CN1430514A - 加兰他敏用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的用途 - Google Patents
加兰他敏用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的用途 Download PDFInfo
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Abstract
加兰他敏已被用于治疗各种慢性疾病。发现加兰他敏可安全有效地治疗阿耳茨海默氏病。神经精神病通常与阿耳茨海默氏病有关。证实加兰他敏还可有效地减少或稳定见于阿耳茨海默氏病患者中的神经精神病行为。
Description
本发明涉及有效量的加兰他敏在生产用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的药物中的用途。
发明背景
加兰他敏是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，可以从一系列不同的植物来源，包括水仙花的球茎分离得到。加兰他敏可以竞争性地与酶-乙酰胆碱酯酶相互作用，并显示出对乙酰胆碱酯酶的选择性比丁酰胆碱酯酶大10至50倍。
加兰他敏已被用于治疗各种需要终生治疗的慢性疾病。已证实加兰他敏在治疗下列疾病中有效：关节炎(加拿大专利申请2,251,114)；疲劳综合征(加拿大专利申请2,108,880)；躁狂(加拿大专利申请2,062,094)；精神***症(加拿大专利申请2,108,880)；记忆功能障碍，包括阿耳茨海默氏病(美国专利4,663,318)；酗酒(加拿大专利2,039,197)；尼古丁依赖(加拿大专利申请2,153,570)；注意力障碍(PCT公开WO 99/21561)和时差反应(加拿大专利申请2,193,473)。
但是，没有研究证实加兰他敏用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的用途。
发明概述
因此，本发明提供了加兰他敏在生产用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的药物中的用途。
在另一个实施方案中，提供了通过向需要治疗的患者施用安全并且有效剂量的加兰他敏或其可药用盐来治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的方法。
附图概述
根据以下参照附图所进行的描述，本发明的这些以及其它的特点将更加明显，其中：
图1显示了在ADAS-cog/11(观察的病例)中治疗组相对于基准随时间的平均变化。
图2显示了在CIBIC-加(观察的病例)中治疗组相对于基准随时间的平均变化。
图3显示了在第5个月时，在ADAS-cog/11计分上相对于基准有特定变化的患者的累积百分数。
图4显示了在第5个月时ADL行为相对于基准随时间的变化。
图5显示了在第5个月时相对于基准随时间的NPI评分的变化。
优选实施方案的说明
本发明涉及有效量的加兰他敏用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的用途。
加兰他敏是一种叔胺生物碱，从高家索雪花莲(Galantanusworonowi)的球茎分离得到(Proskurnina，N.E.和Yakoleva，A.P.1952，Alkaloids of Galanthus woronowi。II.新生物碱的分离(俄文)Zh.Obschchei Khim.(J.Gen.Chem.)22，1899-1902)。从普通的雪花莲(Galanthus nivalis)中也分离到了该物质(Boit，1954)。加兰他敏是一种公知的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其在尼古丁受***点具有活性，但在毒蕈碱受***点没有活性。它可以透过人类的血脑屏障，并且在治疗有效剂量下没有严重的副作用。
加兰他敏在东盟国家被广泛地用作麻醉剂应用中的箭毒逆转剂(参见Paskow的综述，1986)，并且在西方国家也进行了实验应用(参见Bretagne和Valetta，1965；Wislicki，1967；Consanitis，1971)。
加兰他敏由Waldheim公司(Sanochemia Gruppe)于20世纪70年代以NivalinTM商标名在德国和奥地利上市，用于治疗例如面部神经痛。
在本发明中，当提到加兰他敏时，该术语包括加兰他敏本身、其衍生物和盐，例如卤化物如加兰他敏氢溴酸盐。
