Maßgabe, daß die gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn X C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung ist, wenn X N oder CH ist;
R¹-R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Aryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1-6-Alkylsulfonyl;
R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, C₃ _- ₈-Cycloalkyl-C_1- ₆-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
In einer ersten besonderen Ausführungsform der Erfindung ist das Indol an X über Position 3 des Indols gebunden.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung ist ein Vertreter aus Y¹ und Y² N, das an Y⁴ gebunden ist, und der andere Vertreter aus Y¹ und Y² ist CH₂ und Y⁴ ist CO.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Y¹ ein Stickstoffatom, das an Y⁴ gebunden ist, Y² ist CH₂ und Y⁴ ist CO.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Y² ein Stickstoffatom, das an Y⁴ gebunden ist, Y¹ ist CH₂ und Y⁴ ist CO.
Solche Verbindungen liegen vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Di-salzes davon vor.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist Y³ CH₂CH₂ oder CH₂Z.
In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist X C, N oder CH.
Die Substituenten R¹-R⁹ werden insbesondere aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und Trifluormethyl ausgewählt, und R¹⁰ ist Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Acyl und/oder W ist eine Bindung und n + m ist 1 bis 6, besonders bevorzugt 3 bis 6.
Die Verbindungen der Erfindung sind partielle Agonisten oder Antagonisten am Dopamin D₄-Rezeptor. Viele Verbindungen besitzen kombinierte Wirkung am Dopamin D₄-Rezeptor und Dopamin D₃-Rezeptoraffinität, 5-HT_2A-Rezeptoraffinität, 5-HT_2C-Rezeptoraffinität und/oder 5-HT-Wiederaufnahme-hemmende Wirkung.
Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung und obsessive Zwangsstörung, Depression, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, kognitiven Störungen, ADHD und in der Verbesserung von Schlaf erachtet.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der oben genannten Störungen bereit.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als optische Isomere davon existieren, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
Der Begriff C_1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, Pentyl und Hexyl.
In ähnlicher Weise bezeichnen C_2-6-Alkenyl bzw. C_2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. Dreifachbindung einschließen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Die Begriffe C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkylcarbonyl und dergleichen bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkylgruppe C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocylischen oder bicyclischen Carbozyklus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc..
Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl, einschließlich Methyl-substituiertem Phenyl oder Naphthyl.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff Acyl eine Formyl-, C_1-6-Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl-, C_3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl-carbonyl-Gruppe, und der Begriff Thioacyl ist die entsprechende Acylgruppe, in der die Carbonylgruppe gegen eine Thiocarbonylgruppe ausgetauscht ist.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder anderen normalerweise auf diesem Gebiet verwendeten Additive können eingesetzt werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt von ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:

1) Alkylieren eines Piperazins, Piperidins oder Tetrahydropyridins der Formel (II) mit einem Alkylierungsderivat der Formel (III):
worin R¹-R¹⁰ X, Y¹, Y², Y³, Y⁴ W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. Halogen, Mesylat oder Tosylat;
2) Reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (IV):
worin R¹-R¹⁰, X, Y¹, Y², Y³, Y⁴ W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E eine Aldehyd- oder aktivierte Carbonsäuregruppe ist;
3) Alkylieren einer Verbindung der Formel (V) mit einem Alkylierungsderivat der Formel (VI):
worin R¹-R¹⁰, X, Y³, W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, ein Vertreter aus Y⁵ und Y⁶ NH oder N^– ist und der andere Vertreter aus Y⁵ und Y⁶ CO, CS, SO, SO₂ oder CH₂ ist und L eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. Halogen, Mesylat oder Tosylat; oder
4) Reduzieren der Doppelbindung im Tetrahydropyridinylring in Derivaten der folgenden Formel (VII):
worin R¹-R¹⁰, Y¹, Y², Y³, Y⁴ W, m und n wie zuvor definiert sind;
5) Reduzieren des Amidcarbonyls in einer Verbindung der Formel (VIII):
worin R¹-R¹⁰, Y¹, Y², Y³, Y⁴ n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
6) Reduzieren der Amidgruppenverbindungen der Formel (IX):
worin R¹-R¹⁰, X, Y¹, Y², Y³ n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
7) Reduktive Alkylierung eines Derivats der Formel (Va) mit einem Acylierungsderivat der Formel (X):
worin R¹-R¹⁰, X, Y³, W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, ein Vertreter aus Y⁷ und Y⁸ NH ist und der andere Vertreter aus Y⁷ und Y⁸ CH₂ ist und E ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure ist;
8) Acylierung eines Amins der Formel (Va) mit einem Reagens der Formel (X):
worin R¹-R¹⁰, Y³ W, n, m und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, ein Vertreter aus Y⁷ und Y⁸ NH ist und der andere Vertreter aus Y⁷ und Y⁸ CH₂ ist und E ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure ist;
9) Spalten eines polymergebundenen Derivats der Formel (XI):
worin R¹-R¹⁰, Y¹, Y², Y³, X, W, m und n wie zuvor definiert sind und R'OH Hydroxyethyl- oder Hydroxymethyl-polystyrol, Wang-Harz oder analoge Polyethylenglycol-Polystyrol-Harze ist; worauf die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon isoliert wird.

Die Alkylierung gemäß Verfahren 1) und 3) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem geeignet siedenden Alkohol oder Keton, bevorzugt in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (Kaliumcarbonat, Diisopropylethylamin oder Triethylamin) bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Alternativ kann die Alkylierung bei einer festen Temperatur, die vom Siedepunkt verschieden ist, in einem der oben genannten Lösungsmittel oder in Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP) durchgeführt werden, bevorzugt in Gegenwart einer Base.
Die Synthese der Amine der Formel (II), 3-(Piperidin-4-yl)-1H-indole und 3-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole, wurde in der Literatur beschrieben (siehe z. B. EP-A1-465 398 ). Alkylierungsreagenzien der Formel (III) sind aus der Literatur bekannt (siehe Oshiro et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 177–189 und EP-B1-512 525 ), oder sie können durch für einen fachlich versierten Chemiker naheliegende Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. Kowalski et al., J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187–189, Mokrosz et al., Pharmazie 1997, 52, 423–428, und Misztal et al., Med. Chem. Res. 1992, 2, 82–87). Alkylierungsreagenzien der Formel (VI) können durch für einen fachlich versierten Chemiker naheliegende Verfahren hergestellt werden, und Amine der Formel (V) sind kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben.
Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren 2) und 7) wird durch Standardliteraturverfahren durchgeführt. Die Reaktion kann in zwei Schritten durchgeführt werden, z. B. Kuppeln von Derivaten der Formel (II)/(Va) und des Reagens der Formel (IV)/(X) durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid oder durch Verwendung von Kupplungsreagenzien, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan. Die Reaktion kann auch durch ein Standard-Eintopf-Verfahren durchgeführt werden. Carbonsäuren oder Aldehyde der Formel (IV)/(X) können durch für einen fachlich versierten Chemiker naheliegende Verfahren hergestellt werden.
Die Alkylierung gemäß Verfahren 3) wird zweckmäßig wie oben beschrieben durchgeführt oder durch Umsetzen des Stickstoffanions von (V) mit (VI). Das Stickstoffanion von (V) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), durch Verwendung einer starken Base, z. B. NaH, vor der Alkylierung hergestellt werden.
Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren 4) wird allgemein durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (< 3 atm) in einer Parr-Vorrichtung oder durch Verwendung von Reduktionsmitteln wie Diboran oder Borwasserstoffderivaten, wie sie in situ aus NaBH₄ in Trifluoressigsäure in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether erzeugt werden, durchgeführt. Ausgangsmaterialien der Formel (VII) können durch Verfahren 1), 3), 7) und 8) hergestellt werden.
Die Reduktion von Amidgruppen gemäß Verfahren 5) und 6) wird am zweckmäßigsten mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether, von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Ausgangsmaterialien der Formel (VIII) können durch Verfahren 2) und 3) hergestellt werden, wohingegen Ausgangsmaterialien der Formel (IX) durch Verfahren 1), 7) und 8) hergestellt werden können.
Die Kupplung gemäß Verfahren 8) wird zweckmäßig durch Verwendung von Kupplungsreagenzien, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.
Die Derivate der Struktur (XI) werden mittels einer Festphasen-Synthesesequenz hergestellt, wie nachfolgend in Schema 1 umrissen wird. Der erste Baustein (XII), hergestellt durch für einen fachlich versierten Chemiker naheliegende Verfahren, wird allgemein an das Harz (polystyrolgebundenes Ethyl-4-nitrophenylcarbonat) unter Verwendung von Base, z. B. N,N-Dimethylaminopyridin und N,N-Diisopropylethylamin, bei erhöhter Temperatur (z. B. 50–100°C) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. DMF oder DMSO) angebracht, um (XIII) zu liefern. Nach Entschützen der Aminogruppe durch Trifluoressigsäure (Harz (XIV)) wurde der zweite diversifizierende Baustein durch Alkylierung eingeführt. Die Alkylierung wurde bei erhöhter Temperatur (50–100°C) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, Aceton oder Acetonitril, durchgeführt, was zu Harz (XV) führte. Nach Entschützen des Carbonsäureesters durch Trifluoressigsäure (Harz (XVI)) wurde der dritte diversifizierende Baustein der Formel (Va) durch eine Standard-Amidbildungs-Reaktionssequenz eingeführt, z. B. durch Umwandlung der Carbonsäure zum entsprechenden Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid bei niedriger Temperatur in Dichlormethan, Acetonitril oder DMF, gefolgt von Behandlung mit einem Amin. Das Endprodukt wurde vom Harz unter Verwendung von verdünntem Natriummethoxid in einer Methanol/Tetrahydrofuran-Mischung bei Umgebungstemperatur abgespalten. Schema 1

R'' = C(O)O(CH₂)₂(PS), PS = Polystyrol oder Wang-Harz
Experimenteller Abschnitt
Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi B-540 bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, erhalten. Analytische LC-MS-Daten wurden an einem PE Sciex API 150EX-Instrument, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle, und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System erhalten. Die LC-Bedingungen (50 × 4,6 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (90:10:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 7 min mit 2 ml/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten R_t sind in Minuten ausgedrückt. Präparative LC-MS-Trennung wurde am gleichen Instrument durchgeführt. Die LC-Bedingungen (50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine lineare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80:20:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
¹H-NMR-Spektren wurden bei 250,13 MHz an einem Bruker AC 250 oder bei 500,13 MHz an einem Bruker DRX 500 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungen sind als ppm-Werte ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qv = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Doublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett, b = breit. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind in einem gewissen Ausmaß ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 40–60 mesh ASTM, verwendet. Zur Ionenaustauscherchromatographie wurde das folgende Material verwendet: SCX-Säulen (1 g) von Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack Kat.-Nr. 220776. Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert.
Beispiele
Herstellung der Zwischenstufen
A. Alkylierungsreagenzien
1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Eine Suspension aus Natriumhydrid (3,0 g, 60%ig in Mineralöl) und Dimethylformamid (100 ml) wurde auf 15–18°C gehalten, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus 3,4-Dihydrochinolin-2(1H)-on (10,0 g) in Dimethylformamid (150 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 60 min gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 2-Chlorethylacetat (10,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) bei einer Temperatur von 20°C. Die resultierende Mischung wurde für 2 1/2 h auf 80°C erwärmt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1), um rohes 1-(2-Acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on (10,2 g) zu ergeben. Eine Mischung aus rohem 1-(2-Acetoxyethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on, Natriummethanolat (2,5 ml, 30%ig in Methanol) und Methanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1), um den entsprechenden Alkohol als rote kristalline Verbindung (4,9 g) zu ergeben. Dieser Alkohol wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (8,2 ml). Die resultierende Mischung wurde auf 5–6°C abgekühlt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus Methansulfonsäurechlorid (2 ml) in Tetrahydrofuran (25 ml). Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Lithiumchlorid (4,9 g), und die resultierende Mischung wurde für 5 min auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Kochsalzlösung gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1) gereinigt, um das Produkt als rotes Öl (2,9 g) zu ergeben.
