JPS5810585A - α−置換ウレイドベンジルペニシラン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中　Ｂｌけ水素原子または水酸基を、Ｘ社ｏ％〜５
の低級アルキル基を、そしてＹはＸの置換基イル基また
は水酸基若しく＃ｉ０１〜４の低級アルコキシ基でｔ換
された０２〜４の低級アルキル基を、Ｒ３け水素原子ま
たは０１〜４の低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、ニ
トロ基またけＯＨ〜４の低級アルコキシ基を、ＢＳは水
酸基またけ基−０００が（Ｒ１３け前記と同一）を意味
し、悴け、Ｙが基＋ＯＲ”）ｓでであるときけ２を、そ
の他の基であるときは１を、慨け１，１！たは３を、１
け０．１．２”！た叶３を意味する。）で表わされる化
合物またはその医薬として許容され得る塩Ｋｒ１Ａする
。

上記一般式（１）で表わされるα−葉換つレイドベンジ
ルペニシリン類は文献未載の新規化合物であり、ダラム
陽性菌およびグラム歯性萌に対し強い抗菌作用を示し、
殊にシェードモナス属菌に強い抗菌活性を示すことおよ
び生体内活性において従来−知の化合物忙比べ優れてい
ること等の点で特徴を有する。すなわち、上記一般式（
１）で表わされる化合物およびその医薬として許容され
得る塩は抗菌剤として有用である。

かくして、本発明は前記一般式（１）で表わされる優れ
た抗菌性化合物およびその医薬として許容され得る塩を
提供することを目的とする本のである。

一般式（１）において、Ｘが意味するところの低級アル
キル基、Ｒ２の定義に含まれる低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基および低級アルコキシ基、Ｒ３が意味する
ところの低級アルキル基並びにＲ４が意味するところの
低級アルコキシ基は何れ屯直備または分枝していてもよ
い砲和炭化水素基である。

Ｘが意味するところの低級アルキル基の炭素原子数は、
置換基Ｙが＋０Ｒ２）％を意味する場合は、２〜５の範
囲から選ばれ、Ｙが＋ＯＲ”）ｍ以外の基、すなわち基
−ＯＮ、−０００Ｒ” を意味する場合は、１〜５−の範囲から選ばれる。

Ｘが意味するところの低級アルキル基における置換基Ｙ
の位ｆｒｊｔは、１乃至５または２乃至５の炭素原子の
倒れにあってもよい。

本発明に係るα−置換ウレイドベンジルペニシリン類は
、その３位および場合によりＹＫカカルキシル基を有す
る念め、核基において種々の塩基性物質と塩を形成する
ことができ、中でも医薬として許容されうる塩基性物質
との塩は重要である。

そのような塩の例として、無機塩基の壇、たとえばナト
リウムおよびカリウムのごときアルカリ金曜の塩、カル
シウムのごときアルカリ土類金属の塩および有機塩基の
塩たとえば、プ四カインおよびジベンジルエチレンジア
ミン塩があげられる。

これらの塩は、常法により、すなわち、該カルボキシル
基を、当モル量の上述の坩基で処理することＫより製造
す・ることができる。

本発明の化合物の中には、６−アセトアミド基中の不整
炭素原子のため、光学異性体が存在する。

ＤＬ−、Ｄ−およびＬ−異性体、更には場合によ夛ジア
ステレオマーが存在するが、これらは何れも本発明の範
囲に含まれる。

一般式（１）で表わされる化合物、α−置換ウレイドベ
ンジルペニシリン類は種々の方法で製造することができ
る。

例えば、一般式（Ｉン （式中、Ｂ　１１　け水素原子、水酸基または保護され
た水酸基を、Ｒ６け水酸基または保護され走水酸基を、
ＹＩＦｉ前記一般式（１）におけるＹと同一であるかま
たは、Ｙ中に水酸基またはカルボキシル基が存在すると
きは、それＣ等）が保護されているものを意味する。Ｘ
け前記と同一である。）で表わされるα−置換ウレイド
フェニル酢酸ま九はその反応性誘導体と、一般式（１） （式中、Ｒ７け水素原子または保護基を意味する。）で
表わされる６−アミノペニシラン酸またはその反応性誘
導体とを反応させ、次いでＲ１１，♂　ｎｔまたはＹｌ
が保護基を有する場合は、それ（等）を除去することを
特徴とする製法である。

一般式（ＩＩ）において、Ｂｌｌ　、ＲＩＧおよびＹｌ
に含まれる水酸基の保護基は、緩和な東件で容易釦脱離
する基であれば足り、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、クロロアセチル基のごと
きアシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル
基のごときアラルキル基、またはそれらのアリル核上に
メトキシ某、ニトロ某等の置換基を有する置換アラルキ
ル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメ
チルメトキシシリル基、ジエチルメトキシシリル基、ト
リメトキシシリル基、トリエトキシシリル基・ごときル
基、テトラヒト日ピラニル基のごとき水酸基のために通
常用いられる保護基等を挙げることがでクロロメチル基
、　２．２．２−トリクロロエチル基、２、２．２−　
）リフルオロエチル基のとさきハロゲン化低級アルキル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基のごと
きアラルキル基またはそれらのアリル核上にメトキシ基
、ニトロ基等の置換基を有する置換アラルキル基を挙げ
ることができる。

一般式（１）で表わされるａ−置換ウレイドフェニル酢
喰の反応性誘導体とけ、反応に関与するカルボキシル基
が活性化され走置導体を意味する。

例えば酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハロゲ
ン化物等である。

具体的には、例えばピバリン酸・トリクロル酢酸・ペン
タン酸のごとき脂肪族カルボン酸との温合無水物；アル
キル炭酸混合無水物；フェニル燐酸混合無水物；芳香族
カルボン酸混合無水物；１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
リルエステル、ス４−ジニトロフェニルエステル、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミジルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミジルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、フェニルアソフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル；イミダゾール、トリア
ゾール、テトラゾール等との酸アミド等である。

なお、Ｒが保護基、就中、エステルを構成し得る基を意
味する場合、アミド結合形成反応は、置換ウレイドフェ
ニル酢酸を反応性誘導体に導くことなく、カルボン酸の
ままでＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイξド、Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類を
縮合剤として用いて効率よく行なわせることもできる。

更に、一般式（１）において、Ｒ”　、　Ｒ’およびｆ
に含まれる水酸基およびカルボキシル基の総てが保護さ
れている場合は、該α−置換ウレイドフェニル酢酸をハ
ロゲン化物の形で反応に供することができる。酸ハロゲ
ン化物に導びくには、塩化オキザリル、塩化チオニルの
ごとき通常使用されるハロゲン化剤を作用させる方法、
或はジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルホルムアニ
リドと塩化チオニル、オキシ塩化燐、トリクロロメチル
クロロホルメートまたはホスゲン等との反応で得られる
レルスマイヤー試薬を作用させる方法が用いられる。

