l-Oxadéthiacéphames.
La présente invention concerne de nouveaux 1-déthia1-oxacéphames. Plus spécialement,-elle se rapporte à des composés de formule I ci-après, à des procédés pour les préparer et à l'utilisation de ces composés comme nouveaux intermédiaires pour la synthèse d'agents antibactériens puis-
<EMI ID=1.1>
même que comme nouveaux agents antibactériens eux-mêmes.
Les 1-déthia-1-oxacéphalosporines antibactériennes de la formule ci -après;
<EMI ID=2.1>
où X représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy ou méthyltétrazolylthio ont été décrites par Christensen dans
<EMI ID=3.1>
que dans différents brevets. Ces composés ont été obtenus par différentes voies de synthèse illustrées dans les schémas ci-après. L'introduction d'une fonction oxygène conduit à un mélange d'épiinères en raison de l'existence de l'ion carbonium intermédiaire en position 4 de l'azétidinone. Un tel mélange contient à peu.près pour moitié le 6-épimère inactif de la 1-déthia-1-oxacéphalosporine recherchée.
Schéma 1
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
( brevet japonais publié (non examiné) 51-41,385)
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
(brevet japonais publié (non examiné) 49-133,594)
<EMI ID=8.1>
où A représente un radical amino ou amino substitué, COB représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé, X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile, Ph re-
<EMI ID=9.1>
ou alkyle.
Le principe de l'invention est basé sur la découverte que le composé de départ (II) ci-après est cyclisé par l'attaque de l'atome d'oxygène depuis l'autre côté de la liaison du cycle de sorte que l'atome de carbone prend la configuration
<EMI ID=10.1>
Le radical a-RCONH formé peut être remplacé par un radical
<EMI ID=11.1> .< ou par formation d'une base de Schiff, épimérisation et hydrolyse aboutissant à la 1-déthia-l-oxacéphalosporine recherchée ayant la stéréochimie favorable. Suivant d'autres aspects, l'invention a pour objet les procédés de synthèse
<EMI ID=12.1>
1) Cyclisation
<EMI ID=13.1>
(Les nombres entre parenthèses indiquent les positions sur le noyau.) <EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
3) Addition de- XZ
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
et
Autres modifications de la molécule,'
étant entendu que dans les formules des schémas ci-dessus:
A représente un radical amino ou amino substitué;
E représente un atome d'hydrogène ou- un radical méthoxy;
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
R représente un radical monovalent résultant.de la soustraction du radical carbonyle d'un radical acyle d'acide carboxy-
lique ou carbonique;
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
COB représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé;
X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile et Z représente un radical labile.
6) Composés de formule:
<EMI ID=23.1>
où A, E et Y ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
I. LES COMPOSES
Les composés qui font l'objet de l'invention sont les composés (I)de la formule suivante:
<EMI ID=24.1>
où A représente un radical amino ou amino substitué;
E représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et Y représente un radical divalent de formule:
<EMI ID=25.1>
où COB représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé;
X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile et Z représente un radical labile.
Le substituant'faisant partie du radical amino substitué que représente A peut être choisi parmi les chaînes latérales connues des pénicillines et céphalosporines na-
<EMI ID=26.1>
du radical amino qui sont classiques en chimie des céphalos-Porines et pénicillines)-. Le radical A est susceptible de .^varier beaucoup dans sa nature parce qu'il n'a généralement guère de relation directe avec la modification des substituants aux autres endroits du noyau de céphame.
Ce radical acyle compte de préférence jusqu'à
15 atomes de carbone et peut être un radical acyle inorganique comme un radical acyle' carbonique (par exemple alkoxy- carbonyle, aralkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un radi- cal acyle sulfurique, un radical acyle phosphorique (par
<EMI ID=27.1>
alkoxyaminophosphoroyle); ou un radical acyle organique comme un radical alkanoyle, cycloalkanoyle, aralkanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkylphosphonyle.
Ces radicaux acyle, lorsque la chose est possible, peuvent être interrompus par un hétéroatome ou peuvent être non saturés ou substitués, par exemple par les halogènes, (par exemple le fluor, le chlore ou le brome), une fonction azotée (par exemple amino, hydrazino, azido, alkylamino,
<EMI ID=28.1>
aryloxy, acyloxy ou oxo) , une fonction sulfurée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, alkoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle), une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxyle, carbalkoxy, carbamoyle, alkanoyle, aroyle, amino. alkyle , aralkanoyle ou cyano) ou une
<EMI ID=29.1>
maléoyle ou succinoyle).
Le radical hydrocarboné qui est le substituant dans un radical amino représenté par A peut être un radical hydrocarboné aliphatique facile à éliminer (par exemple un radical alkyle, alkényle, aralkyle ou un autre radical hydroc_arboné aliphatique) ou un radical hydrocarboné aromatique monocyclique facile à éliminer (par exemple un radical phényle ou pyrimidyle) comptant de préférence 1 à
20 atomes de carbone. Ce radical hydrocarboné, lorsque la
<EMI ID=30.1>
ou peut être non saturé ou substitué (par exemple par des halogènes ou une fonction azotée, oxygénée, sulfurée, carbonée ou phosphorée, entre autres). Ce radical A peut être aussi un radical hydrocarbylamino divalent (par exemple alkylèneamino, aralkylèneamino, alkylidèneamino, aralkylidèneamino,
<EMI ID=31.1>
classiques faisant partie du radical amino substitué que représente A.
Les radicaux suivants sont des exemples typiques de ces radicaux acyle:
<EMI ID=32.1>
2) les radicaux halogénoalkanoyle en C2-C 5;
3) les radicaux azidoacétyle, cyanoacétyle, trifluorométhylthioacétyle et cyanométhylthioacétyle;
les radicaux acyle de formule :
<EMI ID=33.1>
où Q et Q' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar représente un radical phényle, un radical dihydrophényle ou un radical hétéroaromatique mono-
<EMI ID=34.1>
atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué (par exemple par un ou des halogènes comme le chlore, le brome, l'iode ou le fluor
<EMI ID=35.1>
6) les radicaux acyle dé formule:
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
ont les significations qui leur ont été données ci-dessus;
7) les radicaux acyle de formule :
<EMI ID=38.1>
où Ar a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et T
<EMI ID=39.1>
xycarbonyle dont le radical aralkoxy est mono- ou dicyclique et carbo- ou hétérocyclique notamment phtalidyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle dont le radical aryloxy est mono ou dicycli-
<EMI ID=40.1>
ou(alkoxy en Cl-C7)sulfonyle;
8) les radicaux acyle de formule:
<EMI ID=41.1>
où Ar a la signification qui lui a été donnée ci-dessus e.t W et W' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1>
carbonyle dont le radical aralkyloxy est mono ou. dicyclique
et carbo ou hétérocyclique, notamment carbobenzoxy ou diphényl-
<EMI ID=44.1>
ou dicyclique et carbo- ou hétérocyclique éventuellement substitue /_ par exemple par un ou des halogènes
<EMI ID=45.1>
nyle, thiopyronecarbonyle, pyridonecarbonyle, carbamoyle, guanidinocarbonyle, uréidocarbonyle éventuellement substitué
<EMI ID=46.1>
substitué équivalant aux radicaux uréidocarbonyle précités] ou bien W-N-W' représente dans son ensemble un radical phtalimido, maléimido ou énamino issu d'un composé carbonylé éno-
<EMI ID=47.1>
acétylbutyrolactone ou la 1,3-cyclopentanedione];
9) les radicaux acyle de formule:
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
en Cl-C5 et Ar a la signification qui lui a été donnée cidessus;
10) les radicaux 5-aminoadipoyle; 5-aminoadipoyle dont la fonction amino est protégée [par exemple par un radical al-
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
carboxyle est protégée [par exemple par un radical alkyle en Ci-05 ou aryle ou aralkyle mono- ou dicyclique et carbo- ou hétérocyclique] dont chacun est éventuellement substitué par un ou des halogènes ou radicaux alkyle en
<EMI ID=52.1>
11) les radicaux acyle de formule:
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
éliminer et éventuellement substitué (par exemple un radical t-butyle, 1,1-diméthylpropyle, cyclopropylméthyle, 1-méthylcyclohexyle, isobornyle, 2-alkoxy-t-butyle, 2,2,2-trichloroéthyle, benzyle, naphtyle, p-méthoxybenzyle ou pyridylméthyle).
En variante, le substituant, faisant partie du radical amino substitué représenté par A peut être un radical diacyle
<EMI ID=55.1>
D'autres substituants possibles pouvant faire partie du radical amino substitué représenté par A sont les radicaux
<EMI ID=56.1>
triméthylsilyle).
Les radicaux convertibles en radicaux amino ou amido
(par exemple les radicaux énamino, amido, azido, isocyanato ou isocyano) sont aussi des radicaux que A peut représenter.
Les deux substituants peuvent former un cycle qui com-
<EMI ID=57.1>
Des exemples du radical Ar ci-dessus sont les radicaux furyle, thiényle, pyrryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadia-zolyle, thiatriazolyle,pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle,
<EMI ID=58.1>
pyridazinyle, triazinyle, dihydrophényle, benzothiazolyle, quinoléyle ou naphtyle dont chacun est éventuellement substitué
<EMI ID=59.1>
Lorsque COB représente un radical carboxyle, B représente un radical hydroxyle.
En variante, B peut représenter un radical protégeant la fonction carboxyle. Ainsi, B peut représenter une fonction
<EMI ID=60.1>
radical méthoxy, éthoxy ou t-butoxy)�un radical aralkoxy mono-
ou dicyclique et carbo- ou hétérocyclique (comme un radical benzyloxy, méthoxybenzyloxy, ritrobenzyloxy, diphénylméthoxy
ou trityloxy), un radical aryloxy moue- ou dicyclique et
carbo- ou hétérocyclique (comme un radical phénoxy ou naphtyl-
<EMI ID=61.1>
radical triméthylstannyloxy, diméthylchlorosilyloxy ou triméthylsilyloxy), un radical acyloxy inorganique ou organique <EMI ID=62.1>
d'autres radicaux protecteurs de la fonction carboxyle..
Ces radicaux peuvent, lorsque la chose est possible, comprendre dans leur squelette carboné un hétéro atome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote et être
<EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1>
Parmi les radicaux protecteurs de la fonction carboxyle, des exemples typiques ce ces radicaux COB sont ceux
<EMI ID=65.1>
valant aux radicaux précités.
Habituellement, les radicaux protecteurs de la fonction carboxyle sont éliminés après la réaction et peuvent donc être de nature fort variable sans influence sur la nature du produit final et sans sortir du cadre de l'invention.
Les radicaux B protecteurs de la fonction carboxyle qui sont préférés du point de vue antibactérien sont ceux formant des esters acyloxyméthyliques, des esters phénacyliques, l'ester benzaldoximique, l'ester N,N-diméthylaminoéthylique, l'ester méthane suif onyléthylique, les sels de mé- . taux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et d'autres radicaux équivalant aux radicaux précités.
Par exemple, E peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy.
