FR2580652A1 - 7-AMINO-3-PROPENYLCEPHALOSPORANIC ACID AND ITS ESTERS - Google Patents
7-AMINO-3-PROPENYLCEPHALOSPORANIC ACID AND ITS ESTERS Download PDFInfo
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Abstract
CETTE INVENTION SE RAPPORTE A DES INTERMEDIAIRES NOUVEAUX DE LA CEPHALOSPORINE, L'ACIDE 7B-AMINO-3-(Z)-1-PROPEN-1-YL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIQUE ET SES ESTERS AYANT LA FORMULE GENERALE SUIVANTE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : -LA CONFIGURATION DU GROUPE 3-PROPENYLE EST Z, SOUVENT CONSIDERE COMME CIS-; ET -R EST DE L'HYDROGENE OU UN GROUPE CLASSIQUE PROTECTEUR DE CARBOXY, ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES ET SELS METALLIQUES DU COMPOSE PRECITE DANS LEQUEL R EST UN ATOME D'HYDROGENE. CES COMPOSES SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES DANS LA PREPARATION DE CEPHALOSPORINE ACTIVE ORALEMENT.THIS INVENTION RELATES TO NEW INTERMEDIARIES OF CEPHALOSPORIN, 7B-AMINO-3- (Z) -1-PROPEN-1-YL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND ITS ESTERS HAVING THE FOLLOWING GENERAL FORMULA: ( CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH: -THE CONFIGURATION OF THE 3-PROPENYL GROUP IS Z, OFTEN CONSIDERED AS CIS-; ET -R IS HYDROGEN OR A CLASSIC PROTECTIVE GROUP OF CARBOXY, AND THEIR ADDITIONAL SALTS OF ACIDS AND METAL SALTS OF THE ABOVE COMPOUND IN WHICH R IS A HYDROGEN ATOM. THESE COMPOUNDS ARE USEFUL AS AN INTERMEDIATE IN THE PREPARATION OF ORALLY ACTIVE CEPHALOSPORIN.
Description
ACIDE 7-AMINO-3-PROPENYLCEPHALOSPORANIQUE ET SES ESTERS7-AMINO-3-PROPENYLCEPHALOSPORANIC ACID AND ITS ESTERS
La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de The subject of the present invention is new intermediates of
la céphalosporine consistant en acide 7-amino-3-propénylcéphalospora- the cephalosporin consisting of 7-amino-3-propenylcephalospora
nique et ses esters.and its esters.
Description de l'art antérieurDescription of the prior art
Le brevet U.K. n 1 342 241 publié le 3 janvier 1974 (correspon- U.K. Patent No. 1,342,241 issued January 3, 1974 (corresponding to
dant aux brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 769 277 et 3 994 884, délivrés les 30 octobre 1973 et 30 novembre 1976) décrit le composé VI United States Patents 3,769,277 and 3,994,884, issued October 30, 1973 and November 30, 1976) disclose compound VI
mais il n'y est pas décrit d'acide 78-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yll-3- but there is no description of 78-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-acid
céphem-4-carboxylique comme intermédiaire de la préparation de ce cephem-4-carboxylic acid as an intermediate in the preparation of this
composé VI.compound VI.
tII73L /-CH2COEi vzl COOH Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 409 214 publié le The United States Patent No. 4,409,214 issued on August 13,
11 octobre 1983, décrit la préparation du composé VII par l'intermé- October 11, 1983, describes the preparation of the compound VII through
diaire d'une réaction de Wittig sur le 7-benzylidinèneamino-3-triphényl- of a Wittig reaction on 7-benzylidineneamino-3-triphenyl-
phosphoniométhylceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle dans les diphenylmethyl phosphoniomethylceph-3-em-4-carboxylate in the
exemples de préparations 38 et 39, mais il n'y a pas de description de examples of preparations 38 and 39, but there is no description of
l'acide 7B-amino-3-[(Z)-l-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique, ni d'une 7B-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylic acid, or a
autre 3-(1-propen-1-yl)céphalosporine. other 3- (1-propen-1-yl) cephalosporin.
COORCOOR
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 110 534 publié le 29 avril 1978, concerne particulièrement la préparation des composés U.S. Patent No. 4,110,534, published April 29, 1978, relates particularly to the preparation of the compounds
tels que VI et VII par la réaction de Wittig. On se référera particu- such as VI and VII by Wittig's reaction. Reference will be made
lièrement aux colonnes 8, 9 et 49 (exemple 21). and columns 8, 9 and 49 (Example 21).
H.O. Hlouse et al. Jour. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) ont étudié les effets de solvants et des additifs y compris les sels de lithium sur les proportions des oléfines cis- et trans- produites dans la réaction H. O. Hlouse et al. Day. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) studied the effects of solvents and additives including lithium salts on the proportions of cis- and trans-produced olefins in the reaction.
de Wittig avec les aldéhydes.of Wittig with aldehydes.
Résumé de l'inventionSummary of the invention
Cette invention se rapporte à des intermédiaires de la céphalospo- This invention relates to intermediates of the cephalospore
rine ayant la formule I, à leurs sels d'addition acides et à leurs sels of formula I, their acid addition salts and their salts
métalliques ou synthétiques, et au procédé de leur,préparation. metallic or synthetic, and the process of their preparation.
COOXCOOX
Dans les composés de formule I, la configuration du groupe In the compounds of formula I, the configuration of the group
- 3-propényle est Z- ou cis-.3-propenyl is Z- or cis-.
R est un atome d'hydrogène ou un groupe classique protecteur du groupe carboxy. La dernière expression se réfère au groupe protecteur de l'espèce classiquement utilisée pour les groupes amino ou carboxyle dans R is a hydrogen atom or a conventional group protecting the carboxy group. The last expression refers to the protecting group of the species conventionally used for the amino or carboxyl groups in
la synthèse des composés de céphalosporine. the synthesis of cephalosporin compounds.
Des groupes protecteurs de carboxyle convenables comprennent les groupes aralkyles, tels que les groupes benzyle, p-méthoxybenzyle, Suitable carboxyl protecting groups include aralkyl groups, such as benzyl, p-methoxybenzyl,
o-nitrobenzyle, p-nitrobenzyle, et les groupes diphénylméthyles (benzhy- o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, and diphenylmethyl (benzyl)
dryle), les groupes alkyles tels que t-butyle; des groupes haloalkyles tels que 2,2,2-trichloroéthyle, des groupes alkényles tels que allyle, 2chloroallyle, des groupes alkoxyméthyles tels que méthoxyméthyle, 2(triméthylsilyl)éthyle, triméthylsilyle, tert.-butyldiméthylsilyle, dryle), alkyl groups such as t-butyl; haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl, alkenyl groups such as allyl, 2 chloroallyl, alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, 2 (trimethylsilyl) ethyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl,
tert.-butyldiphénylsilyle, et des groupes protecteurs du groupe car- tert.-butyldiphenylsilyl, and protecting groups of the car-
boxyle décrits dans la littérature, par exemple, dans la description du described in the literature, for example, in the description of the
brevet britannique 1 399 086.British Patent 1,399,086.
