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BREVET D'INVENTION Analogues d'amino-prostaglandines à substituant 7oxabicycloheptane, ayant des propriétés thérapeutiques.
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Analogues d'amino-prostaglandines à substituant
7-oxabicycloheptane, ayant des propriétés thérapeutiques
La présente invention concerne des analogues d'amino-prostaglandines à substituant 7-oxabicyclohexane qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses.
Ces composés ont pour formule développée
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y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle :
A est CH=CH ou (CH) , m est un nombre de 1 à 8, n est un nombre de 0 à 5, R est un atome d'hydrogène ou un
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1 2 radical alkyle inférieur ; et sont identiques ou différents et peuvent être respectivement des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou des radicaux de formule-CH-X-R dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R3 est un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, à condition qu'au moins un des substituants R et
R2 soit autre que l'hydrogène.
Le terme"alkyle inférieur"ou"alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend des radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2, 4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, etc., ainsi que ces même radicaux substitués par un halogène ou un groupement halogéné tel que le fluor, le brome, le chlore,
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l'iode ou le radical trifluorométhyle, ou par un radical alcoxy, un radical haloaryle, un radical cycloalkyle ou un radical alkylcycloalkyle.
Le terme"cycloalkyle"comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, qui tous peuvent éventuellement être substitués par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou radicaux alcoxy inférieur.
Le terme"aryle"ou"Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor), ou un radical alcoxy inférieur.
Les termes"aralkyle","arylalkyle","aryl-alkyle inférieur"ou"cycloalkylalkyle", tels qu'ils sont utilisés ici, désignent des radicaux alkyle inférieur tels que ceux mentionnés ci-dessus portant un substituant aryle, par exemple un substituant benzyle ou cycloalkyle.
Les formules" (ci m" et " (CH2) n" comprennent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de
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il et de carbone dans la chaîne normale dans le cas de"(CH)", 0 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de"(CH)", et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Les exemples de groupements (CH) , CH, ) , ) , )
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On préfère les composés de formule I dans laquelle
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A est (CH2) 2 ou CH=CH, m est un nombre de à 4, R est un 1 atome d'hydrogène, n est égal à 0 ou 1, est un atome 2 d'hydrogène, et est un radical n-butyle, pentyle, hexyle ou heptyle.
Les différents composés de l'invention peuvent être préparés comme schématisé ci-dessous.
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A. ' 2'Y -A- Oxydation de cl 2 a II A est-CH=CH-) III (où A est-CH=CH-) réduction CH-A- réduction de H/Pd/C/ > / > "CHO o IIA (où A est- IIIA (où A est-
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B. Lorsque n III ?". -.-" < CH) ) / 2 IIIA IIIA "CH-NH-CH-C-R A A 0 2 IV R Hydrolyse \/ . -A- CO, OH CH-NH-CH-C-R o 2 2 12 V R V
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C. Lorsque n 2 à 5 Wittig (CHJ-CO -A- III z /OCCH/ . , . r (C6HS) ommencer n-1 fois) OH Réduction H2 -A - (CH2) m C02alky ] ;" CH2 -A- (CH2) m C02H.
1 1 VII + NH-CH-C-R------- .//OH Hydrolyse OH 2 2 12 NaCNBH3/.'1 > /Il R 12 A R2 2 A VA R n=2 à 5
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D. Lorsque n = 0 Il Oxydation/, VIII viii 0 0 H2-A- H2-A- Il IIC-C- R OAc > 12 Alkylation R'réductrice > -cH-R'H-CH-R' R2 0 2 12 0 2-12 R R B X XI
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Dans la séquence réactionnelle identifiée par"A", on utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé II (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4. 143.054) pour former l'aldéhyde III (où A est-CH=CH-) ou IIIA (où A est- (CH ) ). Ainsi, pour former l'aldéhyde III où A est-CH=CH-, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, par exemple en faisant réagir II avec de l'anhydride chromique dans de la pyridine.
Pour former l'aldéhyde IIIA (où A est (CH) ), on réduit le composé II, par exemple à l'aide d'hydrogène sur un catalyseur au palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (où A est (CH) ), et on fait subir au composé IIA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde IIIA (où A est (CH2) 2).
Comme on le voit dans la séquence réactionnelle "B", on prépare les composés de l'invention dans la formule
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desquels n est égal à 1, c'est-à-dire les composés de formule IA
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en faisant réagir l'aldéhyde III ou IIIA avec un aminoalcool (A) en utilisant un rapport molaire de III ou IIIA à l'amino- alcool compris dans l'intervalle d'environ 0,8 : 1 à environ 1 : 1, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, et en utilisant un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium.
On utilise la séquence réactionnelle identifiée par"C"pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels n est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire les composés de formule
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dans laquelle n est un nombre de 2 à 5.
On utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VII (où n est un nombre de 2 à 5) en procédant à
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une séquence réactionnelle d'homologation, par exemple à une réaction de Wittig avec un composé de formule (C6H5) 3P=CHOMe, puis à une hydrolyse, (n-1) fois. On transforme ensuite l'aldéhyde VII (où n est un nombre de 2 à 5) en un composé selon l'invention dans la formule duquel n est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire en un composé de formule IVA
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par amination réductrice, en utilisant un amino-alcool A dans un solvant tel que le méthanol et un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. On peut ensuite hydrolyser le composé IVA en l'acide correspondant VA.