Le radical nucléophile X peut être tout radical introduit sur le radical méthylène fixé en position 3 du noyau de céphème au lieu du radical acétoxy de l'acide céphalospora-
<EMI ID=66.1> ou d'acides inorganiques (comme les acides carboxyliques, sulfoniques ou phosphoniques et acides minéraux), alkoxy en
<EMI ID=67.1>
cycliques et aryloxy monocycliques carbo- ou hétérocycliques, dont chacun est éventuellement substitué, par exemple, par
<EMI ID=68.1>
kylthio mono ou dicycliques carbo- ou hétérocyclique et arylthio mono ou dicycliqueset carbo- ou hétérocycliques dont chacun
est éventuellement substitué, par exemple,par un ou plusieurs atomes
<EMI ID=69.1>
ou arylamino mono- ou dicycliques et carbo- ou hétérocycliques dont chacun est éventuellement substitué, par exemple par un ou
<EMI ID=70.1> ou atomes d'halogène par exemple, de chlore, de brome ou d'iode/.
Les fonctions oxygénées préférées représentées par X
<EMI ID=71.1>
prenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, dont chacun est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux
<EMI ID=72.1>
ou hétérocyclique.. Les fonctions azotées préférées sont les radicaux azido et pyridinium.
Ce radical labile Z peut être la partie anionique d'un réactif nucléophile. Des exemples typiques en sont les atomes d'halogène et radicaux hydroxyle, acyloxy, aryl-
<EMI ID=73.1>
sulfinyle.
Lorsque les radicaux R, COB, Y et Z subissent des altérations indésirables en cours .de réaction, ils peuvent être protégés préalablement puis débarrassés des radicaux protecteurs ultérieurement à un stade convenable.
II. UTILISATION DES COMPOSES
<EMI ID=74.1>
avec un. rendement élevé par introduction ou. déplacement d'une double liaison en la position 3, remplacement du radical A par une chaîne latérale préférable du point de vue antibac-té rien et/ou élimination du radical protégeant la fonction carboxyle dans le radical COB, si nécessaire après introduction d'un substituant X satisfaisant du point de vue antibactérien au niveau de la liaison méthylénique en position 3 du noyau
<EMI ID=75.1>
son et les radicaux A, COB et X peuvent être remplacés par d'autres qui sont satisfaisants du point de vue antibactérien avant la formation du système cyclique de céphème recherché. La nature des radicaux A, COB et X dans les composés de départ et les composés intermédiaires dépend principalement de la commodité de conduite des réactions, de la stabilité des composés dans les conditions de réaction, de l'abondance des sous-produits, du prix de revient et des différents autres facteurs pratiques et techniques.
Les composés (1) peuvent être,par exemple; soumis.. -
<EMI ID=76.1> ture de 0 à 70[deg.]C'pendant 5 heures à 3 jours ou bien c) par cyclisation d'un composé (3) à l'aide d'un acide de Lewis
<EMI ID=77.1>
pendant 6 à 60 minutes. Les opérations a), b) et c) peuvent
<EMI ID=78.1>
pour les traitements correspondants décrits ci-après à propos des composés de l'invention. Quelques illustrations sont données par les exemples d'application ci-après:
<EMI ID=79.1>
où A, COB, X et Z ont les significations qui leur ont été données ci-despus,
R représente un radical acyle décarbonylé lorsque A représente une fonction a-amino RCONH.
Lorsque COB représente un radical carboxyle libre
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, les composés(1) sont d'utiles agents antibactériens. Ils peuvent être administrés suivant les besoins aux patients avec un véhicule
ou excipient classique en une dose..de 0,1 à 10 g par jour
par voie digestive ou parentérale en vue du traitement des infection s bactériennes provoquées par les bactéries Grampositives comme Streptococcus pyogenes ou Gram négatives comme Escherichia coli.
III. PROCEDES
Ces composés (I) sont obtenus par plusieurs réactions
de synthèse comme illustré par le schéma ci-après:
<EMI ID=80.1>
1) cyclisation
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
3) Addition de XZ
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Autre modification de la. molécule.
<EMI ID=87.1>
Z ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
Ces procédés sont expliqués en détail ci-après.
1) Cyclisation
Les composés (la)dans la formule desquels A représente un radical a-RCONH et E représente un atome d'hydro-
<EMI ID=88.1>
linoazétidines (II) correspondantes sous l'action d'un acide, comme illustré ci-après:
<EMI ID=89.1>
où R représente un radical monovalent qui est un radical
<EMI ID=90.1>
un radical.divalent de formule:
<EMI ID=91.1>
où COB représente un radical carboxyle ou carboxyle protégé,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile et Z représente un radical labile.
Le radical R qui est monovalent est un radical acyle carboxylique ou carbonique décarbonylé comme défini sous l'intitulé I composés.
<EMI ID=92.1>
des oxazolinoazétidines(II)correspondantes par réaction avec un acide. Des exemples typiques d'acides utiles sont les acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique), les acides sulfoniques
(par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, ou l'acide trifluorométhanesulfonique), les acides carboxyliques forts (par exemple l'acide trifluoroacétique), les acides de Lewis (par exemple le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure d'étain, le bromure d'étain,
le chlorure d'antimoine ou le trichlorure de titane) et. des acides analogues.
La réaction est habituellement achevée en 5 minutes à 10 heures et souvent 15 minutes à 3 heures à une température
<EMI ID=93.1>
posés (la) avec un rendement élevé. Si nécessaire, la réaction peut être exécutée sous agitation ou en atmosphère de gaz inerte (par exemple d'azote, d'argon ou dedioxyde de carbone).
La. réaction est généralement exécutée dans un solvant inerte. Des exemples typiques de solvants inertes sont les hydrocarbures (par exemple l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène), les halogénohydrocarbures (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, le tétrachlorure de-carbone ou le chlorobenzène),
les éthers (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diisobutylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne), les esters
(par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle ou le benzoate de méthyle), les cétones (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la cyclohexanone), les sulfoxydes (par exemple le diméthylsulfoxyde), les nitriles (par exemple l'acétonitrile ou le benzonitrile) et les solvants analogues, éventuellement en mélange. Les solvants hydroxylés peuvent réagir avec les composés de départ 0:1) en formant des sousproduits, mais conviennent aussi dans des conditions de réaction déterminées. Des exemples typiques de ces solvants hydroxylés sont l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le t-butanol ou l'alcool benzylique), les acides
(par exemple l'acide formique,l'acide acétique ou l'acide propionique) et leurs mélanges.
<EMI ID=94.1>
d'une oxazolinoazétidine(lDpeut être protégé au préalable
à l'aide d'un radical protecteur de la fonction hydroxyle
(par exemple un radical formyle, tétrahydropyrannyle etc.)
facile à éliminer dans les conditions de réaction.
Il peut arriver qu'une migration de la double liaison, l'introduction d'un radical nucléophile, une réaction d'élimination ou une réaction secondaire semblable ait lieu pendant la réaction désirée, mais ces réactions secondaires peuvent être aussi . appliquées intentionnellement pour
la meilleure marche d'un procédé de l'invention.
Suivant un exemple typique, une oxazolinoazétidine (II) est dissoute en quantité de 1 partie dans un mélange de 5
<EMI ID=95.1>
roforme ou le dichlorométhane) et de 0 à 10 parties d'un éther (par exemple d'éther ou de dioxanne) , et additionnée
de 1 à 0,001 équivalent molaire d'un acide (par exemple l'éthérate de trifluorure de bore,!'.acide toluènesulfonique, le
<EMI ID=96.1>
que) puis la solution est conservée pendant 30 minutes à 10 heures à une température de 10 à 60[deg.]C pour la formation
du composé (la) correspondant avec un rendement d'environ 50
<EMI ID=97.1>
Ces oxazolinoazétidines (II) sont préparées à partir
des 1-oxydes de 6-épipénicillines comme illustré par les successions de réactions suivantes:
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1> le radical -NH- dans la chaîne latérale A est oxydé en radical imino à l'angle en position 7, puis une quantité équimolaire de méthanol est additionnée sur le radical imino pour la reconstitution d'un autre radical -NH- et d'un radical méthoxy en remplacement'de l'atome d'hydrogène initial.
Lorsque A représente un radical amino ou amido,
le composé de départ (la) est soumis à la réaction avec un
<EMI ID=100.1>
l'aide d'une base conduisant au composé iminé, lequel est alors mis à réagir avec du méthanol pour la formation du composé (la)recherché où E représente un radical méthoxy en position a. Lors d'une telle halogénation, une autre partie de la molécule peut être halogénée partiellement, mais le produit surhalogéné peut être débarrassé par réduction de l'atome d'halogène introduit en excès.
Le procédé appliqué peut être l'un des suivants:
<EMI ID=101.1>
rite de t-butyle), puis réaction avec un méthylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de lithium, le méthylate
de sodium ou le méthylate de potassium) ou un méthylate de métal alcalino-terreux (par exemple le méthylate de magnésium,
<EMI ID=102.1>
méthanol;
2) réaction avec un hypohalogénite de t-butyle et du méthanol en présence d'une base et de phényllithium,si nécessaire
avec apport d'un supplément de solvant (par exemple le
<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>
le pentachlorure de phosphore associé à la pyridine, une base, une base méthanolique et un chlorure de trialkylsilyle ou chlorure de tétraalkylammonium.
En variante, les composés (la) dans la formule desquels E représente un atome d'hydrogène et A représente un radical NI'2 peuvent être mis à réagir avec un aldéhyde approprié (par exemple le benzaldéhyde, le p-hydroxybenzaldéhyde ou le 3,5-
<EMI ID=105.1>
base de Schiff qui est alors oxydée en composé iminé lequel est mis à réagir avec du méthanol,puis hydrolyse en un autre composé (Ia) dans la formule duquel E représente un radical
<EMI ID=106.1>
Suivant un exemple typique, 1 'amide (la) est dissous en quantité de 1 partie dans 10 à 50 parties d'un solvant inerte (par exemple le dichlorométhane, le dioxanne, l'éther, l'éther dipropylique ou le tétrahydrofuranne) et la solution est agitée avec 1 à 5 équivalents molaires d'un agent dé N-halogénation (par exemple un halogène moléculaire dans le té-
<EMI ID=107.1>
2 à 10 minutes à une température de -70 à -10[deg.]C, puis mélangée
<EMI ID=108.1>
le méthylate de lithium, ou le méthylate de magnésium) dans
<EMI ID=109.1>
tes à une température de -50 à 0[deg.]C. ' Le mélange de réaction est neutralisé avec de l'acide acétique ou un acide minéral et le produit est extrait dans. un solvant organique.' Un tel traitement donne habituellement le composé recherché (la) où
<EMI ID=110.1>
Un composé (3) portant en position 3 un radical exo-méthylène réagit aisément avec un réactif d'addition XZ
(par exemple un halogène moléculaire, un peracide, un peroxyde, un hypohalogénite de la classe des sels ou des esters, un peroxyde de métal lourd comme le tétroxyde d'osmium ou
un halogénure de sulfényle) dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure, un halogénohydrocarbure, un éther, un ester etc.) pour donner un nouveau composé de formule I où Y représente un radical divalent de formule:
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
ci-dessus.
