BG107093A - Приложение на галантамин за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на алцхаймер - Google Patents
Приложение на галантамин за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на алцхаймер Download PDFInfo
- Publication number
- BG107093A BG107093A BG107093A BG10709302A BG107093A BG 107093 A BG107093 A BG 107093A BG 107093 A BG107093 A BG 107093A BG 10709302 A BG10709302 A BG 10709302A BG 107093 A BG107093 A BG 107093A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- day
- dose
- galantamine
- dosage
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на галантамин при лечение на болестта на Алцхаймер. С него сенамалява или стабилизира честотата на невропсихиатрични разстройства в поведението, наблюдавани припациенти с посоченото заболяване.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до приложение на ефективно количество Галантамин за производство на медикамент за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
Предшестващо състояние на техниката
Галантаминът е обратим холинестеразен инхибитор, който може да бъде изолиран от множество различни растителни източници, включително от луковици на жълт нарцис. Галантаминът взаимодейства компетитивно с ензима ацетилхолинестераза и демонстрира 10- до 50-кратна селективност за ацетил- спрямо бутирилхолинестеразата.
Галантаминът е прилаган за лечение на множество хронични заболявания, при които има необходимост от лечение за цял живот. Галантаминът е показал ефективност в лечението на артритни разстройства (патентна заявка на Канада 2,251,114); синдроми на умора (патентна заявка на Канада 2,108,880); мания (патентна заявка на Канада 2,062,094); шизофрения (патентна заявка на Канада 2,108,880); нарушение на паметта, включително болест на Алцхаймер (патентна заявка на САЩ 4,663,318); алкохолизъм (патентна заявка на
Канада 2,039,197); никотинова зависимост (патентна заявка на Канада 2,153,570); нарушения на вниманието (РСТ публикация WO 99/21561) и неразположение, предизвикано от смяна на часовите пояси (патентна заявка на Канада 2,193,473).
Въпреки това, никое от проучванията не показва приложимостта на Галантамин за лечението на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение се предоставя възможност за приложение на Галантамин в производството на лекарство за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
В друго изпълнение на изобретението се осигурява метод за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер, чрез приложение при пациент с необходимост от такова лечение на безопасна и ефективна доза от Галантамин или негова фармацевтично приемлива сол.
Кратко описание на рисунките
Тези и други характеристики на изобретението ще станат по-ясни от следното описание във връзка с приложените рисунки:
Фигура 1 показва усреднената промяна във времето от изходното ниво за ADAS/cog-11 според лекуваната група (наблюдение)
Фигура 2 показва усреднената промяна във времето от изходното ниво за ClBlC-плюс според лекуваната група (наблюдение)
• a • ·
Фигура 3 показва кумулативния процент пациенти със специфична промяна от изходното ниво според оценката на ADAS/cog11 на 5-ия месец
Фигура 4 показва промяната в ADL-пърформанса (изпълнението) за •ма».
времето от изходното ниво до 5-ия месец
Фигура 5 показва промяната в NP1 оценката в хода на времето от изходното ниво до 5-ия месец.
ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНОТО ИЗПЪЛНЕНИЕ
Настоящото изобретение се отнася до приложението на ефективно количество Галантамин за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
Галантаминът - третичен алкалоид, е бил изолиран от луковиците на кавказкото кокиче Galantanus woronowi (Proskurina, N. F. and Yakoleva, A. P. 1952, Alkaloids of Galantanus woronowi. II. Isolation of a new alkaloid. (In Russian). Zh.Obschchei Khim. (J. Gen. Chem.)22, 18991902). Той е изолиран и от обикновеното кокиче Galantanus nivalis (Boit, 1954). Галантаминът е добре известен холинестеразен инхибитор, който е активен при никотиновите рецепторни местата, но не и на мускариновите рецепторни места. Той може да преминава кръвномозъчната бариера при хора и няма тежки странични ефекти при терапевтично-ефективните дозировки.
Галантаминът е прилаган широко като обратимо средство срещу кураре-ефектите в анестезиологичната практика в страните от Източния блок (обзор на Пасков, 1986), а експериментално - и на Запад (Bretagne and Valetta, 1965; Wislocki, 1967; Consanitis, 1971).
Галантаминът е продаван от компанията Waldheim (Sanochemia Gruppe) като Nivalin™ в Германия и Австрия от 70-те години за индикации като лицева невралгия.
В настоящото изобретение при упоменаване на Галантамин в термина се включват самият Галантамин, неговите производни и соли като халиди - например Галантамин хидробромид.
За целите на настоящото изобретение Галантаминът и неговите производни и соли могат да бъдат получени съгласно конвенционалните методи на фармацията, при възможност заедно с един или повече фармацевтично приемливи вехикулуми, ексципиенти или разредители, както е известно в областта. Такива състави могат да са под формата на таблетки, капсули, разтвори или таблетки със захарна глазура, песарии, кремове, супозитории или трансдермални форми, в зависимост от пътя на прилагане.
Галантаминът е прилаган за лечение на множество хронични заболявания, при които има необходимост от доживотно лечение. Галантаминът е показал ефективност в лечението на артритни разстройства (патентна заявка на Канада 2,251,114); синдроми на умора (патентна заявка на Канада 2,108,880); мания (патентна заявка на Канада 2,062,094); шизофрения (патентна заявка на Канада 2,108,880); нарушение на паметта, включително болест на Алцхаймер (патентна заявка на САЩ 4,663,318); алкохолизъм (патентна заявка на Канада 2,039,197); никотинова зависимост (патентна заявка на Канада 2,153,570); нарушения на вниманието (РСТ публикация WO 99/21561) и неразположение, предизвикано от смяна на часовите пояси (патентна заявка на Канада 2,193,473).
• 9 • · ·· ······ · · • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 . 9 9 9 9 9 9 9 9
Съгласно настоящото изобретение ефективно и безопасно количество Галантамин може да бъде прилагано за лечението на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
Точните области на дозировка и режимите на приложение могат да бъдат определени емпирично от практикуващия лекар в зависимост от индивидуалните условия. Например, ако съединението се прилага орално, дневната доза е от около 1 мг до около 100 мг. В друг пример съединението може да бъде приложено от около 5 мг до около 50 мг дневно. В следващ пример съединението може да бъде приложено от около 16 мг до около 32 мг дневно. Прецизните дневни дозировки могат да бъдат избрани от 16 мг, 18 мг, 24 мг или 32 мг дневно. Предпочита се дневната дозировка да бъде разделена на две или три еднакви дози.