Il est préférable d'utiliser comme groupes protecteurs du car- It is preferable to use as protective groups of the car-
boxyle des groupes qui sont aisément enlevés par traitement acide, en particulier les groupes benzhydryles ou t-butyles. Les sels d'addition d'acides et les sels métalliques de la substance précédente, o R est un Boxyl groups that are easily removed by acid treatment, especially benzhydryl or t-butyl groups. The acid addition salts and the metal salts of the above substance, where R is a
atome d'hydrogène, sont aussi couverts par la présente invention. hydrogen atom are also covered by the present invention.
La configuration Z- ou cis- du groupe 3-propényle est un aspect The Z- or cis-configuration of the 3-propenyl group is an aspect
critique des composés présents. Elle est la caractéristique qui déter- critical of the present compounds. It is the characteristic that determines
mine les propriétés intéressantes antibactériennes Gram-négatif des produits terminaux de la céphalosporine qui font l'objet de la demande undermines the interesting Gram-negative antibacterial properties of the cephalosporin end products that are the subject of the
parente n0 564 604.parent no. 564 604.
Les sels d'addition d'acides d'usage synthétique comprennent les Synthetic acid addition salts include
sels de formule I avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhy- salts of formula I with mineral acids such as hydrochloric acid,
drique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, avec les acides sulfoniques organiques tels que l'acide para-toluènesulfonique et avec water, sulfuric acid and phosphoric acid, with organic sulfonic acids such as para-toluenesulphonic acid and with
d'autres acides connus et utilisés dans l'art se rapportant à la cépha- other acids known and used in the art relating to
losporine. Les substances de formule I dans laquelle R est de l'hydrogène losporine. The substances of formula I in which R is hydrogen
forment également des sels métalliques. Des sels métalliques synthé- also form metal salts. Synthetic metal salts
tiques convenables comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, Suitable ticks include sodium, potassium, calcium,
magnésium, aluminium et zinc.magnesium, aluminum and zinc.
Les composés préférés de l'invention sont: 1. le 7e-amino-3-[(Z)-1-propen1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle; The preferred compounds of the invention are: 1. diphenylmethyl 7-amino-3 - [(Z) -1-propenyl] -3-cephem-4-carboxylate;
2. le chlorhydrate du 7e-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4- 2. 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4- hydrochloride
carboxylate de diphénylméthyle;diphenylmethyl carboxylate;
3. le sulfate de 7e-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxy- 3. 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate sulfate
late de diphénylméthyle; 4. le 78-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4carboxylate de sodium; 5. le 78-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4carboxylate de potassium; diphenylmethylate; 4. sodium 78-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate; 5. potassium 78-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4carboxylate;
6. l'acide 7e-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 6. 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylic acid.
Description détaillée de l'invention Detailed description of the invention
Par ailleurs, cette invention se rapporte au procédé de prépara- Moreover, this invention relates to the process for preparing
tion des composés de formule I. Les procédés préférés sont figurés dans compounds of formula I. Preferred processes are shown in
les schémas de réaction 1 et 2.reaction schemes 1 and 2.
Dans le schéma de réaction 1, le groupe diphénylméthyle est montré comme le groupe protecteur du carboxy préféré. Les hommes de l'art comprendront que d'autres groupes protecteurs du carboxyle, bien connus In reaction scheme 1, the diphenylmethyl group is shown as the preferred carboxy protecting group. Those skilled in the art will understand that other well-known carboxyl protecting groups
dans la technique, puissent être utilisés. in the art can be used.
Dans la réaction de Wittig du composé III avec l'acétaldéhyde, on a pu constater que l'addition d'un halogénure de lithium approprié, tel In the Wittig reaction of compound III with acetaldehyde, it has been found that the addition of an appropriate lithium halide, such as
que le chlorure de lithium, le bromure de lithium ou l'iodure de li- lithium chloride, lithium bromide or lithium iodide
thium, améliore le rendement et la proportion Z/E de l'isomère du produit de réaction IIa. La réaction est de préférence menée avec 5 à thium, improves the yield and the Z / E ratio of the isomer of the reaction product IIa. The reaction is preferably carried out with 5 to
équivalents de préférence 10 équivalents de bromure de lithium. preferably equivalent to 10 equivalents of lithium bromide.
Le chlorure de méthylène est le milieu de réaction préféré; il Methylene chloride is the preferred reaction medium; he
peut de préférence être associé à un cosolvant comme la diméthyl- may preferably be associated with a cosolvent such as dimethyl
formamide ou l'isopropanol, en proportions mineures d'environ 1/10 à 1/3 formamide or isopropanol, in minor proportions of about 1/10 to 1/3
en volume par partie de chlorure de méthylène. in volume per part of methylene chloride.
Les températures de réaction comprises dans l'intervalle de -10 C Reaction temperatures in the range of -10 C
à +25 C sont appropriées, des températures de 0 à 25 C étant préférées. at +25 C are suitable, with temperatures of 0 to 25 C being preferred.
Le produit de la réaction de Wittig (IIa) est extrait dans un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle, et l'extrait The product of the Wittig reaction (IIa) is extracted into a suitable organic solvent such as ethyl acetate, and the extract
est traité avec le réactif de Girard T pour conduire au composé 7-amino- is treated with Girard T's reagent to give the 7-amino compound
ceph-3-ème de la présente invention (Ia). On pourra se référer au ceph-3-th of the present invention (Ia). We can refer to
procédé 3.method 3
Un traitement consécutif de (Ia) avec l'acide trifluoroacétique Consecutive treatment of (Ia) with trifluoroacetic acid
(TFA) produit l'acide 7e-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4- (TFA) produces 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4- acid
carboxylique (Ib, procédé 7) dans le rapport de Z/E = 9/1. L'acylation carboxylic acid (Ib, method 7) in the ratio of Z / E = 9/1. acylation
de (Ib) par la p-hydroxyphénylglycine selon une méthode classique utili- (Ib) with p-hydroxyphenylglycine according to a conventional method using
sant le chlorure d'acide ou un ester activé produit la céphalosporine V acid chloride or an activated ester produces the cephalosporin V
active oralement de la demande US Serial n 564 604. orally active from US Serial No. 564,604.