La réaction d'addition peut être exécutée conve-
<EMI ID=113.1>
5 minutes à 10 heures dans un solvant inerte (spécialement
un halogénohydrocarbure ou un éther) et conduit avec un rendement de 90% au produit d'addition} en raison de la grande réactivité de la double liaison exométhylénique en position 3. Lorsque le réactif est un halogène moléculaire, l'halogénation peut être accélérée par exposition du mélange à la lumière
ou par addition d'un catalyseur (par exemple le cuivre, le sulfure cuivreux, le chlorure cuivreux ou l'oxyde de triphénylphosphine) qui augmente le rendement d'addition.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
dical Z du composé (I) de départ avec un atome d'hydrogène voi-
<EMI ID=116.1>
formation de la double liaison dépend de l'emplacement de l'atome d'hydrogène* qui disparaît, mais une isomérisation. peut aussi déplacer une double liaison antérieurement formée dans les conditions de réaction ou pendant l'isolement du produit.
Lorsque la réactivité du radical est suffisamment élevée, la molécule HZ s'élimine aisément en l'absence d'autres réactifs, par exemple par maintien du composé (I) à une température élevée.
Lorsque le radical Z est un radical halogène (par exemple chlore, brome ou iode) ou unradical acyloxy (par exemple un radical acyloxy minéral ou phosphoryloxy, sulfonyloxy, carbamoyloxy ou alkanoyloxy éventuellement substitué), cette élimination est accélérée par addition d'un accepteur d'acide (par exemple une amine aliphatique, une base aromatique, un sel d'acide organique faible et de base forte, un hydroxyde, bicarbonate, carbonate, thiolate ou alcoolate de . métal alcalin, un oxyde, hydroxyde, hydrogénocarbonate ou carbonate de métal alcalino-terreux, l'alumine ou le gel de silice).
Lorsque le radical Z est un radical hydroxyle, l'élimination est accélérée par addition d'un agent de déshydrat ation (par exemple le pentoxyde de phosphore, un acide mi-
<EMI ID=117.1>
acide sulfonique ou phosphonique aliphatique ou aromatique, une base organique ou inorganique, l'alumine, le gel de silice ou un amide), d'un réactif d'halogénation (par exemple
un pentahalogénure de phosphore, un trihalogénure de phosphore, un oxyhalogénure de phosphore,- un halogénure de thionyle ou
un halogénure de sulfuryle), d'un réactif d'acylation (par exemple un anhydride, halogénure ou isocyanure d'acide) ou d'un réactif analogue, si nécessaire en présence d'un accepteur d'acide (par exemple l'un des accepteurs d'acide précités).
La réaction peut être exécutée à une température
<EMI ID=118.1> (par exemple en atmosphère d'azote, d'argon ou de dioxyde de carbone) dans un solvant (par exemple un hydrocarbure, un halogénohydrocarbure, un éther, un ester, une cétone, un alcool, un sulfoxyde ou un nitrile précité, une base telle que la pyridine ou la quinoléine, un acide, un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique ou trifluoroacétique
ou un solvant analogue , éventuellement en mélange).
5) Autres modifications
Les composés(I)sont susceptibles d'autres modifications de structure classiques en chimie des p-lactames (par exemple une migration de la double liaison en présence d'une base, l'apport et l'élimination d'un radical protecteur
pour la fonction carboxyle du radical COB, l'apport et l'élimination d'un radical protecteur pour la fonction amino du radical A, l'introduction ou le remplacement d'un radical X par un radical nucléophile ou la transformation d'un radical X ou Z tel que défini ci-dessus, notamment l'acylation, l'hydrolyse, l'oxydation ou la réduction etc.) conduisant à d'autres composés(I),comme il ressort des exemples ci-après..
Ces réactions peuvent être exécutées dans un solvant qui est un-hydrocarbure (par exemple l'hexane ou le toluène),
<EMI ID=119.1>
chlorobenzène), un éther (par exemple 1.'éther diéthylique ou le dioxanne), une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexanone ou la benzophénone), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, ou le benzoate de méthyle), un alcool (par exemple l'éthanol, le t-butanol ou l'alcool benzylique), un amide,:
un acide carboxylique ou un autre solvant classique pour la conduite des réactions organiques.
(Exploitation de réactions secondaires)
Lorsque la molécule de départ comprend des radicaux réactifs, ceux-ci sont parfois attaqués par un réactif ou solvant au cours de la'réaction ou de l'isolement du composé recherché. Par exemple, l'addition d'un hai6gène sur un radical 3-exométhylène s'accompagne d'une N-halogénation de la chaîne d'amide en position 7, la formation d'un radical imino au moyen d'une base pour l'introduction d'un radical méthoxy en position 7 provoque une élimination d'une molécule HZ lorsque Z représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy et le remplacement du radical X qui est un atome
<EMI ID=120.1>
aussi une élimination d'une molécule HZ où Z représente l'atome d'halogène. Ces réactions sont généralement considérées comme des réactions secondaires,mais lorsqu'elles sont convenablement appliquées,elles permettent une synthèse plus
<EMI ID=121.1>
Les exemples ci-après'illustrent de telles appli-- cations judicieuses. Ces améliorations à plusieurs stades entrent dans le cadre de l'invention et permettent des adaptations de la structure moléculaire.
(Isolement et purification des produits)
<EMI ID=122.1>
méthoxylation, addition, élimination ou autres modifications peuvent être isolés du mélange de réaction par élimination
du solvant, des composés inchangés, des sous-produits et impuretés analogues par concentration, extraction, lavage, séchage etc. et purifiés par reprécipitation, chromatographie, cristallisation, absorption, et purifications analogues..Les stéréoisomères en position 3 ou 7 peuvent être séparés par recristallisation fractionnée ou chromatographie prudente, notamment. Si la chose est désirée, le mélange des stéréoisomères peut être soumis à la réaction suivante pour la synthèse sans séparation.
IV. AVANTAGES DES PROCEDES DE L'INVENTION SUR LES PROCEDES
CONNUS.
Un procédé connu de préparation des 1-déthia-l-oxacéphalosporines est exécuté au départ de pénicillines
<EMI ID=123.1>
par ouverture du cycle de thiazolidine, dégagement de l'azétidinone thiol et recondensation de nouvelles unités alcooliques pour la formation du double cycle d'azétidinooxazine. Une autre synthèse totale (brevet japonais publié
<EMI ID=124.1>
léculaire plus difficile conduisant au cycle de dihydrooxazine. Le procédé de l'invention n'induit aucune perte de carbone aux dépens des pénicillines de départ, permet une cyclisation intramoléculaire plus commode et conduit à moins de sous-produits et à un.rendement plus élevé en composé(I)
et en 1-déthia-l-oxaeéphalosporines qui sont recherchés.
En raison de l'apparition d'un ion carbonium inter-
<EMI ID=125.1>
dés connus conduisent à la formation d'un mélange
<EMI ID=126.1>
sente invention permet la synthèse stéréosélective et n'induit pratiquement aucune perte de ces stéréoisomères.
En raison des réactions stéréospécifiques, les produits sont obtenus avec un rendement élevé et peuvent être cristallisés aisément après des purifications plus simples.
Les exemples ci-après illustrent l'invention plus en détail sans la limiter.
Les systèmes cycliques courants et leur numérotation pour les composés cités dans les exemples sont tels qu'indiqué ci-après:
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
La relation stéréochimique entre les atomes de carbone 1 et 5 du bicyclohept-2-ène est transférée directement
<EMI ID=129.1>
pénicillines et des atomes de carbone 7 et 6 des oxacéphames, respectivement.
La stéréochimie par rapport à l'atome de carbone ,
<EMI ID=130.1>
à celle de l'atome de carbone 6 des céphalosporines.
La stéréochimi e du radical COB dans les formules est de préférence la même que dans les pénicillines, c'està-dire la configuration R,mais sans qu'il en soit nécessairement ainsi.
Dans les exemples ci-après, les erreurs expérimen-
<EMI ID=131.1>
celles dans les spectres de résonance magnétique nucléaire sont de -1 0,2 ppm. Les points de fusion ne sont pas corrigés.. Le sulfate de sodium anhydre est toujours utilisé pour
<EMI ID=132.1>
Les constantes physiques des produits sont rassemblées au tableau' VI. - <EMI ID=133.1> cisées au tableau I.
Les détails de la réaction n[deg.]13 sont donnés ci-
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
de diphénylméthyle, de 1,0 g de tétroxyde d'osmium et de
<EMI ID=137.1>
t étrahydrofuranne et de 200 ml d'eau. Après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
300 ml d'éther diéthylique et on agite le mélange pendant 3 heures
<EMI ID=140.1>
aqueux froid et on exécute une. extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à la saumure et on l'évaporé.
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>
On chromatographie le mélange des isomères sur une
<EMI ID=144.1>
cristallise le produit de l'élution avec un mélange 4:1 de benzène et d'acétate d'éthyle dans un mélange d'acétone
<EMI ID=145.1>
méthane pour obtenir les deux stéréoisomères.distincts.
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
(a) Sous refroidissement à -20[deg.]C; on ajoute 19/ul d'éthérate de trifluorure de bore à.une solution de 54 mg <EMI ID=148.1>
hept-2-én-6-yl)]-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de benzyle dans 2 ml de méthanol et on agite le mélange à une tempé-
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
après quoi on y ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium
<EMI ID=151.1>
On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On cristallise le résidu dans le méthanol pour obtenir en quan-
<EMI ID=152.1> sous refroidissement dans de la glace ou. au moyen de 0, 5 ml de chlorure d'hydrogène 0,38 N dans le méthanol pendant
3 heures, au lieu de trifluorure de bore, on obtient 14 mg soit 27,5% ou 5 mg soit 7% du même composé fondant à 208-
212[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
On dissout un 7a-amido-l-déthia-l-oxacéphame non substitué en position 7P (I) dans un solvant et on mélange la solution avec un réactif de N-halogénation et une base dans du méthanol dans les conditions précisées au tableau II
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
ci-après pour illustrer la méthoxylation.
<EMI ID=156.1>
nylméthyle dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et on agite le mélange pendant 15 minutes, puis on y ajoute 1,2 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 5 minutes, après quoi on dilue le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux glacé et on exécute une extrac-
<EMI ID=157.1>
nocarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, puis on le sèche et on l'évaporé. On purifie le résidu mousseux incolore par chrom&tographie sur du gel de silice pour obtenir .
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
,butyle et 0,17 ml d'une solution 2N de méthylate de lithium
<EMI ID=163.1>
diphénylméthyle dans 1 ml de dichlorométhane anhydre et on agite le mélange à la même température pendant 1 heure, après quoi on le mélange avec une solution de 100 mg de 1-méthyltétrazol-5-ylmercaptide de sodium dans 1 ml d'acétone
et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant
90 minutes. On dilue.le mélange de réaction au dichlorométhane, on le lave avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et de la saumure, puis on le sèche et on l'évapore. On chromatographie le résidu de 180 mg sur une colonne de gel de silice. A partir des fractions éluées avec un mélange 1:1
de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient 108 mg de 7p-ben-
<EMI ID=164.1>
dans un solvant et on mélange la solution avec un Téactif d'addition XZ dans les conditions précisées au tableau III pour obtenir un produit d'�addition.
<EMI ID=165.1>
sont donnés ci-après po ur illustrer l'addition.