一般式（ＩＩ）で表わされる６−アミノペニシラン酸の
Ｒ７が保護基である場合、＃保護基の例として、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属、トリエチルアミン・Ｎ−メ
チルピペリジン・ピリジン等の塩を形成しうる無機また
は有機塩基、り四ロメーチル基、２．２．２−）リクロ
ロエチル基、λ２，２−トリフルオロエチル基のごとき
ハロゲン化低級アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基のごときアラルキル基またはそれらの
アリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換基を有する
置換アラルキル基、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ジメチルメトキシシリル基、ジエチルメトキシ
シリル基、トリメトキシシリル基、トリフェニルシリル
基のごときシリル基等を挙げることができる。

また、該６−アミツベニシラン酸の反応性誘導体とは、
６−アミノ基が活性化された誘導体を意味する。活性化
は、例えばトリメチルシリル基のごときシリル基の導入
によ）行なわれる。

アミド結合形成反応は、溶媒中で行なうのが好ましく、
溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、アセトニトリル、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
酢酸エチルのごとき不活性布Ｓ溶媒が用いられる。これ
らのうち親水性溶媒は水と混合して使用することも可能
である。

反応は、通常冷却ないし室温で行なわれるが、加温下で
行なうこともある。すなわち、通常は一３０〜３０℃の
範囲から選ばれるが、好ましくは、α−置換ウレイドフ
ェニル酢酸を活性エステルおよび活性アミドの形で用い
る場合は０〜１０℃、酸無水物の形で用いる場合は−１
５〜−５℃、またけ峻へａゲン化物の形で用いる場合ｔ
ｆ−２０〜−１０℃である。

反応時間け、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常、０．５〜４８時間、好まし
くは１〜２４時間の範囲で適宜選択される。

アミド結合形成反応を行なわせた後、当該生成物が保護
基を有する場合はその除去を行なう。

前記Ｂｎ　、　ＢＩＳおよびＹｌに含まれる水酸基の保
護基の除去は、アシル基の場合は、無機または有機塩基
による処理により行なうことができ、無機塩基の例とし
て、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、水酸化マグネシウム。

水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類全
域塩、炭酸水素ナトリウム。

炭酸水素カリウム等の東炭酸アルカリ金属塩、燐酸カル
シウムのごとき＠醗アルカリ土類金属塩、燐酸水素ジナ
トリウム、燐酸水素ジカリウム等の燐酸水素アルカリ金
属塩、アンモニア等を挙げることができ、有機塩基の例
として、アルカリ金属の酢酸塩、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、ジエチルアミ
ノエタノール、トリエタノールアミン等のアルコールア
ミンを挙げることができる。これ等塩基によるアシル基
の除去は、水またはアルコール性水酸基を有する有機溶
媒（例えば、メタノール、エタノール。

エタノールアミン）或はそれ等の混合物を用いて行なわ
れる。好ましい例として、メタノール性アンモニアＩ　
）　ＩＪエチルアミン−トリエタノールアミン−ジメチ
ルホルムアミド混合物を挙げることができる。

保護基がアラルキル基または置換アラルキル基である場
合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用いた接触還
元により除去を行なうことができる。更に、ｔ−ブチル
基、メトキシメチル基、７エナシル基、テトラヒドロピ
ラニル基等およびシリル基は、塩酸のごとき無機酸を用
いて除去することができる。

前記Ｙ１に含まれるカルボキシル基の保護基および前記
Ｒ１が意味するところの保護基の除去は、ノ・ロゲン化
低級アルキル基の場合は金属と酸、例えば亜鉛−酢酸に
よる還元により、アラルキル基および置換アラルキル基
の場合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用いた接
触還元により、或は嘴、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸
、陽イオン交換樹脂等の有機若しくけ無機酸または塩化
アルミニウムのごときルイス酸を用いて行なうことがで
き、更にシリル基は上記酸あるいけメタノールのごとき
アルコールによる処理によ）除去することができる　Ｒ
７が塩形成塙基の堝今は酸で処理することＫより除去す
ることができる。

反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に従って容
易に行なうことができる０例えば、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン。

酢酸エチルのごとき有機溶媒による抽出、或は活性炭素
、シリカゲル、イオン交換樹脂、デキストラン架橋重合
体、スチレン−ジビニルベンゼン若しくはアクリル酸エ
ステルの多孔質重合体等を用いた各種のクロマトグラフ
ィーを適用して行なうことができる。

前記一般式（ＩＩ）で表わされるα−置換ウレイドフェ
ニル酢酸は新規化合物であるが、例えば相当するα−ア
ミノフェニル酢酸に、水酸基および（または）カルボキ
シル基が保護された相当するＮ−置換ベンゾイル−Ｎ−
置換アルキルカルバミン酸ハライドを反応させ、次いで
必要により保護基を脱離させるととＫより型造すること
ができる。

ここで用いられる保護基及びそれ等の脱離手段は、Ｒａ
　、　ＢｌｌおよびＹｌの保護基について前述した通り
である。

前記一般式（１）で表わされる化合物、α−置換ウレイ
ドベンジルペニシリン類の他の製法は、一般式（Ｐ／） ￥− （式中、Ｒｓは保護された水酸基を意味する　ＹｌけＹ
Ｋ相当する基であって、水酸基またはカルボキシル基が
存在するときけ、それ（等）が保護されているものを意
味する。ＺけＩ・ロゲン原子を意味する。）で表わされ
るＮ−ペンゾイルカルノくミン酸ハライド類と一般式（
Ｖ） １１ （式中、Ｒ１１およびＲ７け前記と同一）で表わされる
α−アミノベンジルペニシリン類またはその反応性誘導
体とを反応させ、次いで、生成物中に存在する保護基を
除去することを＃徴とする方法である。

一般式（ＦＮ）において、ＲａおよびＹ”Ｋ含まれる保
護基け、それぞれｔおよびｆにおいて述べたと同一であ
る。一般式（Ｖ）で表わされるα−アミノベンジルペニ
シリン類の反応性誘導体とけ、そのα−アミノ基が活性
化された誘導体であり、而してその活性化は、該アミノ
基にトリメチルシリル基のごと勇シリル基を導入するこ
とＫよシ行なわれる。

反応は溶媒中で行なわせるのが好ましく、溶媒としては
、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ピリジン。

ジオキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジク四ル
エタン、酢酸エチルのごとき不活性有機溶媒が用いられ
る。これらのうち親水性溶媒は水と混合して使用するこ
とも可能である。

反応は、通常冷却ないし加温下で行なわれるが、好まし
くけ０〜３０℃である０反応時間は、通常１〜４８時間
、好ましくは１〜ＩＯ時間の範囲で選ばれる。

生成物中に存在する保護基の除去は、Ｂｌｌ　、　Ｒ６
゜Ｒ７およびＹｌの保護基の除去として述べた手段と同
・精製は前述したと同様な手段によ）行なわれる。

一般式（Ｗ）で表わされるＮ−ペンゾイルカルノくミン
酸ハライド類は新規化合物であるが、相当するベンズア
ミド又はその誘導体にジクロルメタン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルのごとき有機溶媒中で、ホスゲン、ト
リクロロメチルクロルホルメートのごときカルボニル化
剤を反応させることにより製造することができる。

