BE887039A

BE887039A - Nouveaux 2-aminomethyl-6-halogeno-phenols, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE887039A
Application number: BE1/10098A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1980-01-14
Filing date: 1981-01-12
Publication date: 1981-07-13
Also published as: ZA81242B; JPS56103139A

Description


  Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, leur

  
préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux 2aminométhyl-6-halogéno-phénols, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
La demande de brevet britannique n[deg.] 2 013 655A décrit une classe de 2-aminoéthyl-6-halogéno-phénols com-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
du cycle, et dont le groupe amino est éventuellement substitué par un groupe alkyle. Ces composés possèdent des pro-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
diurétiques et hypotensives.La demanderesse a maintenant trouvé que certains composés de cette classe, en particulier ceux comportant un atome de brome en position 6 et/ou une chaîne triméthylène a,a-disubstituée

  
par des groupes alkyle et un groupe amino non substitué, composés qui ne sont pas spécifiquement décrits ou mentionnés dans ce brevet, ainsi que leurs dérivés, possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques.

  
L'invention concerne plus particulièrement les

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle

  
l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente

  
un reste
 <EMI ID=5.1> 
 X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie

  
1 ou 2,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
ou bien :,'.. signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n

  
signifie 1 et 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

  
Parmi les composés de formule I, l'invention comprend les composés de formule Ia
 <EMI ID=10.1> 
 dans laquelle

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ou un groupe mêthyle.

  
Un autre groupe de composés de formule 1 comprend ceux dans lesquels A signifie un reste de

  
formule

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
comprend les composés de formule Ib

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
un groupe méthyle, et X et n ont les significations déjà données.

  
Comme quatrième groupe de composés de formule I, on peut citer les composés de formule Ic 

  
(formule Ic voir page suivante) 
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1> 

  
données.

  
Un cinquième groupe de composés de formule I comprend ceux dans lesquels A, B, R3 et n ont les significations déjà données et R, et R2 représentent un groupe

  
 <EMI ID=20.1> 

  
et l'autre un groupe méthyle.

  
Dans les composés de formule I, X représente de préférence un atone de brome; n signifie de préférence 1; les symboles

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ces significations préférées.

Conformément au procédé de l'invention,

  
a) pour préparer les composés de formule I où B signifie un reste de formule

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
ont les significations déjà données, on soumet à une bromation ou à une iodation un composé de formule II

  
(formule II voir page suivante) 
 <EMI ID=24.1> 
 <EMI ID=25.1> 

  
déjà données.

  
La bromation . ou l'iodation peuvent être effectuées selon des méthodes connues. On peut opérer à une température comprise entre environ -10 et +50[deg.] , de préférence entre environ 0[deg.] et la température ambiante. La bromation et l'iodation peuvent être effectuées respectivement par réaction directe avec du brome ou du chlorure

  
 <EMI ID=26.1> 

  
un solvant inerte sous les conditions de la réaction tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique glacial.

  
L'iodation est effectuée de préférence avec du chlorure d'iode, dans de l'acide acétique glacial ou dans de l'eau, éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau et inerte sous les conditions de la réaction, tel que le dioxanne. On opère avantageusement sous des conditions acides.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
A représente un reste de formule

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
et R3, n et X ont les significations déjà données, on hydrolyse un composé de formule III 
 <EMI ID=30.1> 
 dans laquelle R3. X et n ont les significations déjà données.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'hydrolyse de composés acylamino analogues, de préférence 

  
par hydrolyse acide en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentrés. opère de préférence dans un alcool inférieur tel que l'éthanol ou dans un solvant miscible à l'eau, par exemple le dioxanne, à la température de reflux.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
A représente un reste de formule

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
significations déjà données, on réduit un composé de formule IV

  
(formule IV voir page suivante) 
 <EMI ID=34.1> 
 dans laquelle R , X et n ont les significations déjà données.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la réduction de composés imino analogues, par exemple par réaction avec des hydrures métalliques complexes tels que le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane ou le complexe de borane-sulfure de diméthyle. On opère dans un solvant approprié pour l'agent de réduction choisi, tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol ou l'éther, à une température comprise entre environ 0 et 70[deg.], par exemple comme décrit à l'exemple 2c.

  
d) Pour préparer les composés de formule I où B signifie

  
X, A représente un reste de formule

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
n ont les significations déjà données, on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule V

  
(formule V voir page suivante) 
 <EMI ID=37.1> 
 dans laquelle R3' n et X ont les significations déjà données, et on réintroduit par bromation ou iodation le substituant X si celui-ci a été éliminé lors de l'hydrogénation.