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
On ajoute 1,6 ml d'une solution 0,76 N de chlore dans du tétrachlorure de carbone à une solution de 519 mg de 7a-
<EMI ID=168.1>
de diphénylméthyle dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à une température de -20 à -30[deg.]C pendant 40 minutes sous la lumière d'une lampe à'filament de tungstène, après quoi on le mélange avec 0,14 ml de cyclopentène et on l'agite pendant 5 minutes.
On agite le mélange de réaction pendant 10 minutes
<EMI ID=169.1>
on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, après quoi on le sèche et on l'évaporé. On recristallise le_résidu cristallin dans du méthanol. pour obtenir en quan-
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
dans du tétrachlorure de carbone à une solution de 103 mg de
<EMI ID=173.1>
de diphénylméthyle dans 1 ml de chlorure de méthylène et
on irradie le mélange à une température de -20 à -30[deg.]C pendant
30 minutes au moyen d'une lampe à filament de tungstène, après quoi on l'évapore sous pression réduite pour obtenir
<EMI ID=174.1>
En opérant comme ci-dessus, on fait réagir 705 mg
<EMI ID=175.1>
carboxylate de.diphénylméthyle avec 1,77 équivalent de chlore
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
oxacéphame-4a-carboxylate de diphénylméthyle.
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
carboxylats de diphénylméthyle fondant à 179-l82[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE IV-17 -
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
et en atmosphère d'azote à une solution refroidie à -26[deg.]C de 1,405 g, soit 0,-003 mole, de 7a-benzamido-3-méthylène-l-déthia- .
<EMI ID=182.1>
de dichlorométhane sec et.on ajoute goutte à goutte à ce mélange en 10 minutes 6,3 ml,soit 2,5 équivalents, d'une solution 1,2 M de chlore dans du chloroforme,après quoi on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température de -22 à -30[deg.]C. Au mélange de réaction, on ajoute une solution aqueuse de
<EMI ID=183.1>
sodium aqueux et deux fois avec du chlorure de sodium aqueux, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore. On chromatographie le résidu sur 190 g de gel de silice qu'on élue avec un mélange 3:1 de benzène et d'acétate de
<EMI ID=184.1>
la forme d'une masse mousseuse incolore:
IV. ELIMINATION
EXEMPLES IV-1 à 20 -
On dissout un 1-déthia-1-oxacéphame dans un solvant et on mélange la solution avec un -réactif d'élimination dans les conditions précisées au tableau IV pour obtenir
<EMI ID=185.1>
Les détails de la réaction n[deg.]12 sont donnés ci-après pour illustrer l'élimination.
<EMI ID=186.1>
On ajoute sous agitation et refroidissement dans de la glace 6,8 ml de pyridine et 3 ml de chlorure de thionyle
<EMI ID=187.1>
7 heures et 15 minutes à la même température et pendant 2 heures et 15 minutes à la température ambiante, après quoi on le verse dans de l'eau glacée. On sépare la couche organique qu'on
lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore. On chromatographie le résidu sur 350 g de gel de silice désactivé au moyen de
10% d'eau. Par élution au moyen d'un mélange 9:1 de benzène
et d'acétate d'éthyle, on obtient en quantité de 2,65 g, soit avec un rendement de 2?, 2%, le 7a-benzamido-3-méthyl-l-déthia-
<EMI ID=188.1>
V. PROCEDE CONTINU
EXEMPLES V-l à 8 -
<EMI ID=189.1>
Les détails de l'exemple V-6 sont donnés ci-après pour illustrer le procédé continu d'addition, méthoxylation et élimination.
<EMI ID=190.1>
On ajoute 1,47 ml d'une solution 1,2 M de chiche
<EMI ID=191.1>
de 7a-p-cyanobenzamido-3-exométhylène-l-déthia-l-oxacéphame-
<EMI ID=192.1>
à -50[deg.]C et on agite le mélange pendant 7 minutes sous la lumière d'une lampe à filament de tungstène de 300 W. On
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
(N-chloro-p-cyanobenzamido)-3-exométhylène-l-déthia-l-oxacé-
<EMI ID=195.1>
refroidit le nouveau mélange à une température de -50 à -60[deg.]C pendant 10 minutes sous agitation et on y ajoute 0,2 ml d'acide acétique, après quoi on le verse' dans de l'eau glacée et on exécute une extraction au dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux dilué et avec de 1 'eau, puis on le sèche et on l'évapore à
<EMI ID=196.1>
phénylméthyle. On le dissout dans 6 ml de dichlorométhane et on agite la solution pendant 1 heure à la température am-
<EMI ID=197.1>
dium et 20 mg de bromure de tétrabutylammonium dans 3 ml d'eau. On verse le mélange de réaction dans.de l'eau glacée,
<EMI ID=198.1>
on le sèche et on l'évaporé pour obtenir 33? mg d'un résidu donnant par chromatographie sur une colonne de gel de silice- <EMI ID=199.1>
de diphénylméthyle plus pur.
A. MIGRATION DE LA DOUBLE LIAISON
<EMI ID=200.1>
oxa-2-céphème-�-carboxylique dans 10 ml d'acétone, puis on
laisse reposer le mélange pendant 6 jours. Les taches que
i le mélange donne lors d'une chromatographie en couche mince
<EMI ID=201.1>
de départ. EXEMPLE A-2 -
On ajoute 0,5 ml de triéthylamine à.une solution
<EMI ID=202.1>
et on agite le mélange à la température ambiante pendant
80 minutes,puis on le concentre après addition d'un peu de ben-
<EMI ID=203.1>
On maintient le mélange à l'équilibre à la tempé- rature ambiante pendant 15 heures pour obtenir 50,8% de
<EMI ID=204.1>
On ajoute 0,1 ml de triéthylamine à une solution de 100 mg d'acide 7a-benzamido-3,3-méthylène-l-déthia-
<EMI ID=205.1>
laisse reposer le mélange pendant 5 jours. Les taches que
le mélange donne à la chromatographie correspondent à l'acide.
<EMI ID=206.1>
phénylméthyle dans 4 ml d'anisole et on agite le mélange pendant 15 minutes )puis on l'évapore sous pression réduite. On solidifie le résidu dans un mélange d'éther et de n-hexane
<EMI ID=207.1>
incolore fondant à 203-208[deg.]C avec décomposition.
En opérant de même, on prépre les acides carboxyliques libres en position 4 ci-après à partir des esters
<EMI ID=208.1>
avec décomposition.
EXEMPLE B-2 -
<EMI ID=209.1>
tion une solution de 625 mg de trichlorure d'aluminium dans
20 ml de nitrométhane à une solution de 1,125 g de 7a-benzami-
<EMI ID=210.1>
diphénylméthyle dans un mélange de 15 ml de dichlorométhane
et de 3,5 ml d'anisole et on agite ensuite le mélange pendant
30 minutes en atmosphère d'azote à une température de -10 à
-20[deg.]C. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée contenant de l'acide chlorhydrique et on exécute une extraction à l'acétate d'éthyle.. On lave l'extrait avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé,puis on acidifie les liqueurs de lavage avec' de l'acide chlorhydrique concentré et on les extrait en retour à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche et on l'évapore pour obtenir
623 mg d'acide 7a-benzamido-3-éxométhylène-l-déthia-l-oxacéphame-4a-carboxylique.
<EMI ID=211.1>
dans 25 ml de dichlorométhane à la solvolyse au moyen de
5,8 ml d'anisole en présence de 1,026 g de trichlorure d'aluminium et de 36 ml de nitrométhane à -10[deg.]C pendant 30 minutes pour recueillir en quantité de 93 5 mg, soit avec un rendement
<EMI ID=212.1>
PROTECTEUR
EXEMPLE C-l -
<EMI ID=213.1>
de l'eau glacée, on l'agite pendant 5 minutes et on exécute une extraction au dichlorométhane. On sépare la couche organique qu'on lave avec de l'eau, avec del'hydrogénocarbonate
<EMI ID=214.1>
céphame-4a-carboxylate de diphénylméthyle. On identifie ce composé par chromatographie en couche mince et examen du spectre de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE C-2 -
On ajoute 32 /ul de pyridine et 1,08 ml d'une solution 0,37 M de pentachlorure de phosphore dans du dichlo-
<EMI ID=215.1>
te de diphénylméthyle dans 4 ml de dichlorométhane, puis on réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante, on l'agite pendant 1 heure, on le refroidit à nouveau à -40[deg.]C,
<EMI ID=216.1>
on y incorpore 0,8 ml d'eau et on l'évapore enfin sous prèssion réduite. On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau. On extrait la solution avec de.l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux
et avec de l'eau. On combine l'extrait aqueux avec l'eau
de lavage et on recouvre le mélange d'une couche d'acétate d'éthyle,puis on ajuste le pH à 7,0 et on exécute une extraction à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir en
<EMI ID=217.1>
D. REMPLACEMENT ET TRANSFORMATION DE X ET Z
EXEMPLE D-l -
<EMI ID=218.1>
(1) On ajoute 50 mg de carbonate de potassium à
<EMI ID=219.1>
dans 5 ml d'acétone contenant 10% d'eau et on agite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante, puis on le dilue avec de la saumure et on l'extrait au dichlorométhane.
On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évapore.
On purifie le résidu de 90 mg par chromatographie en c.ouche
mince sur une plaque de gel de silice qu'on élue avec un mélange 2:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour recueillir
<EMI ID=220.1>
4a-carboxylate de diphénylméthyle qui est l'isomère A.
On isole 56 mg de l'autre stéréoisomère B en position 3 à partir de 140 mg du mélange de stéréoisomères de départ.
(2) On ajoute .0,05 ml d'une solution 1,5 M de n-butyllithium dans l'hexane à une solution de 20 mg de 1-méthyltétrazol-5-ylthiol dans 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 30 minutes, puis on le mélange à une solu-
<EMI ID=221.1>
dans 1 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on agite le nouveau <EMI ID=222.1>
bonate de sodium aqueux et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à la saumure, on le sèche sur du sulfate - de magnésium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 1 g de gel de silice désactivé avec 10% d'eau. Par élution avec un mélange 9:1 de benzène et d'acé-
<EMI ID=223.1>
carboxylate de diphénylméthyle (épimère B).
EXEMPLE D-2 -
(1) On ajoute 6 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté à une solution de 100 mg de 7a-benzamido-3a-
<EMI ID=224.1>
froidissement, on verse le mélange de réaction dans de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux dilué glacé et on exécute une extraction au dichlorométhane. On sépare la couche organique qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore pour recueillir avec un rendement de 30,5% le 7a-benzamido-
<EMI ID=225.1>
de diphénylméthyle.
(2) On peut traiter le même composé de départ qu'en
(1) au moyen d'un mélange de 1,1 équivalent de diisopropylami� dure de lithium, de 1,2 équivalent de chlorure d'acétyle
<EMI ID=226.1>
0[deg.]C pendant 20 minutes ou au moyen de 1 équivalent de pyridine:
et de 1,2 équivalent de chlorure d'acétyle dans le dichloro- méthane pour obtenir le même composé.