就本发明的目的而言，可将加兰他敏及其衍生物和盐按照药剂学的常规方法，在需要时和本领域已知的一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂一起制成制剂。根据给药途径，所述制剂可以是片剂、胶囊、溶液剂或锭剂、***栓、霜剂、栓剂或经皮制剂的形式。
加兰他敏已被用于治疗各种可能需要终生治疗的慢性疾病。已证实加兰他敏在治疗下列疾病中有效：关节炎(加拿大专利申请2,251,114)；疲劳综合征(加拿大专利申请2,108,880)；躁狂(加拿大专利申请2,062,094)；精神***症(加拿大专利申请2,108,880)；记忆功能障碍、包括阿耳茨海默氏病(美国专利4,663,318)；酗酒(加拿大专利2,039,197)；尼古丁依赖(加拿大专利申请2,153,570)；注意力障碍(PCT公开WO 99/21561)和时差反应(加拿大专利申请2,193,473)。
根据本发明，可用安全并且有效量的加兰他敏来治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为。
精确的给药速度和给药方案可由医务工作者根据个体的情况根据经验来确定。例如，如果将化合物口服给药，每日剂量约为1mg至约100mg。在另一个例子中，可将化合物以约5mg至约50mg/天给药。在另一个例子中，可将化合物以约16mg至约32mg/天给药。精确的每日剂量可以选自16mg、18mg、24mg或32mg/天。优选将每日剂量分成两个或三个相等的剂量。
在本发明的一个实施方案中，发现如果在数周内缓慢地使患者接受药物可以改善药物的耐受性和安全性。
在本发明的一个实施方案中，用约2周至约10周的时间使患者缓慢地接受加兰他敏，其中，在此期间内增加剂量。
在本发明的一个实施方案中，患者接受约8mg/天的剂量约1周，然后是约16mg/天的剂量约1周，从此以后保持约24mg/天的剂量。
在本发明的一个实施方案中，患者接受约8mg/天的剂量约1周，然后是约16mg/天的剂量约1周，然后是约24mg/天的剂量约1周，从此以后保持约32mg/天的剂量。
在本发明的一个实施方案中，患者接受约8mg/天的剂量约2周至约4周，然后是约16mg/天的剂量约2周至约4周，从此以后保持约24mg/天的剂量。
在该实施方案的一个例子中，患者接受约8mg/天的剂量约4周，然后是约16mg/天的剂量约4周，从此以后保持约24mg/天的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，患者接受约8mg/天的剂量约2周至约4周，从此以后保持约16mg/天的剂量。在该实施方案的一个例子中，患者接受约8mg/天的剂量约4周，从此以后保持约16mg/天的剂量。
根据本发明，与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为包括：妄想、幻觉、激动/攻击、烦躁不安、焦虑、兴奋、淡漠、抑制解除、易怒/不稳定和异常的运动行为。
通过以下实施例对本发明进行举例说明，这些实施例不应看作是限定性的。
实施例
将诊断患有阿耳茨海默氏病的患者(约910名)随机分成4个治疗组：安慰剂；用8周逐渐增加剂量至加兰他敏24mg/天；用4周逐渐增加剂量至加兰他敏16mg/天；或加兰他敏8mg/天，剂量不再逐渐增加，共治疗5个月。入选该研究的患者必需已确诊患有阿耳茨海默氏病，阿耳茨海默氏病评估分级(Rosen，W.G.等，Amer.J.Psychiatry，141：1356-1364，1984)的认知部分(ADAS-cog-11)的评分至少为18并且有认知减退的病史，其在开始时是渐进性的并且发展了至少6个月的时间。
对各治疗组的剂量增加方案如下：
安慰组的受试者接受21周(5个月)的安慰剂治疗。Gal24组的受试者接受4周8mg/天的加兰他敏(4mg，每天两次(bid))、4周16mg/天的加兰他敏(8mg，bid)和13周24mg/天的加兰他敏(12mg，bid)。Gal16组的受试者接受4周8mg/天的加兰他敏(4mg，bid)和17周16mg/天的加兰他敏(8mg，bid)。Gal8组的受试者在随机分组后直接接受8mg/天(4mg，bid)并持续该剂量21周。
对所有患者在整个研究中进行监护，在研究开始4周、3个月和5个月后进行随访和认知评估。
初级效能终点是在第5个月时相对于基准ADAS-cog/11和CIBIC-加评分的改变(基于临床医师面谈的改变的印象加家族输入(Clinician′sInterview Based Impression of Change Plus Family Input))。以下对这两项试验和在筛选阶段进行的微型精神状态检查(MMSE)进行讨论：