Selon une variante, l'acylation de l'ester (Ia) de la 7s-amino- According to one variant, the acylation of the ester (Ia) of the 7s-amino
3-propen-1-yl-céphalosporine avec la p-hydroxyphénylglycine bloquée par le tert.-butoxycarbonyle en présence de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) suivie d'un déblocage avec le TFA (acide trifluoroacétique) produit également la céphalosporine V. Schéma 1 Schema 2 PfiCH=NT--S j..PhCH2CONH S -" oH=PPh3 H=PPh3 3-propen-1-yl-cephalosporin with p-hydroxyphenylglycine blocked by tert-butoxycarbonyl in the presence of DCC (dicyclohexylcarbodiimide) followed by deblocking with TFA (trifluoroacetic acid) also produces the cephalosporin V. Scheme 1 Scheme 2 PfiCH = NT - S j..PhCH2CONH S - "oH = PPh3 H = PPh3
O'O '
COOCHPh2 III COOCHPh2 Procédé 2 VIII Procédé 10 PhCH=N____ Ss k|H= NI IIr) PhC E2CON H S \ t _CH=CH-CH3 WN 4 C=HH COOCHPh2 O COOCHPh IIa 2 \rocdé 3 IX jPrcd. 7 /Procédé I1l COOCHPh2 III COOCHPh2 Method 2 VIII Method 10 PhCH = N ____ Ss k | H = NI IIr) PhC E2CON H S = CH-CH3 WN 4 C = HH COOCHPh2 O COOCHPh IIa 2 r 3 7 / Process I1l
N CH=CH-C =N CH = CH-C =
//--"cli:cii-.-cH3 COOCHPh2 Procédé 5 9 c\d 9rcd,o HO Ia R0 O CHCONIk -S ' 2S NEH2, - ICH-CH=v o < -CE3 o P v -Ca=C-CE3 Jr.oc6d6 7, ou8 COOH ## STR2 ## wherein: ## STR5 ## wherein: ## STR5 ## wherein: ## STR5 ## CE3 Jr.oc6d6 7, or8 COOH
BMY-28100BMY-28100
Description de mises en oeuvre spécifiques Description of specific implementations
Les abréviations suivantes sont employées dans les exemples ci-dessus et ont la signification indiquée ci-dessous: The following abbreviations are used in the examples above and have the meaning indicated below:
258065'258,065 '
Ph = phénylePh = phenyl
BOC = -COOC(CH3)3BOC = -COOC (CH3) 3
DCC = dicyclohexylcarbodiimide TFA = acide trifluoroacétique EtOAc = acétate d'éthyle DCC = dicyclohexylcarbodiimide TFA = trifluoroacetic acid EtOAc = ethyl acetate
DMF = diméthylformamide.DMF = dimethylformamide.
PROCEDE 1PROCESS 1
Chlorure de 7-benzyl i dèneamino-3-triphénylphosphoniométhyl-3-céphem-4- 7-Benzyl-dieneamino-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4- chloride
carboxylate de diphénylméthylediphenylmethyl carboxylate
A une suspension du chlorure de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem- To a suspension of 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-
4-carboxylate de diphénylméthyle (200 g, 0,44 mole) dans du chlorure de méthylène (940 ml), on ajoute de la soude 1N (440 ml) à température ambiante. Le mélange est agité pendant 10 minutes et la couche organique est séparée. A cette phase organique, on ajoute du sulfate de magnésium Diphenylmethyl 4-carboxylate (200 g, 0.44 mol) in methylene chloride (940 ml) was added 1N sodium hydroxide (440 ml) at room temperature. The mixture is stirred for 10 minutes and the organic layer is separated. In this organic phase, magnesium sulphate is added
(75 g) et de la benzaldéhyde (51 g, 0,48 mole) et le mélange est aban- (75 g) and benzaldehyde (51 g, 0.48 mol) and the mixture is
donné pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et les insolubles sont lavés avec du chlorure de méthylène (200 ml) . Au filtrat réuni avec les lavages au chlorure de méthylène, on given for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered and the insolubles are washed with methylene chloride (200 ml). To the filtrate combined with the methylene chloride washes,
ajoute la triphénylphosphine (126 g, 0,48 mole). Le mélange est concen- triphenylphosphine (126 g, 0.48 mole) is added. The mixture is concentrated
tré à environ 400 ml, sous pression réduite, et laissé pendant 4 jours. at about 400 ml, under reduced pressure, and left for 4 days.
L'huile visqueuse résultante est diluée par de l'acétate d'éthyle (1 litre) et triturée pour séparer le composé indiqué plus haut, qui se présente sous forme d'une poudre cristalline jaune pâle qui est obtenue par filtration et séchée sous vide. Rendement: 322 g (96%). Point de The resulting viscous oil is diluted with ethyl acetate (1 liter) and triturated to separate the above-mentioned compound, which is in the form of a pale yellow crystalline powder which is obtained by filtration and dried under vacuum . Yield: 322 g (96%). Point of
fusion: 185-190 C (décomposition).melting: 185-190 ° C (decomposition).
IR: KBr cm-1 1780, 1720, 1630.IR: KBr cm -1, 1780, 1720, 1630.
max max
UV:CH CIUV: CH CI
UV: Xma 2 nm (C) 260 (241001.UV: Xma 2 nm (C) 260 (241001.
PROCEDE 2PROCESS 2
7-benzylidèneamino-3-[(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-3-céphem-4- 7-benzylideneamino-3 - [(triphenylphosphoranylidene) methyl] -3-cephem-4-
carboxylate de diphénylméthyle (III) diphenylmethyl carboxylate (III)
Un mélange de chlorure de 7-benzylidèneamino-3-triphényiphosphonio- A mixture of 7-benzylideneamino-3-triphenylphosphonium chloride
méthyl-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (322 g, 0,42 mole) et diphenylmethyl methyl-3-cephem-4-carboxylate (322 g, 0.42 mol) and
du carbonate de sodium 5N (252 ml) dans du chlorure de méthylène (1,6 li- 5N sodium carbonate (252 ml) in methylene chloride (1.6
tres) est agité vigtoureusement pendant 15 minutes à température very strong) is shaken vigorously for 15 minutes at
ambiante. La couche organique est séparée, séchée sur sulfate de magné- room. The organic layer is separated, dried over magnesium sulphate
sium et concentrée à environ 500 ml de volume. Le concentrat est dilué avec de l'acétone (1 litre), avec agitation, pour donner une poudre cristalline jaune clair qui est obtenue par filtration pour donner 237 g (78%) de 3, fondant à 195-198 C (décomposition). and concentrated to about 500 ml volume. The concentrate is diluted with acetone (1 liter), with stirring, to give a light yellow crystalline powder which is obtained by filtration to give 237 g (78%) of 3, melting at 195-198 ° C (decomposition).
IR: KBrmax cm-1 1770, 1620.IR: KBr max cm -1, 1770, 1620.
max UV CH Cimax UV CH Ci
UV: Xma 2 nm (ú) 254 (23000), 389 (22000). UV: λmax 2 nm (υ) 254 (23000), 389 (22000).
RMN: ôCDC13 ppm 2,56 et 3,16 (2H, Abq), 5,00 (1H, d, I = 4 Hz), ,23 (1H, d, I = 4 Hz), 5,47 (1H, d, I = 22 Hz), 6,95 (1H, s), NMR: δCDCl3 ppm 2.56 and 3.16 (2H, Abq), 5.00 (1H, d, I = 4Hz),, 23 (1H, d, I = 4Hz), 5.47 (1H, d, I = 22 Hz), 6.95 (1H, s),
7,2-7,8 (30H, m), 8,55 (1H, s).7.2-7.8 (30H, m), 8.55 (1H, s).