(3) On ajoute 0,1 ml d'anhydride trifluoracétique
<EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>
et sous refroidissement dans de la glace et on conserve le mélange à la température ambiante nendant 2 heures, puis on le mélange à 0,3 ml d'eau, et on agite le nouveau mélange pendant 30 minutes, on le dilue à l'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau,
<EMI ID=229.1>
tique. On concentre le mélange sous vide, on le verse dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, puis on le sèche et on le concentre pour obtenir
<EMI ID=230.1>
cristaux fondant de 118 à 120[deg.]C.
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
3 heures à la température ambiante. On verse le mélange
de réaction dans de l'eau glacée et on exécute une extraction à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau,
<EMI ID=233.1>
l'eau.,puis on le sèche et on l' évapore pour recueillir un <EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
Exemple de référence
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
tion de 512 mg du composé (a) dans un mélange de 10 ml de benzène et de 1 ml de méthanol et on agite le mélange pen-
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1> <EMI ID=242.1>
diphénylméthyle dans 70 ml d'acétate d'éthyle et on agite . le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange de réaction 80 ml de thiosul-
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
lution pendant 2 heures et 30 minutes à la température ambiante. On isole le produit par extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur du sulfate de sodium et évaporation pour
<EMI ID=245.1>
(Stade 2) On dissout le buténoate ci-dessus dans
25 ml d'acétone et on ajoute à la solution 3,3 g d'iodure de sodium, puis on conserve le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction pour en chasser l'acétone et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec du thiosulfate de sodium
<EMI ID=246.1>
te de sodium et on l�évapore pour obtenir 3,0 g de l'iodure correspondant.
(Stade 3) On ajoute 0,77 g d'oxyde cuivrique à une solution de 1,59 g de l'iodure ci-dessus dans un mélange
<EMI ID=247.1>
le mélange pendant 1 heure à 39[deg.]C. On filtre le mélange de réaction pour en séparer les-solides et on l'extrait à l'acétate.d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir 0,35 g
<EMI ID=248.1>
Abréviations dans les tableaux <EMI ID=249.1>
-OAc = acétoxy <EMI ID=250.1>
radical méthylène <EMI ID=251.1>
EtOAc = acétate d'éthyle
<EMI ID=252.1>
DMF = H,N-diméthylformamide
<EMI ID=253.1>
tBuOCl = hypochlorite de t-butyle
eq = équivalent
<EMI ID=254.1>
TA = température ambiante
reflux = température de reflux
h = heure
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
l-Oxadethiacephames.
The present invention relates to novel 1-dethia1-oxacephames. More especially, it relates to compounds of formula I below, to processes for their preparation and to the use of these compounds as novel intermediates for the synthesis of antibacterial agents then-
<EMI ID = 1.1>
same as as new antibacterial agents themselves.
The antibacterial 1-dethia-1-oxacephalosporins of the formula below;
<EMI ID = 2.1>
where X represents a hydrogen atom or an acetoxy or methyltetrazolylthio radical were described by Christensen in
<EMI ID = 3.1>
as in different patents. These compounds were obtained by various synthetic routes illustrated in the diagrams below. The introduction of an oxygen function results in a mixture of epiinses due to the existence of the intermediate carbonium ion in position 4 of azetidinone. Such a mixture contains approximately half the inactive 6-epimer of the desired 1-dethia-1-oxacephalosporin.
Diagram 1
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
(Japanese patent issued (unexamined) 51-41,385)
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
(Japanese patent issued (unexamined) 49-133,594)
<EMI ID = 8.1>
where A represents an amino or substituted amino radical, COB represents a carboxyl or protected carboxyl radical, X represents a hydrogen atom or a nucleophilic radical, Ph re-
<EMI ID = 9.1>
or alkyl.
The principle of the invention is based on the discovery that the starting compound (II) below is cyclized by attacking the oxygen atom from the other side of the bond in the ring so that the carbon atom takes configuration
<EMI ID = 10.1>
The a-RCONH radical formed can be replaced by a radical
<EMI ID = 11.1>. <Or by formation of a Schiff base, epimerization and hydrolysis resulting in the desired 1-dethia-1-oxacephalosporin having the favorable stereochemistry. According to other aspects, the invention relates to the methods of synthesis
<EMI ID = 12.1>
1) Cyclization
<EMI ID = 13.1>
(The numbers in parentheses indicate the positions on the kernel.) <EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
3) Addition of- XZ
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
and
Other modifications of the molecule, '
it being understood that in the formulas of the diagrams above:
A represents an amino or substituted amino radical;
E represents a hydrogen atom or a methoxy radical;
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
R represents a monovalent radical resulting from the subtraction of the carbonyl radical of an acyl radical of carboxy- acid
lic or carbonic;
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
COB represents a carboxyl or protected carboxyl radical;
X represents a hydrogen atom or a nucleophilic radical and Z represents a labile radical.
6) Compounds of formula:
<EMI ID = 23.1>
where A, E and Y have the meanings given to them above.
I. THE COMPOUNDS
The compounds which are the subject of the invention are the compounds (I) of the following formula:
<EMI ID = 24.1>
where A represents an amino or substituted amino radical;
E represents a hydrogen atom or a methoxy radical and Y represents a divalent radical of formula:
<EMI ID = 25.1>
where COB represents a carboxyl or protected carboxyl radical;
X represents a hydrogen atom or a nucleophilic radical and Z represents a labile radical.
The substituent forming part of the substituted amino radical represented by A can be chosen from the known side chains of penicillins and cephalosporins na.
<EMI ID = 26.1>
of the amino radical which are classic in chemistry of cephalos-porins and penicillins) -. The radical A is likely to vary widely in its nature because it generally has little direct relation to the modification of the substituents at other places of the cephalic nucleus.
This acyl radical preferably has up to
15 carbon atoms and may be an inorganic acyl radical such as a carbonic acyl radical (eg alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl), a sulfuric acyl radical, a phosphoric acyl radical (eg.
<EMI ID = 27.1>
alkoxyaminophosphoroyl); or an organic acyl radical such as an alkanoyl, cycloalkanoyl, aralkanoyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or alkylphosphonyl radical.
These acyl radicals, when possible, can be interrupted by a heteroatom or can be unsaturated or substituted, for example by halogens, (for example fluorine, chlorine or bromine), a nitrogen function (for example amino , hydrazino, azido, alkylamino,
<EMI ID = 28.1>
aryloxy, acyloxy or oxo), a sulfide function (for example mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyl, sulfinyl, alkoxysulfonyl or aryloxysulfinyl), a carbon function (for example alkyl, alkenyl, aralkyl, aryl, carboxyl, carbalkoxy, carbamoyl, alkanoyl, aroyl, amino, alkyl, aralkanoyl or cyano) or a
<EMI ID = 29.1>
maleoyl or succinoyl).
The hydrocarbon radical which is the substituent in an amino radical represented by A may be an easily removable aliphatic hydrocarbon radical (for example, an alkyl, alkenyl, aralkyl or other aliphatic hydrocarbon radical) or an easily removable monocyclic aromatic hydrocarbon radical ( for example a phenyl or pyrimidyl radical) preferably having 1 to
20 carbon atoms. This hydrocarbon radical, when the
<EMI ID = 30.1>
or may be unsaturated or substituted (for example by halogens or a nitrogen, oxygen, sulfur, carbon or phosphorus function, among others). This radical A can also be a divalent hydrocarbylamino radical (for example alkyleneamino, aralkyleneamino, alkylidèneamino, aralkylidèneamino,
<EMI ID = 31.1>
classics forming part of the substituted amino radical represented by A.
The following radicals are typical examples of these acyl radicals:
<EMI ID = 32.1>
2) haloalkanoyl radicals C2-C5;
3) azidoacetyl, cyanoacetyl, trifluoromethylthioacetyl and cyanomethylthioacetyl radicals;
acyl radicals of formula:
<EMI ID = 33.1>
where Q and Q 'each represent a hydrogen atom or a methyl radical and Ar represents a phenyl radical, a dihydrophenyl radical or a mono- heteroaromatic radical
<EMI ID = 34.1>
nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, each of these radicals being optionally substituted (for example by one or more halogens such as chlorine, bromine, iodine or fluorine
<EMI ID = 35.1>
6) acyl radicals of formula:
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
have the meanings given to them above;
7) acyl radicals of formula:
<EMI ID = 38.1>
where Ar has the meaning given to it above and T
<EMI ID = 39.1>
xycarbonyl in which the aralkoxy radical is mono- or dicyclic and carbo- or heterocyclic, in particular phthalidyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl in which the aryloxy radical is mono or dicycli-
<EMI ID = 40.1>
or (C1-C7 alkoxy) sulfonyl;
8) acyl radicals of formula:
<EMI ID = 41.1>
where Ar has the meaning given to it above e.t W and W 'each represent a hydrogen atom or a
<EMI ID = 42.1> <EMI ID = 43.1>
carbonyl in which the aralkyloxy radical is mono or. dicyclic
and carbo or heterocyclic, especially carbobenzoxy or diphenyl-
<EMI ID = 44.1>
or dicyclic and carbo- or heterocyclic optionally substituted / _ for example by one or more halogens
<EMI ID = 45.1>
nyl, thiopyronecarbonyl, pyridonecarbonyl, carbamoyl, guanidinocarbonyl, ureidocarbonyl optionally substituted
<EMI ID = 46.1>
substituted equivalent to the aforementioned ureidocarbonyl radicals] or else W-N-W 'represents as a whole a phthalimido, maleimido or enamino radical derived from an eno- carbonyl compound.
<EMI ID = 47.1>
acetylbutyrolactone or 1,3-cyclopentanedione];
9) acyl radicals of formula:
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
in Cl-C5 and Ar has the meaning given to it above;
10) 5-aminoadipoyl radicals; 5-aminoadipoyl, the amino function of which is protected [for example by an al- radical
<EMI ID = 50.1> <EMI ID = 51.1>
carboxyl is protected [for example by a C 1-5 alkyl or aryl or mono- or dicyclic and carbon- or heterocyclic aralkyl] each of which is optionally substituted by one or more halogen or alkyl radicals in
<EMI ID = 52.1>
11) acyl radicals of formula:
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
eliminate and optionally substituted (for example a t-butyl, 1,1-dimethylpropyl, cyclopropylmethyl, 1-methylcyclohexyl, isobornyl, 2-alkoxy-t-butyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzyl, naphthyl, p-methoxybenzyl radical or pyridylmethyl).
Alternatively, the substituent forming part of the substituted amino group represented by A may be a diacyl group.
<EMI ID = 55.1>
Other possible substituents which may be part of the substituted amino radical represented by A are the radicals
<EMI ID = 56.1>
trimethylsilyl).
Radicals convertible into amino or amido radicals
(for example the radicals enamino, amido, azido, isocyanato or isocyano) are also radicals which A can represent.
The two substituents can form a ring which comprises
<EMI ID = 57.1>
Examples of the above radical Ar are furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadia-zolyl, thiatriazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl,
<EMI ID = 58.1>
pyridazinyl, triazinyl, dihydrophenyl, benzothiazolyl, quinolyl or naphthyl each of which is optionally substituted
<EMI ID = 59.1>
When COB represents a carboxyl radical, B represents a hydroxyl radical.