1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on
Eine Suspension aus Natriumhydrid (6,8 g, 60%ig in Mineralöl) und Dimethylformamid (200 ml) wurde auf 20–25°C gehalten, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 3,4-Dihydrochinolin-2(1H)-on (25,0 g) in Dimethylformamid (180 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 1,3-Dibrompropan (172 g) in Dimethylformamid (150 ml) bei einer Temperatur von 20–35°C. Die resultierende Mischung wurde für 20 min bei 30°C gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Eis gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1), um das Produkt als gelbes Öl (27 g) zu ergeben.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
1-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on aus 3,4-Dihydrochinolin-2(1H)-on und 1,4-Dibrombutan
1-(5-Brompentan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on aus 3,4-Dihydrochinolin-2(1H)-on und 1,5-Dibrompentan
4-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on aus 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on und 1,4-Dibrombutan
2-(3-Hydroxypropan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on aus 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on und 3-Brompropanol
2-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on aus 3,4-Dihydroisochinolin-1(2H)-on und 1,4-Dibrombutan
1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on
Die Verbindung 2-(3-Hydroxypropan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (5,2 ml). Die resultierende Mischung wurde auf 6–11°C abgekühlt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus Methansulfonsäurechlorid (1,4 ml) in Tetrahydrofuran (25 ml). Die Mischung wurde bei 5°C für 10 min gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (250 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Lithiumbromid (6,5 g), und die resultierende Mischung wurde für 2 h refluxiert. Die Mischung wurde auf Kochsalzlösung gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:2), um das Produkt als gelbes Öl (2,7 g) zu ergeben.
3-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)propan-1-on
Eine Lösung aus 3-Chlorpropanoylchlorid (10,5 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde auf 6°C abgekühlt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 3,4-Dihydro-1H-isochinolin (10,0 g). Die resultierende Mischung wurde für 30 min bei 10°C gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einem wäßrigen Standard-Aufarbeitungsverfahren unterworfen, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1), um das Produkt als farbloses Öl (10 g) zu ergeben.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
3-Brom-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)propan-1-on aus 3,4-Dihydro-1H-isochinolin und 3-Brompropanoylchlorid
4-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)butan-1-on aus 3,4-Dihydro-1H-isochinolin und 4-Chlorbutanoylchlorid
4-Chlor-1-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-on aus 3,4-Dihydro-2H-chinolin und 4-Chlorbutanoylchlorid
Herstellung von Feststoff-geträgerten Zwischenstufen
Herstellung von 4-Nitrophenyloxycarbonyloxyethylpolystyrol
Ein 2 l-Rundkolben wurde mit Hydroxyethylpolystyrol (62,9 g, 83 mmol, kommerziell erhältlich von Rapp Polymere, Kat.-Nr. HA 1 400 00), N-Methylmorpholin (20 ml, 183 mmol) und trockenem Dichlormethan (900 ml) gefüllt. Die Suspension wurde auf einem Eisbad gekühlt, und in trockenem Dichlormethan (900 ml) gelöstes 4-Nitrophenylchlorformiat wurde über 5 min hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (5 × 200 ml) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet (20°C, 72 h), um das Titelharz (79,6 g) zu ergeben.
Herstellung von polymergebundenem 7-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
Ein 100 ml-Rundkolben wurde mit 4-Nitrophenyloxycarbonyloxyethylpolystyrol (4,0 g, 4,3 mmol), 7-Chlor-3-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indol (2,7 g, 8,1 mmol), Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20,2 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,5 g, 4 mmol) und trockenem Dimethylformamid (50 ml) gefüllt. Die Mischung wurde für 72 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit trockenem Dimethylformamid (3 × 25 ml), trockenem Acetonitril (3 × 25 ml) und trocke nem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen. Das Harz wurde in einen 250 ml-Glaszylinder mit einer Fritte und einem Dreiwegeventil im Boden überführt. Das Harz wurde dann für 20 min mit 60 ml einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure, die Anisol (2%, G/G) und Methionin (0,2%, G/G) enthielt, unter Verwendung eines Stickstoffstroms, um das Harz zu bewegen, behandelt (Vorsicht: Erzeugung von Kohlendioxid). Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (25 ml), einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan:Triethylamin (3 × 25 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen. Das Harz wurde im Vakuum getrocknet (20°C, 20 h), um das Titelharz (3,8 g) zu ergeben.
Die folgenden polymergebundenen Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
4-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
4-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
6-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol
Herstellung von polymergebundener 3-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
Ein 25 ml-Rundkolben wurde mit polymergebundenem 7-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (1,0 g, 0,98 mmol), Triethylamin (80,2 ml), tert-Butyl-3-brompropionat und trockenem Acetonitril (5 ml) gefüllt. Die Mischung wurde für 3 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit trockenem Acetonitril (3 × 10 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen. Das Harz wurde für 20 min mit 8 ml einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure, die Anisol (2%, G/G) und Methionin (0,2%, G/G) enthielt, behandelt (Vorsicht: Erzeugung von Kohlendioxid). Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (10 ml), einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan:Triethylamin (3 × 10 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen. Das Harz wurde in Vakuum getrocknet (20°C, 20 h), um das Titelharz (1,0 g) zu ergeben.
Die folgenden polymergebundenen Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
3-[4-(4-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
3-[4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
3-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
3-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure
4-[4-(4-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
4-[4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
4-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
4-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
4-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buttersäure
5-[4-(4-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]pentansäure
5-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]pentansäure
5-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]pentansäure
6-[4-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]hexansäure
6-[4-(4-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]hexansäure
6-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]hexansäure
6-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]hexansäure
6-[4-(7-Chlor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]hexansäure
Herstellung der Verbindungen der Offenbarung
Beispiel 1
1a, 5-Fluor-3-{1-[2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (0,3 g), 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on (0,41 g) und Triethylamin (0,75 g) in Dimethylformamid (5 ml) und Butanon (10 ml) wurde für 6 h refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 90:10:5), um das Rohprodukt zu ergeben, das als Hydrochloridsalz aus Aceton als weiße kristalline Verbindung (0,04 g) isoliert wurde. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,00–2,25 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,10 (m, 1H), 3,10–3,30 (m, 4H), 3,70 (d, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15–7,40 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 10,95 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH⁺), 174.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
1b, 5-Fluor-3-{1-[3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,90–2,15 (m, 6H), 2,95–3,15 (m, 7H), 3,55–3,60 (m, 6H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 4H), 7,45–7,50 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺), 188.