В едно изпълнение на настоящото изобретение е установено, че поносимостта или безопасността на лекарството може да бъде подобрена, ако медикаментът е включен бавно при пациента в рамките на няколко седмици.
В едно изпълнение на настоящото изобретение Галантамин е включен бавно при пациента за около 2 до около 10 седмици, като дозата е увеличавана за целия този период.
В едно изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от поддържаща доза от около 24 мг/дневно.
*6·..
• · · · ······ · · ·· ·· · · · · ··· ···· ··. ·· ·· ····
В едно изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от доза около 24 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от поддържаща доза от около'32 мг/дневно.
В едно изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 2 до около 4 седмици, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 2 до около 4 седмици, последвано от поддържаща доза от около 24 мг/дневно.
В едно изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от поддържаща доза от около 24 мг/дневно.
В друго изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 2 до около 4 седмици, последвано от поддържаща доза от около 16 мг/дневно. В едно изпълнение на настоящото изобретение пациентът получава доза от около 8 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от поддържаща доза от около 16 мг/дневно.
Съгласно настоящото изобретение, невропсихиатричните разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер, включват, например: налудности, халюцинации, възбуда/агресия, дисфория, тревожност, еуфория, апатия, дезинхибиция, раздразнителност/лабилност и аберантно двигателно поведение.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение е илюстрирано със следващия пример, който не трябва да бъде разглеждан като ограничаващ.
Пациенти с диагностицирана болест на Алцхаймер (приблизително 910) са рандомизирани към един от четири вида лечебни потока: плацебо; 8 седмици титриране на Галантамин 24 мг/дневно; 4 седмици титриране на Галантамин 16 мг/дневно; или Галантамин 8 мг/дневно, без титриране, за пет месеца. Пациентите, включени в проучването, е трябвало да бъдат с диагностицирана болест на Алцхаймер, имали са според Скалата за Оценка на Алцхаймеровата Болест (Alzheimer’s Disease Assessment Scale = ADAS) (Rosen, W.G. et al., Amer. J. Psychiatry, 141: 1356-1364, 1984) когнитивен дял (ADAS-cog-11) c резултат поне 18 точки, както и анамнеза за когнитивен упадък, който е бил постепенен в началото и прогресивен за период поне от шест месеца.
Титрационните схеми за различните лечебни потоци са били, както следва:
Пациентите от плацебо-групата са получавали 21 седмици (5 месеца) плацебо-медикамент. Пациентите в група Gal 24 са получавали 4 седмици 8 мг/дневно Галантамин (4 мг, двукратно дневно = bid), 4 седмици 16 мг/дневно (8 мг, bid) и 13 седмици по 24 мг/дневно Галантамин (12 мг, bid). Пациентите в група Gal 16 са получавали 4 седмици 8 мг/дневно Галантамин (4 мг, bid) и 17 седмици по 16 мг/дневно Галантамин (8 мг, bid). Пациентите в група Gal 8 са получавали 8 мг/дневно (4 мг, bid) веднага след рандомизирането и са продължили при тази доза 21 седмици.
··· · «ο·· · · ·· · • · ο··· <· · • · · · ······ · · ······· ··. ·· · · · · · ·
Всички пациенти са били мониторирани по време на цялото проучване с проследяване и когнитивна оценка на четвъртата седмица, третия месец и петия месец от началото на проучването.
Основните показатели за ефективност за били промяната от изходното ниво на ADAS-cog/11 и положителна оценка по CIBIC-plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change Plus Family Input = Впечатление на кпинициста за промяна, получена от интервю, плюс участие на семейството) на петия месец. Тези два теста заедно с * минималното изследване на умственото състояние (Mini-Mental State w
Examination = MMSE), проведено по време на скрининговия етап, се олбсъждат по-долу:
ADAS се състои от две части - когнитивна субскала и поведенческа субскала. Поведенческата субскала не е била приложена в това проучване. Когнитивната субскала, ADAS-cog-11, се е състояла от следните тестове: от паметови тестове за повтаряне на думи и разпознаване на думи, за наименоване на предмети и пръсти, за команди, за конструкционен праксис, за идеационен праксис, за ориентация, за инструкции при паметов тест, за говорима реч, за w разбиране на говорима реч и трудности при намиране на думи, като тази субскала е била основната вариабилна в това проучване.
В допълнение към определените по-горе въпроси от ADAS-cog11 са оценявани два допълнителни въпроса: концентрация и разсейване - оригинална част от поведенческата субскала, и тест за късно повтаряне на думи (късно повтаряне на въпросите от теста за повтаряне на думи), който е добавен за допълнителна информация по отношение на когнитивния статус. Разширеният ADAS с 13 въпроса (ADAS-cog 13) е бил вторична вариабилна.
• ·Ο · · · ·· · • · •'“, · ···· · · ·
За намаляване на вариабилността в циркадните колебания на когнитивното състояние ADAS е провеждан винаги по едно и също време на деня, предпочитано преди обяд. Само тренирани оценяващи в провеждането на ADAS са извършвали тестуването. В идеалния случай оценяващият ADAS не е бил включен в лечението на пациента и не е трябвало да има достъп до съобщенията за странични прояви (adverse events = АЕ).
ADAS е проведен на 1, 2, 3, 4, и 5 визити (скринингова, изходна, С4-та седмица, 13-та седмица и на 5-ия месец или при ранно преустановяване на приема на проучвания медикамент). При тестовете за повтаряне на думи и разпознаване на думи са използвани два паралелни списъка от думи, списък А и списък В. Списък А е използван при визитите 1 и 3, а списък В - при визитите 2, 4 и 5 или при ранно преустановяване на приема на проучвания медикамент. От практическа гледна точка думите в теста за разпознаване на думи са били представяни само веднъж. Отчитан е общият сбор точки на 11-те когнитивни въпроса от оригиналната ADAS когнитивна скала (ADASсод/11, област: 0-70 точки).