As a variant, B can represent a radical protecting the carboxyl function. Thus, B can represent a function
<EMI ID = 60.1>
methoxy, ethoxy or t-butoxy radical) � a mono- aralkoxy radical
or dicyclic and carbo- or heterocyclic (such as a benzyloxy, methoxybenzyloxy, ritrobenzyloxy, diphenylmethoxy radical
or trityloxy), a moue- or dicyclic aryloxy radical and
carbo- or heterocyclic (such as a phenoxy or naphthyl-
<EMI ID = 61.1>
trimethylstannyloxy, dimethylchlorosilyloxy or trimethylsilyloxy radical), an inorganic or organic acyloxy radical <EMI ID = 62.1>
other radicals protecting the carboxyl function.
These radicals can, when possible, comprise in their carbon skeleton a hetero atom chosen from oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms and be
<EMI ID = 63.1> <EMI ID = 64.1>
Among the radicals protecting the carboxyl function, typical examples of these COB radicals are those
<EMI ID = 65.1>
valid for the aforementioned radicals.
Usually, the radicals protecting the carboxyl function are removed after the reaction and can therefore be of a highly variable nature without influencing the nature of the final product and without departing from the scope of the invention.
The B radicals protecting the carboxyl function which are preferred from the antibacterial point of view are those forming acyloxymethyl esters, phenacyl esters, the benzaldoximic ester, the N, N-dimethylaminoethyl ester, the methane tallow onylethyl ester, the salts. of m-. alkali content, alkaline earth metal salts and other radicals equivalent to the above radicals.
For example, E can represent a hydrogen atom or a methoxy radical.
The nucleophilic radical X can be any radical introduced on the methylene radical fixed in position 3 of the cephem nucleus instead of the acetoxy radical of cephalospora- acid.
<EMI ID = 66.1> or inorganic acids (such as carboxylic, sulphonic or phosphonic acids and mineral acids), alkoxy en
<EMI ID = 67.1>
carbo- or heterocyclic monocyclic cyclics and aryloxy, each of which is optionally substituted, for example by
<EMI ID = 68.1>
mono or dicyclic carbo- or heterocyclic kylthio and mono or dicyclic arylthio and carbo- or heterocyclic each of which
is optionally substituted, for example, by one or more atoms
<EMI ID = 69.1>
or mono- or dicyclic and carbo- or heterocyclic arylamino each of which is optionally substituted, for example by one or
<EMI ID = 70.1> or halogen atoms for example, chlorine, bromine or iodine /.
Preferred oxygen functions represented by X
<EMI ID = 71.1>
taking 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, each of which is optionally substituted by one or more halogen atoms or radicals
<EMI ID = 72.1>
or heterocyclic. The preferred nitrogen functions are the azido and pyridinium radicals.
This labile radical Z can be the anionic part of a nucleophilic reagent. Typical examples are halogen atoms and hydroxyl, acyloxy, aryl-
<EMI ID = 73.1>
sulfinyl.
When the R, COB, Y and Z radicals undergo undesirable alterations during the reaction, they can be protected beforehand and then freed from the protective radicals subsequently at a suitable stage.
II. USE OF COMPOUNDS
<EMI ID = 74.1>
with a. high yield by introduction or. displacement of a double bond in position 3, replacement of the radical A by a side chain preferable from the point of view of antibacterial nothing and / or elimination of the radical protecting the carboxyl function in the COB radical, if necessary after introduction of a antibacterial satisfactory X substituent at the methylenic bond at position 3 of the ring
<EMI ID = 75.1>
bran and the radicals A, COB and X can be replaced by others which are satisfactory from the antibacterial point of view before the formation of the desired cephem ring system. The nature of the radicals A, COB and X in the starting compounds and the intermediate compounds depends mainly on the convenience of carrying out the reactions, on the stability of the compounds under the reaction conditions, on the abundance of by-products, on the price. cost and various other practical and technical factors.
The compounds (1) can be, for example; submitted.. -
<EMI ID = 76.1> ture from 0 to 70 [deg.] C for 5 hours to 3 days or else c) by cyclization of a compound (3) using a Lewis acid
<EMI ID = 77.1>
for 6 to 60 minutes. Operations a), b) and c) can
<EMI ID = 78.1>
for the corresponding treatments described below with regard to the compounds of the invention. Some illustrations are given by the application examples below:
<EMI ID = 79.1>
where A, COB, X and Z have the meanings given to them above,
R represents a decarbonylated acyl radical when A represents an α-amino RCONH function.
When COB represents a free carboxyl radical
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compounds (1) are useful antibacterial agents. They can be administered as needed to patients with a vehicle
or classic excipient in one dose ... from 0.1 to 10 g per day
by the digestive or parenteral route for the treatment of bacterial infections caused by Grampositive bacteria such as Streptococcus pyogenes or Gram negative such as Escherichia coli.
III. METHODS
These compounds (I) are obtained by several reactions
synthesis as illustrated by the diagram below:
<EMI ID = 80.1>
1) cyclization
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
3) Addition of XZ
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
Another modification of the. molecule.
<EMI ID = 87.1>
Z have the meanings given to them above.
These methods are explained in detail below.
1) Cyclization
The compounds (Ia) in the formula of which A represents an a-RCONH radical and E represents a hydro- atom
<EMI ID = 88.1>
corresponding linoazetidines (II) under the action of an acid, as illustrated below:
<EMI ID = 89.1>
where R represents a monovalent radical which is a radical
<EMI ID = 90.1>
a divalent radical of formula:
<EMI ID = 91.1>
where COB represents a carboxyl or protected carboxyl radical,
X represents a hydrogen atom or a nucleophilic radical and Z represents a labile radical.
The radical R which is monovalent is a carboxylic or carbonylated carbonic acyl radical as defined under the heading I compounds.
<EMI ID = 92.1>
corresponding oxazolinoazetidines (II) by reaction with an acid. Typical examples of useful acids are mineral acids (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid), sulfonic acids
(eg methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, or trifluoromethanesulfonic acid), strong carboxylic acids (eg trifluoroacetic acid), Lewis acids (eg boron trifluoride, zinc chloride, tin chloride, tin bromide,
antimony chloride or titanium trichloride) and. analogous acids.
The reaction is usually completed in 5 minutes to 10 hours and often 15 minutes to 3 hours at a temperature
<EMI ID = 93.1>
installed with high efficiency. If necessary, the reaction can be carried out with stirring or in an inert gas atmosphere (eg nitrogen, argon or carbon dioxide).
The reaction is generally carried out in an inert solvent. Typical examples of inert solvents are hydrocarbons (eg hexane, cyclohexane, benzene or toluene), halohydrocarbons (eg methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene ),
ethers (eg diethyl ether, diisobutyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), esters
(eg ethyl acetate, butyl acetate, or methyl benzoate), ketones (eg acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone), sulfoxides (eg dimethyl sulfoxide), nitriles ( for example acetonitrile or benzonitrile) and similar solvents, optionally as a mixture. Hydroxylated solvents can react with the starting compounds 0: 1) forming by-products, but are also suitable under certain reaction conditions. Typical examples of these hydroxylated solvents are water, alcohols (eg methanol, ethanol, t-butanol or benzyl alcohol), acids
(for example formic acid, acetic acid or propionic acid) and mixtures thereof.
<EMI ID = 94.1>
an oxazolinoazetidine (lD may be protected beforehand
using a protective radical for the hydroxyl function
(for example a formyl radical, tetrahydropyranyl etc.)
easy to remove under the reaction conditions.
It may happen that a migration of the double bond, introduction of a nucleophilic group, an elimination reaction or a similar side reaction takes place during the desired reaction, but these side reactions can also be. intentionally applied to
the best operation of a process of the invention.
According to a typical example, an oxazolinoazetidine (II) is dissolved in an amount of 1 part in a mixture of 5
<EMI ID = 95.1>
roform or dichloromethane) and 0 to 10 parts of an ether (e.g. ether or dioxane), and added
from 1 to 0.001 molar equivalent of an acid (e.g. boron trifluoride etherate, toluenesulfonic acid,
<EMI ID = 96.1>
that) then the solution is kept for 30 minutes to 10 hours at a temperature of 10 to 60 [deg.] C for the formation
of the corresponding compound (la) with a yield of approximately 50
<EMI ID = 97.1>
These oxazolinoazetidines (II) are prepared from
1-oxides of 6-epipenicillins as illustrated by the following series of reactions:
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1> the radical -NH- in the side chain A is oxidized to an imino radical at the angle in position 7, then an equimolar amount of methanol is added to the imino radical for the reconstitution of another radical - NH- and a methoxy radical replacing the initial hydrogen atom.
When A represents an amino or amido radical,
the starting compound (Ia) is subjected to the reaction with a
<EMI ID = 100.1>
using a base leading to the imine compound, which is then reacted with methanol to form the desired compound (la) where E represents a methoxy radical in position a. In such halogenation, another part of the molecule can be partially halogenated, but the superhalogenated product can be freed by reduction of the halogen atom introduced in excess.
The process applied can be one of the following:
<EMI ID = 101.1>
rite of t-butyl), then reaction with an alkali metal methoxide (e.g. lithium methoxide, methylate
sodium or potassium methoxide) or an alkaline earth metal methoxide (e.g. magnesium methoxide,
<EMI ID = 102.1>
methanol;
2) reaction with t-butyl hypohalite and methanol in the presence of a base and phenyllithium, if necessary
with the addition of a solvent supplement (for example
<EMI ID = 103.1> <EMI ID = 104.1>
phosphorus pentachloride combined with pyridine, a base, a methanolic base and a trialkylsilyl chloride or tetraalkylammonium chloride.
Alternatively, the compounds (Ia) in the formula of which E represents a hydrogen atom and A represents an NI'2 radical can be reacted with an appropriate aldehyde (for example benzaldehyde, p-hydroxybenzaldehyde or 3, 5-
<EMI ID = 105.1>
Schiff base which is then oxidized to an imine compound which is reacted with methanol, then hydrolyzed to another compound (Ia) in the formula of which E represents a radical
<EMI ID = 106.1>
According to a typical example, the amide (Ia) is dissolved in an amount of 1 part in 10 to 50 parts of an inert solvent (for example dichloromethane, dioxane, ether, dipropyl ether or tetrahydrofuran) and the solution is stirred with 1 to 5 molar equivalents of an N-halogenating agent (for example a molecular halogen in t-
<EMI ID = 107.1>
2 to 10 minutes at a temperature of -70 to -10 [deg.] C, then mixed
<EMI ID = 108.1>
lithium methylate, or magnesium methoxide) in
<EMI ID = 109.1>
tes at a temperature of -50 to 0 [deg.] C. The reaction mixture is neutralized with acetic acid or mineral acid and the product is extracted into. an organic solvent. ' Such treatment usually gives the desired compound (la) where
<EMI ID = 110.1>
A compound (3) bearing in position 3 an exo-methylene radical easily reacts with an addition reagent XZ
(for example a molecular halogen, a peracid, a peroxide, a hypohalite from the class of salts or esters, a heavy metal peroxide such as osmium tetroxide or
a sulfenyl halide) in an inert solvent (for example a hydrocarbon, a halohydrocarbon, an ether, an ester etc.) to give a new compound of formula I where Y represents a divalent radical of formula:
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
above.