  
L'hydrogénation catalytique peut être effectuée selon des méthodes connues utilisées pour l'hydrogénation catalytique de composés azido analogues. On peut utiliser comme catalyseur par exemple du palladium ou du platine et, comme solvant, de préférence un alcool. On opère à une température comprise entre environ 20 et 60[deg.], et sous une pression comprise entre 5 et 20 atmosphères, par exemple comme décrit à l'exemple 6c). Lorsque le substituant X est éliminé au cours de l'hydrogénation, il peut être réintroduit parréaction avec un agent de bromation

  
ou d'iodation, par exemple comme décrit sous a) ci-dessus.

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues.

  
Les composés utilisés comme produits de départ peuvent être préparés en plusieurs étapes à partir d'un indanol ou d'un 5,6,7,8-têtrahydronaphtol de formule IX, comme indiqué sur les deux schémas réactionnels I et II ci-après.

  
La première substitution du composé de formule

  
 <EMI ID=38.1> 

  
halogénation, a lieu principalement à la position 6 dans le cas d'un indanol ou à la position 3 lorsqu'il s'agit d'un tétrahydronaphtol et, en faibles proportions, à la position 4 de l'indanol ou à la position 1 du tétrahydronaphtol. La seconde substitution s'effectue ensuite sur la seconde position ortho du reste phénolique. La substitution principale est indiquée sur les schémas I et II. Les produits de départ utilisés dans les réactions de l'invention peuvent être obtenus suivant trois différents procédés selon que le groupe aminométhylène situé en position ortho du reste phénolique est non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyle. 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  
Les composés de formules VI et XIII et de

  
 <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
dans lesquelles les symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome de brome ou d'iode et les symboles R" représentent chacun un groupe méthyle ou éthyle,

  
sont nouveaux et font partie de la présente in ven tion.

  
Les autres composés de formule IX sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de manière connue ou selon les méthodes décrites dans cette demande.

  
Les composés de formule I, les produits de départ à caractère basique ainsi que les produits intermédiaires

  
 <EMI ID=43.1> 

  
d'addition d'acides selon les méthodes habituelles par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide fumarique, l'acide oxalique ou l'acide bromhydrique.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et ne sont pas corrigées. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=44.1> 

  
d'eau et 25 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution bouillante de 40 ml d'acide sulfurique concentré dans

  
 <EMI ID=45.1> 

  
lange réactionnel par distillation de l'eau et, après recristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient des cristaux blancs fondant à 96-98[deg.].

  
 <EMI ID=46.1> 

  
un mélange de 60 ml d'acide acétique glacial et de 6 ml d'acide sulfurique concentré et on y ajoute, par portions à 10[deg.], un total de 6,2 g de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant deux heures à 15-20[deg.], on le verse sur un mélange d'eau et de glace et on extrait le produit de la réaction

  
avec de l'acétate d'éthyle. Le 6-chloroacétylamino-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
utilisé tel quel sans autre purification pour l'étape c) suivante.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
On fait bouillir au reflux pendant 4 heures et demie le produit brut obtenu sous b),dans un mélange de
80 ml d'éthanol et 80 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir éliminé l'éthanol sous pression réduite, on verse de l'ammoniaque diluéesur le résidu, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évaporé. On peut purifier la base résultante obtenue à l'état brut en la transformant en bromhydrate cristallin par réaction avec de l'acide bromhydrique dans de l'éthanol. Le bromhydrate du 6-aminométhyl-l,l- <EMI ID=49.1> 

  
indane-5-ol dans 10 ml d'acide acétique glacial et, tout en agitant à la température ambiante, on y ajoute goutte à goutte une solution de 1,1 g de brome dans 2 ml d'acide acétique glacial. Après avoir soigneusement évaporé sous pression réduite les composants volatils, on obtient le 6-amino-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
produit cristallin brut que l'on peut purifier par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Le brom-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
fond à 197-198[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
5-indanol dans un mélange de 200 ml d'anhydride acétique et de 200 ml de pyridine. Après avoir éliminé entièrement les composants volatils par évaporation sous pression réduite, on ajoute par portions 113 g de chlorure d'aluminium et on chauffe le tout à 1400 pendant 2 heures. On décompose ensuite le mélange par addition d'eau glacée,

  
on extrait avec du chlorure de méthylène et on concentre la phase organique par évaporation, ce qui donne le 6acétylindane-5-ol sous la forme d'une masse qui cristallise lentement; ce produit peut être utilisé tel quel pour l'étape.b) suivante sans autre purification.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante 20 g de la cétone brute obtenue sous a), dans 150 ml de méthanol saturé avec de l'ammoniac; l'imine précipite sous la forme de cristaux jaunes que l'on peut

