BE519649A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS AUX PROCEDES DE PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES. La présente invention a pour objet un procédé.de préparation du 
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 lévo-2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal sensiblement exempt de la for- me dextrogyre et de sels non toxiques solubles dans l'eau de cette substance. 
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 Le 1évo-202-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal est utile comme agent pharmacodynamique et il possède en particulier une forte activité analgésique.

   L'activité analgésique du   lévo-2.2-diphényl-4-diméthyl-amino-1-pen-   
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 tanal est sensiblement le double de celle du 2.2-diphényl-4-diéthyl-amino-1- pentanal racémique et la toxicité du premier corps   n'est   pas supérieure à celle du second ; en conséquence, on peut administrer des doses efficaces du lévoisomère avec plus de sécurité que les doses efficaces de la forme racémique. 
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  On prépara le lévo-.-diphényl-4-di-méthy.-ami.no-1-pentanal en ré- duisant le   dextro-2.2-diphényl-4-diméthylamino-pentanenitrile   par l'hydrure d'aluminium et de lithium. On exécute commodément la réaction en faisant réagir une quantité commise entre environ 0,25 et 0,5 mole d'hydrure d'aluminium et de lithium avec le nitrile basique pendant que celui-ci est dissous dans un solvant organique inerte dans des conditions sensiblement anhydres. Le solvant organique inerte est un solvant qui ne participe pas à la réaction chimique et qui réagit aucunement avec le nitrile constituant la matière de départ, avec le produit final ou avec l'agent réducteur. Le solvant doit être relativement volatil ; il doit de préférence bouillir au-dessous de 150 C environ afin que son élimination soit facile.

   Des solvants organiques répondant à ces exigences comprennent les éthers aliphatiques inférieurs en parti- 
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 culier le diéthyl éther et les solvant'" .hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'éther de pétrole, etc.... 



   L'hydrure d'aluminium et de lithium réagit facilement avec le dex-   tro-2.2-diphényl-4-diméthylamino-pentanenitrile   à la température ambiante,ou à une température plus basse, bien que l'on puisse recourir au chauffage,si 

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 on le désire. Théoriquement une nolécule d'hydrure d'aluminium et de lithium réduit quatre molécules de nitrile à l'état d'aldéhyde. Dans la pratique, on préfère utiliser un léger excès d'hydrure d'aluminium et de lithium, environ 1/3 à 1/2 mole par rapport au nitrile basique, pour obtenir une réaction com-   plète.   



   Après achèvement de la réaction de l'hydrure d'aluminium et de lithium avec le nitrile , on ajoute de l'eau pour détruire l'excès d'agent réducteur et pour hydrolyser le complexe intermédiaire. On trouve le lévo-2.2 -   diphényl-4-   diméthylamino-1-pentanal en solution dans le solvant organique inerte et on peut l'isoler par les procédés habituels, oit sous la forme de la base libre, soit sous celled'un sel acided'addition. Un procédé préféré* d'isolement et de purification est donné dans l'exemple ci-après. 
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  On utilise de préférence le lévo-.2mdiphénylLdiméthylam.no-1- pentanal sous la forme des sels d'addition acides solubles dans l'eau ou des dérivés d'ammonium quaternaire. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition acides sont ceux qui donnent, lorsqu'ils se combinent avec l'aldéhyde basique, des sels dont les anions sont relativement   inoffensfs   pour l'organisme animal aux doses thérapeutiques des sels, grâce à quoi les propriétés physiologiques avantageuses inhérentes à l'aldéhyde basique ne sont pas détruites par aucun effet secondaire pouvant être attribué aux anions.

   Des sels d'addition acides appropriés sont ceux dérivés des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique et l'acide sulfurique et les acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique et l'acide tartrique. On prépare les sels d'ammonium quaternaire en mélangeant l'aldéhyde basique libre avec un ester d'alkyle ou d'aralkyle inférieur d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, de préférence dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou l'éther en chauffant, ou non, doucement. qu sel cristallise immédiatement ;on peut aussi l'obtenir par concentration du solvant.

