BE899090A - Farmaceutische preparaten met een antineoplastische activiteit. - Google Patents

Abstract

De uitvinding betreft farmaceutische preparaten met een antineoplastische activiteit met daarin tweewaardig negatief seleen eventueel ook in de vorm van een diselenide, voorts een carbonzuur, aldehyde en/of keton met een oneven aantal koolstofatomen en desgewenst een polyalkohol, alkolhol, aminoalkohol, corticosteroide, nicotinezuur en/of een aminobenzoezuur.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   BESCHRIJVING behorende bij een   UITVIND INGSOCTROOIAANVRAGE    ten name van 
F. C. N. S. R. L. gevestigd te
Treviglio (Bergamo), Italië en 
Alphatime Ltd. gevestigd te Berkhamsted, Herts.   Groot-Brittannië   voor 
Farmaceutische preparaten met een antineoplastische activiteit 
 EMI1.1 
 -------------------------------- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
De uitvinding betreft farmaceutische preparaten met een antineoplastische activiteit met daarin als actieve bestanddelen een combinatie van de volgende verbindingen :

   a) tweewaardig negatief seleen in de vorm van seleen   verwerkt in Chinese     houtolie   of een diselenide met de formule R-Se-Se-R, waarin R een alkyl-of alkenylgroep met een oneven aantal koolstofatomen voorstelt, b) een alifatisch carbonzuur, aldehyde of keton met een oneven aantal koolstofatomen. 



   Voorts betreft de uitvinding farmaceutica die naast de genoemde verbindingen en passende excipientia tevens verdere middelen bevatten met complementaire activiteiten, die een synergistisch effect doen ontstaan of de neveneffecten verminderen. 



   De antitumor en antineoplastische activiteit van seleenderivaten is reeds beschreven in de Europese octrooiaanvrage met publikatienummer 95663. 



   Van klinisch en farmacologisch standpunt bezien is de verbinding, verkregen door een reactie van elementair seleen en eleostearinezuur (het hoofdbestanddeel van chinese houtolie), waarvan de activiteit kan worden verhoogd door een gelijktijdige toediening van extracten van Bixa   orellana-zaden, bij zonder   effectief gebleken. 



   Er werd nu gevonden, dat een gelijktijdige toediening van carbonzuren, aldehyden of ketonen met een oneven aantal koolstofatomen de neveneffecten, veroorzaakt door seleen, verder vermindert en aldus een verhoging van de dosering   mogelijk maakt.   



   Ook stoffen als alcoholen of polyalcoholen, sommige amineverbindingen en corticosteroiden die, naar gebleken is, de neveneffecten verminderen, kunnen desgewenst in de onderhavige preparaten worden verwerkt. 



   Bij voorkeur worden 3-heptanon,   3-pentanon, 3- of   5-nonanon, in combinatie met   propyl-, pentyl-, hepT : yl-, nonyl-of undecyldiselenide   toegepast. 



   De preparaten volgens de uitvinding   kunnen voorts lipofiele   dragers bevatten, zoals sesamolie of dergelijke. De relatieve   hoeveelhe-   den van de bestanddelen a) en b) in de onderhavige farmaceutica kunnen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 zijn gelegen tussen 1 : 10   en-1-50.   



   Andere bestanddelen, die volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn, zijn polyalkoholen of alkoholen met een oneven aantal koolstofatomen, liefst glycerol, aminoalkoholen, nicotinezuur, aminobenzoèzuur en cortison. 



     Een :, voorkeurspreparaat-omvat bestanddeel   a) (diselenide) en keton b) (3-hepatonon) in-een gewichtsverhouding van 1 : 25 voor parenterale toediening en van 1 : 40 voor orale toediening. 



   De onderhavige diseleniden kunnen volgens bekende methoden worden bereid, terwijl voor de bereiding van het reactieprodukt van elementair seleen en eleostearinezuur of chinese   houtolie wordt   verwezen naar de eerdergenoemde Europese octrooiaanvrage. 



   Wat betreft de onderhavige preparaten worden de volgende nietlimitatieve voorbeelden gegeven. 



  VOORBEELD I 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Flesjes <SEP> met <SEP> vloeistof <SEP> voor <SEP> intramusculaire <SEP> injectie
<tb> dipentyldiselenide-2%
<tb> 3-heptanon <SEP> 50%
<tb> sesamolie <SEP> 48%
<tb> 
 
Het bovenweergegeven mengsel wordt verdeeld over flesjes van 1   cm3   waarvan de inhoud langs intramusculaire weg wordt toegediend. 



  VOORBEELD II 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Gelatinecapsules <SEP> of <SEP> druppels <SEP> voor <SEP> orale <SEP> toediening
<tb> dipentyldiselenide <SEP> 2%
<tb> 3-heptanon <SEP> 80%
<tb> sesamolie <SEP> 18%
<tb> 
 
0,5-2   cm3   van het bovenweergegeven mengsel wordt aangebracht in gelatinecapsules. Ook kan het genoemde mengsel direkt in de vorm van   druppeltjes-worden toegediend..    