  
 <EMI ID=55.1>  On dissout 3,5 g de 6-(l-iminoéthyl)indane-5-ol dans 30 ml de méthanol. A cette solution on ajoute, par portions et à la température ambiante, 2 g de borohydrure de sodium et on laisse reposer le mélange pendant une heure.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique

  
dilué. Après avoir évaporé le mélange sous pression réduite, on dilue le résidu d'évaporation avec de l'eau, on extrait le mélange réactionnel alcalin avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique, on l'évapore, puis on recristallise dans de l'éther l'huile jaune obtenue. Le

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'éthanol Le produit obtenu à l'état de base libre fond à 153-154[deg.].

Exemple 3

  
 <EMI ID=58.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 2, on prépare successivement les composés suivants: <EMI ID=59.1> 

  
l'état de base libre; il fond à 120-121[deg.] après recristallisation dans l'éther; ce composé est transformé en bromhydrate.

Exemple 4

  
 <EMI ID=60.1> 

  
5-ol dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute en l'espace de 10 minutes 1,9 g de chlorure d'iode et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir éliminé les composants volatils sous pression réduite, on alcalinise le mélange avec une solution aqueuse d'ammoniaque diluée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient une huile brune à partir de laquelle on recueille le composé du titre par cristallisation dans l'éthanol. Le composé obtenu à l'état de base libre fond à 119-121[deg.].

Exemple 5 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
A une solution de 25,8 g de 3-(3-méthoxyphényl)propionate de méthyle dans 300 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et tout en refroidissant avec de la glace,200mld'une solution 1, 5 molaire de bromure de méthylmagnésium dans de l'éther. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur de l'eau glacée puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la

  
 <EMI ID=62.1> 

  
butanol par distillation sous vide poussé à environ

  
100[deg.] (distillation dans un tube à boules) , sous la forme d'un liquide incolore.

  
 <EMI ID=63.1> 

  
et en 1'.espace de 30 minutes, 29 g de 4-(3-méthoxyphényl)2-méthyl-2-butanol à 45 ml d'acide phosphorique à 85%. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure à
100[deg.], on le verse sur de l'eau glacée puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation de la

  
 <EMI ID=64.1> 

  
par distillation sous vide poussé à 80-90[deg.], sous la forme d'une huile incolore.

  
 <EMI ID=65.1>  On chauffe à ébullition au reflux pendant 2 heures un mélange de 8,5 g de 5-méthoxy-1,1-diméthylindane et 80 ml d'acide bromhydrique à 63% puis,après avoir versé ce mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le 1,1-diméthylindane-5-ol brut sous la forme d'un résidu cristallin que l'on peut purifier par cristallisation dans l'hexane; il fond à 98[deg.].

  
 <EMI ID=66.1> 

  
carbone, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigoureuse et en l'espace d'une heure, 15 ml de brome dans 70 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on distille le produit obtenu sous vide poussé à 110[deg.].

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ol dans un mélange de 60 ml d'acide sulfurique concentré et de 560 ml d'acide acétique glacial. A ce mélange, on ajoute par portions 35 g de 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après avoir laissé reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le verse sur 2 litres d'un mélange d'eau et de glace et on le laisse cristalliser pendant la nuit. Après filtration et séchage, on

  
 <EMI ID=68.1> 

  
indane-5-ol brut que l'on peut utiliser tel quel, sans autre purification, pour la réaction suivante.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
diméthylindane-5-ol brut dans un mélange de 400 ml d'éthanol et de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore complètement la solution limpide sous pression réduite afin de chasser l'alcool. Après avoir laissé reposer à froid,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
cristallise sous forme de beaux cristaux blancs fondant à
204-207[deg.]. Après addition d'ammoniaque diluée à la solution aqueuse du chlorhydrate, on obtient la base libre de ce composé fondant à 167-168[deg.].