Dans la séquence réactionnelle identifiée par"D", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels n est égal à 0, c'est-à-dire les composés, de formule
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en oxydant un composé hydroxyméthylé II ou IIA, par exemple en faisant réagir II ou IIA avec un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium dans un solvant tel que le diméthylformamide, pour former l'acide VIII. On fait subir à l'acide VIII une réaction de transposition de Curtius qui met en jeu une réaction de l'acide VIII avec du carbonyldiimidazole en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène, dans une atmosphère inerte, puis une addition de triméthylsilylazide au mélange réactionnel, et on transforme la solution d'isocyanate résultante en l'amine IX en la faisant réagir avec de l'acide chlorhydrique.
On fait subir à l'amine IX une alkylation réductrice en la faisant réagir avec l'aldéhyde B dans un solvant tel que le méthanol, puis en ajoutant du borohydrure de sodium ou un autre agent réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium en présence d'acide acétique, pour former l'ester X que l'on peut hydrolyser en l'acide correspondant XI.
Les aminoalcools de départ de formule A sont connus dans la technique et peuvent être préparés par des modes opératoires classiques ou bien sont disponibles dans le commerce. Par exemple, lorsque dans l'amino-alcool de formule
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1 2 A chacun de et est autre que l'hydrogène, on peut préparer de tels composés selon la séquence réactionnelle suivante :
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Lorsque, dans les composés de formule A, l'un de R1 et R2 est un atome d'hydrogène, on peut préparer de tels composés selon la réaction suivante :
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1 2 Lorsque dans la formule A l'un de R et R est un
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4 4 groupement de formule (dans laquelle est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou cycloalkyle), on peut préparer de tels composés selon la séquence réactionnelle suivante :
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1 2 Lorsque dans les composés de formule A est un groupement de formule -CH2-X-R3, on peut préparer de tels composés selon la séquence réactionnelle suivante :
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L'acétate d'aldéhyde de départ de formule (B) qui est utilisé dans la séquence réactionnelle"D"peut être préparé selon la séquence réactionnelle suivante :
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Rl Vinyl Grignard CH OH Ac20 ou Li fi O=C R i2 'R2 OAc CH (ozonolyse) -.
CH CH-C R Me2S (traitement 12 réducteur) R R B
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On peut transformer les esters en acides libres, c'est-à-dire en composés de formule :
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XI (A est-CH=CH-) CH--A- XI (A est 1 1-1 (CH) iUi-CH C R / > L)-NH-CH,,-C-R o R
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en traitant les esters par une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis en neutralisant à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique.
Les composés de la présente invention peuvent comporter quatre ou cinq centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il va de soi que chacune des formules dessinées ci-dessus qui
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ne comportent pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les diverses formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention.
On peut préparer les diverses formes stéréoisomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et toutes les paires de stéréo-isomères comme indiqué dans les exemples d'application qui vont de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 143. 054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés
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ci-dessous.
CH-A- ) -COR la Ia/vr/OH OH (CH-1 1 " ) -NH-CH-C-R 2 R2 (cis-endo) H Ib -CH2-A- Ib 1 1 1 (CH) -NH-CH-C-R R2 R (cis-exo) H ,/".--"r"2-- OH OH ./+- ) -NH-CH-C-R 2 n 2 1 R2 (trans)
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CH2-A- - H (CH) -NH-CH-C-R 2 n 2 1 (trans) R2
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Le noyau de chacun des composés de l'invention est
0représenté sous la forme
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pour plus de commodité ; mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention peut être représenté sous la forme
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Les composés de la présente invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales.
Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, car ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie myocardique, telle que l'angine de poitrine. On peut les administrer par la voie
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orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à ces maladies, par exemple les chats, les chiens, etc., à une dose efficace comprise dans la fourchette d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou de deux à quatre doses quotidiennes fractionnées.
Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme également indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres de la famille des composés de l'invention servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres de cette famille.
Les composés selon la présente invention peuvent également être administrés localement pour traiter des maladies vasculaires périphériques, et en tant que telles on peut les mettre sous la forme d'une crème ou d'une pommade.
Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention.
EXEMPLE 1 Ester méthylique de l'acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4p]-7-L3-EL (2- hydroxyhexyl) amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5hepténoique
A. Tosylate de solcétal (2, 2-diméthyl-l, 3-dioxolane-4-méthanol)
On a refroidi une solution de solcétal distillé (19,8 g ; 0,15 M) dans 40 ml de pyridine, dans un bain de glace et dans une atmosphère d'argon. On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorure de tosyle (34,3 g ; 0,18 M) dans 80 ml de CHCl, en une heure, à la solution agitée cidessus. On a continué l'agitation pendant 3 heures et demie à 0 C puis on a versé le mélange dans 500 ml d'eau glacée.
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Après avoir agité pendant 30 minutes, on a séparé les couches.