1c, 5-Fluor-3-{1-[4-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 2-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydroisochinolin-1(2H)-on. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,70 (m, 2H), 1,70–1,85 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,90–3,15 (7H), 3,40–3,65 (m, 6H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 2H), 7,40–7,55 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 10,75 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH⁺).
Beispiel 2
2a, 5-Fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (5,0 g), 1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on (7,7 g) und Kaliumcarbonat (7,0 g) in Dimethylformamid (40 ml) wurde für 2 1/2 h auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat gefolgt von Ethylacetat/Ethanol 90:10), um das Produkt als orangefarbenes Öl (9,1 g) zu ergeben. Die Titelverbindung (1,8 g der freien Base) wurde als das Hydrochloridsalz aus Tetrahydrofuran als weiße kristalline Verbindung isoliert (1,5 g). Smp. 210–212°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,00–2,20 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,10 (m, 3H), 3,10–3,20 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15–7,30 (m, 4H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,55 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
2b, 5-Fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(5-Brompentan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 199–200°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,30–1,40 (m, 2H), 1,55–1,60 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95–3,10 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,30–7,35 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 12,20 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 434 (MH⁺).
2c, 5-Chlor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 142–146°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,95–2,15 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,15 (3H), 3,15–3,20 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,00–7,10 (m, 2H), 7,20–7,30 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,30 (breit s, 1H), 11,15 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH⁺), 188.
2d, 5-Chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 229–231°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 2,00–2,15 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 2,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,05 (breit S, 1H), 11,10 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH⁺).
2e, 5-Chlor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(5-Brompentan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 206–209°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,30–1,40 (m, 2H), 1,55–1,65 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 2,00–2,15 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95–3,10 (m, 4H), 3,10–3,25 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,20 (breit s, 1H), 11,15 (s, 1H). MS m/z: 450 (MH⁺), 299.
2f, 7-Chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 7-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 1-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 253–254°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,05–2,25 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15–7,30 (m, 5H), 7,70 (d, 1H), 10,60 (breit s, 1H), 11,30 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH⁺), 289.
2g, 5-Fluor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 4-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on. Smp. 83–92°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,60–1,70 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00–7,05 (m, 2H), 7,05–7,15 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,45 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH⁺), 273.
2h, 5-Chlor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 4-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on. Smp. 222–224°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,60–1,70 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 4H), 3,00–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,00–7,10 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,30 (breit s, 1H), 11,15 (s, 1H). MS m/z: 438 (MH⁺), 291, 204.
Beispiel 3
3a, 5-Fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol (3,0 g) und Kaliumcarbonat (6,2 g) in Butanon (250 ml) wurde bis zur Rückflußtemperatur erwärmt, gefolgt von Zugabe von 1-(3-Brompropan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on (5,0 g) in Butanon (50 ml). Die resultierende Mischung wurde für 10 h refluxiert, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert (7,7 g). Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Triethylamin 100:5), um das Rohprodukt zu ergeben, das aus Tetrahydrofuran/Ethylacetat kristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als Oxalatsalz aus Aceton/Tetrahydrofuran als gelbliche kristalline Verbindung (1,7 g) isoliert. Smp. 203–206°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,95–2,05 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15–7,30 (m, 3H), 7,35–7,45 (m, 1H), 7,50–7,60 (m, 2H), 11,50 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH⁺), 218.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
3b, 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Fluor-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol und 1-(4-Brombutan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 124–125°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,80 (q, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,75 (d, 1H), 2,85–2,95 (m, 3H), 3,15–3,30 (m, 3H), 3,55–3,65 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,90–4,00 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,40–7,45 (m, 1H), 7,55–7,65 (m, 2H), 10,70 (breit s, 1H), 11,50 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH⁺), 231.
3c, 5-Fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
aus 5-Fluor-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol und 1-(5-Brompentan-1-yl)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on. Smp. 205–207°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,35 (t, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,75 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,40–7,45 (m, 1H), 7,55–7,60 (m, 2H), 11,50 (s, 1H). MS m/z: 432 (MH⁺), 245.
Beispiel 4
4, 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol (3,5 g), Ethanol (100 ml), Essigsäure (100 ml) und Platinoxid (0,4 g) wurde unter 3 atm für 16 h geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, im Vakuum auf ca. 100 ml eingedampft, die anschließend auf Eis gegossen und mit wäßrigem Ammoniak zu einem basischen pH versetzt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Triethylamin 100:4), um das Rohprodukt (2,0 g) zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz aus Ethylacetat als weiße kristalline Verbindung (2,0 g) isoliert. Smp. 212–213°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15–7,30 (m, 4H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,55 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH⁺), 273, 202.
Beispiel 5
5a, 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]-piperidin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
Eine Suspension aus Natriumhydrid (0,5 g, 60%ig in Mineralöl) und Dimethylformamid (60 ml) wurde auf 22–24°C gehalten, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 5-Fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol (4,9 g) in Dimethylformamid (50 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 25 min gerührt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus Methyliodid (2,0 g) in Dimethylformamid (15 ml) bei einer Temperatur von 22–27°C. Die resultierende Mischung wurde bei 22°C für 1 h gerührt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 50:50:5), um das Produkt als orangefarbenes Öl (2,4 g) zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als Oxalatsalz aus Aceton als weiße kristalline Verbindung (0,6 g) isoliert. Smp. 188–189°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,85–2,05 (m, 4H), 2,10 (d, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,05 (m, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15–7,30 (m, 4H), 7,35–7,45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH⁺), 188.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
5b, 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol und Methyliodid. Smp. 177–179°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,00–2,15 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,35–7,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 11,40 (breit s, 1H). MS m/z: 434 (MH⁺).
5c, 1-(Butan-1-yl)-5-fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
aus 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol und Butylbromid. Smp. 152–154°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,90 (t, 3H), 1,20–1,30 (m, 2H), 1,55–1,65 (m, 2H), 1,65–1,80 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,50–7,55 (m, 1), 7,55–7,70 (m, 2H). MS m/z: 474 (MH⁺), 231.