CIBIC-плюс оценката е била втората основна вариабилна. Незивисим, опитен и съответно трениран клиницист е осигурил общо впечатление за влошаването или подобрението на пациента в хода на проучването, като то се е основавало на отделни интервюта с пациента и обгрижващите го. Ако е било от полза, CIBIC-оценяващият е записвал на аудио- и видеокасета изходното интервю за бъдещи справки.
Промяната от изходното ниво е била оценявана по 7-точкова скала, като 1 означава значително подобрение, 4 означава липса на • « · · промяна и 7 означава влошаване. CIBIC-плюс тестът е провеждан при визитите 2, 3, 4 и 5 (изходна, 4-та седмица, 13-та седмица и 5-ти месец или прй ранно преустановяване на приема на проучвания медикамент). Само трениран CIBIC-оценяващ е провеждал теста.
•М·».
MMSE е много кратък тест за когнитивни функции, включително ориентация за време и място, незабавно повтаряне, краткосрочна памет и способност за извършване на последователно изваждане или обратно изреждане на буквите, конструктивни възможности и използване на реч. MMSE-оценката произлиза от сумата на точките, отчетени при всяка извършена задача. Целият положителен сбор е 50. MMSE е провеждан при визита 1 (скринингова).
Вторичните вариабилни за ефективност са били ADAS-cog/11 и ADCS/ADL скалата. ADCS/ADL скалата се обсъжда по-долу:
ADCS/ADL скалата е скала за оценка, основана на информация от 23 въпроса, оценяваща широко приложими ежедневни активности, която е съответстваща за пациенти от леката до средна категория Алцхаймерова болест. 23-те въпроса са избрани за оценка от поголемия набор с 45 въпроса, проучен от Galasko et al. (Alzheimer Disease and Associated Disorders, Vol. 11, Suppl. 2, 1997). Тези отделни въпроси са оценявани с точки от 0-3 до 07, в зависимост от въпроса, с възможен положителен сбор от 78. По-високият сбор означава подобре функциониращ пациент.
Въпросите и точките са били както следва:
Хранене (0-3)
Ходене (0-3)
Тоалет (0-3)
Къпане (0-3)
Добър външен вид (0-3)
Обличане
Избор на дрехи (0-3)
Физическо изпълнение (0-3)
Телефон (0-5)
Телевизия (0-3)
Разговор (0-3)
Сервиране на храна (0-3)
Поддържане на собствените вещи (0-3)
Правене на напитки (0-3)
Правене на храна или закуска (0-4)
Изхвърляне на боклук (0-3)
Пътуване извън дома (0-3)
Пазаруване (0-4)
Спазване на уговорени срещи (0-3)
Възможност за оставане сам (0-3)
Настоящи дейности (0-3)
Четене (0-2)
Писане (0-3)
Хоби (0-3)
Помощни приспособления у дома (0-4)
Невропсихиатричното разстройство в поведението е било мониторирано чрез тест, известен като Невропсихиатричен Инвентар (The Neuropsychiatric Inventory = NPI) (Cummings, J.L. et al., Neurology, 44:2308-2314, 1994). NPI покрива 10 поведенчески области, съобщавани при пациенти с Алцхаймерова болест: налудности, халюцинации, възбуда/агресия, дисфория, тревожност, еуфория,
апатия, дезинхибиция, раздразнителност/лабилност и аберантно двигателно поведение. За всяка област може да липсва абнормно поведение (0 точки) или такова да е налице. Ако е налице, честотата и тежестта на аВнормното поведение се оценява на базата на отговори към набор от подвъпроси, отнасящи се до поведенчески прояви, съответни за тази област. Тежестта е оценявана с 1 до 3 като лека, умерена или изразена. Честотата е оценявана с 1 до 4 като случайна, честа, многократна и много честа. Резултатът от честотата и тежестта (максимум точки = 12) е изчисляван за всяка област. Общата оценка при NPI е изчисляван като сумата от резултатите за честотата и тежестта (максимум точки = 120). NPI е провеждан при визитите 2, 3, 4 и 5 (изходна, 4-та седмица, 13-та седмица и 5-ти месец или при ранно преустаняваване на приема на проучвания медикамент).
Всички данни са сравнявани вътре в групите - плацебо, Галантамин 8 мг/дневно, 16 мг/дневно и 24 мг/дневно.
Сравненията между групите (с особено внимание върху разликите от плацебо) са извършени при всеки интервал от време според схемата и за всеки показател от схемата. Тези сравнения са базирани на промяната от точките при изходното ниво за параметрите на ефективност с изходно ниво (например ADAS-cog/11) и действителните точки за параметрите на ефективност без изходно ниво (например CIBIC-плюс).
За сравнение на лечебните групи по отношение на промяната от изходното ниво, при постоянните данни е приложен моделът за двупосочен анализ на вариантността (ANOVA) с използвани лечение и изследовател като фактори. Проучвано е взаимодействието между лечението и изследователя. Оценявано е въздействието на изходната • ·· ·· «· · · и л « · · е ··« • ·!<>···· е · • · · · ······ ·9 • ν · · · · ··
9·· ···· ·« «· ······ точкова оценка върху промяната от изходното ниво. Ако изходната оценка е била потвърдена като значимо предопределяща (р<10), е приложен анализен модел на ковариантността (ANCOVA) за оценка на лечебните ефекти и на взаимодействието между лечението и изходната точкова оценка. Ако параметричните методи са приети за неподходящи (допускането за нормално разпределение е било нарушено), са прилагани непараметрични методи, като например двупосочен ANOVA на категория данни, тестът на Van Elteren за контролиране на изследователя. След ANOVA е приложена Fischer’s LSD процедурата за двойки сравнения между всяка галантаминова група и плацебо-групата. Линейният контраст за основния ефект от лечението е приложен за тестване на връзката доза-отговор ^дозаефект).