On a extrait la couche aqueuse avec trois fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques réunies (CHCl et acétate d'éthyle) avec deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec deux fois 300 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec une fois 300 ml d'eau. On a séché la solution sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé le tosylate du titre sous la forme d'un solide cireux (40 g, rendement 93 %).
CCM : Mélange 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole, ultra-violet et iode : Rf = 0,36.
B. Acétonide de 1,2-dihydroxyheptane
On a préparé du bromure de n-propyl magnésium à partir de 3,6 g (150 mmoles) de magnésium et 14,7 g (120 mmoles) de bromure de n-propyle distillé dans 100 ml de THF distillé, dans une atmosphère d'argon. Après avoir ajouté la totalité du bromure, on a chauffé le mélange au reflux pendant
45 minutes. On a ensuite refroidi la solution de Grignard à - 78 C et on lui a ajouté goutte à goutte une solution de tosylate provenant de la partie A (14,3 g ; 50 mmoles) dans
50 ml de THF. On a ajouté une solution de Li2CuCl4 dans le
THF [10 ml de solution préparée en dissolvant du chlorure de lithium sec (0,85 g ; 0,02 M) et du chlorure cuivrique anhydre (1,34 g ; 0,01 M) dans 100 ml de THF]. On a laissé le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante puis on l'a agité pendant une nuit.
On a versé le mélange dans 500 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N.
On a extrait le produit dans quatre fois 200 ml d'éther. On a -. lavé les extraits éthérés réunis avec une fois 250 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 13,6 g d'huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie sur 300 g de gel de silice 60. On a élué le composé du titre B désiré avec un mélange 1 : 5 d'éther et de pentane pour obtenir 1,87 g (24 %). Par élution avec un mélange 1 : 1 d'éther et de pentane, on a récupéré du tosylate de départ (8,08 g ; 54 %).
C. 1,2-Dihydroxyheptane
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On a agité à la température ambiante pendant 3 heures une solution de l'acétal du titre B (1,87 g ; 11,8 mmoles) dans 30 ml de méthanol et 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a rendu basique la solution en lui ajoutant 10 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque, et on a chassé le solvant sous vide. On a ajouté 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium au résidu et on a extrait le produit dans quatre fois 50 ml d'éther. On a lavé les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé le diol du titre C sous la forme d'une huile jaune (1,13 g ; 81 %) ayant un spectre RMN du carbone 13 concordant. CCM : gel de silice, éther, vanilline, Rf = 0,25.
D. 1-Tosyloxy-2-hydroxyheptane
On a dissous le diol du titre C (1,13 g ; 9, 6 mmoles) dans 5 ml de pyridine sèche, dans une atmosphère d'argon. On a refroidi la solution à-15 C et on a ajouté par fractions, en 30 minutes, du chlorure de tosyle (2,02 g ; 10,6 mmoles). Une fois l'addition terminée, on a continué l'agitation à-15 C pendant 30 minutes puis on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'a versé dans 60 ml d'eau glacée.
On a extrait le produit dans trois fois 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fois 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 40 ml d'eau, avec 40 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 2,56 g d'une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie sur gel de silice 60 (120 g), en éluant successivement avec des mélanges 1 : 2 et 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir le tosylate du titre D (1,48 g ; 56,7 %). CCM sur gel de silice, mélange 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole, ultra-violet et vanilline : Rf = 0,40.
On a également obtenu à la sortie de la colonne 0,44 g du ditosylate (Rf 0, 53) et 0,35 g d'un mélange du tosylate du titre D et du tosylate secondaire (Rf = 0,28).
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E. 1-Azido-2-hydroxyheptane
On a dissous le tosylate du titre D (1,48 g ; 5,44 mmoles) dans 20 ml de DMF sec, dans une atmosphère d'argon.
On a ajouté de l'azoture de sodium (1, 6 g ; 25'immoles), puis on a chauffé le mélange à 80 C f 5 C pendant une heure.
Après avoir refroidi, on a versé le mélange dans 50 ml d'eau et on l'a extrait dans deux fois 100 ml d'éther. On a lavé les extraits éthérés réunis avec 50 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de sodium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'azoture sous la forme d'une huile jaune (0,85 g). Le spectre RMN du carbone 13 était concordant pour la structure du titre E mais faisait apparaître une petite quantité de DMF. CCM sur gel de silice, mélange 1 : 1 d'éther et d'éther de pétrole, PMA, Rf = 0,63. On a utilisé cette substance sans purification.
F. 1-Amino-2-hydroxyheptane
On a dissous l'azoture du titre E (5,4 mmoles environ) dans 100 ml d'éthanol, puis on a traité la solution par 400 mg de palladium à 5 % sur charbon et on l'a hydrogénée à une pression maximale de 3,7 atmosphères pendant 2 heures et demie. On a séparé le catalyseur par filtration sur de la "Celite"et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'amino-alcool du titre F sous la forme d'une huile (0,53 g ; 83 % par rapport au tosylate). CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans CHCl, PMA, R = 0,04.
G. Ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7- [3-formyl-7-oxabicyclo[2. 2. 1Jhept-2-yl]-5- hepténoique
On a traité une solution de pyridine (14,3 ml ; 177 mmoles) dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions, avec de l'anhydride chromique (8,9 g ; 8,9 mmoles), en agitant énergiquement. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de"Celite", puis on a ajouté
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goutte à goutte, en 20 minutes, de l'ester méthylique d'acide clip, 2a (5Z), 3a, 4p]-7- hept-2-yl]-5-hepténolque, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 143. 054 (4 g ; 14, 96 mmoles)
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dans 20 ml de dichlorométhane.
On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a filtré sur de la Celite. On a lavé le filtrat avec deux fois 250 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois 100 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, et à nouveau avec deux fois 250 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. On a séché sur sulfate de magnésium la solution dans le dichlorométhane, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide. On a dissous un résidu brunâtre dans de l'éther et on l'a fait passer sur un tampon de gel de silice Baker, puis on a élué avec un complément d'éther et on a repris la solution éthérée à siccité sous vide, ce qui a laissé 3,86 g d'une huile incolore.
H. Ester méthylique de l'acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4p]- 7-[3-[[ (2-hydroxyhexyl) aminoJméthylJ-7-oxa- bicyclo [2. 2. 1Jhept-2-ylJ-5-hepténoique
On a traité par du cyanoborohydrure de sodium (0,263 g ; 4,17 mmoles) une solution de l'aldéhyde du titre G (1,11 g ; 4, 17 mmoles) et de l'amino alcool du titre F (0,53 g ; 4,53 mmoles) dans 50 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon. Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace, on a ajouté goutte à goutte 7 ml d'acide acétique. On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On a acidifié le mélange à pH 1 en lui ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 1 N, et on a continué l'agitation pendant une heure.
On a ajouté une petite quantité d'eau, puis du bicarbonate de sodium solide pour rendre la solution basique. On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 1,8 g d'une huile visqueuse qui a. donné un essai à la flamme positif pour le bore. On a dissous cette huile dans du méthanol, on a traité la solution par 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on a repris à siccité sous vide. On a
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ajouté du méthanol et on l'a chassé sous vide six fois pour obtenir 1, 39 g d'une huile qui était négative à l'essai du bore.
On a fait subir à cette huile une chromatographie sur "Silicar CC-7" (100 g) en éluant avec 2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane pour obtenir l'ester méthylique du titre H sous la forme d'une huile (0, 849 g, 55 %). CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline : Rf = 0, 29.
EXEMPLE Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4p]-7-L3-t 7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoïque On a hydrolysé l'ester méthylique de l'Exemple 1 (304 mg ; 0, 82 mmole) dans une atmosphère d'argon en le dissolvant dans 25 ml de THF et 6 ml d'eau et en traitant la solution par 8, 2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. Après avoir agité à la température ambiante pendant 6 heures, on a ajouté 8, 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N (pH 6), et on a repris le mélange presque à siccité sous vide.
On a dissous le résidu dans de l'eau et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de HP 20, en éluant avec un gradient eau-acétonitrile pour obtenir une substance paraissant pure d'après la CCM (gel de silice, 25 % de méthanol dans du dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline 0, 18). On a repris ces fractions presque à siccité sous vide, on les a dissoutes dans de l'eau et on les a lyophilisées pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une substance amorphe duveteuse blanche (201 mg).
Anal.
C, 65, 70 ; H, 10, 02 ; 3, 83 Trouvé C, 65, 70 ; H, 9, 72 ; 3, 87.
EXEMPLE 3 Ester méthylique de l'acide L1P, 2a (5Z), 3ss, hydroxyhexyl) amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hepténoique A. Ester méthylique de l'acide 2a (5Z), ze 4pj- 7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2. hepténoique
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On a traité une solution de 14,6 ml de pyridine dans 500 ml de dichlorométhane, par fractions, avec 9,06 g d'anhydride chromique, en agitant énergiquement.
Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par 30 g de"Celite", puis on a ajouté, en 20 minutes, de l'ester méthylique d'acide [1ss, 2a (5Z), 3ss, 4S]-7-L3- (hydroxyméthyl)-7- oxabicyclo [2. 2. 1Jhept-2-ylJ-5-hepténoïque (4,05 g ; 15,1 mmoles), préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4. 143.054, dans 25 ml de dichlorométhane. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes puis on l'a filtré sur de la Celite.
On a lavé le filtrat avec deux fois 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, et à nouveau avec une fois 300 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. On a séché sur sulfate de magnésium la solution dans le dichlorométhane et on l'a concentrée sous vide. On a dissous le résidu dans de l'éther, et on l'a filtré sur un tampon de gel de silice Baker, on a lavé avec de l'éther et on a repris le filtrat à siccité sous vide, ce qui a laissé 3,79 g (92 %) d'une huile jaune pâle.
B. Ester méthylique de l'acide [1ss, 2a (5Z), 3ss, 48J-
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7- bicyclo[2.
On a traité par du cyanoborohydrure de sodium (0,263 g ; 4,17 mmoles) une solution de l'aldéhyde du titre A (1,11 g ; 4,17 mmoles) et de l'amino alcool F (0,53 g 4,53 mmoles) dans 50 ml de méthanol, dans une atmosphère d'argon. Après avoir refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace, on a ajouté'7 ml d'acide acétique goutte à goutte. On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures.