ADAS由两部分组成-认知亚分级和行为亚分级。在该研究中不使用行为亚分级。认知亚分级ADAS-cog-11是该研究中的主要变量，其由单词回忆和单词识别记忆测试、物体和手指命名、命令、构建行为(Constructional Praxis)、观念行为、定位、记忆测试指令、口语能力、对口语的理解和单词查找困难组成。
除上述ADAS-cog-11中的具体项目外，还评估了另外两个ADAS项目：注意力集中和注意力分散项目(行为亚分级的最初部分)，并加入延迟的单词回忆试验(延迟的单词回忆项目)以给出关于认知状态的其它资料。扩充的13项ADAS(ADAS-cog13)是第二个变量。
为了减少由于认知状态的昼夜波动所引起的差异，通常在每天的同一时间进行ADAS，优选在中午以前进行。仅由受过训练的ADAS评价人进行试验。ADAS评价人最好不参与对受试者的治疗并且不应接近AE(不利事件)报告。
在第1、2、3、4和5次探访时进行ADAS(筛选、基准、第4周、第13周和第5个月或当提前停止摄入试验药物时)。对于单词回忆和单词识别，采用两个平行的单词列表，列表A和列表B。在第1次和第3次探访时使用列表A，在第2、第4和第5次探访或当提前停止摄入试验药物时使用列表B。基于实际的原因，用于单词识别的单词只呈现一次。记录在最初ADAS认知亚分级的11个认知项目上的总评分(ADAS-cog/11，范围：0-70)。
CIBIC-加评分是第二个主要变量。由独立的、有经验并且经过适当训练的临床医师提供对受试者在试验过程中的退化和改善的总体印象，该印象基于独立的与受试者和护理人员的面谈。如果有帮助，CIBIC评价人可对基准面谈进行录音或录像用于在将来作参考。
将相对于基准的改变在7个分值上进行评价，其中1表示显著改善，4表示没有变化，7表示明显恶化。CIBIC-加在第2、3、4和5次探访时进行(基准、第4周、第13周和第5个月或当提前停止摄入试验药物时)。仅由受过训练的CIBIC评价人进行试验。
MMSE是一个非常简短的认知功能试验，包括对事件和地点的定位、瞬时回忆、短期记忆和进行连续减法或反向拼写的能力、构建能力和语言的使用。MMSE评分由赋予各项完成的任务的分值的总数得到。总的可能分值是30。MMSE在第一次探访(筛选)时进行。
第二个效能变量包括ADAS-cog/11和ADCS/ADL评分。以下将讨论ADCS/ADL试验：
ADCS/ADL评分是一个23个项目的基于被调查人的评估分级，可广泛地用于测定患者的日常活动，适于轻至中度类型的阿耳茨海默氏病患者。所述的23个项目选自Galasko所研究的一大套45个项目(AlzheimerDisease and Associated Disorders，Vol 11，Suppl.2，1997)。这些项目的评分从0-3至0-7，取决于问题，可能的总分为78。分值越高表示患者的功能越好。
项目和评分如下：
饮食(0-3)
行走(0-3)
上厕所(0-3)
洗浴(0-3)
穿戴(0-3)
衣服的选择(0-3)
身体表现(0-4)
电话(0-5)
电视(0-3)
交谈(0-3)
餐具(0-3)
管理个人物品(0-3)
获得饮料(0-3)
做饭或点心(0-4)
丢垃圾(0-3)
户外旅行(0-4)
购物(0-4)
守约(0-3)
独处的能力(0-3)
当前事件(Current events)(0-3)
阅读(0-2)
写作(0-3)
爱好(0-3)
家庭用具(0-4)
通过称为神经精神病目录(NPI)(Cummings，J.L.等，Neurology，44：2308-2314，1994)的测试来监测神经精神病行为。NPI包括了在阿耳茨海默氏病患者中所报道过的10个领域：妄想、幻觉、激动/攻击、烦躁不安、焦虑、兴奋、淡漠、抑制解除、易怒/不稳定和异常的运动行为。对于每一领域，异常行为可以不存在(分值为0)或存在。如果存在，根据一套与该领域相适应的关于行为的问题来评价异常行为的频率和严重程度。严重程度分为1至3级，轻度、中度和明显。频率分为1至4级，偶尔、时常、频繁和非常频繁。计算各领域的频率和严重程度的乘积(最大分值＝12)。NPI的总数为频率和严重程度的乘积的总和(最大分值＝120)。在第2、3、4和5次探访时进行NPI(基准、第4周、第13周和第5个月或当提前停止摄入试验药物时)。
将所有数据在治疗组-安慰剂、加兰他敏8mg/天、16mg/天和24mg/天之间进行比较。
在每一预定的时间间隔对各终点估算方案进行治疗组之间的比较(尤其关注与安慰剂的差异)。这些比较是基于有基准的效能参数(例如ADAS-cog/11)相对于基准值的改变和没有基准的效能参数的原始计分(例如CIBIC-加)。