一般式（１）で表わされるα−置換ウレイドベンジルペ
ニシリン類の一種である光学異性体の製造は、前記製造
方法において、所望の光学活性を有するα−置換ウレイ
ドフェニル酢酸（一般式（Ｈ））、α−アミノベンジル
ペニシリン類（一般式（Ｖ）　’）を用いることＫより
、また所望のジアステレオマーを形成しうる光学活性を
有するＮ−ベンゾイルカルバミン酸ハライド類（一般式
（ＩＶ）　）を用いることにより、効率よく行なうこと
ができる。上記光学活性物質は、通常の光学分割技術を
適用して得ることができる。

本発明の目的化合物、すなわち、前記一般式ｑ）で表わ
される化合物およびその医薬として許容され得る塩は他
のペニシリン系化合物の場合と同様に、種々の投与方法
に適する形態に処方され得る。

従って、本発明の実施の態様にはヒト又は動物医薬用に
適した種々の製薬組成物が含まれる。それらの組成物は
必要な製薬担体又は賦形剤を使用して常法により提供さ
れる。すなわち、注射用組成物として提供する場合は油
性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき
剤形をとることができる。

坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質、たとえばココ
ア乳脂、或（ｄその他のグリセリドを用いることができ
る。

これらの組成物は投与方法にしたがって０．１％以上、
たとえば５〜９９％好ましくけ１０〜６０％の話性物質
を含有することができる。

ヒトに対する投与量は、通常成人の場合ｉｏ。

〜３０００■の範囲で選ばれる。たとえば投与経路、回
数あるいけ体重、年令、症状にもよるが１日５００〜２
０００ＴＩＩｇの投与量が好ましい例である。

本発明の目的化合物の薬学上の特徴を示すために、その
幾つかＫついて、各種菌に対する菌発育最小阻止濃度（
ＭＩＯ，Ｑ／ｄ）およびマウスにおけるシュードモナス
−隋に対する感染治療・実験の結束（ｇＤｓｏ）を、従
来核菌に効力を有することが知られている６　−［Ｄ　
（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニルカルボニルアミノ）フェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸（一般名ピベラシリン）および６−　ＣＤ
　（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−３−メチル−１−ウレイド）−α−フェニルアセ
トアミド〕ペニシランｌｖ（以下、化合物Ｚともいう。

***特許公開公報’ｍ２９２１３２４に記載）と比較し
て示す。

１、　Ｍ　Ｔ　Ｏ測定結果 （１）　試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。ノ・−ト・インフエージ冒ン・プロス中で一
夜培養し１００〜１０００倍希釈した試験菌株の１白金
耳を、各漏電の化合物を含むハート・イン７Ｓ−ジ曹ン
・アガー（ＨＩ寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養
した後ＭＩＯを測定した。

（２）結果 表−１に示す、試験化合物を示す記号（Ａ。

Ｂ、・・・・・）は実施例における記号に対応する（以
下同じ）。

２、ＦｉＤｓｏ測定結果 （１）試験方法 ５週令、体重２１〜２５ｆのｄｄＹ系雄マウス５匹ｔ−
１グループとして用いた。被検菌株は、プレイン・ハー
ト・イン７エージ冒ン・アガー上、３７℃で一夜培養さ
れたものを５％ムチン中に懸濁させて、マウスの腹腔内
に投与された。

試験化合物は、種々の濃度に調製され、薗接種の１時間
および３時間後にマウスに皮下注射された。５日後、各
投与量におけるマウスの生存数から、Ｂ　ＤｓｏＭを算
出した。

イ２）　試−一趣結４早シ 、Ｆ記結果は、本発明の目的化合物が、試験管内て生体
内活性では優れていることを示している。

以下に実施例を挙げて、本発明の目的化合物の製造方法
を風体的に説明する。

実施例１゜ （１）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒ
ドロキシベンズアミド５．Ｏｆとトリメチルシリルクロ
ライド１２．９９とを含む乾燥ジクロルメタン７０肩ｌ
の幇燭液にトリエチルアミン１１．５ｆ’を含すｒ乾燥
ジクロルメタン溶液４０−を氷−氷冷却下に滴下する。

混液を窒素雰囲気中４０分間加熱遣流言せ、次いで冷却
下、−１０〜−５℃でトリクロロメチルクロルホルメー
トλ８！！ｔｌを滴下する。

液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間攪拌した後、
減圧下に過剰のホスゲンおよび溶媒を留去する。残渣に
冷却した乾燥ジクロルメタン８０ｍｊを加え、不溶物を
自然濾過により除去し、徒述の反応に供する。

（２）無水アンピシリンＩＯ，８ｆとトリエチルアミン
７．１１を含む乾燥ジクロルメタン溶液１００ｔｄにト
リメチルシリルクロライド７．８ｆ’ｆ５〜１０℃で滴
下する。同温度で１時間攪拌したも上記（１）で調製し
たジクロルメタン溶液を０〜５℃で攪拌下に滴下する。

５〜１０℃で１時間攪拌した後、減圧下に室温で蒸発乾
固させ、残渣に酢酸エチル３００ｄと冷６Ｎ−塩酸ＬＯ
Ｏ＊ｌの混合液を加え有機層を分取する。該有機層を冷
飽和食塩水３００ＷＬｌで洗浄し、次いで冷飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液３００ｄ’″ｃ２回にわけて抽出す
る０分離した水層を酢酸エチル１００ｇｑｅで洗浄し、
これに酢酸エチル２５０ｄを加え、冷６Ｎ−塩酸で両値
を約１．５とし、更に食塙を加えて水性層を飽和させた
後、有機層を分取する。該有機＃を冷飽和食塩水１００
ｄで洗浄螢、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。残留物を活性炭素（クロマトグラフ
用）のカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで
溶出させる。溶出液を集め、液量が約３０１１１１にな
るまで減圧濃縮し、次いでこれを鷺−ヘキサン３０〇−
中に攪拌下に加えると、６−　ＣＤ　（−）−α−（３
−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−１−ウレイド）−α−フェニルア
セトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ａともいう）５
．Ｏｆが白色粉末とし得られる。

Ｉ　　　ＲνＫＢ’（ｍ−１）：３７００〜２３００．
１７７５゜ａＳ １６７５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６０ＭＨｚ）δ（ＩＰ）
：Ｌ４１（３Ｈ。