On a acidifié le mélange à pH 1 en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique 1 N, et on a continué l'agitation pendant une heure. On a ajouté une petite quantité d'eau, puis du bicarbonate de sodium solide pour rendre la solution basique. On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml
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d'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 1,8 g d'une huile visqueuse donnant un essai à la flamme positif du bore. On a dissous cette huile dans du méthanol, puis on l'a traitée par 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on l'a reprise à siccité sous vide. On a ajouté du méthanol et on l'a chassé sous vide six fois pour obtenir 1,39 g d'une huile qui était négative à l'essai du bore.
On a fait subir à cette huile une chromatographie sur 100 g de"Silicar CC-7", en éluant avec 2 à 5 % de méthanol dans du dichlorométhane pour obtenir l'ester méthylique du titre B sous la forme d'une huile (0,849 g ; 55 %). CCM sur gel de silice, 10 % de méthanol dans le dichlorométhane + trace d'ammoniaque, vanilline : Rf = 0,29.
EMI23.1
EXEMPLE 4 Acide [16, -méthyl]- 7-oxabicyclo 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
On a hydrolysé l'ester méthylique de l'Exemple 3 (304 mg ; 0,82 mmole) dans une atmosphère d'argon en le dissolvant dans 25 ml de THF et 6 ml d'eau et en le traitant par 8,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. Après avoir agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures, on a ajouté 8,2 ml d'acide chlorhydrique 1 N (pH environ 6), et on a repris le mélange presque à siccité sous vide.
On a dissous le résidu dans de l'eau et on lui a fait subir une chromatographie dans une colonne de HP 20, en éluant avec un gradient eau-acétonitrile pour obtenir une substance paraissant pure d'après la CCM, que l'on a reprise presque à siccité sous vide puis que l'on a dissoute dans de l'eau et lyophilisée pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une substance amorphe duveteuse blanche.
EXEMPLE 5
EMI23.2
Acide méthyl]-7oxabicyclo[2.
A. Ester méthylique de l'acide (1ss, 2)
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(1P, [3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yllheptanoîque A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique de
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l'acide [1P, [2. 2. 1] préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4.143. 054, dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon. On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel
EMI24.2
0 pendant 8 heures à 25 , puis on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A.
B. Ester méthylique de l'acide (1ss, 2ss, 3ss, 4)-7- [3-formyl-7-oxabicyclo[2.
2. 1Jhept-2-ylJ-heptanoique
A 1,21 g (5,6 mmoles ; 2,0 équiv. ) de chlorochromate de pyridinium (PCC) et 20 ml de dichlorométhane anhydre, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 730 mg (2,8 mmoles) de l'alcool du titre A dans 2 ml de dichlorométhane.
On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 25 , puis on l'a dilué avec 100 ml d'éther, on l'a filtré sur un tampon de"Florisil", et on l'a fait évaporer pour obtenir 670 mg (88 %) du composé du titre B, sous la forme d'un solide cristallin blanc.
EMI24.3
C. Ester méthylique de l'acide (1ss, 2ss, 3a, 4ss} formyl-7-oxabicyclo[2. 2. 1]
A 800,0 mg de l'aldéhyde du titre B dans 20 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère d'argon à 25 , on a ajouté 100 mg de méthylate de sodium. On a agité le mélange réactionnel pendant deux heures, puis on l'a dilué avec 100 ml de chlorure d'ammonium saturé et on l'a extrait avec quatre fractions de 100 ml d'éther. On a lavé la couche éthérée
EMI24.4
avec 50 ml de saumure., on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 765, 0 mg (98 %) de l'aldéhyde du titre C.
D. Acide (1ss, 2ss, 3a, 4ss} -7-[3-[[ (2-hydroxyhexyl) -
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amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]- heptanoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'aldéhyde de l'Exemple 1G par l'aldéhyde de la partie C, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 6
Acide [16, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)- amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-- 2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 7 Acide Il, 2a (5Z), 3ss, 4p]-7-[3- [ [ (2-hydroxypentyl) amino] méthyl]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 8 Acide (16, 2ss, 3a, 4ss)-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]méthyl]-7= oxabicyclo [2. 2. 1]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-2hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 9
EMI25.1
Acide [16, 7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]-5-heptanoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 10
EMI25.2
Acide 16, 2a (5Z), 3p, 7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 11 Acide (1ss,2ss,3α,4ss)-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclopentyléthyl)- amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1]hept-2-yl]heptanoïque
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En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-2hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 12 Acide [1ss, 2a (5Z),3α,4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényléthyl)- amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre.
EMI26.1
EXEMPLE EXEMPLE 13 Acide [1ss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phénylpropyl)- amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2.
1]hept-2-yl]-5-hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-phénylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 14
EMI26.2
Acide (1ss, 2a, 3ss, 4P)-7- méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-ylJheptanoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 3, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-3-phénylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 15 Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl) butyl]amino méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]- 5-hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2- (cyclohexylméthyl) butane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 16
EMI26.3
Acide [1ss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7- aminoJméthylJ-7-oxabicyclo[2. 2. 1Jhept-2-yl
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2- (benzyl) pentane, on obtient le produit du titre.