PROCEDE 3PROCESS 3
Chlorhydrate de 7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (chlorhydrate Ia) A une solution froide de bromure de lithium (19 g, 216 mmoles) dans un solvant mixte de diméthylformamide sèche (100 ml) et de chlorure de méthylène (300 ml), on ajoute l'acétaldéhyde (20 ml, 360 mmoles) et Diphenylmethyl 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (hydrochloride Ia) To a cold solution of lithium bromide (19 g, 216 mmol) in a mixed solvent of dry dimethylformamide (100 ml) and methylene chloride (300 ml) was added acetaldehyde (20 ml, 360 mmol) and
le 7-benzylidèneamino-3-E(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-3-céphem- 7-Benzylideneamino-3-E (triphenylphosphoranylidene) methyl] -3-cephem-
4-carboxylate de diphénylméthyle (III) (15 g, 20 mmoles) à -5 C. Le mélange et maintenu pendant 20 heures à -5 -10 C, puis 5 heures a température ambiante. La solution brun clair résultante est concentrée à environ 100 ml de volume dans le vide et ajoutée à un solvant à deux Diphenylmethyl 4-carboxylate (III) (15 g, 20 mmol) at -5 ° C. The mixture is stirred for 20 hours at -5 ° -10 ° C. and then for 5 hours at room temperature. The resulting light brown solution is concentrated to about 100 ml volume in vacuo and added to a two-part solvent.
couches d'acétate d'éthyle (400 ml) et d'eau (400 ml). La couche supé- layers of ethyl acetate (400 ml) and water (400 ml). The upper layer
rieure est séparée et diluée avec de l'éther isopropylique (400 ml). Du gel de silice (Wako gel C-100, 40 g) est ajouté au mélange. Le mélange est agité pendant 5 minutes puis filtré sur une couche de diatomées. Les insolubles sont lavés avec un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, dans les proportions 1/1 (200 ml). Le filtrat est et les eaux de lavage réunis sont concentrés à un volume d'environ 400 ml. Une solution 0,5M du réactif T de Girard dans le méthanol (60 ml) et l'acide acétique (6 ml) est ajoutée au concentrat ci-dessus The top is separated and diluted with isopropyl ether (400 ml). Silica gel (Wako gel C-100, 40 g) is added to the mixture. The mixture is stirred for 5 minutes and then filtered through a layer of diatoms. The insolubles are washed with a mixed solvent consisting of ethyl acetate and isopropyl ether, in proportions 1/1 (200 ml). The filtrate is and the combined washings are concentrated to a volume of about 400 ml. A 0.5M solution of Girard's T-reagent in methanol (60 ml) and acetic acid (6 ml) is added to the concentrate above.
et le mélange est agité pendant 15 minutes environ à température am- and the mixture is stirred for about 15 minutes at room temperature.
biante. Le mélange est évaporé à un volume de 200 ml, lavé à l'eau (200 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3x20 ml) et avec de l'eau salée (20 ml) successivement, séché sur sulfate de magnésium, traité avec du charbon et concentré à environ 50 ml. Au concentrat, on ajoute de l'acide chlorhydrique normal dans le méthanol ature. The mixture is evaporated to a volume of 200 ml, washed with water (200 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3x20 ml) and with brine (20 ml) successively, dried over sodium sulfate. magnesium, treated with charcoal and concentrated to about 50 ml. Concentrate is added normal hydrochloric acid in methanol
(40 ml), à température ambiante, et on le laisse pendant environ 15 mi- (40 ml) at room temperature and left for about 15 minutes.
nutes. Le mélange est évaporé à environ 30 ml et dilué par addition d'éther (300 ml). Le précipité est collecté par filtration et séché sur P205 pour donner 7,9 g d'une poudre jaune clair. Une solution de la poudre (7,3 g) dans un solvant mixte constitué de méthanol (80 ml) et d'acetate d'éthyle (80 mil) est traitée par du charbon, concentrée à environ 100 ml, ensemencée avec du chlorhydrate cristallise du composé en titre, diluée lentement avec de l'éther (80 ml) et agitée pendant 1 heure. Les cristaux incolores séparés sont collectés par filtration et utes. The mixture is evaporated to about 30 ml and diluted by addition of ether (300 ml). The precipitate is collected by filtration and dried over P 2 O 5 to give 7.9 g of a light yellow powder. A solution of the powder (7.3 g) in a mixed solvent consisting of methanol (80 ml) and ethyl acetate (80 ml) is treated with charcoal, concentrated to about 100 ml, inoculated with crystalline hydrochloride. of the title compound, diluted slowly with ether (80 ml) and stirred for 1 hour. Separated colorless crystals are collected by filtration and
séchés sur P205 sous vide, pour donner 6,3 g (75%) du composé en titre. dried on P2O5 under vacuum to give 6.3 g (75%) of the title compound.
Ce produit est un mélange des isomères Z et E en se référant au groupe This product is a mixture of Z and E isomers with reference to the group
propényl à la position 3 (Z/E = 9/1 par HPLC) (Lichrosorb RP-18, métha- propenyl at position 3 (Z / E = 9/1 by HPLC) (Lichrosorb RP-18, metha-
nol à 80%, tampon phosphate à pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.). 80% water, phosphate buffer pH 7.2, 254 nm, 1 ml / min.).
IR: KBr cm-1 2850, 1785, 1725.IR: KBr cm-1, 2850, 1785, 1725.
max EtOH 1max EtOH 1
UV: >max nm (ú 1cm) 287 (173).UV:> max nm (ú 1cm) 287 (173).
RMN: 5DMSO-d6 ppm 1,47 (27/1OH, d-d, I = 7,2 Hz, -CHCH3, cis); 1,74 (3/1OH, d, I = 7 Hz, -CHCH3, trans); 3,47 et 3,8 (pour chacune 1H, d, I = 16 Hz); 5,13 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,23 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5, 62 (1H, d-q, I = 10 et 7 Hz, 3-CH=CH); 6,24 (1H, d-d, I = 10 et 2 Hz, 3CH); 6,81 (1H, s, CHPH2); 7,35 NMR: δMSO-d6 ppm 1.47 (27 / 1OH, d-d, I = 7.2 Hz, -CHCH3, cis); 1.74 (3 / 1OH, d, I = 7 Hz, -CHCH3, trans); 3.47 and 3.8 (for each 1H, d, I = 16 Hz); 5.13 (1H, d, I = 4.5 Hz, 6-H); 5.23 (1H, d, I = 4.5 Hz, 7-H); 5.62 (1H, d-q, I = 10 and 7 Hz, 3-CH = CH); 6.24 (1H, d-d, I = 10 and 2 Hz, 3CH); 6.81 (1H, s, CHPH2); 7.35
(10H, m, Ph-H).(10H, m, Ph-H).
PROCEDE 4PROCESS 4
7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (Ia) Diphenylmethyl 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate (Ia)
A une suspension agitée de chlorhydrate de 7-amino-3-[(Z)-1- To a stirred suspension of 7-amino-3 - [(Z) -1-hydrochloride
propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (5 g, 11,3 mmo- Diphenylmethyl propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate (5 g, 11.3 mmol
les) dans l'eau (20 ml) et l'acide d'éthyle (40 ml), on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le pH du mélange atteigne 8. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (5 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à un volume d'environ 20 ml. La solution résultante est diluée avec de 1a) in water (20ml) and ethyl acid (40ml), sodium bicarbonate is added until the pH of the mixture reaches 8. The organic layer is washed with saturated aqueous solution. sodium chloride (5 ml), dried over magnesium sulphate and concentrated to a volume of about 20 ml. The resulting solution is diluted with
l'éther isopropylique (10 ml) et ensemencée avec du composé Ia cristal- isopropyl ether (10 ml) and inoculated with the crystal compound
lisé. On ajoute lentement au mélange sous agitation une quantité addi- Lisa. To the stirred mixture is slowly added an additional amount of
tionnelle d'éther isopropylique (30 ml). Apres 15 minutes, les cristaux incolores séparés sont collectés par filtration, lavés avec de l'éther isopropylique (10 ml) et séchés sur P205 sous vide, pour donner 4,3 g (94%) du composé en titre (Z/E = 9/1 par HPLC) (Lichrosorb RP-18, of isopropyl ether (30 ml). After 15 minutes, the separated colorless crystals are collected by filtration, washed with isopropyl ether (10 ml) and dried over P2O5 in vacuo to give 4.3 g (94%) of the title compound (Z / E = 9/1 by HPLC) (Lichrosorb RP-18,
méthanol à 80%, tampon phosphate de pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.). 80% methanol, phosphate buffer pH 7.2, 254 nm, 1 ml / min.).