The addition reaction can be carried out conveniently.
<EMI ID = 113.1>
5 minutes to 10 hours in an inert solvent (especially
a halohydrocarbon or an ether) and leads with a yield of 90% to the adduct} due to the high reactivity of the exomethylenic double bond in position 3. When the reactant is a molecular halogen, the halogenation can be accelerated by exposure of the mixture to light
or by adding a catalyst (eg copper, cuprous sulfide, cuprous chloride or triphenylphosphine oxide) which increases the efficiency of addition.
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
dical Z of the starting compound (I) with a hydrogen atom voi-
<EMI ID = 116.1>
formation of the double bond depends on the location of the hydrogen atom * which disappears, but isomerization. may also displace a previously formed double bond under reaction conditions or during product isolation.
When the reactivity of the radical is sufficiently high, the HZ molecule is easily eliminated in the absence of other reagents, for example by maintaining the compound (I) at an elevated temperature.
When the Z radical is a halogen radical (for example chlorine, bromine or iodine) or an acyloxy radical (for example an inorganic acyloxy or phosphoryloxy, sulfonyloxy, carbamoyloxy or alkanoyloxy radical optionally substituted), this elimination is accelerated by adding an acceptor d acid (eg an aliphatic amine, an aromatic base, a salt of weak organic acid and a strong base, an alkali metal hydroxide, bicarbonate, carbonate, thiolate or alcoholate, a metal oxide, hydroxide, hydrogencarbonate or carbonate alkaline earth, alumina or silica gel).
When the Z radical is a hydroxyl radical, the removal is accelerated by the addition of a dehydrating agent (for example phosphorus pentoxide, a medium acid.
<EMI ID = 117.1>
aliphatic or aromatic sulfonic or phosphonic acid, an organic or inorganic base, alumina, silica gel or an amide), a halogenation reagent (for example
a phosphorus pentahalide, a phosphorus trihalide, a phosphorus oxyhalide, - a thionyl halide or
a sulfuryl halide), an acylation reagent (eg an acid anhydride, halide or isocyanide) or a similar reagent, if necessary in the presence of an acid acceptor (eg one of the aforementioned acid acceptors).
The reaction can be carried out at a temperature
<EMI ID = 118.1> (eg in nitrogen, argon or carbon dioxide atmosphere) in a solvent (eg hydrocarbon, halohydrocarbon, ether, ester, ketone, alcohol, sulfoxide or an above-mentioned nitrile, a base such as pyridine or quinoline, an acid, an acid anhydride such as acetic or trifluoroacetic anhydride
or a similar solvent, optionally as a mixture).
5) Other modifications
The compounds (I) are susceptible to other structural modifications conventional in chemistry of p-lactams (for example migration of the double bond in the presence of a base, the addition and elimination of a protective radical
for the carboxyl function of the COB radical, the supply and elimination of a protective radical for the amino function of the A radical, the introduction or replacement of an X radical by a nucleophilic radical or the transformation of a radical X or Z as defined above, in particular acylation, hydrolysis, oxidation or reduction etc.) leading to other compounds (I), as emerges from the examples below.
These reactions can be carried out in a solvent which is un-hydrocarbon (eg hexane or toluene),
<EMI ID = 119.1>
chlorobenzene), an ether (for example diethyl ether or dioxane), a ketone (for example acetone, cyclohexanone or benzophenone), an ester (for example ethyl acetate, or benzoate of methyl), an alcohol (for example ethanol, t-butanol or benzyl alcohol), an amide ,:
a carboxylic acid or other conventional solvent for carrying out organic reactions.
(Exploitation of side reactions)
When the starting molecule comprises reactive radicals, these are sometimes attacked by a reagent or solvent during the reaction or the isolation of the desired compound. For example, the addition of a halogen to a 3-exomethylene radical is accompanied by N-halogenation of the amide chain at position 7, the formation of an imino radical by means of a base for the 'introduction of a methoxy radical in position 7 causes elimination of an HZ molecule when Z represents a halogen atom or an acyloxy radical and the replacement of the X radical which is an atom
<EMI ID = 120.1>
also an elimination of an HZ molecule where Z represents the halogen atom. These reactions are generally considered to be side reactions, but when properly applied they allow for more synthesis.
<EMI ID = 121.1>
The following examples illustrate such judicious applications. These improvements at several stages come within the scope of the invention and allow adaptations of the molecular structure.
(Isolation and purification of products)
<EMI ID = 122.1>
methoxylation, addition, elimination or other modifications can be isolated from the reaction mixture by elimination
solvent, unchanged compounds, by-products and similar impurities by concentration, extraction, washing, drying etc. and purified by reprecipitation, chromatography, crystallization, absorption, and the like. Stereoisomers at position 3 or 7 can be separated by fractional recrystallization or careful chromatography, among others. If desired, the mixture of stereoisomers can be subjected to the following reaction for synthesis without separation.
IV. ADVANTAGES OF THE METHODS OF THE INVENTION OVER THE METHODS
KNOWN.
A known process for the preparation of 1-dethia-1-oxacephalosporins is carried out starting from penicillins
<EMI ID = 123.1>
by opening of the thiazolidine ring, release of azetidinone thiol and recondensation of new alcoholic units for the formation of the double azetidinooxazine ring. Another total synthesis (Japanese patent published
<EMI ID = 124.1>
more difficult lecular leading to the cycle of dihydrooxazine. The process of the invention does not induce any loss of carbon at the expense of the starting penicillins, allows more convenient intramolecular cyclization and results in fewer by-products and a higher yield of compound (I)
and in 1-dethia-1-oxaeephalosporins which are sought.
Due to the appearance of an inter-
<EMI ID = 125.1>
known dice lead to the formation of a mixture
<EMI ID = 126.1>
His invention allows for stereoselective synthesis and causes virtually no loss of these stereoisomers.
Due to the stereospecific reactions, the products are obtained in high yield and can be crystallized easily after simpler purifications.
The examples below illustrate the invention in more detail without limiting it.
The common ring systems and their numbering for the compounds cited in the examples are as indicated below:
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
The stereochemical relationship between carbon atoms 1 and 5 of bicyclohept-2-ene is transferred directly
<EMI ID = 129.1>
penicillins and carbon atoms 7 and 6 of oxacephames, respectively.
The stereochemistry with respect to the carbon atom,
<EMI ID = 130.1>
to that of the 6 carbon atom of cephalosporins.
The stereochemistry of the COB radical in the formulas is preferably the same as in the penicillins, that is to say the R configuration, but without this necessarily being the case.
In the examples below, the experimental errors
<EMI ID = 131.1>
those in the nuclear magnetic resonance spectra are -1 0.2 ppm. Melting points are not corrected. Anhydrous sodium sulfate is still used for
<EMI ID = 132.1>
The physical constants of the products are collated in Table VI. - <EMI ID = 133.1> listed in Table I.
The details of reaction n [deg.] 13 are given below.
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
of diphenylmethyl, 1.0 g of osmium tetroxide and
<EMI ID = 137.1>
t etrahydrofuran and 200 ml of water. After cooling, the reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
300 ml of diethyl ether and the mixture is stirred for 3 hours
<EMI ID = 140.1>
cold watery and one runs a. extraction with ethyl acetate. The extract is washed with brine and evaporated.
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1> <EMI ID = 143.1>
The mixture of isomers is chromatographed on a
<EMI ID = 144.1>
crystallizes the elution product with a 4: 1 mixture of benzene and ethyl acetate in a mixture of acetone
<EMI ID = 145.1>
methane to obtain the two distinct stereoisomers.
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
(a) Under cooling to -20 [deg.] C; 19 µl of boron trifluoride etherate is added to a solution of 54 mg <EMI ID = 148.1>
Benzyl hept-2-en-6-yl)] - 3-formyloxymethyl-2-butenoate in 2 ml of methanol and the mixture is stirred at a temperature.
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
after which sodium hydrogencarbonate is added
<EMI ID = 151.1>
The extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is crystallized from methanol to obtain a quantity of
<EMI ID = 152.1> under cooling in ice or. by means of 0.5 ml of 0.38 N hydrogen chloride in methanol for
3 hours, instead of boron trifluoride, 14 mg or 27.5% or 5 mg or 7% of the same compound are obtained, melting at 208-
212 [deg.] C.
<EMI ID = 153.1>
An unsubstituted 7a-amido-1-dethia-1-oxacepham 7P (I) position is dissolved in a solvent and the solution is mixed with an N-halogenation reagent and a base in methanol under the conditions specified in Table II.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
below to illustrate methoxylation.
<EMI ID = 156.1>
nylmethyl in 20 ml of anhydrous dichloromethane and the mixture is stirred for 15 minutes, then 1.2 ml of acetic acid is added thereto and stirring is continued for 5 minutes, after which the reaction mixture is diluted with Ice-cold aqueous sodium hydrogencarbonate and an extrac-
<EMI ID = 157.1>
aqueous sodium carbonate and with water, then dried and evaporated. The colorless foamy residue is purified by chromatography on silica gel to obtain.
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
, butyl and 0.17 ml of a 2N solution of lithium methylate
<EMI ID = 163.1>
diphenylmethyl in 1 ml of anhydrous dichloromethane and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour, after which it is mixed with a solution of 100 mg of sodium 1-methyltetrazol-5-ylmercaptide in 1 ml of acetone
and stirring is continued at room temperature for
90 minutes. The reaction mixture is diluted with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydrogencarbonate and brine, then dried and evaporated. The 180 mg residue is chromatographed on a column of silica gel. From the fractions eluted with a 1: 1 mixture
of benzene and ethyl acetate, 108 mg of 7p-ben-
<EMI ID = 164.1>
in a solvent and the solution is mixed with an XZ Additive under the conditions specified in Table III to obtain an adduct.
<EMI ID = 165.1>
are given below to illustrate the addition.
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
1.6 ml of a 0.76 N solution of chlorine in carbon tetrachloride are added to a solution of 519 mg of 7a-
<EMI ID = 168.1>
of diphenylmethyl in 5 ml of dichloromethane and the mixture is stirred at -20 to -30 [deg.] C for 40 minutes under the light of a tungsten filament lamp, after which it is mixed with 0, 14 ml of cyclopentene and stirred for 5 minutes.
The reaction mixture is stirred for 10 minutes
<EMI ID = 169.1>
washed with dilute hydrochloric acid and water, after which it is dried and evaporated. The crystalline residue is recrystallized from methanol. to get in quan-
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
in carbon tetrachloride to a solution of 103 mg of
<EMI ID = 173.1>
of diphenylmethyl in 1 ml of methylene chloride and
the mixture is irradiated at a temperature of -20 to -30 [deg.] C for
30 minutes using a tungsten filament lamp, after which it is evaporated under reduced pressure to obtain
<EMI ID = 174.1>
By operating as above, 705 mg are reacted
<EMI ID = 175.1>
diphenylmethyl carboxylate with 1.77 equivalents of chlorine
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
Diphenylmethyl oxacepham-4a-carboxylate.
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
Diphenylmethyl carboxylates, mp 179-182 [deg.] C with decomposition.