ｓ）、１．５５（３）（、ｓ）、１４〜２．０（２Ｈ，
ｂｒ）。

３．３６（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５Ｃ２Ｈ
，ｂｒ）。

４．２０（ＩＨ、ｓ　）　、　５．３−５．８　（３Ｈ
，Ｓ）　、６．７〜７．５（８Ｈ，ｍ）　、９．２（２
Ｈ，ｂｒ）ＵＶ　　λＢｔ０ＨｓｓＤ）　：　２０９（
３，ｌＸ１０’）　、２９５（ｓａ！ ６．３Ｘ１０’）、２２５（肩）、２７１（６，ｌＸ１
０３）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （イ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−亀４−ジヒドロキシベンズアミド５、Ｏ２の
代わシにＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−↓４−ジヒ
ドロキシベンズアミド５．０　ｆを用い、以下同様に処
理すると６−　ＣＤ　（−）　−α−（３−（３，４−
ジヒドロキシベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシペン
チル）−１−ウレイド）−α−７エニルアセトアミド〕
ベニ７ラン酸（以下化合物Ｃともいう）　５．２　ｆが
白色の粉末として得られる。

Ｉ　　ＲｙＫＢ’（ｉ’）：　３７００〜２２００．１
７７０゜ガ＊ｔＬＭ １６７５．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ６．６０ＭＨｚ）δ（Ｐ）　
：　１．３　（６Ｈ。

ｂｒｓ）ｅｌ、４１（３Ｈ＊　ｓ）　＋１．５５（３）
Ｔ＋　ｓ）＋３．１〜３．９（４Ｈ，鶏）　＝４．２１
（ＩＨ，ｓ）　、５．３〜５．８（３Ｈ９嘱）、６．７
〜７−５（８Ｈ，惟）、９．１４（ＬＨ。

ｄ　ＩＪ−７Ｈｚ　）　−９，２４（Ｉ　Ｈ−ｄ　＊　
Ｊ−７Ｈｚ　）ＵＶ　　λＢｔ０Ｈｓｓ（ｇ）　：２０
７（２，２Ｘ１０’）、２２５（１ａｚ 肩）　、２７２（４，０Ｘ１０”）　、２９３（４，３
Ｘ１０３）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ロ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシエ
トキシ）−＆４−ジヒドロキシベンズアミド５、Ｏｆの
代わ）にＮ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル
）−’＆４−ジヒドＶキシベンズアミド５．Ｏｆを用い
以下同様に処理すると６−　ＣＤ　（−）−α−（３−
（３，４−ジヒドロキシベンソイル）−３−（２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ウレイド〕−α
−フェニルアセトアミド〕ペニシラン啼（以下化合物り
ともいう）５．２ｆが白色の粉末として得られる。

Ｉ　　　ＲｙＫＢｒ（ｉ’）：３７００〜２２００．１
７７５゜惰ａＳ １６７５．１６００，１５１５．１０５ＯＮ　Ｍ　Ｒ，
（Ｔ）Ｍ２Ｏ−ｄ６，６０ＭＨｚ）δ（１１１１１）　
：　１．４１　（３Ｈ。

ｓ）　、１．５５（３Ｈｅｓ）　、３．３〜４．１（８
Ｈ，ｍ）　。

４．２０　（ＩＨ、ｓ　）　、　５．３〜５．８（３Ｈ
，愕）、６．７〜７．６（８Ｈ，＠）　、９．０８（１
１（、ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ）　。

９．２０　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）ＵＶ　　λ”
０Ｈ＊ｍ（ｇ）　：　２０７（２，８Ｘ１０’）　、　
２２４η１Ｓ雲 （肩）、２７０（４，６Ｘ１０”）、２９５（４，６Ｘ
ｌＯ’）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ハ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシ７
’ｏビル）−１４−ジヒドロキシベンズアミド５、Ｏｆ
の代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−３，４−ｑヒ
ドロキシベンズアミド５．Ｏｆを用い、はつトリメチル
シリルクロライドを９．７　ｆ。

トリエチルアミンを８．６２を用い、以下同様（Ｃ処理
すると、６−ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−
１−ウレ（ｌ−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン
酸く以下化合物Ｅともいう）　７．　ＯＳ’が白色の粉
末として得られる。

Ｉ　　ＲνＫＢ’（ｃｉ’）：３７００〜２３００．１
７７５゜惰ａｓ １６７５．１６００，１５１５，１０５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６．６０ＭＨｚ）δ（Ｐ）１．４１（３）
（。

ｓ）＋１．５６（３Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）。

３．４０（２ｆ（、ｂｒ）　、３．８５（２１（、ｂｒ
）、鋸ｉ苺卸−躊ｉ４．２０　（ＩＨ、ｓ　）　、　５
．３〜５．８（３Ｈ，ｓ）、６．７〜７．６（８）（、
％）、９．１１（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、９．１５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７
Ｈｚ）Ｕ　　Ｖ２”ＯＨｓｓ（ｇ）：２０８（２，８Ｘ
１０’）、２２４０Ｆり。

ａＷ ２７２（５，９Ｘ１０３）　、２９５（５，９Ｘ１０’
）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ニ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル’）　−３，４−ジヒドロキシベンズアミド５．
Ｏｌの代わりにＮ−（２−シアノエチル）−３，４−ジ
ヒドロキシベンズアミド４．Ｏｆを用い、１つトリメチ
ルシリルクロライドを７．９ｆ、）リエチルアミンを７
．１２用い、以下同様に処理すると、６−　ＣＤ　（−
）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−
３−（２−シアノエチル）−１−ウレイド）−α−７エ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｆともい
う）４．Ｏｆが白色の粉末として得られる。

Ｉ　　　Ｒ，ｙＫＢ’（ｆｆｉ’）：３７００〜２３０
０．２２００゜１５ｍ １７７０．１６８５，１６００，１５１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６，６０ＭＨｚ）δ（Ｐ）：１．４１（３
Ｈ。

ｓ）　、Ｌ５５（３１−１，ｓ）　、２．７８（２Ｈ，
ｂｒ）、３．９８（２Ｈ，ｂｒ）、４．２０（ＩＨ，ｓ
）　、５．３〜５．８　（３Ｈ１犠）、６．７〜７．５
（８Ｈ，％）　、９．０９（ＩＨ，４Ｊ−７Ｈｚ　）　
、　９．１４　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ　）ｔＯＨ Ｕ　　　　Ｖ２　　　　　　ｓｍ（ｆ）：２０７（１８
Ｘ１０）、２２５（肩）−１１＆８ｍ ２７６（５，ｌＸ１Ｇ”）、２９５（５，５Ｘ１Ｇ”）
塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （ホ）実施例１（１）においてＮ〜（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１４−ジヒドロキシベンズアミドい、且つ、
トリメチルシリルクロライドを５．９Ｐ、　　トリエチ
ルアミンを５．３２用い、以下同様に処理すると６−　
（Ｄ　（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）−３−エトキシカルボニルメチル−１−ウレイ
ド）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン嘴（以下
化合物Ｇともいう）　４．　Ｏｆが白色の粉末として得
られる。

ＩＲνＫＢｒ（ｃＲ−”）　：３７００〜２２００　、
１７７０　。

π−１ｚ １７３０．１６８５，１６００，１５１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６．６０ＭＨｚ　）δ（−）　：　ＬＯ〜
１．４　（３Ｈ。