За поредните категорийни вариабилни като CIBIC-плюс оценката е приложен тестът на Van Elteren за контролиране на изследователя при сравнение между групите. За номиналните данни (например степен на изява) е приложен Cochran-Mantel-Haenszel теста за обща връзка, контролиращ изследователя. За тестване на увеличаващ се ефект при увеличаваща се доза е приложен линеен контраст на дяла пациенти без промяна или с подобрение.
Ако значителен брой пациенти са преустановили лечението преждевременно, са извършвани допълнителни анализи за оценка на въздействието върху резултатите. В допълнение към анализа при визитата е приложен метод за анализиране на постоянни повтаряеми измервания при оценката на лечебния ефект във времето.
Безопасността на лекарството също е била мониторирана по време на цялото проучване. Кръвни проби за биохимия и хематология, • · • · · · ······ · · ·· · · · · · · ······· · · ·· ·· ···· както и проби от обща урина за уринен анализ, са вземани при всяка визита и при завършване на цялостното тестване на ефективността. Измервани са систолно и диастолно кръвно налягане в седнало положение, пулсът и жизнените показатели са били записвани при всяка визита.
Демографските данни за пациентите и изходните характеристики е трябвало да бъдат добре балансирани във всички лечебни групи (Таблица 1). Изходното когнитивно ниво на тези пациенти с Алцхаймерова болест е било леко към средно според оценката с MMSE и ADAS-cog/11 с резултати приблизително 18 и 28 до 20.
Таблица 1: Демографски и изходни характеристики
Разположение на проучването и характеристики на пациентити | Плацебо | GAL 8 мг | GAL16 мг | GAL 24 мг |
Общ брой пациенти | 286 | 140 | 279 | 273 |
Завършили: брой (%) | 240 (84%) | 108 (77%) | 219(79%) | 212 (78%) |
Пол Мъже | 108(38%) | 50 (36%) | 105 (38%) | 90 (33%) |
Жени | 178 (62%) | 90 (64%) | 174 (62%) | 183 (67%) |
Възраст (години) Усреднена (SE) | 77.1 (0.46) | 76.0(0.61) | 76.3(0.49) | 77.7 (0.43) |
Средна (мин-макс) | 78(53-100) | 77 (52-91) | 77 (51-94) | 78 (57-95) |
Раса Черна | 13 | 5 | 12 | 14 |
Кавказка | 267 (93%) | 132(94%) | 260 (93%) | 249(91%) |
Испанска | 3 | 3 | 5 | 4 |
Ориенталска | 3 | 0 | 1 | 3 |
Други | 0 | 0 | 1 | 3 |
Сума при MMSE Усреднена (SE) | 17.7(0.21) | 18.0(0.30) | 17.8(0.21) | 17.7(0.23) |
Средна (мин-макс) | 19 (10-22) | 19.0(10-22) | 19(10-22) | 19.0(10-22) |
Изходна ADAS-cog/11 Усреднена (SE) | 29.4 (0.63) | 27.8 (0.94) | 29.4 (0.66) | 29.0 (0.67) |
Средна (мин-макс) | 27(10-61) | 26(11-62) | 28 (10-62) | 27 (10-54) |
• · • ·
Броятна пациентите, рандомизирани в четирите лечебни групи, е бил 978. Общият брой пациенти, завършили проучването, е бил голям (приблизително 80%)q с относително равен дял на прекъснали поради странични прояви, които са били относително редки и правилно разпределени във всички лечебни групи (виж Таблица 2).
Таблица 2: Преустановяване на проучваното лечение
Причини за преустановяване на проучването | Плацебо | GAL 8 мг/дневно | GAL 16 мг/дневно | GAL 24 мг/дневно |
Общо пациенти | 286 | 140 | 279 | 273 |
Общо завършили: брой (%) | 240 (84%) | 108 (77%) | 219 (79%) | 212 (78%) |
Общо преустановили (DC): брой (%) | 46 (16%) | 32 (23%) | 60 (22%) | 61 (22%) |
DC поради странични прояви | 20 (7%) | 9 (6%) | 19 (7%) | 27 (10%) |
DC поради неефективност | 0 | 1 (1%) | 0 | 2(1%) |
ОСпоради други причини3 | 23 (8%) | 18 (13%) | 29 (10%) | 20 (7%) |
DC поради негодност за продължаване | 0 | 0 | 4 (1%) | 2 (1%) |
DC поради несъдействие | 3((1%) | 4 (3%) | 7 (3%) | 10 (4%) |
DC поради отказване от съгласие | 0 | 0 | 1 (0.4%) | 0 |
w а: Повечето преустановили поради други причини са били поради отказване от съгласие.
В това проучване е имало два основни показателя за ефективност съгласно широко прилаганите международни стандарти: промяна в ADAS-cog/11 оценката на 5-тия месец в сравнение с изходната и CIBIC-плюс оценката на 5-ия месец.
Както е показано в Таблица 3 и Фигура 1, има статистически значим лечебен ефект за лечебните групи с 16 и 24 мг/дневно Галантамин в сравнение с плацебо по отношение на ADAS-cog/11. Резултатите от анализа, основани на предварителните данни при • · • · · · ······ · · ·· ·· · · · · ······· ♦ · · * ·· ···· последното наблюдение (Last Observation Carried-Forward = LOCF), потвърждават резултата от наблюдаваните данни. Групата с 8 мг/дневно Галантамин се е различавала значимо от плацебо-групата по отношение на наблюденето, но не по отношение на LOCF. Галантамин при доза 24 мг/дневно не се е оказал значимо поефективен от 16 мг/дневно. Въпреки това, продължителността на приемането на прицелната доза се е различавала с 1 месец между двете лечебни групи (2 месеца спрямо 3 месеца, съответно).
Таблица 3: Промяна от изходното ниво в ADAS-cog/11 на 5-ия месец
Плацебо | GAL 8 мг | GAL16 мг | GAL 24 мг | |
5-ти месец: (наблюдение) | N=225 | N=101 | N=208 | N=211 |
Усреднена (SE) | 1.8 (0.43) | 0.1 (0.58)* | -1.5 (0.40)***+ | -1.8 (0.44)***+ |
5-ти месец: (LOCF) | N=255 | N=126 | N=253 | N=253 |
Усреднена (SE) | 1.7(0.39) | 0.4 (0.52)¼ | -1.4(0.35)*** | -1.4 (0.39)*** |
По-ниската оценка означава по-добро състояние. Р-стойностите са от двупосочния ANOVAмодел.