   De acute en subacute giftigheid van het mengsel volgens voorbeeld I is bepaald langs de subcutane en intraperitoneale weg bij muizen, ratten en honden. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Acute giftigheid
De    LD50 van   het mengsel volgens voorbeeld I na toediening langs subcutane of intraperitoneale weg aan   FC   muizen (28-32 g) en Carworth ratten (150-170 g) bleek telkens hoger te liggen dan 350 mg Se/kg   respectievelijk   100   ml/kg.   



  Subacute-giftigheid   D & * subacute   giftigheid werd nagegaan door het preparaat volgens voorbeeld I langs subcutane weg toe te dienen aan Carworth ratten van 150-170 g en wel gedurende zes weken (5 dagen per week) in doseringen van 10,5-350 mg Se/kg of 3-100 cm peur kg. In geen enkele groep werd tijdens deze behandeling een sterfgeval genoteerd. 



   20 of 40 dagen na de   behandeling werden   de dieren gedood en micro-   scopisch,-hemato logisch   en hematochemisch onderzocht ; hierbij werd geen enkele pathologische verandering-waargenomen. 



  Subacute giftigheid bij honden
Twee groepen van 6 Beagle honden werden behandeld met 0,60 en 1,26   cm/kg   preparaat volgens voorbeeld I en wel gedurende vijf dagen per-week, vijf weken lang. Geen sterfgeval werd waargenomen. Bij autopsie na de behandeling werd geen enkele pathologische of biochemische verandering   waargenomen  
De onderhavige preparaten hebben een antineoplastische activiteit gelijk aan die van de preparaten volgens de reeds genoemde Europese octrooiaanvrage, welke activiteiten soms hoger zijn, omdat met de onderhavige preparaten hogere seleen-doseringen mogelijk zijn. 



   De preparaten volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt voor geneeskundige doeleinden bij een reeks neoplastische aandoeningen en wel in doseringen van 5-20 g langs orale weg en 0,   5-2,-cm'langs   intramusculaire weg, 2-tot 4 maal daags. 



   De-behandeling is gebaseerd op het concept van een primaire subnucleaire anomalie en een abnormaal lipide-dualisme het aantal eosinofielen in het bloed, de pH, het soortelijk gewicht en de oppervlaktespanning zijn de belangrijkste richtlijnen voor de behandeling. 



  (Het concept van een anabool-katabool dualisme en daarvan afgeleide definities zijn ruimschoots toegelicht, ook langs experimentele weg 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 bij mensen en dieren in E. Revici, Research in Physiopathology, uitgave van Nostrand, Princeton, 1961). De uitvinding is evenwel niet gebaseerd op een verificatie van de theoretische-beschouwingen in dit boek.

Claims (9)

1. CONCLUSIES 1. Farmaceutische preparaten met een antineoplastische activiteit met het kenmerk, dat zij als actieve bestanddelen een combinatie bevatten van : a) tweewaardigr negatief seleen. in de vorm van een reactieprodukt van seleen met eleostearinezuur als beschreven in de Europese octrooi- aanvrage nr. 95663 of diseleniden met de formule R-Se-Se-R, waarin R een alkyl-of alkenylgroep met een oneven aantal koolstofatomen voorstelt ; en b) een carbonzuur, een aldehyde of alifatisch keton met-een'oneven, aantal koolstofatomen.
2. 2. Preparaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij naast de componenten a) en b) voorts alkoholen met een oneven aantal koolstofatomen, polyalkoholen, glycerol, aminoalkoholen, nicotinezuur, amino- benzoë zuren en/of corticosteroiden bevatten.
3. 3- Farmaceutische- preparaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de bestanddelen a) en b) daarin aanwezig zijn in relatieve hoeveelheden tussen 1 : 10 en 1 : 50.
4. 4. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-3 met het kenmerk, dat zij als bestanddeel a) dipropyl-, dipentyl-, diheptyl-, dinonylof diundecyldiselenide bevatten.
5. 5. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-4 met het kenmerk, dat zij als bestanddeel b) 3-heptanon, 3-pentanon dan wel 3-of 5nonanon bevatten.
6. 6. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-5 met het kenmerk, dat zij dipentyldiselenide en 3-heptanon bevatten in een verhouding van 1 : 10 tot l' : 50.
7. 7. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-6 met het kenmerk, dat zij tevens lipofiele oplosmiddelen, zoals sesamolie, bevatten.
8. 8. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-7 met het kenmerk, dat deze kunnen worden toegediend langs orale weg.
9. 9. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-7 met het kenmerk, dat deze kunnen worden toegediend langs parenterale weg.