IR: KBr cm-1 3450, 1765, 1730.IR: KBr cm-1, 3450, 1765, 1730.
max UV EtOH 1%cmmax UV EtOH 1% cm
UV: Amaxt0H nm ( 1%cm) 289 (185).UV: AmaxtOH nm (1% cm) 289 (185).
RMN: aCDCl3 ppm 1,43 (3H, d-d, I = 2 et 7 Hz, CH=CHCH3); 1,66 (2H, br, s, disparait en présence de D20, NH2); 3,23 et 3,55 (pour chacune 1H, d, I = 17 Hz, 2-H); 4,73 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 4,96 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,46 (1H, d-q, I 10 et 7 Hz, 3-CH=CH); 6,06 (1H, br, d, I = 10 Hz, 3-CH); 6,94 (1H, s, NMR: aCDCl3 ppm 1.43 (3H, d-d, I = 2 and 7 Hz, CH = CHCH3); 1.66 (2H, br, s, disappear in the presence of D20, NH2); 3.23 and 3.55 (for each 1H, d, I = 17 Hz, 2-H); 4.73 (1H, d, I = 4.5 Hz, 6-H); 4.96 (1H, d, I = 4.5 Hz, 7-H); 5.46 (1H, d-q, I 10 and 7 Hz, 3-CH = CH); 6.06 (1H, br, d, I = 10Hz, 3-CH); 6.94 (1H, s,
CHPh2); 7,3 (10H, m, Ph-H).CHPh 2); 7.3 (10H, m, Ph-H).
PROCEDE 5PROCESS 5
7-[(D)-c-(t-butoxycarbonylamino)-"-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(Z)-1- 7 - [(R) -C- (t-butoxycarbonylamino) - "- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3 - [(Z) -1-
-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (IV) Un mélange de 7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate Diphenylmethyl (IV) -propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate A mixture of 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate
de diphénylméthyle (Ia) (4,2 g, 10,4 mmoles), d'acide (D)-a-(t-butoxy- diphenylmethyl (Ia) (4.2 g, 10.4 mmol), (D) -a- (t-butoxy)
carbonylamino)-a-(4-hydroxyphényl)acétique (3,3 g, 12,5 mmoles) et DCC (2, 6 g, 12,5 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (104 ml) est agité pendant 1 heure et demie à température ambiante. Le mélange est filtré et les insolubles sont lavés avec de l'acide acétique (20 ml). Le filtrat et carbonylamino) -α- (4-hydroxyphenyl) acetic acid (3.3 g, 12.5 mmol) and DCC (2.6 g, 12.5 mmol) in ethyl acetate (104 ml) is stirred for 1 hour. hour and a half at room temperature. The mixture is filtered and the insolubles are washed with acetic acid (20 ml). The filtrate and
les lavages sont réunis et lavés avec une solution saturée de bicar- the washes are combined and washed with a saturated bicarbonate solution
bonate de sodium (3x5 ml), de l'eau salée (5 ml), de l'acide chlorhy- sodium saline (3x5 ml), saline water (5 ml), hydrochloric acid
drique à 10% (5 ml) et de l'eau salée successivement, puis séchés sur sulfate de magnésium traité avec du charbon et filtré. Le filtrat est concentré à environ 10 ml et dilué avec de l'heptane normal (20 ml). Le précipité est collecté par filtration et séché sur P205 sous vide. On obtient ainsi 7,8 g (90% de pureté, quantitativement en poids) sous forme d'une poudre incolore (Z/E = 9/1 d'après l'HPLC) (Lichrosorb 10% drique (5 ml) and salt water successively, then dried over magnesium sulfate treated with charcoal and filtered. The filtrate is concentrated to about 10 ml and diluted with normal heptane (20 ml). The precipitate is collected by filtration and dried over P205 under vacuum. This gives 7.8 g (90% purity, quantitatively by weight) in the form of a colorless powder (Z / E = 9/1 according to HPLC) (Lichrosorb
RP-18, méthanol à 80%, tampon phosphate de pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.). RP-18, 80% methanol, phosphate buffer pH 7.2, 254 nm, 1 ml / min.).
KBr -KBr -
IR: vmax cm1 3400, 1790, 1720, 1690. IR: ν max cm -1 3400, 1790, 1720, 1690.
UV: EtOH % cm 278 (113), 289 (115), 295 (95) UV: EtOH% cm 278 (113), 289 (115), 295 (95)
UV m1ax nm (E1 m 278 (113), 289 (115), 295 (95). UV nmax nm (E1 m 278 (113), 289 (115), 295 (95).
258065:258065:
RMN: 6CDC13 ppm 1,3-1,45 (12H, m, BOC-H et =CH-CH3); 3,08 et 3,33 (pour chacune 1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,92 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,06 (1H, d, I = 6 Hz, disparaît en présence de D20, CHN); ,5 (1H, d-q, I = 10 et 7 Hz, 3-CH=CH); 5,68 (1H, d-d, I = 4,5 et 8 Hz, d, I = 4,5 Hz, disparaît en présence de D20, 7-H); 6,01 (1H, d, I = 10 Hz, 3-CH); 6,65 et 7,08 (pour chacune 2H, d, NMR: δCDCl3 ppm 1.3-1.45 (12H, m, BOC-H and = CH-CH3); 3.08 and 3.33 (for each 1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4.92 (1H, d, I = 4.5 Hz, 6-H); 5.06 (1H, d, I = 6 Hz, disappears in the presence of D20, CHN); 5 (1H, d-q, I = 10 and 7 Hz, 3-CH = CH); 5.68 (1H, d-d, I = 4.5 and 8 Hz, d, I = 4.5 Hz, disappears in the presence of D20, 7-H); 6.01 (1H, d, I = 10 Hz, 3-CH); 6.65 and 7.08 (for each 2H, d,
I = 8 Hz, HO -); 6,71 (1H, d, I = 8 Hz, disparaît en pré- I = 8 Hz, HO -); 6.71 (1H, d, I = 8 Hz, disappears in pre-
H HH H
sence de D20, 7-NH2); 6,88 (1H, s, CHPh2); 7,3 (1OH, m, Ph-H). presence of D20, 7-NH2); 6.88 (1H, s, CHPh 2); 7.3 (1OH, m, Ph-H).