对于连续的数据，用双向方差分析(ANOVA)模型以治疗和调查者作为因子来对治疗组相对于基准数据的变化进行比较。检验治疗和调查者之间的相互作用。评估基准分值对相对于基准的变化的影响。如果发现基准是相关预示变量(p＜10)，用协方差模型(ANCOVA)分析来评估治疗的效果并检验治疗和基准分值之间的相互作用。如果认为参数法不适用(违反正态假设)，可以使用非参数法，例如，对分等级的数据的双向ANOVA、Van Elteren试验、控制调查者。在ANOVA后，用Fisher′s LSD方法将各加兰他敏组和安慰剂组进行成对比较。用对治疗的主要效果的线性对比来测定剂量响应关系。
对于序数范畴的变量例如CIBIC-加评分，用对调查者控制的VanElteren试验进行组间比较。对于名义上的数据(例如事件率)，采用对调查者的总的关联控制的Cochran-Mantel-Haenszel试验。用对保持原样或有改善的患者的比例的对比来测定对增加的剂量的增加的反应。
如果有明显比例的受试者提前中止，则进行额外的分析以评估对结果的影响。除探访(by-visit)分析外，用分析连续重复测定的方法来评估治疗效果随时间的变化。
在整个研究中还监测了医务的安全性。在每次探访时以及在所有的效能测试结束时，获取用于生物化学和血液学的血样以及用于尿分析的随机尿样。在每次探访时记录坐位测量的收缩期和舒张期血压、脉搏和生活征。
患者的人口统计和基准指数在所有治疗组之间有良好的平衡(表1)。当通过MMSE测定时，这些阿耳茨海默氏病患者的基准认知表现为轻度到中度，ADAS-cog/11分值约为18和28至20。
表1：人口统计和基准指数
| 试验处理和患者和特点 | 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg |
| 患者总数 | 286 | 140 | 279 | 273 |
| 完成的：N(％) | 240(84％) | 108(77％) | 219(79％) | 212(78％) |
| 性别男性女性 | 108(38％)178(62％) | 50(36％)90(64％) | 105(38％)174(62％) | 90(33％)183(68％) |
| 年龄：(岁)平均值(SE)中值(最小-最大) | 77.1(0.46)78(53-100) | 76.0(0.61)77(52-91) | 76.3(0.49)77(51-94) | 77.7(0.43)78(57-95) |
| 种族黑人高家索人西班牙人东方人其它 | 13267(93％)330 | 5132(94％)300 | 12260(93％)511 | 14249(91％)433 |
| MMSE的总和平均值(SE)中值(最小-最大) | 17.7(0.21)19(10-22) | 18.0(0.30)19.0(10-22) | 17.8(0.21)19(10-22) | 17.7(0.23)19.0(10-22) |
| 基准ADAS-cog/11平均值(SE)中值(最小-最大) | 29.4(0.63)27(10-61) | 27.8(0.94)26(11-62) | 29.4(0.66)28(10-62) | 29.0(0.67)27(10-54) |
随机分到4个治疗组中的患者的数量为978。完成该试验的患者的总数很高(约为80％)，因不利事件而中止的比例相对较为平均，不利事件相对较少并且在所有的治疗组中平均分布(参见表2)。
表2：试验药物的终止
| 试验终止的原因 | 安慰剂 | GAL8mg | GAL16mg | GAL24mg |
| 总患者 | 286 | 140 | 279 | 273 |
| 总完成人数：N(％) | 240(84％) | 108(77％) | 219(79％) | 212(78％) |
| 总中止(DC)人数：N(％) | 46(16％) | 32(23％) | 60(22％) | 61(22％) |
| 由于不利事件 | 20(7％) | 9(6％) | 19(7％) | 27(10％) |
| 由于无效 | 0 | 1(1％) | 0 | 2(1％) |
| 由于其它原因a | 23(8％) | 18(13％) | 29(10％) | 20(7％) |
| 由于不适于继续 | 0 | 0 | 4(1％) | 2(1％) |
| 由于不依从 | 3(1％) | 4(3％) | 7(3％) | 10(4％) |
| 由于撤回许可 | 0 | 0 | 1(0.4％) | 0 |
a：大部分由于其它原因的中止是因为撤回许可。
根据广泛使用的国际标准，在该研究中共有两个主要效能终点：与基准相比在第5个月时ADAS-cog/11评分的改变和第5个月时的CIBIC-加评分。