• Значимо по-ефективен от плацебо: *: р^0.05; **: р<0.01; ***: р<0.001; Приблизителна значимост: ♦ : 0.05<р-стойността<0.10.
• Значимо по-ефективен от 8 мг/дневно: + : р<0.05; ++: р<0.01.
При оценката на ClBIC-плюс на 5-ия месец процентът пациенти с подобрена или непроменена оценка е бил значимо по-висок при лечение с Галантамин 16 или 24 мг/дневно, в сравнение с плацебо или Галантамин 8 мг/дневно (Таблица 4). След 5 месеца лечение 64% до 68% от пациентите с 24 или 16 мг/дневно Галантамин са показали подобрение или са били непроменени от изходното ниво в сравнение с 47% до 51% с плацебо или 8 мг/дневно Галантамин. Анализът на данните при показателя LOCF е дал сходни резултати. Налице е било явно доза-свързано увеличаване на процента пациенти с подобрение или без промяна при ClBIC-плюс теста (Фигура 2).
Таблица 4: CIBIC-плюс на 5-тия месец за подобрен ил непроменен резултат
Плацебо | GAL 8 мг | GAL16MT | GAL 24 мг | |
5-ти месец: (наблюдение) | N=237 | N=106 | N=212 | N=212 |
Подобрение/без промяна: N (%) | 112(47% | 54 (51 %( | 143 (68%)***+ | 136 (64%)***++ |
5-ти месец: (LOCF) | N=263 | N=128 | N=255 | N=253 |
Подобрение/без промяна: N (%) | 128 (49%) | 68 (53%) | 169 (66%)***+ | 162 (64%)***++ |
Р-стойност от Van Elteren-теста за 7-точковата скала
Значимо по-ефективен от плацебо: *:р<0.05; **:р<0.01; ***: р<о.001.
Значимо по-ефективен от 8 мг/дневно: +:р<0.05; ++:р<0.01.
На 5-ия месец е имало значимо повече пациенти без промяна или с подобрена оценка при 16 и 24 мг/дневно Галантамин в сравнение с плацебо или 8 мг/дневно Галантамин. Пациентите с промяна в ADASсод/11 от изходното ниво със 7 или повече точки са били, съответно, 15.9% и 22.3% от пациентите в групите с 16 и 24 мг/дневно, в сравнение с плацебо-групата (7.6%). Общо е имало по-висок кумулативен процент пациенти с галантаминово лечение, които са показали минимално подобрение на всяка величина в сравнение с плацебо (Фигура 3).
Таблица 5: Анализ на повлиялите се пациенти на 5-ия месец според промяната в ADAS-cog/11 оценката от изходното ниво
Определение за повлиян пациент | Плацебо | GAL 8 мг | GAL16MT | GAL 24 мг |
N=225 | N=101 | N=208 | N=211 | |
Промяна<0 точки η (%) | 94 (41.8) | 47 (46.5) | 136 (65.4)***++ | 137 (64.9)***++ |
Промяна<4 точки η (%) | 44 (19.6) | 26 (25.7) | 74 (35.6)***♦ | 78 (37.0)***+ |
Промяна<7 точки η (%) | 17(7.6) | 14 (13.9) | 33 (15.9)** | 47 (22.3)*** ♦ ♦ |
Промяна<10 точки η (%) | 8 (3.6) | 6 (5.9) | 15(7.2) | 22 (10.4)** |
Р-стойност от СМН-теста • Значимо по-висок процен повлияли се, отколкото при плацебо: *: р<0.05; **: р<0.01;
***: р<0.001;
• Значимо по-висок процен повлияли се, отколкото при 8 мг/дневно:+: р<0.05;++: р<0.01. Приблизителна значимост: ♦ : 0.05<р-стойността<0.10.
• Разликата между 16 и 24 мг/дневно се доближава до значимост ♦ :0.05<рстойността<0.10.
• · • ·
Допълнителна вторична индикация улавя общите промени в изпълнението на Активностите от Ежедневния Живот (Activities of Daily Living = ADL) според измерването им чрез скалата на Съвместното Проучване на Алцхаймеровата Болест върху Активностите от Ежедневния Живот (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ACDS/ADL). Както бе посочено по-горе, тази скала се състои от 23 въпроса, които са тествани и потвърдени при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова болест.
Галантаминовото лечение с 16 или 24 мг/дневно за 5 месеца е било статистически по-ефективно при поддържането на общата ADLоценка към изходните нива, отколкото лечението с плацебо или 8 мг/дневно Галантамин (Таблица 6). Доза-свързаният ефект на галантаминовото лечение е видно на Фигура 4, която показва промяната на общата ADL-оценка във времето.
Таблица 6: Промяна в общата ADL-оценка от изходното ниво на 5-ия месец
Плацебо | GAL 8 мг | GAL16 мг | GAL 24 мг | |
5-ти месец: (наблюдение) | N=235 | N=106 | N=212 | N=212 |
Усреднена (SE) | -4.0 (0.59) | -3.1 (0.91) | -0.5 (0.55)***+ | -1.6 (0.61)** |
5-ти месец: (LOCF) | N=262 | N=129 | N=255 | N=253 |
Усреднена (SE) | -3.8 (0.55) | -3.2 (0.79) | -0.7 (0.050)***+ | -1.5 (0.56)***++ |
По-високата стойност означава по-добро състояние. Р-стойност според ANOVA-модела.
• Значимо по-ефективен от плацебо: **:р<0.01; ***: р<о.001.
• Значимо по-ефекгивен от 8 мг/дневно:+:р<0.05; ++:р<0.01.
Налице е статистически значимо (р<0.05) подобрение, наблюдавано според промяната в общата NPI оценка на 5-ия месец спрямо изходното ниво за 16 и 24 мг/дневно Галантамин, в сравнение с влошаването при плацебо или 8 мг/дневно Галантамин (Таблица 7 и Фигура 5). Увеличаването на броя точки означава влошаване на състоянието. Следователно, поддържането на невропсихиатрично отклонение в поведението на едно ниво е наблюдавано при Галантамин 16 и 24 мг/дневно.