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EMI27.1
EXEMPLE 17 Acide (1ss, 2a, ze 4s)-7- [3- [f : j : 2-hydroxy-4- (phényl) butyl-amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 1, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-4- (phényl) butane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 18
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Acide de 2a (5Z), -7-[3-[[[2-hydroxy-2- JU-1 p J1 L..-'L L L--11-Y --Y 3u, 4sspropyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]- hepténoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2- (cyclohexyl) propane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 19 Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3- [ [2-hydroxy-2- (cyclopentyl)- éthyl] amino] méthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et
EMI27.3
2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2- éthane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 20
EMI27.4
Acide -[1ss, 2a, 3a, 4p]-7-L3-LLL2-hydroxy-3-éthoxypropyl] méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]heptanoïque
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-3-éthoxypropane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 21 Acide [1ss, 2a (5Z), ze 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)propylamino]méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et
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4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2- propane, on obtient le composé du titre.
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EXEMPLE 22 Acide (1ss, 2a, 3a, 4ss)-7-[3-[[[2-hydroxy-2-benzylhexyl]amino]- méthylJ-7-oxabicyclo[2. 2. 1Jhept-2-ylJheptanoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-benzylhexane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 23 Acide [1ss,2α(5Z),3α,4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(propylthio- éthyl) pentyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2, 2. 1] hept-2-yl]-5hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2- (propylthio-éthyl) pentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 24
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Acide (1ss, 2ss, 3a, 4ss) pentyl] En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2- pentane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 25 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-8-(phénylthio)octyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et
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4, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-8- octane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 26
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Acide L1f3, bicyclo[2.
A. Ester méthylique de l'acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4 7-[3-carboxyl-7-oxabicyclo[2. 2. 1Jhept-2-ylJ- 2a (5Z), 3a., 4p]-7-L (2-hydroxyheptyl) amino]-7-oxa-5-hepténolque On a refroidi dans un bain de glace une solution
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de 5, 0 g (18, 66 mmoles) d'ester méthylique d'acide [1ss, 2a, (5Z), 3a, 4) hept-
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3]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo [2. 2. 12-ylJ-5-heptenoique dans 500 ml d'acetone. A la solution agitée ci-dessus, on a ajouté goutte à goutte 11,4 ml d'une solution 2,67 M de réactif de Jones. A cette échelle, l'addition a demandé 18 minutes et le mélange réactionnel etait maintenu à 0 -5 C. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure.
On a ajouté 2 ml d'alcool isopropylique pour détruire l'excès d'oxydant. On a ensuite ajouté au mélange réactionnel 20 g d'acétate de sodium et du sulfate de magnésium anhydre. On a filtré ce mélange sur un tampon de 5,1 cm de Celite et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un résidu à deux phases.
On a dissous ce résidu dans de l'éther, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide pour obtenir 5,42 g de composé du titre A à l'état brut, sous la forme d'une huile. On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 80 g de Florisil, en utilisant de l'éther comme éluant. Cela a donné 3,78 g (72 %) de composé du titre A, qui s'est solidifié au repos dans le congélateur. Une nouvelle élution de la colonne ci-dessus avec de l'acétate d'éthyle a donné 0,68 g (12 %) supplémentaire de composé du titre A. CCM : gel de silice, éther, Rf = 0,30, iode.
B. Ester méthylique de l'acide [1P, 2a (5Z), 3a, 4S]- 7- [3-amino-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl)-5- hepténoique
A une solution de 5,31 g (18,79 mmoles) de l'acide cis-carboxylique du titre A dans 25 ml de benzène sec contenant 8 gouttes de DMF sec, on a ajouté goutte à goutte 5,38 ml (61,6 mmoles) de chlorure d'oxalyle, en 20 minutes. On a agité ce mélange à la température ambiante pendant 45 minutes puis on l'a concentré sous vide pour obtenir un résidu orange. On a dissous ce résidu dans 200 ml de toluène sec et on a chauffé la solution résultante à 900C. A cette solution on a ajouté 3,6 ml (27,12 mmoles) de triméthylsilylazide fraîchement distillé, en 25 minutes.
On a agité le mélange réactionnel pendant 3 heures
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à 90 C. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a concentré sous vide pour obtenir une huile orange. On a dissous ce résidu dans 125 ml de THF et on l'a ajouté à une solution agitée de 140 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N dans 1200 ml de THF. On a agité la solution résultante pendant 12 heures à la température ambiante puis on l'a concentrée à un volume de 300 ml. On a dilué la solution concentrée avec 350 ml d'eau distillée et on l'a lavée deux fois avec 200 ml d'éther. On a neutralisé la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium solide puis on l'a saturée de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche aqueuse avec quatre fractions 50 ml d'acétate d'éthyle.
On a séché sur sulfate de magnésium anhydre les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir 1, 9 g (40 %) composé du titre B, sous la forme d'une huile. CCM : de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf 0, 1, iode.
C. Ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]- 7-[3-[2-hydroxyheptyl) [2. 2. 1 A une solution de 402 mg (2, 33 mmoles) de 2 (S)acétoxy-1-heptaldéhyde (56 %), préparé par la méthode de Just ; Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3667 et de 200 mg (0, 79 mmole) de l'amine du titre B dans 5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon à 250C, on a ajouté environ 615 mg o de tamis moléculaire de 3 A activé et broyé. On a agité ce mélange pendant 48 heures à 25 C, on l'a refroidi à 0 C, puis on lui a ajouté un excès de borohydrure de sodium (156 mg). On a agité ce mélange pendant 33 minutes, on l'a stabilisé avec 2 ml d'acétone, on l'a dilué avec 100 ml d'éther et on l'a lavé successivement avec deux fractions de 30 ml d'eau, et avec 30 ml de saumure. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous vide.
On a purifié cette substance par chromatographie éclair sur 44, 2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant d'abord 1 % de méthanol dans du dichlorométhane (240 ml), puis 3 % de méthanol dans du
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dedichlorométhane. Cela a donne 192 mg de l'ester methylique du titre (60 %). CCM : gel de silice, 4 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf = 0,50, iode.
D. Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[(2-hydroxyheptyl)- amino]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5 hepténoique
A une solution agitée de 192 mg (0,47 mmole) de l'ester méthylique de la partie C dans 7,40 ml de THF et 1,80 ml d'eau sous argon, on a ajouté 2,22 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a ajouté du méthanol pour éclaircir le mélange et on a agité la solution
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résultante à 25 C pendant 25 heures. On a ensuite chauffé le mélange réactionnel à 500C pendant une heure, puis à 75 C pendant 4 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a acidifié à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N et on l'a concentré sous vide. On a saturé de chlorure de sodium la solution aqueuse résultante et on l'a lavée avec trois fois 20 ml d'acétate d'éthyle.
On a séché sur sulfate de magnésium les extraits d'acétate d'éthyle réunis et on les a concentrés sous vide pour obtenir 172 mg d'acide brut. On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 24 g de silice CC-7 en utilisant comme éluant 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, pour
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obtenir la forme N-acétyléedu produit du titre (50 mg, 27 %) et 63 mg du produit du titre (40 %). CCM : gel de silice, 10 % de méthanol dans du dichlorométhane, Rf 0, 15, iode ; [a] 7, 85.
D Anal. calc. pour CHNO.
C, 67,99 ; H, 9,92 ; N, 3,97 calc. pour C20H35NO4.0, 50 mole H20 :
C, 66,26 ; H, 10,01 ; N, 3,86
Trouvé : C, 66, 17 ; H, 9,71 ; N, 3,83.
EXEMPLE 27
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Acide [1p, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[ oxabicyclo 2. 1
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le
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2 (S)-acétoxy-1-pentaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 28
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Acide [1P, amino]-7-oxabicyclo[2. 2. 1
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-phényl-1-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 29 Acide [1P, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[(2-hydroxy-2-cyclohexyléthyl)amino]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-cyclohexyl-1-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 30 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[(2-hydroxy-4-phénylbutyl)amino]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-4-phényl-1-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 31 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[2-hydroxy-2-(1-méthyl) cyclohexyléthyl]amino]-7-oxabicyclo[2. 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S) -acétoxy-2- (1-méthyl) cyclohexyl-1-acétaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 32 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-3-éthyoxypropyl)amino]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-y-l]-5-hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-3-éthoxy-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.
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EXEMPLE 33 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[ (2-hydroxy-4-propylthio- butyl) amino]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-4-propylthio-1-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 34 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[(2-hydroxy-2-cyclohexylpropyl)-
EMI33.1
amino]-7-oxabicyclo 2. 1]
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-cyclohexyl-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 35 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[(2-hydroxy-2-éthyl-1-propyl)amino]-7-oxabicyclo [2. 2. 1 hept-2-yl-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-éthyl-1-propionaldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 36 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[2-hydroxy-2-phényl-1-butyl)= amino]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 26, mais en remplaçant le 2 (S)-acétoxy-1-heptaldéhyde par le 2 (S)-acétoxy-2-phényl-1-butyraldéhyde, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 37 Acide [1P, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxyhexy)amino]éthyl]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]- 7- [3- (2-oxo) éthyl-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2- yl]-5-hepténoïque
Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 1000 ml contenant un barreau d'agitation, on a introduit 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltri-
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phénylphosphonium ((C6H5)3P'-CH2OCH3Cl ) et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire).
On a agité la suspension résultante dans un bain de glace sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t-amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge vif que l'on a agitée à 00C pendant encore 35 minutes. On a ensuite ajouté une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3- formyl-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, avec le bain de glace encore en place. On a ensuite stoppé la réaction par addition de 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther.
Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml de chlorure d'ammonium saturé, et on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On a lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium les phases éthérées combinées, et on les a séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine).
On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on l'a purifié par CCM dans une colonne de silice LP-1. Les fractions obtenues étaient (A) l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4P]-7- [3- (2-oxo) éthyl-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-
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2-yl]-5-hepténolque, (B) l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4P]-7- éthényl-7-oxabicyclo- [3- (2-méthoxy)[2. 2. 1 ]hept-2-yl]-S-hepténoique et (C) l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3- (2, 2-diméthoxy) éthyl-7-oxa- bicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque.
On a traité chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer en composé (A).
B. Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[ (2-hydroxy- hexyl) amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5hepténoique
En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la partie G de
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- L X. ityUt , composé du titre.