如表3和图1所示，与安慰剂对ADAS-cog/11进行比较，16和24mg/天加兰他敏治疗组显示出有统计学意义的治疗效果。由基于最后的观察归入的(last observation carried-forward，LOCF)数据的分析得到的结果确证基于观察数据的结果。8mg/天加兰他敏组对于观察的病例显著不同于安慰剂但对于LOCF没有不同。剂量为24mg/天的加兰他敏并没有表现出比16mg/天明显更为有效。但是，与靶剂量接触的持续时间在这两个治疗组间相差一个月(分别为2个月和3个月)。
表3：在第5个月时ADAS-cog/11相对于基准的变化
较低的评分表示较好的状况。P值基于双向ANOVA模型。·比安慰剂明显更有效：*：p≤0.05；**：p≤0.01；***：p≤0.001；接近有意义：◆：0.05＜p值＜0.10。·比8mg/天明显更有效：：p(0.05；：p＜0.01。
| 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg | |
| 第5个月：(观察的病例) | n＝225 | n＝101 | n＝208 | n＝211 |
| 平均值(SE) | 1.8(0.43) | 0.1(0.58)* | -1.5(0.40)*** | -1.8(0.44)*** |
| 第5个月：(LOCF) | n＝255 | n＝126 | n＝253 | n＝253 |
| 平均值(SE) | 1.7(0.39) | 0.4(0.52)◆ | -1.4(0.35)*** | -1.4(0.39)*** |
对于第5个月时的CIBIC-加评估，在用16或24mg/天加兰他敏治疗的患者中，评分改善或无改变的患者百分比明显大于安慰剂或8mg/天加兰他敏(表4)。在5个月的治疗后，64％至68％的用24或16mg/天加兰他敏治疗的患者显示出改善或相对于基准没有改变，与此相比，安慰剂或8mg/天加兰他敏为47％至51％。对于在LOCF终点归入的数据的分析给出了类似的结果。显示CIBIC-加改善或没有改变的患者百分比有明显的剂量相关的增加(图2)。
表4：在第5个月时对改善或无改变评分的CIBIC-加
在7点分级上的Van Elteren试验的P值比安慰剂明显更有效：*：p≤0.05；**：p≤0.01；***：p≤0.001。比8mg/天明显更有效：：p≤0.05；：p＜0.01。
| 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg | |
| 第5个月：(观察的病例) | n＝237 | n＝106 | n＝212 | n＝212 |
| 改善/无改变n(％) | 112(47％) | 54(51％) | 143(68％)*** | 136(64％)*** |
| 第5个月：(LOCF) | n＝263 | n＝128 | n＝255 | n＝253 |
| 改善/无改变n(％) | 128(49％) | 68(53％) | 169(66％)*** | 162(64％)*** |
在第5个月时，与接受安慰剂或8mg/天加兰他敏的患者相比，明显有更多的接受16和24mg/天加兰他敏的患者表现为无变化或改善的评分。表现出ADAS-cog/11相对于基准值变化了7或更多点值的患者在16和24mg/天的组分别出现了15.9％和22.3％，而安慰剂组为7.6％。与安慰剂相比，用加兰他敏治疗的患者中具有任何数量的最小改善的患者的总累积百分比更高(图3)。
表5：基于在第5个月时相对于基准的ADAS-cog/11评分改变的应答分析
CMH试验的P值·比安慰剂明显更高的应答百分比：*：p≤0.05；**：p≤0.01；***：p≤0.001；·比8mg/天明显更高的应答百分比：：p≤0.05；：p＜0.01；接近有意义：◆：0.05＜p值＜0.10；·16和24mg/天之间的差异接近有意义：◆：0.05＜p值＜0.10。
| 应答的定义 | 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg |
| n＝225 | n＝101 | n＝208 | n＝211 | |
| 改变≤0点n(％) | 94(41.8) | 47(465) | 136(65.4)*** | 137(64.9)*** |
| 改变≤-4点n(％) | 44(19.6) | 26(25.7) | 74(35.6)***◆ | 78(37.0)*** |
| 改变≤-7点n(％) | 17(7.6) | 14(13.9) | 33(15.9)** | 47(22.3)***◆◆ |
| 改变≤-10点n(％) | 8(3.6) | 6(5.9) | 15(7.2) | 22(10.4)** |