惰）　、１．４０（３Ｔ（、ｓ）　、１．５５（３Ｈ，
ｓ）、３．８〜４．６（４Ｈ，ｓ）　、４．２０（ＬＨ
，ｓ）　、５．３〜５．９（３Ｈ２囁）、６．７〜７．
６（８Ｈ，惰）、９．２２（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、９．４７（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７
Ｈｚ）ＵＶλ”０Ｈｓｓ（’）＝２０８（１５Ｘ１０’
）、２２６（肩Ｘ１１ｍ ２５８（４，８Ｘ１０”）　、２９４（４，８Ｘ１０”
）慣化第二鉄呈色反応：＠性（暗緑色） （へ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキクベンズアミド５、Ｏｆ
の代わりに、Ｎ−ベンジル−人４−ジヒドロキシベンズ
アミド５．Ｏｆを用い、且つト１）メチルシリルクロラ
イドを８．４ｆ、）リエチルアミンを７．５ｆ用い、以
下同様に処理すると６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（
３，４−ジヒドロキシペンソイル）−３−ベンジル−１
−ウレ（）’　）−α−フェニルアセトアミド〕ペニシ
ラン酸（以下化合物Ｈともいう）４．Ｏｆが白色の粉末
として得られる。

Ｉ　　ＲｙＫＢ’（ｍ−１）：３７００〜２２００．１
７７０゜ａ１ １６８０．１６００．１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　８０−ｄ＠　、　６０ＭＨｚ）δ
（ＩＦ）：１．４２（３）（。

ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、４．２１（ＬＨ，ｓ）、
４．８〜５．１（２Ｈ，ｂｒｓ）　、５．３〜５．８（
３Ｈ，ｍ）　、６．７〜７．６（１３Ｈ，ｍ）　、９．
１６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ）。

９．２４（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ） ＴＪ　　Ｖ　λ”ＯＨ８ｍ（＃）　：　２０８（３，２
Ｘ１０’）　、２７２（４，７′ｌＩ＆８ｇ１ Ｘ１０３）、２９５（５，３だ１０３）塩化第二鉄呈色
反応：陽性（暗緑色） （ト）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシ７
’　ｏ　ヒｋ　）　−３，４−ジヒドロキクベンズアミ
ド０５、Ｏｆの代わりにＮ−シアノメチル−＆４−ジヒ
ドロキシベンズアミド２．７　ｆを用い、院つ、トリメ
チルシリルクロライドを５．８ｆ、トリエチルアミンを
５．２９用い、以下同様忙処理すると６−ＣＤ（−）−
α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンソイル）−３−
シテノメチルー１−ウレイド）−α−クエニルアセトア
ミド〕ペニシラン酸（以下化合物Ｉともいう）　２．　
Ｏｆ力（白色の粉末として得られる。

Ｉ　　ＲＷＫＢ’　（ｍ’）　：　３７００〜２３００
．１７７０゜ａｇ １７００．１６００．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、６０ＭＨｚ　）δ（！！
ＩＩ）：１．４１（３）（。

ｓ）　、１−５６（３Ｈ，ｓ）　、４．２０（ＩＨ，ｓ
）、４．６（２Ｈ、ｂｒｓ）　、　５．３＝、　５．８
　（３Ｈ、ｍ）　、　６．８〜７．６（８Ｈ＝　ｓ）　
−９，２１（２Ｈ＃　ｄ　＊　Ｊ　！７　Ｈｚ　）Ｕ　
　Ｖ　２　”　０Ｈｓ９１Ｌ（’）　’　２０７　（３
，３×１０’）　＄　２２６　（ＩＦ）　−Ｓ ２７８（６，９Ｘ１０３）、２９６（７，４Ｘ１０３）
塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （チ）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１４−ジヒドロキシベンズアミド５、Ｏｆの
代わりＫＮ−フルフリル−３，４−ジヒドロキシベンズ
アミド５．Ｏｆを用い、且つ、トリメチルシリルクロラ
イドを９．２１Ｆ、）ＩＪエチルアミンを８．２ｆ用す
、以下同様に処理すると６−ＣＤ（−）−α−（３−（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−フルフリル−
１−ウレイド）−ａ−７エニルアセトアミド〕ペニシラ
ン崎（以下化合物Ｊと本いう）　５．５　ｆが白色の粉
末として得られる。

Ｉ　　ＲＷ−、、Ｃｏ５ｔ　）：　３７００〜２２００
．１７７０　。

１６８０．１６００．１５１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６，６０ＭＨｚ）’（ｌｐｌ）　
：　Ｌ４１　（３Ｈ，５）−１，５５（３Ｈ，ｓ　）　
、４．２０（ＩＨ，ｓ）　、４．８〜５．１（２Ｈ、ｂ
ｒｓ）　、　５．’３〜５．８　（３Ｈｔｓ）　、　Ｋ
ｌ〜７．６（１１Ｈ，ｓ）　、９．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）ＵＶλ、。、ｓｍ（ｇ）　：　２０ｇ　（１
４Ｘ　１０’）　、２７２　（５，３ＸＩＯ”）、２９
４（５，８Ｘ１０３）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑
色） （す）実施例１（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド５．０２
０代わりにＮ−（３−アセトキシプロピル）−３，４−
ジヒドロキシベンズアミド５．　Ｏｆを用い、且つ、ト
リメチルシリルクロライドを８．１？、トリエチルアミ
ンを７．２を用い、以下同様に処理すると６−　ＣＤ　
（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）−３−（３−アセトキシプロピル）−１−ウレイドＪ
−α−フェニルアセトアミド〕ペニシラン轡（以下化合
物にと４いう）１ｓｔが白色の粉末として得られる。

Ｉ　　Ｒ＆１．、（ｍ）：３７００〜２３Ｇ０．１７７
５゜１７３０．１６８０，１６００，１５１０゜Ｎ　Ｍ
Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠、６０ＭＨｚ）Ｊ（Ｐ）：１４１（
３Ｈ，ｓ）。

１５〜２．１（２Ｈ，ｂｒ）　ｔｌ、５５（３Ｈｅｓ）
　ｔｌ、８ｇ（３Ｈ，ｓ）、１６〜ｔｌ（４Ｈ，ｓ）、
４．２１（ＩＨ。

＊　）　＊　５．３〜５．８　（３Ｈｓｍ）　＃　６．
８〜７．６　（８Ｈｅｓ）＊９．１７４１Ｈ，ｄ　、Ｊ
＝７Ｈｚ）、９．３０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ） Ｕ　　Ｖ　２”ＯＨｍ５　（ｇ）　：　２０５　（２，
８Ｘ１０’）　、２２３（Ｊｌｆ）。