Таблица 7: Промяна в общата NPI-оценка от изходното ниво на 5-ия месец
Плацебо | GAL 8 мг | GAL16mt | GAL 24 мг | |
5-ти месец: (наблюдение) | N=234 | N=106 | N=212 | N=212 |
Усреднена (SE) | 2.3 (0.74) | 2.3(1.121) | -0.1 (0.76)* | -0.1 (0.86)* |
5-ти месец: (LOCF) | N=262 | N=129 | N=255 | N=253 |
Усреднена (SE) | 2.0 (0.68) | 2.3 (1.00) | -0.1 (0.71)* | -0.0 (0.76)* |
По-високата стойност означава влошено състояние. Р-стойност според ANOVA-модела. • Значимо по-ефективен от плацебо: *:р<0.05.
Най-честите странични прояви са били равномерно разпределени сред лечебните групи с изключение на проявите, свързани с холиномиметичните средства (Таблица 8). От тези прояви гаденето, повръщането и анорексията са показали леко изразена дозазависима изява при относително ниска честота.
Таблица 8: Честота на най-честите (>5%) странични прояви: брой (%) пациентите
Странична проява (предпочитан термин) | Плацебо | GAL 8 мг | GAL 16 мг | GAL 24 мг |
Общ брой пациенти | 286 | 140 | 279 | 273 |
Гадене | 13 (4.5%) | 8 (5.7%) | 37 (13.3%) | 45 (16.5%) |
Повръщане | 4 (1.4%) | 5 (3.6%) | 17(6.1%) | 27 (9.9%) |
Анорексия | 9 (3.1%) | 8 (5.7%) | 18 (6.5%) | 24 (8.8%) |
Възбуда | 27 (9.4%) | 21 (15.0%) | 28 (10.0%) | 22(8.1%) |
Депресия | 15 (5.2%) | 4 (2.9%) | 24 (8.6%) | 22 (8.1%) |
Инфикция на пикочния тракт | 19 (6.6%) | 11 (7.9%) | 23 (8.2%) | 22 (8.1%) |
Замаяност | 10 (3.5%) | 7 (5.0%) | 15 (5.4%) | 19 (7.0%) |
Травма | 12(4.2%) | 5 (3.6%) | 12 (4.3%) | 16 (5.9%) |
Диария | 17 (5.9%) | 7 (5.0%) | 34 (12.2%) | 15 (5.5%) |
Диспепсия | 7 (2.4%) | 4 (2.9%) | 13 (4.7%) | 15 (5.5%) |
Главоболие | 13 (4.5%) | 5 (3.6%) | 19 (6.8%) | 13 (4.8%) |
Намаляване на теглото | 4 (1.4%) | 2 (1.4%) | 15 (5.4%) | 13 (4.8%) |
Падане | 14 (4.9%) | 11 (7.9%) | 14 (5.05%) | 12 (4.4%) |
Ринит | 6 (2.1%) | 9 (6.4%) | 9 (3.2%) | 11 (4.0%) |
Периферен оток | 7 (2.4%) | 9 (6.4%) | 8 (2.9%) | 7 (2.6%) |
За повечето странични прояви, представляващи клиничен интерес, както е показано в Таблица 9, е нямало различия или е имало леки доза-зависими различия между лечебните групи. Брадикардията е имала по-висока честота при пациенти, лекувани с Галантамин, в сравнение с плацебо, но не е отчетена доза-свързана зависимост. При синкопа е имало леко доза-зависимо увеличаване на честотата при 24 мг/дневно Галантамин, но 3 от тези случаи са се изявили при пониската доза по време на титрирането и следователно са свързани с по-ниската доза Галантамин. Вследствие на това, честотите, показани в Таблица 6 вероятно са надценени за изявата на синкоп при повисоките дози. Освен това, 10 от 18 пациенти със синкопален епизод са приемали съпътстващо сърдечно-съдово лечение, включващо бетаблокери, антагонисти на калциевите канали, АСЕ-инхибитори (АСЕ= ангиотензин-конвертиращ ензим) и/или диуретици. От тези 18 пациенти 11 са имали активно сърдечно-съдово заболяване, посочено в тяхната медицинска анамнеза. Поради това, повечето пациенти, преживели синкоп, са имали или сърдечно-съдово заболяване или са приемали сърдечно-съдови медикаменти.
Таблица 9: Странични прояви от клиничен интерес
Странична проява (предпочитан термин) | Плацебо | GAL 8 мг | GAL16 мг | GAL 24 мг |
Общ брой пациенти | 286 | 140 | 279 | 273 |
Брадикардия | 1 (0.3%) | 5 (3.6%) | 7 (2.5%) | 8 (2.9%) |
Γ ърчове | 2 (0.7%) | 0 | 0 | 1 (0.4%) |
Умора | 6 (2.1%) | 3 (2.1%) | 10(3.6%) | 13 (4.8%) |
Мускулна слабост | 3 (1.0%) | 1 (0.7%) | 3 (1.1%) | 1 (0.4%) |
Синкоп | 2 (0.7%) | 2 (1.4%) | 5(1.8%) | 9 (3.3%) |
Честотата на сериозните странични прояви (ССП) е била сравнима между групите и (с изключение на синкопа) не е показвала
• · • ·
доза-зависима тенденция (Таблица 10). Четирите най-чести сериозни странични прояви при Галантамин, които са и с честота поне 1% от пациентите във всяка група, са били травма, синкоп, падане и миокарден инфаркт. Не е имало доза-зависими увеличавания на гинекблогичноновързаните сериозни странични прояви. Единствената сериозна странична проява, която е показала доза-зависима връзка, е бил синкопът, но поради посочените вече причини стойностите може би са надценени.