第二个指示包括了通过阿耳茨海默氏病合作研究日常生活的活动(ACDS/ADL)分级测定的日常生活活动(ADL)表现的总变化。如上所述，该分级包括了23个项目，已在有轻度和中度阿耳茨海默氏病的患者中进行了测试和验证。
用16或24mg/天加兰他敏治疗5个月在统计学上可以比用安慰剂或8mg/天加兰他敏治疗更有效地维持ADL总评分在基准水平(表6)。在图4中可以清楚地看到加兰他敏治疗的剂量相关作用，其显示了总的ADL评分随时间的变化。
表6：在第5个月时总的ADL评分相对于基准的变化
较高的评分表示较好的状况。P值基于双向ANOVA模型。·比安慰剂明显更有效：**：p≤0.01；***：p≤0.001；·比8mg/天明显更有效：：p≤0.05；：p＜0.01。
| 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg | |
| 第5个月：(观察的病例) | n＝235 | n＝106 | n＝212 | n＝212 |
| 平均值(SE) | -4.0(0.59) | -3.1(0.91) | -0.5(0.55)*** | -1.6(0.61)** |
| 第5个月：(LOCF) | n＝262 | n＝129 | n＝255 | n＝253 |
| 平均值(SE) | -3.8(0.55) | -3.2(0.79) | -0.7(0.050)*** | -1.5(0.56)** |
对于16和24mg/天的加兰他敏，在第5个月时，在总NPI评分相对于基准的改变上具有有统计学意义(p＜0.05)的益处，与此相比，安慰剂或8mg/天加兰他敏则恶化(表7和图5)。评分的增加表示情况的恶化。因此，对于16和24mg/天的加兰他敏观察到了神经精神病行为的维持。
表7：在第5个月时总NPI评分相对于基准的变化
| 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg | |
| 第5个月：(观察的病例) | n＝234 | n＝106 | n＝211 | n＝212 |
| 平均值(SE) | 2.3(0.74) | 2.3(1.121) | -0.1(0.76)* | -0.1(0.86)* |
| 第5个月：(LOCF) | n＝262 | n＝129 | n＝255 | n＝253 |
| 平均值(SE) | 2.0(0.68) | 2.3(1.00) | -0.1(0.71)* | -0.0(0.76)* |
较高的评分表示较差的状况。P值基于双向ANOVA模型。
·比安慰剂明显更有效：*：p≤0.05。
最常见的不利事件平均分布在各治疗组中，但与胆碱模拟药有关的事件除外(表8)。在这些相关的事件中，恶心、呕吐和厌食的发生显示与剂量轻度相关，发生率相对较低。
表8：最常见的(≥5％)不利事件的发生率：患者的数量(％)
| 不利事件(优选的名称) | 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg |
| 患者总数 | 286 | 140 | 279 | 273 |
| 恶心 | 13(4.5％) | 8(5.7％) | 37(13.3％) | 45(16.5％) |
| 呕吐 | 4(1.4％) | 5(3.6％) | 17(6.1％) | 27(9.9％) |
| 厌食 | 9(3.1％) | 8(5.7％) | 18(6.5％) | 24(8.8％) |
| 激动 | 27(9.4％) | 21(15.0％) | 28(10.0％) | 22(8.1％) |
| 抑郁 | 15(5.2％) | 4(2.9％) | 24(8.6％) | 22(8.％) |
| 泌尿道感染 | 19(6.6％) | 11(7.9％) | 23(8.2％) | 22(8.1％) |
| 头昏 | 10(3.5％) | 7(5.0％) | 15(5.4％) | 19(7.0％) |
| 损伤 | 12(4.2％) | 5(3.6％) | 12(4.3％) | 16(5.9％) |
| 腹泻 | 17(5.9％) | 7(5.0％) | 34(12.2％) | 15(5.5％) |
| 消化不良 | 7(2.4％) | 4(2.9％) | 13(4.7％) | 15(5.5％) |
| 头痛 | 13(4.5％) | 5(3.6％) | 19(6.8％) | 13(4.8％0 |
| 体重减轻 | 4(1.4％) | 2(1.4％) | 15(5.4％) | 13(4.8％) |
| Fall | 14(4.9％) | 11(7.9％) | 14(5.05％) | 12(4.4％) |