％ａ＃ ２７２（４，０Ｘ１０３）、２９３（４，４Ｘ１０３）
塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例２ （１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒド
ロキシベンズアミド５．Ｏｆとトリメチルシリルクロラ
イドｌ　３．８　ｆを乾燥ジクロルメタン３０ｄとテト
ラヒドロ７ラン３０−の混合溶媒に懸濁させ、これにト
リエチルアミン１２．３９を含む乾燥ジクロルメタン溶
婿３０ゴを氷−水冷却下に滴下する。混液を窒素雰囲気
中４０分間加熱這流言せ、次いで冷却下、−１Ｏ〜−５
℃でトリクロロメチルクロルホルメート３．０−を滴下
する。液温を徐々に上昇させ、０〜５℃で２時間攪拌し
た後、減圧下Ｋ”−１１４剰のホスゲンおよび溶媒を留
去する。残渣に＃、燥クジクロルメタン８０ｄ加え、不
溶物を自然ｐ過により除去し、後述の反応に供する。

（２）無水アンピシリン１１．６　ｆとトリエチルアミ
ン７．６ｆを含む乾燥ジクロルメタン溶液１１０＊／に
トリメチルシリルクロライド８．４ｆを５〜１０℃で滴
下する。同温實で１時間攪拌した後、上記（１）で請判
したジクロルメタン溶液を０〜５℃で攪拌下に滴下する
。５〜１０℃で１時間攪拌した後、冷飽和食塩水約１０
０＊／を加え有機層を分取する。該有機層を冷飽和食塩
水３００−で洗浄し、次いで冷吻和炭酸水素ナトリウム
水溶液３００ｔｒｒｌで２回にわけて抽出する０分離し
た水層を酢酸エチル１００−で洗浄し、これ（（酢酸エ
チル２５〇−を加え、冷６Ｎ−塩酸で…値を約１．５と
１７、−に１１塩を加えて水性層を胞和させた後、有機
層を分取する。該有機層を冷飽和食塩水１００ｗ７で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を８ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ　Ｈ−２０
（ＦＩＮＥ　ＣＨＩ！１Ｍｌ０ＡＬｓ社製デキストラン
架橋重合体の商品名）のカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンで溶出させる０次いで液量が約３０４にな
るまで減圧濃縮しこれをジエチルエーテル３００ｗｔ１
で処理すると６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ウレイド）−α−フェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸（以下化合物Ｂともいう）　３．　Ｏｆが
白色の粉末として得られる。

Ｉ　　　ＲνＫＢｒ（ｆｆｉ”）：３７００〜２２００
，１７７０゜Ｗ雲 １６７５．１６００，１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　６０ＭＨｚ　）δ（
Ｐ）：１．４１（３Ｈ。

ｓ）　、１．５６（３Ｈ，ｓ）　、３．３〜４．１（４
Ｈ，ｓ）　。

４．２１（ＩＨ、ｓ　）　、５．３〜５．８　（３Ｈ，
り　、６．７〜７．６（８Ｈ，ｍ）　、９．２１（ＩＨ
，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ）　。

９．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） ＵＶ　　λ”ＯＨｎｍｃｌ）　：　２０４　（３，３Ｘ
　１　（１’）、２２１（愕ατ 肩）、２６６（５，４Ｘ１０３）　、２９５（５，６Ｘ
１０３）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例３ アモキシシリン・３水和物１２．９　ｆの乾燥ジクロル
メタン７０ｄ聚濁液に、１０〜１５℃でＮ、０−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド１１９ｆ１ｆｒ：加え
均一になるまで攪拌し、これに実施例１（１）で調製し
たジクロルメタン溶液を５〜１０℃で滴下する。同温ス
で１時間攪拌し、減圧下に室温で蒸発乾固させた後、残
渣に酢酸エチル２５０育１１テトラヒドロフラン５０−
及び冷ＩＮ−塩酸１００ｒｄの混合液を加え、有機層を
分取する。該有機層を冷飽和食塩水３００ｍｌで洗浄し
、次いで冷胞和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液３００ｍ
ノで２回に分けて目的物を抽出する。これに酢酸エチル
２５０−とテトラヒドロフラン５０ＷｔＩ！との混合溶
媒を加え、冷６Ｎ−塩酸で田値を約１．５とし、次いで
食塩を加えて水性層を飽和させた後、有機ｉ＠を分取す
る。分取した有機層を冷飽和食塩水１００ザで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。残留物を活性炭素（クロマトグラフィー用）のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出させる
。溶出液を集め、液量が約３０４になるまで減圧濃縮し
、次いでこれを３００ｍ１のエチルエーテル中にキ拌下
に加えると、６−　ＣＤ　（−）−α−（３−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ウレイド）−α−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸（以下化合物りとも
いう）４．５ｆが白色の粉末として得られる。

Ｔ　　Ｒ，ｖＫ８’（ｉｌ）：３７００〜２３００　、
１７７０゜η１ａｚ １６８０．１６１０．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ、　６０ＭＨｚ　）δ（Ｆ
　）　：　１．４２　（３Ｈ、ｓ　）。

１．５６（３Ｈ，ｓ）　、１．３〜１．９（２Ｈ，ｂｒ
）、３．１〜４．０（４Ｈ，ｓ）　　、４．２０（ＩＨ
，ｍ　）　　、　　５．３〜５．７（３Ｈ，ｍ）、６．
５〜７．３（７Ｈ，ｗ）　、９．０（２Ｈ。

ｂｒ） ＵＶλＰ！ｔｏ）］鱈（ε）：２０６（２，８Ｘ１０’
）、２２４（２，２惰４ｚ ＸＩＯ’）、２７６（６，６Ｘ１０３）、２８３（６，
４Ｘ１０３）、２９５（５，４Ｘ１０　） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例４゜ （１）Ｄ（−）−フェニルグリシン４．７２とトリメチ
ルシリルクロライド７．８１とを含む乾燥ジクロルメタ
ン１００−の聚濁液に、トリエチルアミン７゜１１を５
〜１０℃で滴下する０次いでＮ、Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミドＩＮＩＩ！を同温度で滴下し、常
温で１時間攪拌した後、実施例１（１）で調製したジク
ロルメタン溶液を５〜１０℃で攪拌下に滴下する。同温
度で１時間攪拌し、次いで減圧下に室温で蒸発乾固させ
た後、残渣に酢酸エチル３００Ｍと冷ＩＮ−塩酸１００
ｍＪの混合液を加え、有機層を分取する。核有＃！層を
冷飽和食塩水３００ＷＬｌ！で恍浄した後、冷飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３００Ｗｄｌで２回に分けて目的
物を抽出する０次いで該水層に酢酸エチル２５０＋＋／
を加え、冷６Ｎ−塩酸で…値を約１．５とし、これに食
塩を加えて水性層を飽和させた後、有機層を分取する。

分取した有機層を冷飽和食塩水１００＋ｙ／で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。残留物をアセトン−クロロホルムで（３−ヒドロ
キシプロピル）−１−ｒ：ｙｖイト）フェニル酢酸５．
５ｆが白色結晶として得られた。