Таблица 10: Сериозни странични прояви (с >2 пациента във всяка група)
Странична проява- . (предпочитан термин) | Плацебо | GAL 8 мг | GAL 16 мг | GAL 24 мг |
Общ брой пациенти | 286 | 140 | 279 | 273 |
Общ брой пациенти с някаква ССП | 31 (10.8%) | 14 (10.0%) | 28 (10.0%) | 35 (12.8%) |
Травма | 4 (1.4%) | 1 (0.7%) | 1 (0.4%) | 5 (1.8%) |
Синкоп | 2 (0.7%) | 1 (0.7%) | 1 (0.4%) | 5 (1.8%) |
Астения | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) | 3 (1.1%) |
Диспнея | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) | 3 (1.1%) |
Пневмония | 4 (1.4%) | 1 (0.7%) | 2 (0.7%) | 2 (0.7%) |
Гинекологичен кръвоизлив | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 1 (0.4%) |
Повръщане | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) | 1 (0.4%) |
Коремна болка | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
Диария | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 3 (1.1%) | 0 (0.0%) |
Г адене | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) | 2 (0.7%) |
Базално-клетъчен карцином | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) |
Неоплазма на млечната жлеза у жени | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
Падане | 3 (1.0%) | 4 (2.9%) | 1 (0.4%) | 3 (1.1%) |
Хирургична намеса | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 3 (1.1%) | 0 (0.0%) |
Дълбок тромбофлебит | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 2 (0.7%) |
Преходен исхемичен инцидент | 1 (0.3%) | 1 (0.7%) | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
Миокарден инфаркт | 2 (0.7%) | 3 (2.1%) | 1 (0.4%) | 1 (0.4%) |
Възбуда | 1 (0.3%) | 2 (1.4%) | 1 (0.4%) | 0 (0.0%) |
• · ·
• · • · · ·: -2?
• · • ·
Странична проява (предпочитан термин) | Плацебо | GAL 8 мг | GAL 16 мг | GAL 24 мг |
Инфекция на пикочния тракт | 0(0.0%) | 1 (0.7%) | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
Сърдечна слабост | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) | 3 (1.1%) | 0 (0.0%) |
Обезводняване | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 3 (1.1%) | 0 (0.0%) |
Сепсис' ~ | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) |
По време на проучването е имало 11 смъртни случая. Не е наблюдавана явна доза-зависима връзка при настъпване на смърт. Нито един от смъртните случаи не е бил преценен от изследователя като свързан с проучваното лечение.
Резултатите от този пример потвърждават, че лечението с 16 или 24 мг/дневно Галантамин води до статистически значимо подобрение в невропсихиатричните разстройства в поведението, отчетено според определянето чрез NPI-оценката на 5-ия месец спрямо изходното ниво при 16 и 24 мг/дневно в сравнение с влошаването при плацебо или 8 мг/дневно Галантамин.
Всички научни публикации и патентни документи са включени тук за позоваване.
Настоящото изобретение е описано по отношение на предпочитаното изпълнение. Въпреки това, на специалист в областта ще бъде ясно, че могат да бъдат направени много вариации и модификации, без да се излиза извън областта на изобретението, описана в следващите претенции.
Claims (11)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Приложение на ефективно количество Галантамин или негова фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на неврпсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на Алцхаймер.
- 2. Приложение съгласно претенция 1, при което Галантамин се прилага от около 1 мг до около 100 мг/дневно.
- 3. Приложенйе съгласно претенция 2, при което Галантамин се прилага от около 5 мг до около 50 мг/дневно.
- 4. Приложение съгласно претенция 3, при което Галантамин се прилага от около 16 мг до около 32 мг/дневно.
- 5. Приложение съгласно претенция 4, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 24 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от доза от около 16 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от дневна дозировка от около 24 мг/дневно.
- 6. Приложение съгласно претенция 4, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 32 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от доза от около 16 мг/дневно за около 1 седмица, последвано от дневна дозировка от около 24 мг/дневно за една седмица, последвано от дневна дозировка от около 24 мг/дневно.·· ·· ···· ······· ·· ·· · · ····
- 7. Приложение съгласно претенция 4, при крето Галантамин се прилага при дозировка от около 16 мг до около 24 мг, като посочената дозировка се достига след титриране за около 2 до около 10 седмици на начална доза от около 8 мг, увеличаваща се до окончателната доза от около 16 мг до около 24 мг.
- 8. Приложение съгласно претенция 7, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 24 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за . около 2 до около 4 седмици, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 2 до около 4 седмици, последвано от дневната дозировка от около 24 мг/дневно.
- 9. Приложение съгласно претенция 7, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 24 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от доза около 16 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от дневната дозировка от около 24 мг/дневно.
- 10. Приложение съгласно претенция 4, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 16 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за около 2 до около 4 седмици, последвано от дневната дозировка от около 16 мг/дневно.