Beispiel 6
6a, 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (3,0 g), Butanon (200 ml), Tetrahydrofuran (100 ml), Methanol (50 ml) und Triethylamin (2,4 ml) wurde bis zur Rückflußtemperatur erwärmt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 3-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)propan-1-on (3,5 g) in Butanon (60 ml). Die Mischung wurde für 30 h refluxiert, gefolgt von Zugabe einer zusätzlichen Menge 3-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2- yl)propan-1-on (2,0 g) und Triethylamin (1,6 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml). Die resultierende Mischung wurde für weitere 12 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 100:4:4), um das Rohprodukt zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als Oxalatsalz aus Aceton als weiße kristalline Verbindung (0,75 g) isoliert. Smp. 206–209°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,95 (q, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 2,80 (t, 0,8H), 2,90 (t, 1,2H), 2,90–3,10 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,65 (s, 1,20H), 4,70 (s, 0,8H), 6,85–6,95 (m, 1H), 7,15–7,25 (m, 5H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺), 231.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
6b, 7-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 7-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 3-Brom-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)propan-1-on. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,05–2,25 (m, 4H), 2,80 (t, 0,8H), 2,95 (t, 1,2H), 3,00–3,20 (m, 5H), 3,30–3,45 (m, 2H), 3,55–3,65 (m, 2H), 3,65–3,75 (m, 2H), 4,65 (s, 1,2H), 4,75 (s, 0,8H), 7,00 (t, 1H), 7,15–7,25 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 10,70 (breit s, 1H), 11,30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH⁺), 247.
6c, 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Hydrochlorid
aus 5-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 4-Chlor-1-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-on. Smp. 158–162°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,85–1,95 (m, 2H), 1,95–2,20 (m, 6H), 2,60–2,75 (m, 4H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,55 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 7,05–7,25 (m, 6H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,45 (breit s, 1H), 11,15 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH⁺), 303.
Beispiel 7
7, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (3,0 g), Butanon (200 ml), Tetrahydrofuran (200 ml), Methanol (30 ml), Kaliumiodid (11,4 g) und Triethylamin (7,6 ml) wurde bis zur Rückflußtemperatur erwärmt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 4-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)butan-1-on (14,6 g) in Butanon (50 ml). Die Mischung wurde für 2 h refluxiert, heiß filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 100:5:5), um das Rohprodukt zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als freie Base aus Ethylacetat als weiße kristalline Verbindung (0,9 g) isoliert. Smp. 146–148°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,70 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 1,85–1,95 (m, 2H), 2,00 (q, 2H), 2,30 (q, 2H), 2,35–2,45 (m, 2H), 2,60–2,70 (m, 1H), 2,75 (t, 0,8H), 2,80–3,00 (m, 3,2H), 3,65 (t, 2H), 4,60 (s, 1,2H), 4,70 (s, 0,8H), 6,85–6,95 (m, 1H), 7,10–7,20 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 7,30–7,35 (m, 1H), 10,85 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH⁺), 202.
Beispiel 8
8, 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-y1)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (3,0 g), Butanon (200 ml) und Triethylamin (8,9 ml) wurde bis zur Rückflußtemperatur erwärmt, gefolgt von Zugabe einer Lösung aus 4-Chlor-1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)butan-1-on (15,2 g) in Butanon (80 ml). Die Mischung wurde für 6 h refluxiert. Die resultierende Mischung wurde filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 100:4:4), um das Rohprodukt zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als freie Base aus Aceton als weiße kristalline Verbindung (0,6 g) isoliert. Smp. 172–175°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,00 (q, 2H), 2,30 (q, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,65–2,80 (m, 1,8H), 2,80–3,00 (m, 3,2H), 3,70 (t, 2H), 4,60 (s, 1,2H), 4,70 (s, 0,8H), 7,05 (d, 1H), 7,10–7,25 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH⁺), 202.
Beispiel 9
9a, 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
Eine Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,94 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei 5°C gerührt, gefolgt von Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (1,2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml). Die Mischung wurde bei 7°C für 60 min gerührt, gefolgt von Zugabe von 5-Fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol (2,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml). Die resultierende Mischung wurde bei 5°C für 60 min gerührt, gefolgt von Standardaufarbeitung. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat), um das Rohprodukt als farbloses Öl zu ergeben. Die Titelverbindung wurde als Dihydrochloridsalz aus Tetrahydrofuran als weiße kristalline Verbindung (1,0 g) isoliert. Smp. 230–236°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,95 (t, 2H), 2,00–2,30 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,95–3,20 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 6,20 (breit s, 1H), 6,70 (breit s, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,95 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 392 (MH⁺), 259.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
9b, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl]butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 207–212°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,65 (s, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,20 (q, 2H), 2,65–2,80 (m, 2H), 2,95–3,25 (m, 4H), 3,15–3,25 (m, 1H), 3,35 (s, 4H), 3,55 (d, 2H), 4,65 (breit s), 5,55–6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 11,75 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺), 274.
9c, 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 155–158°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,30–1,45 (m, 2H), 1,65 (s, 2H), 1,75–1,80 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,20 (q, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,95–3,10 (m, 5H), 3,35 (s, 4H), 3,55 (d, 2H), 5,05 (breit s), 6,70–7,15 (m, 4H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,75 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 420 (MH⁺), 287.
9d, 5-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Chlor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 201–204°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,95 (t, 2H), 2,00–2,25 (m, 6H), 2,75 (t, 2H), 3,00–3,20 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 6,40 (breit s), 6,65 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00–7,10 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,85 (breit s, 1H), 11,20 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH⁺), 275.
9e, 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 140–145°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,65 (s, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,00–2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,95–3,25 (m, 5H), 3,35 (s, 4H), 3,55 (d, 2H), 6,75 (breit s, 1H), 6,90 (breit s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05–7,15 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,70 (breit s, 1H), 11,20 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH⁺), 289, 188.
9f, 5-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Chlor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 101–106°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,30–1,45 (m, 2H), 1,65 (s, 2H), 1,70–1,85 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,00–2,25 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,95–3,25 (m, 5H), 3,35 (s, 4H), 3,55 (d, 2H), 6,80 (breit s, 1H), 6,90–7,15 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,70 (breit s, 1H), 11,20 (s, 1H). MS m/z: 436 (MH⁺), 303.