| 鼻炎 | 6(2.1％) | 9(6.4％) | 9(3.2％) | 11(4.0％) |
| 末梢水肿 | 7(2.4％) | 9(6.4％) | 8(2.9％) | 7(2.6％) |
对于大部分临床上感兴趣的不利事件(如图9所示)，在治疗组之间没有差异，也没有轻微的与剂量有关的差异。对于心动过缓，用加兰他敏治疗的患者的发病率要高于用安慰剂治疗的患者，但没有看出与剂量的相关性。对于晕厥，24mg/天的加兰他敏显示略微与剂量有关的发病率的增加，但是，这些病例中有3例是在逐渐增加剂量过程中的低剂量下发生的，因此应归因于低剂量的加兰他敏。因此，表6中所示的发病率很可能高估了在高剂量下晕厥的发生率。此外，在经历过晕厥发作的18名患者中，有10名在同时服用心血管药物，包括β阻滞剂、钙通道拮抗剂、ACE抑制剂和/或利尿剂。在这18名患者中，有11名在其过去的医疗史上列有活动性心血管疾病。因此，大部分经历过晕厥的患者或者有心血管疾病，或者正在服用心血管药物。
表9：临床上关心的不利事件
| 不利事件(优选的名称) | 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg |
| 患者总数 | 286 | 140 | 279 | 273 |
| 心动过缓 | 1(0.3％) | 5(3.6％) | 7(2.5％) | 8(2.9％) |
| 惊厥 | 2.(0.7％) | 0 | 0 | 1(0.4％) |
| 疲劳 | 6(2.1％) | 3(2.1％) | 10(3.6％) | 13(4.8％) |
| 肌肉虚弱 | 3(1.0％) | 1(0.7％) | 3(1.1％) | 1(0.4％) |
| 晕厥 | 2(0.7％) | 2(1.4％) | 5(1.8％) | 9(3.3％) |
严重不利事件的发生率在所有治疗组之间相当，并且(晕厥除外)没有显示与剂量有关的趋势(表10)。在任何组中的发病率均至少为1％的加兰他敏的四种最常见的严重不利事件是损伤、晕厥、fall和心肌梗塞。在与GI有关的严重不利事件中，没有剂量相关性的增加。显示与剂量有关的唯一一种严重不利事件是晕厥，但是，基于上述原因，这些比例可能被高估了。
表10：严重的不利事件(每组有≥2名的患者)
| 不利事件(优选的名称) | 安慰剂 | GAL 8mg | GAL 16mg | GAL 24mg |
| 患者总数 | 286 | 140 | 279 | 273 |
| 有任何SAE的患者总数 | 31(10.8％) | 14(10.0％) | 28(10.0％) | 35(12.8％) |
| 损伤 | 4(1.4％) | 1(0.7％) | 1(0.4％) | 5(1.8％) |
| 晕厥 | 2(0.7％) | 1(0.7％) | 4(1.4％) | 5(1.8％) |
| 虚弱 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) | 1(0.4％) |
| 呼吸困难 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) | 3.(1.1％) |
| 肺炎 | 4(1.4％) | 1(0.7％) | 2(0.7％) | 3(1.1％) |
| 胃肠出血 | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) |
| 呕吐 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) | 1(0.4％) |
| 腹部疼痛 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) | 0(0.0％) |
| 腹泻 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 3(1.1％) | 0(0.0％) |
| 恶心 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) | 0(0.0％) |
| 基底细胞癌 | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) |
| 女性乳腺肿瘤 | 2(0.7％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) |
| Fall | 3(1.0％) | 4(2.9％) | 1(0.4％) | 3(1.1％) |
| 手术 | 1(0,3％) | 0(0.0％) | 3(1.1％) | 0(0.0％) |