融点　１３９〜１４１℃（分解） 元素分析　０１１１Ｈ２（ｌＮ２０７　’Ｈ２０として
０　　　　　　　　ＨＮ 計算値（至）　　５６．１６　　５．４６　　６．８９
実測値（至）　　５６．３０　５．４０　６．８７Ｉ　
　ＲｙＫＢ’（６１１−”）：３５４０．３５００．１
６９０゜惰４ｘ １６７０．１５９５　．１５２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０７ｄｓ、６０ＭＨｚ）δ（Ｐ）　
：　１．３〜２に、０　（２Ｈ。

惰）、３．３５（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７３
（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ−６，５Ｈり、５．２２（ＩＨ，ｄ　ｅＪ−７
Ｈｚ）。

６．７〜７．５（８Ｈ，惰）、９．１９（１）（、ｄ　
、Ｊ−７Ｈｚ）塩化第二鉄呈色反応：＠性（暗緑色） （２）上記（１）で得られるフェニル酢酸４．Ｏｆとト
リメチルシリルクロライド４．９２を含むＩＩＪＦ、％
ジクロルメタン５０ｄの懸濁液罠、５〜ｌｏ℃でトリエ
チルアミン４．２１を滴下後、１５〜２０℃で１時間攪
拌して上記フェニル酢酸のトリメチルシリル化溶液を得
、後述の反応に供する。

（３）トリクロロメチルクロロホルメー）１．２Ｆを含
む乾燥ジクロルメタン溶液３０ｄに、−２０℃でジメチ
ルホルムアミド０．８ｆを加え０〜５℃で１時間攪拌し
た後、−３００で上記（２）で調製したジクロルメタン
清液を加え、−１０℃〜−１５℃で１．５時間攪拌する
。次いでこれに６−アミツベニシラン酸２．９　ｆ　？
含む乾燥ジクロルメタン５０＋１／の懸濁液にＮ、０−
ビストリメチルシリルアセトアミド５．５ｆを加えて溶
解させた液を、−１０〜−１５℃で滴下し、同一温度で
１時間攪拌する。

以下、実施例１（２）と同様な抽出操作及び精型を行い
化合物Ａ　４．　Ｏｆを得る。このものは実施例１の方
法で得られたものと、Ｉ　Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおい
て一致した。

（イ）実施例４（１）において、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りＫＮ　−（２−ヒドロキシエチル）−３゜４−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、Ｄ（
−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
　−３−（’２−ヒドロキシエチル）−１−ウレイド）
フェニル酢酸を合成し、このものを実施例４（２）と同
様の操作を行うことにより化合物Ｂを得る。このものは
実施例２の方法で得られたものとＩＲ，ＮＭＲおよびＵ
Ｖにおいて一致した。

（ロ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）　−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りにＮ−（５−ヒドロキシ４ンチル）−３、４−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、Ｄ（
−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−３−（５−ヒドロキシ４ンチル）−１−ウレイド）フ
ェニル酢酸を合成し、このものを実施例４（２）と同様
の操作を行うことばより、化合物Ｃを得る。このものは
実施例１（イ）の方法で得られたものとＩＲ。

ＮＭＲ訃よびＵＶＫ訃いて一致した。

（ハ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にＮ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）　−
３，４−ジヒドロキシベンズアミドを用い以下同様の処
理をし、　Ｄ　（−）−α−〔３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル）−１−ウレイド〕フェニル酢酸を合成し、
このものを実施例４（２）と同様の操作を行うことによ
り、化合物りを得る。このものは実施例１（ロ）の方法
で得られたものとＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致
した。

（ニ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズ−アミドの代わ
りにＮ−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロキ
シベンズアミドを用い、且つトリメチルシリルクロライ
ド及びトリエチルアミンの量を１モル当量分だけ減らし
て用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−メトキ
シエチル）−１−ウレイド）フェニル酢酸を合成し、こ
のものを実施例４（２）と同様の操作を行うことにより
化合物Ｅを得る。このものは実施例１（ハ）の方法で得
られたものとＩＲ，、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致し
た。

（ホ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わりに
、Ｎ−（２−シアノエチル）−３，４−−ジヒドロキシ
ベンズアミドを用い、且つトリメチルシリルクロライド
及びトリエチルアミンの肴を１モル当量分だけ減らして
用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（３
，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（２−シアノエ
チル）−１−ウレイド）フェニル酢酸を合成し、とのも
のを実施例４（２）と同様の操作を行うことにより化合
物Ｆを得る。このものは実施例１（ニ）の方法で得られ
たものとＩＲ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（へ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にＮ−エトキシカルボニルメチル−亀４−ジヒドロキシ
ベンズアミドを用い、且つ、トリメチルシリルクロライ
ド及びトリエチルアミンの量を１モル当量分だけ減らし
て用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（
亀４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−エトキシカルボ
ニルメチル−１−ウレイド）フェニル酢酸を合成し、こ
のものを実施例４（２）と同様の操作を行うことにより
化合物Ｇを得る。このものは実施例１（ホ）の方法で得
られたものとＩＴＬ。

ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（ト）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシフ
ロピ／ｌ／）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代
わりにＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシベンズアミ
ドを用い、ｑつ、トリメチルシリルクロライド及びトリ
エチルアミンの量を１モル当量分だけ減らして用い、以
下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（３，４−ジ
ヒドロキシペンソイル）−３−ベンジル−１−ウレイド
）フェニル酢酸を合成し、とのものを実施例４（２）と
同様の操作を行うことにより化合物Ｈを得る。

このものは実施例１（へ）の方法で得られたものとＩ　
Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（チ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）　−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わ
りにＮ−シアンメチル−３，４−ジヒドロキシベンズア
ミドを用い、且つ、トリメチルシリルクロライド及びト
リエチルアミンの量を１モル当量分だけ減らして用い、
以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（亀４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）　−３−！シアノエチルか−１
−ウレイドＪフェニル酢涜を合成し、このものを実施例
４（２）と同様の操作を行うことにより化合物■を得る
。このものは実施例１（ト）の方法で得られたものとＩ
Ｒ，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（す）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代わり
にＮ−フルフリル−３，４−ジヒドロキシベンズアミド
を用、且つトリメチルシリルクロライド及びトリエチル
アミンの量を１モル当量分だけ減らして用い、以下同様
の処理をし、Ｄ（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−３−フルフリル−１−ウレイド）フ
ェニル酢峻ヲ合成し、このものを実施例４（２）と同様
の操作を行うことにより化合物Ｊを得る。

このものは実施例１（チ）の方法で得られたものとＩＲ
，ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

、、（ヌ）実施例４（１）においてＮ−（３−ヒドロキ
シフェニル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド。

の代わシにＮ−（３−アセトキシプロピル）−＆４−ジ
ヒドロキシベンズアミドを用い、且つ、トリメチルシリ
ルクロライド反びトリエチルアミンの量を１モル当量分
だけ減らして用い、以下同様の処理をし、Ｄ（−）−α
−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（
３−アセトキシプロピル）−１−ウレイド）フェニル酢
酸を合成し、このものを実施例４（２）と同様の操作を
行うととＫよシ化合物Ｋを得る。このものは実施例１（
す）の方法で得られたものとＩ　Ｒ，。

ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（ル）実施例４（１）においてＤ　（−）−フェニルグ
リシンの代シにＤ　（−）　−（４−ヒドロキシフェニ
ル）グリシンを用い、以下同様釦処理して、Ｄ（−）−
α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−１−ウレイド）−α−（
４−ヒドロキシフェニル）酢酸を合成し、このものを実
施例４（２）と同様の操作を行うことにより化合物りを
得る。このものは実施＠３の方法で得られたものとＩＲ
。

ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

実施例５゜ （１）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジ４
ｆを加えた後、室温で攪拌しながらトリエチルアミン１
１．９８　ｆをゆっくり滴下する。混合物を６０分間加
熱還流した後、ｌＯ℃迄冷却し、次いでトリクロロメチ
ルクロロホルメートＬ６ｄを加え２５℃で３時間攪拌す
る。

（２）無水アンピシリン９．５ｆを酢酸エチル１００−
中に懸濁させ、トリメチルシリルクロライド６゜５２を
加えた後、水冷下に攪拌しながらトリエチルアミン６、
１　ｆ　’ｉゆっくり滴下する。５〜１０℃で１時間攪
拌した後（１）で調製したテトラヒドロフフン溶液を加
え、約２０℃で１〜２時間攪拌する。反応終了後水２０
０＋Ｉｔｌを加えさらに攪拌する。

充分攪拌した後静蟹し有機層を分取する。該有機層す）
　ＩＪウム水溶液２００４で抽出する０分離した水層を
酢酸エチルで洗浄する。次いでこれに酢酸エチル２００
４を加え、冷６Ｎ−塩酸で…値を約１〜２とし、更に食
塩を加えて水性層を飽和させた後、有機層を分取する。

咳有機ｒｆｉＩを冷飽和食塩水１００−で３回洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで屹燥させ、減圧下に濃縮し、次
いでこれを算−ヘキサン５０〇−中に攪拌下に加えると
、粗化合′＃ＡＡ１１．５ｆが黄白色の粉末として得ら
れる。

この粗化合物Ａ　７．　Ｏｆ及び炭酸水素す）　ＩＪウ
ム０゜Ｑｆ’４冷＊３０−！て溶解させた後、ダイヤイ
オンＨＰ−３０（商品名、三菱化成社製）を用いて、カ
ラムクロマトグラフィー（３５０ｄ）に付し、水次いで
含水アセトン（アセトン濃度＝１０ｖ／ｖ％）で熔出さ
せる。集めた溶出液に酢酸エチル２００−を加え、冷６
Ｎ−塩酸で声値を約１．５とし、次いで食塩を加えて水
層を飽和させた後、有機層を分取する。得られた有機層
管冷嘲和食塩水１００ｍ／で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に液量が約３０ａｆｆになるま
で濃縮する。これを５−ヘキサン３００−中に攪拌下加
えると化合物Ａ５．Ｏｆが白色の粉末として得られる。

このものは実施例１の方法で得られたものとＩＲ，ＮＭ
ＲおよびＵＶにおいて一致した。

（イ）実施例５（１）において、Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）　−３，４−ジヒドロキシベンズアミドの代
わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒド
ロキシベンズアミドを用い、以下同様の処理をし、化合
物Ｂを得る。このものは実施例２の方法で得られたもの
とＩ　Ｒ、ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

（ロ）アモキシシリン・３水和物１２．９　ｆの酢酸エ
チル７０ｄ懸濁液に、１０〜１５℃でＮ、０−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド１２．９ｆを加え均一に
なるまで攪拌し、これに実施例４（１）で調製したテト
ラヒドロフラン溶液を加え、約２０℃で１〜２時間攪拌
する。以下同様の処理をし、化合物Ｌ　４．７　ｆを得
る。このものけ実飛例３の方法で得られたものとＩＲ，
ＮＭＲおよびＵＶにおいて一致した。

出願人　　中外製薬株式会社 代理人　　安　＠　憲　章 第１頁の続き ０発　明　者　野藤隆夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　根橋敏行 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　原田祐輔 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　遠藤久男 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　木村孝雄 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小島佳奈 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　松本雅彦 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　岡崎溶用 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小川春樹 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　新藤実 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式 （式中　ＢＩ　Ｆｉ水素原子または水酸基を、ＸはＯｓ
   〜Ｓの低級アルキル基を、そしてＹはＸの置換基０１〜
   ４の低級アルキル基、０２〜４の低級アルカノイル基、
   または水酸基若しくはＯｘ〜４の低級アルコキシ基で置
   換された０２〜４の低級アルキル基ｔ、Ｒ３は水素原子
   または０１〜４の低級アルキル基を、Ｒ４は水素原子、
   ニトロ基または０１〜４の低級アルコキシ基を、Ｒｓけ
   水酸基または基−００ＯＲ”　（Ｒ”は前記と同一）を
   意味し、％は、Ｙが基＋ＯＲ”）ｓでであるときは２を
   、その他の基であるときはｌを、惰Ｆｉ１．２または３
   を、ｊｌけ０．１．２またけ３を意味する。）で表わさ
   れる化合物またはその医薬として許容され得る塩。 ２）クレーム１）において、Ｘが０２〜５の低級アルキ
   ル基、Ｙが基＋ＯＲ”）ｓ、Ｒ”がＣ７〜４の低級アル
   カノイル基である化合物またはその医薬として許容ル基
   、鴨が１である化合物またはその医薬として許容され得
   る塩。 ４）クレーム１）において、Ｘ＃ｉＣ％〜５の低級アル
   キル基を、そしてＹけＸの置換基であり、基−＋０Ｒ２
   ）％。 たけ水酸基若しくはＣの低級アルコキシ基で１〜４ で置換された０２〜４の低級アルキル基を、Ｒ３は水素
   原子またはＣ１〜４の低級アルキル基を　Ｒ４け水素原
   子、ニトロ基またはＣ１〜４の低級アルコキシ基をＢＳ
   は水酸基または基−００ＯＲ’　（Ｒ”は前記と同−）
   を意味し、２けＹが基＋０♂）ｍであるときけ２を、そ
   の他の基であるときＦｉ１′ＩＩＩ：、惰け１゜２また
   け３を、Ｌは０．１．２または３を意味する化合物また
   はその医薬として許容され得る塩。 ５）クレームｌ）において、Ｘが０２〜３の低級アルキ
   ル基、Ｙ　カ基＋ＯＲ”）　ｓ、Ｒ”　カ水素ｉ　子、
   ０１〜３の低級アルキル基または「水嘴基で置換された
   ０２〜３の低級アルキル基」であり、そして犠が１であ
   る化合物またはその医薬として許容され得る塩。 ６）クレーム５）において、Ｒ２が水素原子である化合
   物またはその医薬として許容され得る塩。 ７）クレーム１）〜６）の化合物またはその医薬として
   許容され得る塩の少くとも１種を含有する抗菌剤。