   Des exemples d'esters d'alkyle ou d'aralkyle d'acides inorganiques ou d'acides sulfoniques organiques pouvant être utilisés   comprennnt   le chlorure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de propyle, le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le sulfate de méthyle, le benzènesulfonate de méthyle et le p-toluènesulfonate de méthyle. 



   Dans une variante, on peut préparer le   lévo-2.2-diphényl-4-dimé-   
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 thylamino-1-pentanal par résolution du 2.2-diphényl-4.idiméthylamino-1-penta- nal racémique. On exécute cette résolution en neutralisant l'aldéhyde basique racémique au moyen d'un acide actif du point de vue optique comme l'acide tartrique droit, l'acide malique gauche, l'acide mandélique gauche ou l'acide camphosulfonique droit, en séparant les sels   diastéréo-isomères   ainsi formés et en traitant les sels diastéréoisomères contenant l'aldéhyde basique gauche par un alcali pour mettre en liberté le lévo-2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal.   es   exemples suivants illustrent plus complètement l'invention. 



   EXEMPLE 1 
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 Préparation du .2dinhényl-/.,-diméthylamino-1-nentanaï-auéhe (ou lévogyre et de son chlorhydrate. 



   On ajoute par fractions 3,55 gr (0,093 mole) d'hydrure d'alumini- um et de lithium à une solution soumise à l'agitation de 94 gr (0,34 mole) de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-pentanenitrile dextrogyre [Ó] D = + 49   (1,5 dans l'éthanol absolu) préparé de la manière décrite par Larsen et au-   tres dans le J.Am. Chem. Soc., 70 ,   4194-7   (1948) ) dans 1,5 litres d'éther absolu à 10  C. Après addition de la totalité de l'hydrure (après une demi- heure environ), on laisse reposer le mélange à la température ambiante pen- dant quinze heures environ. On traite ensuite le mélange par 35 cm3 d'eau et 40 gr de chlorure de sodium solide, on agite pendant quelques minutes,on sépare la matière solide par filtration et on lave à l'éther.

   Les filtrats. et les produits de lavage par l'éther réunis sont lavés avec de l'eau et 

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 soumis à l'extraction par l'acide chlorhydrique dilué. On rend alcalins les extraits par l'acide chlorhydrique au moyen d'une solution à 35 % d'hydroxy- de de sodium, on extrait pat l'éther l'huile basique mise en liberté et on lave la solution dans l'éther au moyen d'eau, après quoi on sèche sur du su- fate de calcium anhydre. On élimine par filtration l'agent de dessiccation et on-fait passer dans la solution éthérée du chlorure d'hydrogène.

   On   fai@   cristalliser la matière solide gommeuse résultante à partir de l'acétone pour obtenir 24 gr de produit qui, une fois recristallisé à partir d'un mé- lange d'acétone et de méthanol, donne le chlorhydrate de 2.2-diphényl-4-   diméthylamino-1-pentanallévogyre   sous la forme hydratée ayant un point de fusion de 111 -   112 C.   Après dessiccation à 100  G dans une étuve à vide   pendant trois jours, le produit fond à 198 - 201   C.[Ó]25 -280  (solution aqueuse à 1%). L'analyse donne N,4,29 ; Cl, 10,92, alors que la com-   position calculée pour C19 H24 NOC1 'est = N, 4,40; Cl, 11,15. 



   Si on ajoute à la base libre, à la place de chlorure d'hydrogène, du bromure d'hydrogène, de l'acide sulfurique, de l'iodure de méthyle, du chlorure de benzyle ou du benzènesulfonate de méthyle, on obtient, respecti- vement, le bromhydrate de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal   lévogyre ; le sulfate ou le bisulfate de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal   lévo-   gyre;'le   méthiodure de 2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal lévogyre ; le benzochlorure de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal   lévogyre ou le métho- sulfate de 2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal lévogyre. 