- 11. Приложение съгласно претенция 9, при което Галантамин се прилага при дозировка от около 16 мг/дневно, като посочената дозировка се достига след титриране на доза от около 8 мг/дневно за около 4 седмици, последвано от дневната дозировка от около 16 мг/дневно.WO 01/74339
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19425900P | 2000-04-03 | 2000-04-03 | |
PCT/EP2001/003553 WO2001074339A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-03-28 | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107093A true BG107093A (bg) | 2003-06-30 |
Family
ID=22716898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107093A BG107093A (bg) | 2000-04-03 | 2002-09-12 | Приложение на галантамин за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на алцхаймер |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1272192A2 (bg) |
JP (1) | JP2003528913A (bg) |
KR (1) | KR20020086911A (bg) |
CN (1) | CN1430514A (bg) |
AU (2) | AU2001265844B2 (bg) |
BG (1) | BG107093A (bg) |
BR (1) | BR0109770A (bg) |
CA (1) | CA2310926C (bg) |
CZ (1) | CZ20023543A3 (bg) |
EE (1) | EE200200554A (bg) |
HR (1) | HRP20020778A2 (bg) |
HU (1) | HUP0300566A3 (bg) |
IL (1) | IL152061A0 (bg) |
MX (1) | MXPA02009777A (bg) |
NO (1) | NO20024746L (bg) |
PL (1) | PL361272A1 (bg) |
RU (1) | RU2002129298A (bg) |
SK (1) | SK15422002A3 (bg) |
WO (1) | WO2001074339A2 (bg) |
ZA (1) | ZA200207935B (bg) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6617361B2 (en) * | 1999-11-05 | 2003-09-09 | Be Able, Llc | Behavior chemotherapy |
AU2004262897B9 (en) | 2003-07-25 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of mGluR2 antagonist and ache inhibitor for treatment of acute and/or chronic neurological disorders |
DE10338544B4 (de) * | 2003-08-19 | 2017-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen |
MX344177B (es) | 2008-03-27 | 2016-12-08 | Chase Pharmaceuticals Corp | Uso y composicion para tratar la demencia. |
WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
BG66818B1 (bg) * | 2013-03-07 | 2019-01-31 | Berbee Beheer B. V. | Състав на екстракт от hippeastrum papilio за производство на лекарствени средства и хранителни добавки |
CN107847504A (zh) * | 2015-05-18 | 2018-03-27 | 斯奈普泰克发展有限责任公司 | 淀粉状蛋白β的加兰他敏清除 |
WO2023036105A1 (zh) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | 上海日馨医药科技股份有限公司 | 治疗神经退行性疾病的方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
GB9600080D0 (en) * | 1996-01-04 | 1996-03-06 | Chiroscience Ltd | Resolution process |
WO2000030446A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
SI1140105T1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
CA2310990A1 (en) * | 2000-04-03 | 2000-10-09 | Michael Pontecorvo | A use of galantamine for the treatment of alzheimer's disease; targeting the underlying cause of the disease |
CA2310950C (en) * | 2000-04-03 | 2005-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | An efficacious dosage regiment of galantamine that reduces side effects |
-
2000
- 2000-06-27 CA CA002310926A patent/CA2310926C/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-28 AU AU2001265844A patent/AU2001265844B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 CZ CZ20023543A patent/CZ20023543A3/cs unknown
- 2001-03-28 AU AU6584401A patent/AU6584401A/xx active Pending
- 2001-03-28 EP EP01943200A patent/EP1272192A2/en not_active Withdrawn
- 2001-03-28 RU RU2002129298/14A patent/RU2002129298A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003553 patent/WO2001074339A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 KR KR1020027011063A patent/KR20020086911A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 PL PL36127201A patent/PL361272A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 CN CN01807334A patent/CN1430514A/zh active Pending
- 2001-03-28 IL IL15206101A patent/IL152061A0/xx unknown
- 2001-03-28 JP JP2001572084A patent/JP2003528913A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-28 SK SK1542-2002A patent/SK15422002A3/sk unknown
- 2001-03-28 HU HU0300566A patent/HUP0300566A3/hu unknown
- 2001-03-28 BR BR0109770-9A patent/BR0109770A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 EE EEP200200554A patent/EE200200554A/xx unknown
- 2001-03-28 MX MXPA02009777A patent/MXPA02009777A/es unknown
-
2002
- 2002-09-12 BG BG107093A patent/BG107093A/bg unknown
- 2002-09-26 HR HR20020778A patent/HRP20020778A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-02 NO NO20024746A patent/NO20024746L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-02 ZA ZA200207935A patent/ZA200207935B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA02009777A (es) | 2003-03-27 |
HRP20020778A2 (en) | 2004-04-30 |
CA2310926A1 (en) | 2000-10-04 |
NO20024746L (no) | 2002-11-28 |
HUP0300566A2 (hu) | 2003-06-28 |
AU2001265844B2 (en) | 2005-04-14 |
WO2001074339A2 (en) | 2001-10-11 |
SK15422002A3 (sk) | 2003-04-01 |
ZA200207935B (en) | 2004-01-30 |
IL152061A0 (en) | 2003-05-29 |
AU6584401A (en) | 2001-10-15 |
RU2002129298A (ru) | 2004-03-27 |
JP2003528913A (ja) | 2003-09-30 |
BR0109770A (pt) | 2003-02-04 |
HUP0300566A3 (en) | 2004-10-28 |
CN1430514A (zh) | 2003-07-16 |
EP1272192A2 (en) | 2003-01-08 |
CZ20023543A3 (cs) | 2003-03-12 |
CA2310926C (en) | 2002-10-15 |
WO2001074339A3 (en) | 2002-09-12 |
EE200200554A (et) | 2004-04-15 |
PL361272A1 (en) | 2004-10-04 |
KR20020086911A (ko) | 2002-11-20 |
NO20024746D0 (no) | 2002-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210283094A1 (en) | Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep | |
Simon et al. | Cough and ACE inhibitors | |
US20030139391A1 (en) | Efficacious dosage regimen of galantamine that reduces side effects | |
BG107093A (bg) | Приложение на галантамин за лечение на невропсихиатрични разстройства в поведението, свързани с болестта на алцхаймер | |
KR20020075797A (ko) | 엔도텔린 유발성 질환 치료제 | |
TW202110450A (zh) | 使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療慢性自發性蕁麻疹之方法 | |
Bachert et al. | Mizolastine therapy also has an effect on nasal blockade in perennial allergic rhinoconjunctivitis | |
US12023315B2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods utilizing neostigmine and an NK-1 antagonist for treating myasthenia gravis | |
AU2001265844A1 (en) | A use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with alzheimer's disease | |
US20220168286A1 (en) | Treatment of raynaud's disease | |
US20060172993A1 (en) | Use of galantamine for the treatment of neuropsychiatric behaviour associated with Alzheimer's disease | |
KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
WO2020014072A1 (en) | Neostigmine pharmaceutical combination for treating myasthenia gravis | |
WO2005011736A1 (ja) | アルツハイマー病の予防および/または治療剤 | |
US11752141B2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods utilizing neostigmine and an NK-1 antagonist for treating myasthenia gravis | |
US20240148709A1 (en) | Methods of treating eye pain and eye disorders | |
US20240245666A1 (en) | Dosing regimens | |
CA2310990A1 (en) | A use of galantamine for the treatment of alzheimer's disease; targeting the underlying cause of the disease | |
Bowden et al. | Original Article A Randomized, Placebo-Controlled 12-Month Trial of Divalproex and Lithium in Treatment of Outpatients With Bipolar I Disorder |