EXEMPLE 38
EMI35.2
Acide [1P, 2a (5Z), 3ss, 4P]-7- 7-oxabicyclo 2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoíque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoIque par l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3- formyl-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 39
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Acide [lss, 2ss (5Z), 3a4P]-7- 7-oxabicyclo 2. 1] En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoïque par l'ester méthylique de l'acide [lss, 2ss (5Z), 3a, 4ss]-7-[3- formyl-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
No 4.143. 054), on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 40
Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]- éthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino-
2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 41 Acide. [H3, 2a (5Z), 3ss,4ss]-7-[3-[[(2-hydroxypentyl)amino]- éthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
) EXEMPLE 42 Acide (1ss, 2ss, 3a, 4ss) [3-[[(2-hydroxypentyl)amino]éthyl-7- oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl] heptanolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39,
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mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxypentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 43 Acide [1P, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxyheptylamino)éthyl]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 44 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxyheptyl)amino]- éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le l-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 45 Acide (lé, 2ss, 3a, 4ss)-7-[3-[[2-hydroxy-2-cyclopentyléthyl)- amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl] heptanolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le l-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 46 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényléthyl)- amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37,
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mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 47 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phénylpropyl)- amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-phénylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 48 Acide (lé, 2α, 3ss, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-3-phénylpropyl)-
<Desc/Clms Page number 37>
amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl] heptanolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-3-phénylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 49 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl) butyl] amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37,
EMI37.1
mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2- butane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 50 Acide [1ss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(beznyl)pentyl]amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-benzylpentane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 51
EMI37.2
Acide (lé, 2a, 3ss, 4P)-7- éthyl]-7-oxabicyclo 2. 1
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-4-phénylbutane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 52 Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-cyclohexylpropyl) amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le l-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 53 Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[92-hydroxy-2-cyclopentyléthyl)-
<Desc/Clms Page number 38>
namino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1 ]hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 54 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(éthoxyméthyl)- éthyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37,
EMI38.1
mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2- éthane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 55 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[2-hydroxy-2-(phénoxyéthyl)propyl) amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxy-2-hexane par le 1- amino-2-hydroxy-2- (phénoxyéthyl) propane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 56 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-benzylhexyl)- amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-benzylhexane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 57 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(propylthio- éthyl) pentyl] amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]- 5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37,
EMI38.2
mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2- pentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 58 Acide (lé, 2ss, 3a, 4ss)-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(benzylthiométhyl)-
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0pentyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yljheptanolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 39, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1- amino-2-hydroxy-2- (benzylthiométhyl) pentane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 59 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-8-(phénylthio)- octyl] amino] éthyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 38, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-8- (phénylthio) octane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 60 Acide [1P, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxyhexyl)amino]butyl]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
A. Ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-
7- [3-(3-oxopropyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique
On a traité de l'ester méthylique d'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-(2-oxoéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoïque par du chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium et du t-amylate de potassium comme dans l'Exemple 37. On a traité le produit de cette réaction par de l'acide trifluoracétique aqueux pour obtenir l'ester
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méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3- 7-oxabicyclo 2. 1] (aldéhyde A).
B. Ester méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-
7- [3-(4-oxobutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique
On a traité l'aldéhyde A comme dans la partie A ci-dessus pour obtenir l'aldéhyde du titre B (ester
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méthylique de l'acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4P]-7- 7-oxabicyclo 2. 1] [3- (4-oxobutyl)-C. Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy- hexyl) amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. llhept-
2-yl] -5-hepténoïque
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0En suivant le mode operatoire des Exemples 1 et z, mais en remplaçant l'aldéhyde de la partie G de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 61 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-3-éthyloxpropyl)amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-3-éthoxypropane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 62 Acide [lss, 2a (5Z), 3ss, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-(propylthio- éthyl) pentyl]amino]butyl]-7-oxabicyclo (2. 2. 1] hept-2-yl]-5- hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2- (propylthioéthyl) pentane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 63 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxyheptylamino)butyl]- 7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxyheptane, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 64 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-phényléthyl)amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-amino- 2-hydroxy-2-phényléthane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 65 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[[2-hydroxy-2-(cyclohexylméthyl) butyl]amino]butyl]-7-oxabicyclo[2. 2. 1] hept-2-yl]-5hepténoique
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1-
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amino-2-hydroxy-2- (cyclohexylméthyl) butane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 66 Acide [lss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-benzylpentyl)- amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1 ]hept-2-yl]-5-hepténoïque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le l-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-benzylpentane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 67 Acide [lss, 2a (5Z), 3α4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclohexylpropyl)- amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60, mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-cyclohexylpropane, on obtient le produit du titre.
EXEMPLE 68 Acide [1ss, 2a (5Z), 3a, 4ss]-7-[3-[[(2-hydroxy-2-cyclopentyléthyl)amino] butyl]-7-oxabicyclo [2. 2. 1] hept-2-yl]-5-hepténolque
En suivant le mode opératoire de l'Exemple 60,
EMI41.1
mais en remplaçant le 1-amino-2-hydroxyhexane par le 1amino-2-hydroxy-2-cyclopentyléthane, on obtient le produit du titre.