9g, 7-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 7-Chlor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 214–219°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,65 (s, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,00–2,15 (m, 2H), 2,15–2,30 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,35 (s, 4H), 3,55 (d, 2H), 6,70 (breit s, 1H), 6,85 (breit s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15–7,25 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 10,80 (breit s, 1H), 11,30 (s, 1H). MS m/z: 422 (MH⁺), 289, 188.
9h, 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 202–206°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,85–1,95 (m, 2H), 2,00–2,10 (m, 4H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,65–2,75 (m, 2H), 2,95–3,15 (m, 5H), 3,25–3,35 (m, 2H), 3,35–3,40 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,65 (breit s, 1H), 6,80 (breit s, 1H), 6,90–7,10 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,35–7,45 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,90 (breit s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺), 273.
9i, 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Oxalat
aus 5-Fluor-1-methyl-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]piperidin-4-y1}-1H-indol. Smp. 123–125°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,50–1,60 (m, 2H), 1,65–1,75 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,90–2,00 (m, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,60–2,70 (m, 2H), 2,95–3,10 (m, 5H), 3,20–3,30 (m, 4H), 3,50 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,45 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40–7,45 (m, 2H). MS m/z: 420 (MH⁺), 287.
9j, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl)-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 179–186°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,75–1,90 (m, 2H), 2,00–2,10 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 2H), 2,95–3,25 (m, 5H), 3,25–3,40 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 4,15–4,25 (m, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70–6,80 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,80 (breit s, 1H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 408 (MH⁺), 273, 190.
9k, 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Chlor-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol. Smp. 186–190°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,55–1,65 (m, 2H), 1,70–1,85 (m, 2H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,95–3,25 (m, 5H), 3,25–3,40 (m, 4H), 3,55 (d, 2H), 4,15–4,20 (m, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70–6,80 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,50 (breit s, 1H), 11,15 (s, 1H). MS m/z: 424 (MH⁺), 289, 190.
9l, 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)propan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 220–223°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,85–2,00 (m, 2H), 2,05–2,10 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 4H), 2,90–3,00 (m, 1H), 3,15–3,30 (m, 2H), 3,30–3,35 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,55–3,65 (m, 1H), 3,70–3,80 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,70 (breit s, 1H), 6,90 (breit s, 1H), 6,95–7,05 (m, 2H), 7,05–7,10 (m, 1H), 7,40–7,45 (m, 1H), 7,55–7,65 (m, 2H), 11,10 (breit s, 1H), 11,60 (s, 1H). MS m/z: 390 (MH⁺), 203, 146.
9m, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)butan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol. Smp. 198–200°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,60–1,75 (m, 2H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 2,70–2,80 (m, 4H), 2,85–3,00 (m, 1H), 3,15–3,30 (m, 4H), 3,30–3,40 (m, 2H), 3,55–3,65 (m, 1H), 3,70–3,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,80 (breit s, 1H), 6,90–7,20 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 7,40–7,45 (m, 1H), 7,55–7,65 (m, 2H), 10,95 (breit s, 1H), 11,55 (s, 1H). MS m/z: 404 (MH⁺), 271, 217.
9n, 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol, Dihydrochlorid
aus 5-Fluor-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)pentan-1-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl}-1H-indol. Smp. 167–169°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,30–1,45 (m, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,75–1,90 (m, 2H), 2,00 (s, 2H), 2,70–2,85 (m, 3H), 2,85–3,00 (m, 1H), 3,05–3,20 (m, 2H), 3,20–3,30 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,55–3,65 (m, 1H), 3,70–3,80 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,80–7,25 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 7,40–7,45 (m, 1H), 7,55–7,65 (m, 2H), 11,00 (s, breit s, 1H), 11,60 (s, 1H). MS m/z: 418 (MH⁺), 231, 188.
Beispiel 10
10a, 4-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
Polymergebundene 3-[1-(4-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propionsäure (0,1 g, 0,08 mmol) und trockenes Dichlormethan (1 ml) wurden in einem Reaktorrohr vermischt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und für 2 h mit einer 2 M Lösung aus Thionylchlorid (0,4 ml, 0,8 mmol) in Dichlormethan behandelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit trockenem Dichlormethan (3 × 1 ml) gewaschen, in Dichlormethan (1 ml) resuspendiert und für 3 h bei Raumtemperatur mit 3,4-Dihydro-1H-isochinolin (0,05 g, 0,4 mmol) behandelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (3 × 1 ml), einer 1:1-Mischung aus Dichlormethan:Triethylamin (3 × 1 ml) und trockenem Dichlormethan (3 × 1 ml) gewaschen. Das Harz wurde für 1 h mit 1 ml einer Mischung aus Natriummethoxid (2 ml, 5 N Natriummethoxid in Methanol), Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach Filtration wurde das Harz mit Methanol (1 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden auf eine vorkonditionierte, mit Acetonitril (1 ml) und Methanol (1 ml) gewaschene Ionenaustauschersäule aufgetragen (500 mg SCX-Säule, kommerziell erhältlich von Analytical Instruments, Teile-Nr. 1210–2040). Das Produkt wurde mit 4 M Ammoniak in Methanol eluiert. Nach Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel wurde das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-HPLC-Chromatographie gereinigt. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf eine vorkonditionierte, mit Acetonitril (1 ml) und Methanol (1 ml) gewaschene Ionenaustauschersäule aufgetragen. Das Produkt wurde mit 4 M Ammoniak in Methanol eluiert. Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl (5 mg, 12 μmol). LC/MS m/z: 406 (MH⁺), RT = 3,61, Reinheit: 66%.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise (10b–10m) oder durch Verwendung von 3,4-Dihydro-2H-chinolin (10n–10z) hergestellt:
10b, 4-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 420 (MH⁺), RT = 3,69, Reinheit: 93%.
10c, 4-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 448 (MH⁺), RT = 3,81, Reinheit: 97%.
10d, 4-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 436 (MH⁺), RT = 3,86, Reinheit: 97%.
10e, 4-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 450 (MH⁺), RT = 3,87, Reinheit: 81%.
10f, 4-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 464 (MH⁺), RT = 3,97, Reinheit: 86%.