EXAMPLE IV-17 -
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
and in a nitrogen atmosphere to a solution cooled to -26 [deg.] C of 1.405 g, ie 0, -003 moles, of 7a-benzamido-3-methylene-1-dethia-.
<EMI ID = 182.1>
of dry dichloromethane and 6.3 ml, or 2.5 equivalents, of a 1.2 M solution of chlorine in chloroform are added dropwise to this mixture over 10 minutes, after which stirring is continued for 3 hours at a temperature of -22 to -30 [deg.] C. To the reaction mixture is added an aqueous solution of
<EMI ID = 183.1>
aqueous sodium and twice with aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 190 g of silica gel which is eluted with a 3: 1 mixture of benzene and acetate.
<EMI ID = 184.1>
the form of a colorless foamy mass:
IV. ELIMINATION
EXAMPLES IV-1 to 20 -
A 1-dethia-1-oxacepham is dissolved in a solvent and the solution is mixed with a removal reagent under the conditions specified in Table IV to obtain
<EMI ID = 185.1>
Details of reaction n [deg.] 12 are given below to illustrate the elimination.
<EMI ID = 186.1>
6.8 ml of pyridine and 3 ml of thionyl chloride are added with stirring and cooling in ice.
<EMI ID = 187.1>
7 hours and 15 minutes at the same temperature and for 2 hours and 15 minutes at room temperature, after which it is poured into ice water. We separate the organic layer that we
wash with water, dry and evaporate. The residue is chromatographed on 350 g of deactivated silica gel using
10% water. By elution using a 9: 1 mixture of benzene
and ethyl acetate, in an amount of 2.65 g, or with a yield of 2.2%, 7a-benzamido-3-methyl-1-dethia-
<EMI ID = 188.1>
V. CONTINUOUS PROCESS
EXAMPLES V-l to 8 -
<EMI ID = 189.1>
The details of Example V-6 are given below to illustrate the continuous process of addition, methoxylation and removal.
<EMI ID = 190.1>
1.47 ml of a 1.2 M solution of chick are added
<EMI ID = 191.1>
7a-p-cyanobenzamido-3-exomethylene-1-dethia-1-oxacepham-
<EMI ID = 192.1>
at -50 [deg.] C and the mixture was stirred for 7 minutes under the light of a 300 W tungsten filament lamp.
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
(N-chloro-p-cyanobenzamido) -3-exomethylene-1-dethia-1-oxacean-
<EMI ID = 195.1>
the new mixture is cooled to a temperature of -50 to -60 [deg.] C for 10 minutes with stirring and 0.2 ml of acetic acid is added thereto, after which it is poured into ice water and performs dichloromethane extraction. The extract was washed with dilute aqueous sodium hydrogencarbonate and with water, then dried and evaporated to water.
<EMI ID = 196.1>
phenylmethyl. It is dissolved in 6 ml of dichloromethane and the solution is stirred for 1 hour at room temperature.
<EMI ID = 197.1>
dium and 20 mg of tetrabutylammonium bromide in 3 ml of water. The reaction mixture is poured into ice water,
<EMI ID = 198.1>
it is dried and evaporated to obtain 33? mg of a residue giving by chromatography on a column of silica gel - <EMI ID = 199.1>
of more pure diphenylmethyl.
A. DUAL LINK MIGRATION
<EMI ID = 200.1>
oxa-2-cephem - � -carboxylic in 10 ml of acetone, then we
let the mixture sit for 6 days. The spots that
i the mixture gives on thin-layer chromatography
<EMI ID = 201.1>
starting point. EXAMPLE A-2 -
0.5 ml of triethylamine is added to a solution.
<EMI ID = 202.1>
and the mixture is stirred at room temperature for
80 minutes, then concentrated after adding a little ben-
<EMI ID = 203.1>
The mixture is kept in equilibrium at room temperature for 15 hours to obtain 50.8% of
<EMI ID = 204.1>
0.1 ml of triethylamine is added to a solution of 100 mg of 7a-benzamido-3,3-methylene-1-dethia- acid.
<EMI ID = 205.1>
let the mixture sit for 5 days. The spots that
the mixture gives the chromatography correspond to the acid.
<EMI ID = 206.1>
phenylmethyl in 4 ml of anisole and the mixture is stirred for 15 minutes) then evaporated under reduced pressure. The residue is solidified in a mixture of ether and n-hexane
<EMI ID = 207.1>
colorless, melting at 203-208 [deg.] C with decomposition.
By proceeding in the same way, the free carboxylic acids in position 4 below are prepared from the esters
<EMI ID = 208.1>
with decomposition.
EXAMPLE B-2 -
<EMI ID = 209.1>
tion a solution of 625 mg of aluminum trichloride in
20 ml of nitromethane to a solution of 1.125 g of 7a-benzami-
<EMI ID = 210.1>
diphenylmethyl in a mixture of 15 ml of dichloromethane
and 3.5 ml of anisole and the mixture is then stirred for
30 minutes in a nitrogen atmosphere at a temperature of -10 to
-20 [deg.] C. The reaction mixture was poured into ice water containing hydrochloric acid and extraction was carried out with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, followed by acidification. washes with concentrated hydrochloric acid and back-extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed with water, dried and evaporated to obtain
623 mg of 7a-Benzamido-3-exomethylene-1-dethia-1-oxacepham-4a-carboxylic acid.
<EMI ID = 211.1>
in 25 ml of dichloromethane to solvolysis by means of
5.8 ml of anisole in the presence of 1.026 g of aluminum trichloride and 36 ml of nitromethane at -10 [deg.] C for 30 minutes to collect in an amount of 93 mg, ie with a yield
<EMI ID = 212.1>
PROTECTIVE
EXAMPLE C-l -
<EMI ID = 213.1>
of ice-water, stirred for 5 minutes and extraction with dichloromethane is carried out. The organic layer is separated and washed with water, with hydrogencarbonate
<EMI ID = 214.1>
Diphenylmethyl cepham-4a-carboxylate. This compound is identified by thin layer chromatography and examination of the nuclear magnetic resonance spectrum.
EXAMPLE C-2 -
32 µl of pyridine and 1.08 ml of a 0.37 M solution of phosphorus pentachloride in dichloride are added.
<EMI ID = 215.1>
te of diphenylmethyl in 4 ml of dichloromethane, then the mixture is warmed to room temperature, stirred for 1 hour, cooled again to -40 [deg.] C,
<EMI ID = 216.1>
0.8 ml of water are incorporated therein and finally evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and the solution washed with water. The solution is extracted with aqueous sodium hydrogencarbonate.
and with water. The aqueous extract is combined with water
wash and cover the mixture with a layer of ethyl acetate, then adjust the pH to 7.0 and extract with ethyl acetate. The organic layer is separated, washed with water, dried and evaporated to obtain in
<EMI ID = 217.1>
D. REPLACEMENT AND TRANSFORMATION OF X AND Z
EXAMPLE D-l -
<EMI ID = 218.1>
(1) 50 mg of potassium carbonate are added to
<EMI ID = 219.1>
in 5 ml of acetone containing 10% water and the mixture was stirred for 90 minutes at room temperature, then diluted with brine and extracted with dichloromethane.
The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated.
The 90 mg residue is purified by t.c. layer chromatography.
thin on a silica gel plate which is eluted with a 2: 1 mixture of benzene and ethyl acetate to collect
<EMI ID = 220.1>
Diphenylmethyl 4α-carboxylate which is the A-isomer.
56 mg of the other stereoisomer B in position 3 are isolated from 140 mg of the starting mixture of stereoisomers.
(2) 0.05 ml of a 1.5 M solution of n-butyllithium in hexane is added to a solution of 20 mg of 1-methyltetrazol-5-ylthiol in 2 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred. for 30 minutes, then mixed with a solution.
<EMI ID = 221.1>
in 1 ml of tetrahydrofuran, after which the new <EMI ID = 222.1> is stirred
aqueous sodium bonate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a column of 1 g of deactivated silica gel with 10% water. By elution with a 9: 1 mixture of benzene and ac-
<EMI ID = 223.1>
diphenylmethyl carboxylate (epimer B).
EXAMPLE D-2 -
(1) 6 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added to a solution of 100 mg of 7a-benzamido-3a-
<EMI ID = 224.1>
After cooling, the reaction mixture was poured into ice-cold dilute aqueous sodium hydrogencarbonate and extraction with dichloromethane was performed. The organic layer is separated, washed with water, dried and evaporated to collect the 7a-benzamido- yield in a 30.5% yield.
<EMI ID = 225.1>
of diphenylmethyl.
(2) The same starting compound can be treated as
(1) by means of a mixture of 1.1 equivalent of diisopropylami � hard lithium, 1.2 equivalent of acetyl chloride
<EMI ID = 226.1>
0 [deg.] C for 20 minutes or using 1 equivalent of pyridine:
and 1.2 equivalents of acetyl chloride in dichloromethane to obtain the same compound.
(3) 0.1 ml of trifluoroacetic anhydride is added
<EMI ID = 227.1> <EMI ID = 228.1>
and under cooling in ice and kept the mixture at room temperature for 2 hours, then mixed with 0.3 ml of water, and the new mixture stirred for 30 minutes, diluted with water ice-cold and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water,
<EMI ID = 229.1>
tick. The mixture is concentrated in vacuo, poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, with dilute hydrochloric acid, with aqueous sodium hydrogencarbonate and with water, then dried and concentrated to obtain
<EMI ID = 230.1>
crystals melting from 118 to 120 [deg.] C.
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
3 hours at room temperature. We pour the mixture
reaction in ice-water and extraction with ethyl acetate is carried out. The extract is washed with water,
<EMI ID = 233.1>
water., then dried and evaporated to collect an <EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
Reference example
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
tion of 512 mg of compound (a) in a mixture of 10 ml of benzene and 1 ml of methanol and the mixture is stirred during
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1> <EMI ID = 242.1>
diphenylmethyl in 70 ml of ethyl acetate and stirred. mixing for 15 minutes at room temperature. Then 80 ml of thiosul-
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
lution for 2 hours and 30 minutes at room temperature. The product is isolated by extraction with ethyl acetate, drying over sodium sulfate and evaporation to obtain
<EMI ID = 245.1>
(Stage 2) The above butenoate is dissolved in
25 ml of acetone and 3.3 g of sodium iodide are added to the solution, then the mixture is stored for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated to remove acetone therefrom and the residue is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with sodium thiosulfate
<EMI ID = 246.1>
of sodium and evaporated to obtain 3.0 g of the corresponding iodide.
(Stage 3) 0.77 g of cupric oxide is added to a solution of 1.59 g of the above iodide in a mixture
<EMI ID = 247.1>
mixing for 1 hour at 39 [deg.] C. The reaction mixture is filtered to separate the solids and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 0.35 g.
<EMI ID = 248.1>
Abbreviations in the tables <EMI ID = 249.1>
-OAc = acetoxy <EMI ID = 250.1>
methylene radical <EMI ID = 251.1>
EtOAc = ethyl acetate
<EMI ID = 252.1>
DMF = H, N-dimethylformamide
<EMI ID = 253.1>
tBuOCl = t-butyl hypochlorite
eq = equivalent
<EMI ID = 254.1>
TA = ambient temperature
reflux = reflux temperature
h = hour
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
<EMI ID = 274.1>
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>