| 深部血栓静脉炎 | 1(0.3％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 2(0.7％) |
| 暂时性局部缺血发作 | 1(0.3％) | 1(0.7％) | 2(0.7％) | 0(0.0％) |
| 心肌梗塞 | 2(0.7％) | 3(2.1％) | 1(0.4％) | 1(0.4％) |
| 激动 | 1(0.3％) | 2(1.4％) | 1(0.4％) | 0(0.0％) |
| 泌尿道感染 | 0(0.0％) | 1(0.7％) | 2(0.7％) | 0(0.0％) |
| 心衰 | 2(0.7％) | 0(0.0％) | 3(1.1％) | 0(0.0％) |
| 脱水 | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 3(1.1％) | 0(0.0％) |
| 败血症 | 2(0.7％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) | 0(0.0％) |
在整个试验中，有11人死亡。在死亡的发生率上，没有明显的剂量相关图型。没有死亡被调查者认为是与试验药物治疗有关。
该实施例的结果证实，用16mg/天或24mg/天加兰他敏治疗可以产生有统计学意义的神经精神病行为的改善，这是通过将第5个月时16mg/天和24mg/天的NPI评分相对于基准的变化与使用安慰剂或8mg/天加兰他敏时的恶化相比测得的。
所有的科技出版物和专利文献均引入本文作为参考。
已参照优选的实施方案对本发明进行了描述。但是，本领域技术人员可以理解，可以进行一系列的改变和修饰而不超出以下权利要求书中所描述的本发明的范围。
Claims (11)
1.有效量的加兰他敏或其可药用盐在生产用于治疗与阿耳茨海默氏病有关的神经精神病行为的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中，加兰他敏以大约1mg至约100mg/天给药。
3.权利要求2所述的用途，其中，加兰他敏以大约5mg至约50mg/天给药。
4.权利要求3所述的用途，其中，加兰他敏以大约16mg至约32mg/天给药。
5.权利要求4所述的用途，其中，加兰他敏以大约24mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约1周、然后是约16mg/天的剂量约1周、从此以后是约24mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
6.权利要求4所述的用途，其中，加兰他敏以大约32mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约1周、然后是约16mg/天的剂量约1周、然后是约24mg/天的剂量约1周、从此以后是约32mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
7.权利要求4所述的用途，其中，加兰他敏以大约16mg至约24mg加兰他敏的剂量给药，其中，所述剂量在约2至约10周的剂量逐渐增加过程后达到，从起始剂量为约8mg逐渐增加到约16mg至约24mg的最终剂量。
8.权利要求7所述的用途，其中加兰他敏以约24mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约2周至约4周、然后是约16mg/天的剂量约2周至约4周，从此以后是约24mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
9.权利要求7所述的用途，其中加兰他敏以约24mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约4周、然后是约16mg/天的剂量约4周，从此以后是约24mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
10.权利要求4所述的用途，其中加兰他敏以约16mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约2周至约4周、从此以后是约16mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
11.权利要求9所述的用途，其中加兰他敏以约16mg/天的剂量给药，其中，所述剂量在约8mg/天的剂量约4周、从此以后是约16mg/天的每日剂量的剂量逐渐增加过程后达到。
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