PROCEDE 6PROCESS 6
BMY-28100; acide 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-(propen- BMY-28100; 7 - [(D) -2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3- (propenediol)
l-yl)-3-céphem-4-carboxylique (V)1-yl) -3-cephem-4-carboxylic acid (V)
Un mélange de 7-[(D)-a-(t-butoxycarbonylamino)-a-(4-hydroxyphényl)- A mixture of 7 - [(D) -α- (t-butoxycarbonylamino) -α- (4-hydroxyphenyl) -
acêtamido]-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate de diphényl- diphenylacetylido] -3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylate
méthyle (IV) qui est préparé dans le procédé 5 (90% de pureté, 7,7 g, ,6 mmoles), de l'anisole (7,7 ml) et de l'acide trifluoroacétique (77 ml), est agité pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange est concentré sous vide. On ajoute du toluène (50 ml) au concentrat et le mélange est évaporé sous vide. On ajoute 200 ml d'éther à l'huile résiduelle. Le solide séparé est collecté par filtration, lavé à l'éther (20 ml) et séché sur potasse sous vide pour donner 5,3 g de sel de l'acide trifluoroacétique (TFA) de BMY-28100. Le sel (5,3 g) est dissous dans de l'eau (100 ml), traité avec du charbon et placé sur une colonne remplie avec du Diaion HP-20 (0,6 litre). La colonne est lavée avec de l'eau (4 litres) et éluée par du méthanol aqueux à 40%. Les fractions méthanoliques (1,7 litres) contenant le produit désiré sont collectées et évaporées à un volume de 20 ml environ. Le concentrat est dilué lentement avec de l'acétone (100 ml). La poudre cristalline incolore séparée est collectée par filtration, lavée avec de l'acétone (20 ml) et séchée sur P205 sous vide pour donner 4 g (97%) de BMY-28100 (Z/E = 9/1, Zwitterion) (Lichrosorb RP-18, méthanol à 20%, tampon phosphate de methyl (IV) which is prepared in the process (90% purity, 7.7 g, .6 mmol), anisole (7.7 ml) and trifluoroacetic acid (77 ml) is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is concentrated under vacuum. Toluene (50 ml) is added to the concentrate and the mixture is evaporated in vacuo. 200 ml of ether are added to the residual oil. The separated solid is collected by filtration, washed with ether (20 ml) and dried over potassium hydroxide under vacuum to give 5.3 g of trifluoroacetic acid (TFA) salt of BMY-28100. The salt (5.3 g) is dissolved in water (100 ml), treated with charcoal and placed on a column filled with Diaion HP-20 (0.6 liter). The column is washed with water (4 liters) and eluted with 40% aqueous methanol. The methanolic fractions (1.7 liters) containing the desired product are collected and evaporated to a volume of about 20 ml. The concentrate is diluted slowly with acetone (100 ml). The separated colorless crystalline powder was collected by filtration, washed with acetone (20 ml) and dried over P2O5 in vacuo to give 4 g (97%) of BMY-28100 (Z / E = 9/1, Zwitterion) ( Lichrosorb RP-18, 20% methanol, phosphate buffer
pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min.).pH 7.2, 254 nm, 1 ml / min.).
PROCEDE 7PROCESS 7
Acide 7-amino-3-[(Z)-1-propen-l-yl]-ceph-3-em-4-carboxylique (Ib) A une solution agitée de 260 ml d'anisole et de 1,38 1 d'acide trifluoroacétique (TFA) refroidie à 0 C, on ajoute 149,7 g (0,338 mole) du chlorhydrate de 7-amino-3-C(Z)-1-propen-1-yl]-3-c6phem-4-carboxylate 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid (Ib) To a stirred solution of 260 ml of anisole and 1.38 l of trifluoroacetic acid (TFA) cooled to 0 ° C., 149.7 g (0.338 mol) of 7-amino-3-C (Z) -1-propen-1-yl] -3-c6phem-4- hydrochloride are added. carboxylate
de diphénylméthyle (0,338 mole, procédé 3 ou 11). La suspension résul- diphenylmethyl (0.338 moles, method 3 or 11). The suspension results
tante est alors agitée à température ambiante pendant 1 heure. La plus grande partie de l'excès en acide trifluoroacétique est éliminé sous vide par évaporation sur un appareil rotatif. La solution supernageante résiduelle est décantée et la suspension résiduelle est triturée avec 1,5 litres d'éther anhydre pendant 1 heure. Le produit cristallin est Aunt is then stirred at room temperature for 1 hour. Most of the excess trifluoroacetic acid is removed under vacuum by evaporation on a rotary apparatus. The residual supernatant solution is decanted and the residual suspension is triturated with 1.5 liters of anhydrous ether for 1 hour. The crystalline product is
filtré et séché sur P205 pour donner 87,24 g de Ib, qui est du trifluo- filtered and dried over P205 to give 87.24 g Ib, which is trifluoromethyl
roacétate. Ces 87,24 g de trifluoroacétate sont mis en suspension et agités dans 900 ml d'eau (pH de l'ordre de 2,5). Le mélange est refroidi à +5 C et ajusté ensuite à pH 0,6 par de l'acide chlorhydrique 12N. La solution jaune est traitée par du charbon et la suspension est filtrée sur diatomées. La solution résultante est refroidie à +5 C et le pH est ajusté à 2 par de la soude à 20%. La suspension est maintenue i heure dans un réfrigérateur pour permettre la cristallisation. Les cristaux sont collectés, lavés par 800 ml d'eau, 800 ml d'acétone et séchés sous vide à température ambiante. Le rendement est de 69,4 g (c'est-à-dire ,5%) . Le produit contient 9,7% d'isomère trans (déterminé par une colonne HPLC du type RP-18 MERCK, avec un tampon phosphate H2(NH4)P04, roacétate. These 87.24 g of trifluoroacetate are suspended and stirred in 900 ml of water (pH of the order of 2.5). The mixture is cooled to +5 ° C. and then adjusted to pH 0.6 with 12N hydrochloric acid. The yellow solution is treated with charcoal and the suspension is filtered on diatoms. The resulting solution is cooled to +5 ° C. and the pH is adjusted to 2 with 20% sodium hydroxide. The suspension is kept in an oven for 1 hour to allow crystallization. The crystals are collected, washed with 800 ml of water, 800 ml of acetone and dried under vacuum at room temperature. The yield is 69.4 g (i.e., 5%). The product contains 9.7% trans isomer (determined by a Merck RP-18 HPLC column, with a phosphate buffer H2 (NH4) PO4,
0,1 mole 95 ml + CH3CN 5 ml, détecté à 290 nm). 0.1 mole 95 ml + 5 ml CH3CN, detected at 290 nm).
PROCEDE 8PROCESS 8
Acide 7-amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique (Ib) 7-amino-3 - [(Z) -1-propen-1-yl] -3-cephem-4-carboxylic acid (Ib)
Une solution du composé III phosphoranyle préparé selon le pro- A solution of the phosphoranyl compound III prepared according to the
cédé 2 (50 g, 68,7 mmoles) dans le chlorure de méthylène (500 ml) est mélangée à une solution de bromure de lithium (29,8 g, 343 mmoles) dans la DMF anhydre (170 ml) contenant une petite quantité de chlorure de 2 (50 g, 68.7 mmol) in methylene chloride (500 ml) is mixed with a solution of lithium bromide (29.8 g, 343 mmol) in anhydrous DMF (170 ml) containing a small amount of of chloride
méthylène (10 ml) puis avec de l'acétaldéhyde anhydre (39 ml, 687 mmo- methylene (10 ml) and then with anhydrous acetaldehyde (39 ml, 687 mmol
les), préparée à partir de paraldéhyde et d'acide toluènesulfonique par 1a) prepared from paraldehyde and toluenesulfonic acid by
distillation selon le procédé de N.L. Drake et G.B. Cooke, Org. Syn. distillation according to the method of N.L. Drake and G. B. Cooke, Org. Syn.