Exemple 6 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
A une solution de 12,9 g de 6-acétyl-l,l-diméthylindane-5-ol dans 150 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère

  
 <EMI ID=72.1> 

  
dans de l'éther. On agite le mélange réactionnel pendant une heure puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique dilué. On sépare ensuite la phase organique, on la sèche et on la concentre..On obtient ainsi

  
 <EMI ID=73.1> 

  
par recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'hexane; il fond à 94-95[deg.].

  
 <EMI ID=74.1> 

  
on ajoute 5 g d'azidure de sodium puis on refroidit la suspension à -8[deg.]. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 15 ml d'acide trifluoroacétique tout en agitant vigoureusement. Après avoir agité le mélange réac-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on l'éva-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
éthyl)-1,1-diméthylindane-5-ol sous la forme d'une huile jaune.

  
 <EMI ID=77.1>  220 ml d'éthanol en présence d'un catalyseur au platine. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on évapore la solution à siccité. On recristallise ensuite

  
 <EMI ID=78.1> 

  
l'exemple 1. Le composé obtenu sous forme de bromhydrate fond à 219-220[deg.]; à l'état de base libre, il fond à 109-111[deg.].

Exemple 7

  
4-aminométhyl-6-bromo-1,1-diéthylindane-5-ol

  
En procédant comme décrit à l'exemple 5, on prépare successivement les composés suivants:
a) le 1,1-diéthylindane-5-ol sous la forme d'une huile visqueuse incolore, <EMI ID=79.1>  <EMI ID=80.1> 

  
En procédant comme décrit aux exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I:

  

 <EMI ID=81.1> 


  
i) Sous forme de base libre. 

  
Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoires, les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.

  
Il exercent notamment une action salidiurétique qui a été mise en évidence au cours d'essais standard effectués sur le rat comme décrit dans Schweiz.Med.

  
Wochenschrift, 93, (1963), 1232-1237. Administrés par voie orale à une dose comprise entre 1 et 100 mg/kg, les composés de formule I font preuve, dans cet essai, d'un effet salidiurétique significatif.

  
Grâce à cette propriété, les composés de

  
 <EMI ID=82.1> 

  
agents salidiurétiques.

  
En outre, les composés de formule I exercent également une action antihypertensive. Cette activité antihypertensive a été mise en évidence par des essais standard effectués sur le rat hypertendu spontanément, selon la méthode décrite dans Proc.Soc.Exptl.Biol. and Med. 57,
(1944), 102. Administrés par voie orale à une dose comprise

  
 <EMI ID=83.1> 

  
au cours de cet essai la pression sanguine.

  
Grâce à cette propriété, les composés de formule

  
I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 150 mg de substance active qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 75 mg

  
 <EMI ID=84.1> 

  
sous forme retard.

  
Les composés de formule I dans laquelle

  
 <EMI ID=85.1> 

  
signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, se signalent par une activité pharmacologique particulièrement intéressante. Ces composés sont en particulier bien tolérés et bien absorbés après administration par voie orale; de plus, ils n'entraînent qu'une faible excrétion d'ions potassium et/ou présentent en outre un effet anti-hypertenseur durable.

  
 <EMI ID=86.1> 

  
trés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

  
Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon,

  
 <EMI ID=87.1> 

  
pour des sirops: des solutions de saccharose, de sucre inverti, de glucose etc..;

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools,

  
le glycérol, des huiles végétales etc..;

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants; des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
Les composés de formule I particulièrement préférés sont les composés des exemples 3 et 5.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=88.1>

caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I

<EMI ID=89.1>

dans laquelle

l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente

un reste

<EMI ID=90.1>

X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie 1 ou 2,

11 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un

<EMI ID=91.1>

fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les

deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène

ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes

de carbone.

ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n signifie 1 et

<EMI ID=92.1> deux symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=93.1>

un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle ou bien

<EMI ID=94.1>

symboles R3 signifient chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

<EMI ID=95.1>

caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia

<EMI ID=96.1>

dans laquelle

X signifie un atome de brome et, dans ce cas, n signifie

1 ou 2,

1} et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un

<EMI ID=97.1>

fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et

<EMI ID=98.1>

ou un groupe méthyle,

ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas, soit n

signifie 1 et

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>

<EMI ID=102.1>

chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit n signifie 2 et l'un des symboles R1 et R2

<EMI ID=103.1>

<EMI ID=104.1>

<EMI ID=105.1>

d'hydrogène ou un groupe méthyle,

et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

3.- Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib

<EMI ID=106.1>

dans laquelle

<EMI ID=107.1>

<EMI ID=108.1>

un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle,

<EMI ID=109.1>

ou un groupe méthyle,

X et n ont les significations données à la

revendication 1,

et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

4.- Nouveaux 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ic <EMI ID=110.1> dans laquelle

<EMI ID=111.1>

un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle,et X représente un atome de brome et d'iode,

et les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

<EMI ID=112.1>

formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que A signifie un reste

<EMI ID=113.1>

<EMI ID=114.1>

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

et R2 signifie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle.