10g, 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 434 (MH⁺), RT = 3,67, Reinheit: 93%.
10h, 5-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 448 (MH⁺), RT = 3,79, Reinheit: 89%.
10i, 6-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl)-1H-indol
LC/MS m/z: 422 (MH⁺), RT = 3,80, Reinheit: 85%.
10j, 6-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 464 (MH⁺), RT = 3,98, Reinheit: 87%.
10k, 7-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 436 (MH⁺), RT = 3,85, Reinheit: 98%.
10l, 7-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 450 (MH⁺), RT = 3,85, Reinheit: 96%.
10m, 7-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 464 (MH⁺), RT = 3,96, Reinheit: 97%.
10n, 4-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 406 (MH⁺), RT = 3,67, Reinheit: 82%.
10o, 4-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 420 (MH⁺), RT = 3,78, Reinheit: 84%.
10p, 4-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 422 (MH⁺), RT = 3,85, Reinheit: 97%.
10g, 4-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 436 (MH⁺), RT = 3,97, Reinheit: 92%.
10r, 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 406 (MH⁺), RT = 3,63, Reinheit: 97%.
10s, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 420 (MH⁺), RT = 3,73, Reinheit: 96%.
10t, 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 434 (MH⁺), RT = 3,76, Reinheit: 97%.
10u, 5-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 448 (MH⁺), RT = 3,88, Reinheit: 97%.
10v, 6-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 422 (MH⁺), RT = 3,88, Reinheit: 90%.
10w, 6-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 464 (MH⁺), RT = 4,09, Reinheit: 96%.
10x, 7-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 436 (MH⁺), RT = 3,91, Reinheit: 98%.
10y, 7-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 450 (MH⁺), RT = 3,93, Reinheit: 96%.
10z, 7-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol
LC/MS m/z: 464 (MH⁺), RT = 4,05, Reinheit: 97%.
Beispiel 11
11a, 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dioxalat
Eine Mischung aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-Indol (5,0 g), Triethylamin (6,35 ml) und Tetrahydrofuran (500 ml) wurde auf 7°C abgekühlt und anschließend mit einer Mischung aus Bernsteinsäureanhydrid (2,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 2 h bei 8–10°C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die organische Phase wurde mit kalter 2 N wäßriger Salzsäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert (6,4 g). Der Rückstand (1,5 g) und 3,4-Dihydro-1H-isochinolin (0,63 g) wurden in einer Mischung aus Acetonitril (25 ml) und Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und die resultierende Mischung wurde abgekühlt (5°C) und anschließend mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,0 g) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, filtriert und in Kochsalzlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat), um einen weißen Feststoff zu ergeben (1,0 g), der anschließend zu einer Mischung aus Alan in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 5–10°C gegeben wurde. Das Alan wurde aus Lithiumaluminiumhydrid (0,55 g) und konzentrierter Schwefelsäure (0,72 g) hergestellt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Wasser (1 ml), 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Wasser (2,5 ml) abgeschreckt, und die resultierende Mischung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde aus Aceton als Dioxalatsalz kristallisiert (0,8 g). Smp. 105–111°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,75 (s, 4H), 1,85–2,05 (m, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,90–3,20 (m, 9H), 3,25 (t, 2H), 3,50 (d, H), 4,15 (s, 2H), 6,85–6,95 (m, 1H), 7,10–7,25 (m, 5H), 7,30–7,45 (m, 2H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 406 (MH⁺), 273, 188.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
11b, 5-Fluor-3-{1-[4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol, Dioxalat
aus 5-Fluor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin. Smp. 98–105°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,75 (s, 4H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,90–3,15 (m, 9H), 3,30 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,75 (d, 6H), 4,10 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,90–6,95 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30–7,45 (m, 2H), 11,05 (s, 1H). MS m/z: 466 (MH⁺), 273, 248.
Pharmakologische Untersuchung
Die Verbindungen der Erfindung wurden in allgemein anerkannten und verläßlichen Tests untersucht. Die Tests waren wie folgt:
Inhibierung der Bindung von [³H]YM-09151-2 an humane Dopamin D₄-Rezeptoren
Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]YM-09151-2 (0,06 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin D₄ _. ₂-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus NEN Life Science Produkts, Inc., technisches Datenzertifikat PC2533-10/96.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Testergebnisse gezeigt:

Verb. Nr.	D₄-Bindung	Verb. Nr.	D₄-Bindung	Verb. Nr.	D₄-Bindung
1a	92%	3a	0,71	10e	25%
1b	97%	3b	5,0	10f	17%
1c	95%	3c	15	10g	65%
2a	0,58	4	4,8	10h	50%
2b	12	9l	0,51	10i	94%
2c	0,69	9m	17	10j	70%
2d	8,0	9n	53	10k	95%
2e	12	10a	93%	101	82%
2f	78%	10b	81%	10m	69%
2g	7,5	10c	21%
2h	10	10d	86%

Tabelle 1: Bindungsdaten (IC₅₀-Werte in nM oder % Inhibierung der Bindung bei 50 nM) (nt. bedeutet nicht getestet)

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung wirksam die Bindung von tritiiertem YM-09151-2 an Dopamin D₄-Rezeptoren hemmen.
Die Verbindungen wurden ebenfalls in einem funktionellen Test untersucht, beschrieben von Gazi et al., British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613–620. In diesem Test wurde gezeigt, daß die Verbindungen partielle Agonisten oder Antagonisten an Dopamin D₄-Rezeptoren sind.
Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls in den folgenden Tests untersucht:
Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon an D₂-Rezeptoren
Die Verbindungen der Erfindung wurden in Bezug auf Affinität für den Dopamin D₂-Rezeptor durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon an D₂-Rezeptoren durch das Verfahren von Hyttel et al., J. Neurochem. 1985, 44, 1615, getestet.
Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon an humane D₃-Rezeptoren
Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]Spiperon (0,3 nM) an Membranen von humanen klonierten Dopamin D₃-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79–85.