Col. Vol. II, p. 407. Le mélange est placé dans un récipient scellé et est maintenu à 20?C pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est alors évaporé, le liquide résiduel est dilué par de l'acétate d'éthyle Collar. Flight. II, p. 407. The mixture is placed in a sealed container and kept at 20 ° C for 2 days. The reaction mixture is then evaporated, the residual liquid is diluted with ethyl acetate.
(800 ml), lavé à l'eau (3x300 ml) et par une solution saturée de chlo- (800 ml), washed with water (3x300 ml) and with a saturated solution of chlorine
rure de sodium (300 ml), puis évaporé pour donner le dérivé IIa 3propényle bloqué sous forme d'un solide mousseux (34 g), qui est sodium chloride (300 ml), then evaporated to give the blocked 3-propenyl derivative IIa as a foamy solid (34 g), which is
utilisé pour la réaction suivante sans autre purification. used for the next reaction without further purification.
Le produit brut IIa obtenu ci-dessus est traité par de l'acide formique à 98% (35 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (17 ml, 206 mmoles) à température ambiante pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, est ajouté de l'eau (350 ml) pour séparer une couche huileuse qui est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x100 ml). Le pH The crude product IIa obtained above is treated with 98% formic acid (35 ml) and concentrated hydrochloric acid (17 ml, 206 mmol) at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added water (350 ml) to separate an oily layer which was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). PH
de la couche aqueuse est ajustée à environ 3 avec de la soude 4N (envi- the aqueous layer is adjusted to about 3 with 4N sodium hydroxide (approx.
ron 65 ml) sous agitation pour donner un solide cristallisé qui est collecté par filtration et lavé à l'eau (50 ml) pour donner le composé en titre (Ib, 9,7 g, 59%). L'HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, MeOH: tampon phosphate (pH 7) = 15/85) montre que ce produit est un mélange 83/17 des isomères Z et E, relatif à la double liaison du groupe 65 ml) with stirring to give a crystalline solid which is collected by filtration and washed with water (50 ml) to give the title compound (Ib, 9.7 g, 59%). HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, MeOH: phosphate buffer (pH 7) = 15/85) shows that this product is a 83/17 mixture of Z and E isomers, relative to the double bond of the group
3-propényle. Point de fusion: 200 C (décomposition). 3-propenyl. Melting point: 200 C (decomposition).
IR: vmax (KBr) en cm- 1 3420, 1805, 1620. IR: νmax (KBr) in cm-1, 3420, 1805, 1620.
UV: xmax (tampon phosphate pH 7) en nm (E) 283 (8900). UV: xmax (pH 7 phosphate buffer) in nm (E) 283 (8900).
RMN: a (D20 = NaHCO3) en ppm 1,69 et 1,88 (3H, pour chacune d, I = 6,0 Hz, Z et E de -CH=CH-CH3); 3,38 et 3,72 (2H, Abq, I = 17 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, I6 7 = 5,0 Hz, H-6); 5,51 (1H, d, H-7); environ 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3) et 6,06 (1H, d, I = 11Hz, NMR: a (D20 = NaHCO3) in ppm 1.69 and 1.88 (3H, for each d, I = 6.0 Hz, Z and E of -CH = CH-CH3); 3.38 and 3.72 (2H, Abq, I = 17 Hz, H-2); 5.18 (1H, d, 16 = 5.0 Hz, H-6); 5.51 (1H, d, H-7); about 5.8 (1H, m, -CH = CH-CH3) and 6.06 (1H, d, I = 11Hz,
-CH=CH-CH3).-CH = CH-CH3).
A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: On analysis, we see that the product obtained has the formula:
C10H12N203SC10H12N203S
et on obtient les valeurs suivantes: and the following values are obtained:
C H N SC H N S
- calculées........ 49,99 5,03 11,66 13,34 - trouvées......... 50,20 4,94 10,93 12,82 - calculated ........ 49.99 5.03 11.66 13.34 - found ......... 50.20 4.94 10.93 12.82
PROCEDE 9PROCESS 9
Acide 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)acétamido]-3-[(Z)-1-propen- 7 - [(D) -2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido] -3 - [(Z) -1-propenediol acid
1-yl]-3-céphem-4-carboxylique (V) On ajoute successivement à une suspension de Ib préparée selon le procédé 8 (1,58 g, 6,56 mmoles) dans le chlorure de méthylène (16 ml) en refroidissant de la glace de la diméthylaniline (1,7 ml, 13,1 mmoles), 1-yl] -3-cephem-4-carboxylic acid (V) is added successively to a suspension of Ib prepared according to method 8 (1.58 g, 6.56 mmol) in methylene chloride (16 ml) while cooling. ice of dimethylaniline (1.7 ml, 13.1 mmol),
du chlorure de triméthylsilyle (2,1 ml, 16,4 mmoles) et de la triéthyl- trimethylsilyl chloride (2.1 ml, 16.4 mmol) and triethyl
amine (TEA, 2,3 ml, 16,4 mmoles). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange, on ajoute par portion, sous agitation, le chlorhydrate du chlorure de D-p-hydroxyphénylglycyle (1,46 g, 6,56 mmoles) et la réaction est suivie par HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, Méthanol: tampon phosphate de pH 7 = 25/75). Une quantité additionnelle de chlorure de glycyle est ajoutée au mélange trois fois à 15 minutes d'intervalle (291 mg chaque fois) pour compléter l'acylation. Après addition de méthanol anhydre (2 ml) contenant de la diméthylformamide anhydre (0,1 ml), la solution claire résultante est neutralisée par du TEA (3,2 ml) à pH 6 et diluée ensuite par du chlorure de méthylène (30 ml) pour donner un précipité, qui est collecté par filtration et lavé par du chlorure de méthylène (10 ml) pour donner le composé en titre comme solvant avec le diméthylformamide (2,39 g, rendement 94%, degré de pureté 50% environ; Z/E = 47/12 d'après l'HPLC). amine (TEA, 2.3 ml, 16.4 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To the mixture is added portionwise, with stirring, the hydrochloride of Dp-hydroxyphenylglycyl chloride (1.46 g, 6.56 mmol) and the reaction is followed by HPLC (Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, Methanol: phosphate buffer pH 7 = 25/75). An additional amount of glycyl chloride is added to the mixture three times at 15 minutes apart (291 mg each time) to complete the acylation. After addition of anhydrous methanol (2 ml) containing anhydrous dimethylformamide (0.1 ml), the resulting clear solution was neutralized with TEA (3.2 ml) at pH 6 and then diluted with methylene chloride (30 ml). ) to give a precipitate, which is collected by filtration and washed with methylene chloride (10 ml) to give the title compound as solvent with dimethylformamide (2.39 g, 94% yield, degree of purity about 50%; Z / E = 47/12 according to HPLC).