   EXEMPLE 2 
On ajoute par fractions, pendant un laps de temps de quarante- cinq minutes, à une solution, soumise à l'agitation, de 600 gr (2,2 moles) 
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 de 2.2.-diphényl-4-diméthylamino-pentanitrile dextrogyre dans 9 litres d'éthér' sec (séché sur de l'-hydrure de calcium.), tout en maintenant la température à 10 - 15 C,4S (l,2mole) dihydrmé cPa:I:t:mrlni1;ün Et de 2itblun.'(h laisse 7 melange 's'échaufI'er jusqu'à la tqp4lxature ambia-ite pendmtun lap detemps de quatre heures et cn ajoute sqkpeuse- ment 250 cm3 d'eau, puis 400 gr de chlorure de sodium. Après avoir laissa au repos le mélange de réaction pendant la nuit, on sépare par filtration la matière solide (pour la plus grande partie de l'alumine et du chlorure de sodium).

   On ajoute alors environ 800 cm3 d'eau et 240 cm3 d'acide chlorhydrique concentré au filtrat éthéré et on agite le mélange pendant quinze minutes. 



  On sépare la couche acide aqueuse, on extrait la couche éthérée par l'acide chlorhydrique dilué, on lave les solutions acides aqueuses mélangées par de l'éther et on les rend basiques au moyen d'hydroxyde d'ammonium concentré. 



  On extrait par le benzène le produit basique qui se sépare, on le lave à l'eau et on   la   sèche sur du sulfate de calcium anhydre. On concentre ensuite la solution dans le benzène, on dissout le résidu dans 1600 cm3 d'alcool isopropylique, on ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique cencentré et on laisse refroidir la solution pendant la nuit dans un réfrigérateur après l'avoir ensemencée avec un cristal de chlorhydrate de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal   lévogyre. On recueille le produit par filtration, on le lave avec de l'acétone et on le sèche, ce qui donne 600 gr. de produit cristallisé à point de fusion 109 - 112 C.

   On concentre les liqueurs-mères, on dissout le résidu dans 250 cm3 d'acétone, on ensemence la solution et on la refroidit dans un bain de glace pour obtenir une quantité additionnelle de 82 gr de produit ayant un point de fusion de 103 - 105  C. Le rendement total en chlorhydra- 
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 te de 2.2-diphényl-4-dïméthylamino-1-pentanal lévogyre sous la forme hydratée ainsi obtenu, est de 94 % de la valeur théorique. ' 
On purifie ensuite de la manière suivante le chlorhydrate d'aldéhyde obtenu comme on vient de le décrire. On dissout 1156 gr de chlorhydra te d'aldéhyde dans 5 litres d'alcool isopropylique à l'ébullition, on filtre la solution et on la refroidit à 5 C.

   On recueille par filtration le produit recristallisé et on le sèche pendant quinze heures environ dans une étuve à vide, ce qui donnne 1145 gr d'un produit ayant un point de fusion de 110 -   113 C .   Quand le dernier produit a été séché pendant vingt-quatre heures à 80  C à la pression atmosphérique, on obtient 1015 gr de chlorhydrate de   2.2   -diphényl-4-diméthylamino-1-pentanal lévogyre à l'état anhydre ayant un point 

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 de fusion de 201 - 203. 



   REVENDICATIONS 
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 1. Procédé pour la préparation du 202-di?hényl-4-diméthylamino-l- pentanal lévogyre sensiblement exempt de la forme dextrogyre, ce procédé consistant à traiter une solution de 2.2-diphényl-4-diméthylamino-pentanenitrile dextrogyre dans un solvant organique inerte par une quantité comprise entre 0,25 et 0,5 mole d'hydrure d'aluminium et de lithium par mole de nitrile dans des conditions sensiblement anhydres et à hydrolyser le mélange de réaction, le procédé pouvant comporter, si on le désire, la transformation du 
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 2.2-diphényl-4-diméthylamino 1-pentanal lévogyre en un sel soluble dans l'eau,non toxique, par addition d'un acide fort ou d'un ester d'un acide minéral fort ou d'un acide organique. 



   2. Procédé pour la préparation de   2.2-diphényl-4-diméthylamino-1-   pentanal et des sels hydrosolubles et non toxiques de ce composé, en substance ; tel que décrit dans les exemples 1 et 2. 



   3.   2.2-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal   lévogyre et sels hydrosolubles et non toxiques de ce composé, lorsqu''ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 4. 2.2-diphényl-4-diméthylamino-l-pentanal lévogyre, exempt de la forme dextrogyre, ou sel hydrosoluble et non toxique, tel que chlorhydrate, de ce compo s é. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.