Inhibierung der Aufnahme von [³H]Serotonin in Ratten-Vollhirn-Synaptosomen
Die Verbindungen wurden in Bezug auf ihre 5-HT-Wiederaufnahme-hemmende Wirkung durch Messung ihrer Fähigkeit getestet, die Aufnahme von [³H]Serotonin in Ratten-Vollhirn-Synaptosomen in vitro zu hemmen. Der Test wurde wie von Hyttel beschrieben durchgeführt, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Inhibierung der Bindung von [³H]Ketanserin an 5-HT_2A-Rezeptoren
Die Verbindungen wurden in Bezug auf ihre Affinität für 5-HT_2A-Rezeptoren durch Bestimmung ihrer Fähigkeit untersucht, die Bindung von [³H]Ketanserin (0,50 nM) an Membranen aus Rattenhirn (Kortex) in vitro zu hemmen. Verfahren beschrieben in Sánchez et al., Drug Dev. Res. 1991, 22, 239–250.
5-HT_2C-Rezeptor-Wirkung gemäß Bestimmung durch Fluorometrie
Die Verbindungen wurden in Bezug auf ihre Wirkung auf 5-HT_2C-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen gemäß Bestimmung durch fluorometrische Bildplattenleser-(FLIPR)-Analyse getestet. Dieser Test wurde gemäß den Anleitungen von Molecular Devices Inc. für ihr FLIPR Calcium Assay Kit und gemäß Modifikation von Porter et al., British Journal of Pharmacology 1999, 128:13, durchgeführt.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen keine substantielle oder eine nur schwache Affinität für den Dopamin D₂-Rezeptor haben.
Es wurde festgestellt, daß viele der Verbindungen die Bindung von [³H]Spiperon an den Dopamin D₃-Rezeptor hemmen, für einige Verbindungen wurde gefunden, daß sie die Serotoninwiederaufnahme hemmen, und für einige Verbindungen wurde gefunden, daß sie 5-HT_2A-Rezeptorliganden und/oder 5-HT_2C-Rezeptorliganden sind.
Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen der Erfindung eine gute wäßrige Löslichkeit im Vergleich zu in WO 98/28293 offenbarten, verwandten Verbindungen. Entsprechend wird erwartet, daß die Verbindungen eine verbesserte Bioverfügbarkeit besitzen.
Daher werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung und obsessive Zwangsstörung, Depression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, ADHD und in der Verbesserung von Schlaf erachtet. Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen erachtet.
Formulierungsbeispiele
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Fachgebiet hergestellt werden.
Zum Beispiel: Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Alle anderen Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittel zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werde, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc..

Typische Beispiele für Rezepturen zur Formulierung der Erfindung sind wie folgt: 1) Tabletten, die 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung	5,0	mg
Lactose	60	mg
Maisstärke	30	mg
Hydroxypropylcellulose	2,4	mg
mikrokristalline Cellulose	19,2	mg
Croscarmellose-Natrium Typ A	2,4	mg
Magnesiumstearat	0,84	mg

2) Tabletten, die 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung	0,5	mg
Lactose	46,9	mg
Maisstärke	23,5	mg
Povidon	1,8	mg
mikrokristalline Cellulose	14,4	mg
Croscarmellose-Natrium Typ A	1,8	mg
Magnesiumstearat	0,63	mg

3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung		25 mg
Sorbit		500 mg
Hydroxypropylcellulose		15 mg
Glycerin		50 mg
Methylparaben		1 mg
Propylparaben		0,1 mg
Ethanol		0,005 ml
Geschmacksstoff		0,05 mg
Saccharin-natrium		0,5
Wasser	auf	1 ml

4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung		0,5 mg
Sorbit		5,1 mg
Essigsaure		0,05 mg
Saccharin-natrium		0,5 mg
Wasser	auf	1 ml

Claims

Substituiertes Indol-Derivat der Formel (I):
worin ein Vertreter aus Y¹ und Y² N ist, das an Y⁴ gebunden ist, und der andere Vertreter aus Y¹ und Y² CH₂ ist und Y⁴ CO, CS, SO oder SO₂ ist; Y³ Z-CH₂, CH₂-Z oder CH₂CH₂ ist und Z O oder S ist; mit der Maßgabe, daß Y³ nicht Z-CH₂ sein kann, wenn Y¹ N ist; W eine Bindung oder eine O-, S-, CO-, CS-, SO- oder SO₂-Gruppe ist; n 0–5 ist, m 0–5 ist und m + n 1–10 ist; mit der Maßgabe, daß dann, wenn W O oder S ist, n ≥ 2 und m ≥ 1 ist; und dann, wenn W CO, CS, SO oder SO₂ ist, n ≥ 1 und m ≥ 1 ist; X C, CH oder N ist; mit der Maßgabe, daß die gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn X C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung ist, wenn X N oder CH ist; R¹-R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, Aryl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und C_1-6-Alkylsulfonyl; R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyl, das mit Hydroxy oder Thiol substituiert ist, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alkyl, Acyl, Thioacyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin das Indol an X über Position 3 des Indols gebunden ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 2, worin ein Vertreter aus Y¹ und Y² N ist, das an Y⁴ gebunden ist, und der andere Vertreter aus Y¹ und Y² CH₂ ist und Y⁴ CO ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Y¹ ein Stickstoffatom ist, das an Y⁴ gebunden ist, Y² CH₂ ist und Y⁴ CO ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Y² ein Stickstoffatom ist, das an Y⁴ gebunden ist, Y¹ CH₂ ist und Y⁴ CO ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, worin Y³ CH₂CH₂ oder CH₂Z ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 6, worin X C ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 6, worin X N ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 6, worin X CH ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 9, worin R¹-R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C_1-6-Alkylamino, Di-C_1-6-alkylamino, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl und Trifluormethyl und R¹⁰ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Acyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10, worin W eine Bindung ist und n + m 1 bis 6 ist.
Verbindung gemäss Anspruch 11, worin n + m 3 bis 6 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-chinolin-2-yl)3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin--4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 6-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol; 6-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 4-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 5-Fluor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 6-Chlor-3-{1-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol; 6-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; 7-Chlor-3-{1-[5-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-5-oxopentan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; und 7-Chlor-3-{1-[6-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)-6-oxohexan-1-yl]piperidin-4-yl}-1H-indol; oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung und obsessive Zwangsstörung, Depression, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Migräne, kognitiven Störungen, ADHD und in der Verbesserung von Schlaf.