<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>

sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux.

<EMI ID=121.1>

indane-5-ol, et les sels que ce composé forme avec des acides organiques ou minéraux.

<EMI ID=122.1>

organiques ou minéraux.

10.- Un procédé de préparation des 2-aminométhyl6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendication 1 et dans lesquels B signifie un reste

<EMI ID=123.1>

et A représente X, et de leurs sels, caractérisé en

<EMI ID=124.1>

composé de formule II

<EMI ID=125.1>

<EMI ID=126.1>

données à la revendication 1,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus où B signifie un reste

<EMI ID=127.1>

et A représente X, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux.

11.- Un procédé de préparation des 2-aminométhyl-6-halogéno-phénols de formule I spécifiés à la revendication 1 et dans lesquels B signifie X, A représente un reste

<EMI ID=128.1>

<EMI ID=129.1>

de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule III

<EMI ID=130.1>

dans laquelle R3, X et n ont les significations données à la revendication 1,

et, le cas échéant, on transforme les composés de

<EMI ID=131.1>

<EMI ID=132.1>

<EMI ID=133.1>

d'hydrogène, en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux. <EMI ID=134.1>

méthyl-6-halogéno-phénols de formule I spécifiés! la revendication 1 et dans lesquels B signifie X ,

A représente un reste

<EMI ID=135.1>

<EMI ID=136.1>

d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle , et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule IV

<EMI ID=137.1>

dans laquelle R3' X et n ont les significations données

<EMI ID=138.1>

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

<EMI ID=141.1>

gène et l'autre un groupe méthyle,

en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

13..- Un procédé de préparation des 2-aminométhyl-

<EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>

<EMI ID=144.1>

<EMI ID=145.1>

et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de formule V

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

à la revendication 1, et ou réintroduit par bromation

ou iodation le substituant X si celui-ci a été éliminé lors de l'hydrogénation,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus où B signifie X, A représente un reste

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

en leurs sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux.

14.- L'application en thérapeutique des 2-amino-

<EMI ID=150.1>

des revendications 1 à 9, à titre de principes actifs de médicaments. 15. - Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 2-aminométhyl6-halogéno-phénol répondant à la formule I

<EMI ID=151.1>

dans laquelle

l'un des symboles A ou B signifie X et l'autre représente

<EMI ID=152.1>

<EMI ID=153.1>

<EMI ID=154.1>

fie l'hydrogène et l'autre un groupe méthyle, et les

<EMI ID=155.1>

ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

ou bien X signifie un atome d'iode et, dans ce cas,soit n

signifie 1. et

<EMI ID=156.1>

R3 signifient chacun un groupe alkyle contenant de Il 4 alênes

<EMI ID=157.1>

<EMI ID=158.1>

un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle et les

<EMI ID=159.1>

gène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, soit n signifie 2 et l'un des symboles ^ et R2 signifie un atome d'hydrogène et l'autre un groupe méthyle ou bien

<EMI ID=160.1>

<EMI ID=161.1>

un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un 2-aminomëthyl-6halogéno-phénol tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 2 à 7, à l'état libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

<EMI ID=162.1>

forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

18.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,le 4-aminométhyl-6-

<EMI ID=163.1>

la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

19.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 15

à la, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

20.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule XIII <EMI ID=164.1> dans laquelle

n signifie 1 ou 2 , et

les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

21.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IX

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1>

groupe méthyle ou éthyle.

22.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VI

<EMI ID=167.1>

dans laquelle

X signifie un atome de brome ou d'iode,

n signifie 1 ou 2, et

les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4

atomes de carbone.

23.- Nouveaux composés bicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule VIII <EMI ID=168.1> dans laquelle

X signifie un atome de brome ou d'iode, et

les symboles R3 représentent chacun un atome d'hydrogène

ou un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

24.- Produits et procédés en substance

comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.