PROCEDE 10PROCESS 10
7-phénylacétamido-3-E(Z)-propen-1-yl]-ceph-3-em-4-carboxylate de diphé- Diphenyl 7-phenylacetamido-3-E (Z) -propen-1-yl] -ceph-3-em-4-carboxylate
nylméthyle (IX) &R _ c' SHNylmethyl (IX) & R c SH
CZCON SCZCON S
CECHO o -N CH (PCPh)3 CC{jCHCECHO o -N CH (PCPh) 3 CC {jCH
COODPMCOODPM
MW = 758.8MW = 758.8
OO
1 MW = 524.6 COODPM}1 MW = 524.6 COODPM}
Une solution agitée de 18 1 de tétrachlorure de carbone, 1,8 I de méthanol et 12 g d'acide p-benzoyl-benzoique est refroidie à 8 C, 970 ml d'acétaldéhyde sont ajoutés. La température de la solution résultante A stirred solution of 18 l of carbon tetrachloride, 1.8 l of methanol and 12 g of p-benzoylbenzoic acid is cooled to 8 ° C., 970 ml of acetaldehyde is added. The temperature of the resulting solution
s'élève à +14 C. Cinq minutes, 588 g (0,7749 mole) de 7-phénylacétamido- amount to +14 C. Five minutes, 588 g (0.7749 mol) of 7-phenylacetamido
3-[(triphénylphoranylidène)méthyl]-3-céphem-4-carboxylate de diphényl- Diphenyl 3 - [(triphenylphoranylidene) methyl] -3-cephem-4-carboxylate
méthyle sont ajoutés. Le bain de refroidissement est enlevé et le mélange est vigoureusement agité pendant 4 heures, à 35 C, à l'abri de methyl are added. The cooling bath is removed and the mixture is vigorously stirred for 4 hours, at 35 ° C, protected from
la lumière, sous azote jusqu'à ce que la dissolution complète du phos- under nitrogen until the complete dissolution of the phos-
phorane se produise.phorane occurs.
La solution résultante est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 2 litres d'éthanol, puis la solution est concentrée sous vide pour obtenir un résidu semi-cristallisé qui est mis en suspension The resulting solution is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 2 liters of ethanol, and the solution is concentrated in vacuo to obtain a semi-crystallized residue which is suspended.
dans 3 litres d'éthanol.in 3 liters of ethanol.
Le mélange est agité pendant 2 heures à +5 C et abandonné pendant la nuit, des cristaux sont collectés à deux reprises, lavés avec de l'éthanol et séchés sous vide à température ambiante. Le rendement est de 191 g (47%) et le point de fusion: 124-128 C il contient 7,5% de The mixture is stirred for 2 hours at +5 ° C. and left overnight, crystals are collected twice, washed with ethanol and dried under vacuum at room temperature. The yield is 191 g (47%) and the melting point: 124-128 C. It contains 7.5% of
l'isomère trans (déterminé par HPLC avec colonne Lichrosorb de sili- the trans isomer (determined by HPLC with Lichrosorb column of
cium 60 de 5 pm Merck élution avec du toluène à 85% et de l'acétate cium 60 of 5 pm Merck elution with 85% toluene and acetate
d'éthyle à 15%).15% ethyl).
PROCEDE 11PROCESS 11
* Chlorhydrate du 7-amino-3-[(Z)-propen-1-yl]-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle (Ia)* Diphenylmethyl 7-amino-3 - [(Z) -propen-1-yl] -ceph-3-em-4-carboxylate hydrochloride (Ia)
A une solution agitée de 159,7 g (0,767 mole) de PC15 dans 2,8 li- To a stirred solution of 159.7 g (0.767 mole) of PC15 in 2.8
tres de chlorure de méthylène, on ajoute 56,7 ml (0,700 mole) de pyri- methylene chloride, 56.7 ml (0.700 mole) of pyridine
dine dans 280 ml de chlorure de méthylène sur une période de 20 minutes. dine in 280 ml of methylene chloride over a period of 20 minutes.
Sous atmosphère d'azote, la suspension est refroidie à 2 C tandis que 256 g de IX, préparé par le procédé 10, (0,488 mole) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 40 minutes et la suspension résultante est versée rapidement dans une solution vigoureusement agitée de 1,4 litres de chlorure de méthylène et de 209 ml (2,33 moles) de 1,3-butanediol à -20 C, de sorte que la température ne s'élève pas au-dessus de -20 C. Le bain de refroidissement est enlevé et, 40 minutes après, la température s'élève à 10 C et y est maintenue pendant 35 minutes. L'eau (1 l) est ajoutée et l'agitation continuée pendant 5 minutes, après quoi on laisse les couches se séparer. La couche organique est lavée avec 600 ml Under a nitrogen atmosphere, the slurry is cooled to 2 ° C. while 256 g of IX, prepared by Method 10, (0.488 mol) are added. The mixture is stirred for 40 minutes and the resulting suspension is poured rapidly into a vigorously stirred solution of 1.4 liters of methylene chloride and 209 ml (2.33 moles) of 1,3-butanediol at -20 ° C. so that the temperature does not rise above -20 ° C. The cooling bath is removed and, after 40 minutes, the temperature rises to 10 ° C. and is maintained there for 35 minutes. Water (1 L) is added and stirring continued for 5 minutes, after which the layers are allowed to separate. The organic layer is washed with 600 ml
d'acide chlorhydrique 2N puis avec 400 ml d'une solution saturée de sel. 2N hydrochloric acid and then with 400 ml of a saturated solution of salt.
Les extraits aqueux réunis sont à nouveau lavés avec 2x600 ml de chlo- The combined aqueous extracts are again washed with 2x600 ml of chlorine
rure de méthylène puis combinés avec les extraits de chlorure de méthy- methylene chloride and then combined with the methyl chloride
lène originaux.binds originals.
La solution est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La The solution is dried over anhydrous magnesium sulfate. The
suspension de sulfate de magnésium est filtrée et le sulfate de magné- suspension of magnesium sulphate is filtered and magnesium sulphate
sium est lavé avec 2x500 ml de chlorure de méthylène. Les filtrats réunis sont concentrés sous vide à l'évaporateur rotatif jusqu'à un volume de 2, 4 1, puis dilués par 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La solution est concentrée à nouveau à un volume d'environ 1,3 litres. La suspension cristalline résultante est filtrée, lavée avec 3x300 ml d'acétated'éthyle. Apres séchage à l'air et sous vide sur P205, on obtient 149,8 g du composé en titre sous forme de cristaux beige. Le sium is washed with 2x500 ml of methylene chloride. The combined filtrates are concentrated under vacuum on a rotary evaporator to a volume of 2.4 l, then diluted with 2.5 liters of ethyl acetate. The solution is concentrated again to a volume of about 1.3 liters. The resulting crystalline suspension is filtered, washed with 3x300 ml of ethyl acetate. After drying with air and under vacuum on P 2 O 5, 149.8 g of the title compound are obtained in the form of beige crystals. The
rendement est de 69,3%.yield is 69.3%.
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