SU833162A3 - Method of preparing 1-oxadethiacephalosporins - Google Patents
Method of preparing 1-oxadethiacephalosporins Download PDFInfo
- Publication number
- SU833162A3 SU833162A3 SU782579850A SU2579850A SU833162A3 SU 833162 A3 SU833162 A3 SU 833162A3 SU 782579850 A SU782579850 A SU 782579850A SU 2579850 A SU2579850 A SU 2579850A SU 833162 A3 SU833162 A3 SU 833162A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- acid
- solution
- ether
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
. . : . . . Изобретение относитс к синтезу новых производных 1-оксадетиацефало . споринов которые могут быть использованы в качествеполупродуктов в синтезе.биологически активных соеди нений. Известен способ получени 1-6ксадетиацефалоспоринов формулы о Al -CH CONH- f где Ar - 2- или 3-тиенил,фенил, п-о сифейил или п-ацетоксифенил; СОВ / и СОВ - независимо друг от. друйа, свободна иди защищенна карбоксильна группа, ацилированием 7-амино-7-метокси-1-оксадетиацефало спорина соответствующей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединени обладают биологически активными свойствами fl. Цель изобретени - расширение ассортимента полупродуктов дл синтеза биологически активных веществ. Эта цель достигаетс спосббом цо 1-оксадетиацефалоспоринов ., атомводорода, алкил., ариЛоксиалкил , аралкил или арил; атом водорода или галогена, окси-, ацилокси-, низший алкилтио-, низший алкилсульфонилокси- или 1-метилтетразол-5-илтио-группа; атом галогена или окси- илиацилокси-группа; или X и Z вместе -означают кислород или простую химическую св зь; свободна или защищенна в виде алкильного или аралкильного сложного эфира карбоксигруппа , заключаетс в том, что соедирмулы л-W-CH-CC; f- I н X ° сооё где R, X, Z и COOB имеют указанны значени , обрабатывают неорганической кислотой или сульфокислотой, ил сильной карбоновой кислотой, или ки лотой Льюиса, в среде в качестве ра творител углеводорода, или галоидзамещенного углеводорода, или прост го эфира, или сложного эфира, или кетона, или сульфоксида, или нитрил или спирта или карбоновой кислоты, при температуре от -30 до в те чение от 5 мин до 10 ч в случае нео ( ХОДИМОСТИ с последующим сн тием гру пы, защищающей карбоксильнуюгруппу обработкой кислотой. В качестве минеральной кислоты можно использовать, например, сол ную , серную или фосфорную кислоту, в качестве сульфокислоты или сильно карбоновой кислоты - метансульфокислоту , толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоты или трифторуксусную кислоту , а в качестве кислоты по Льюису - трехфтористый бор, хлорид цинка, хлорид.олова, бромид олова, хлорид сурьмы или треххлорис тый титан. Реакцию чаще всего ведут в течение от 15 мин до 3ч, при температу ре 15-30с. При необходимости реакцию можно проводить при перемешивании или в приб тствии инертного газа например азота, аргона или углекисло го газа,. Типичные инертные растворители включают как углеводород, например гексан,. циклогексан, бензол или толуол , как галоидоуглеводород, например дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан , тетрахлорметан или хлорбензол как эфир. Например диэтиловый эфир, -изобутиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран , Как сложный эфир, . . :. . . This invention relates to the synthesis of new derivatives of 1-oxadethiacephalo. sporins which can be used as semi-products in the synthesis of biologically active compounds. A known method for the preparation of 1-6xadiethiacephalosporins of the formula Al-CH CONH-f, wherein Ar is 2- or 3-thienyl, phenyl, p-o-syfeil or p-acetoxyphenyl; OWL / and OWL - independently of. other, free or protected carboxyl group, by acylation of 7-amino-7-methoxy-1-oxadethiacephalo sporin with the corresponding arylmalonic acid or its reactive derivative. These compounds possess the biologically active properties fl. The purpose of the invention is to expand the range of intermediates for the synthesis of biologically active substances. This goal is achieved by sposbbrozo 1-oxadethiacephalosporins., Hydrogen, alkyl., Aryloxyalkyl, aralkyl or aryl; a hydrogen atom or a halogen, hydroxy, acyloxy, lower alkylthio, lower alkylsulfonyloxy or 1-methyltetrazol-5-ylthio group; a halogen atom or an hydroxy-acyloxy group; or X and Z together represent oxygen or a simple chemical bond; free or protected as an alkyl or aralkyl carboxy ester, is that the compounds l-W-CH-CC; where R, X, Z, and COOB have the indicated values, are treated with an inorganic acid or sulfonic acid, silt with a strong carboxylic acid, or Lewis kilogram, in a medium as a solvent of a hydrocarbon, or a halogenated hydrocarbon, or simple ether, or ester, or ketone, or sulfoxide, or nitrile, or alcohol, or carboxylic acid, at a temperature of from -30 to within 5 minutes to 10 hours in the case of neo (CHARITY with the subsequent removal of the group protecting the carboxyl group by treatment acid. as a mineral acid For example, hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acid can be used; methanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid can be used as sulfonic acid or toluene sulfonic acid, and boron trifluoride boron, zinc chloride, st. Antimony chloride or titanium trichloride. The reaction is most often carried out within 15 minutes to 3 hours, at a temperature of 15–30 s. If necessary, the reaction can be carried out with stirring or in an inert gas such as nitrogen, argon or carbon dioxide. Typical inert solvents include as a hydrocarbon, for example hexane ,. cyclohexane, benzene or toluene, such as a halohydrocarbon, for example dichloromethane, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene as an ether. For example, diethyl ether, isobutyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, as an ester,
co/vH., , r.co / vH., r.
IL ,. ногрероние / си, о чспитепьIl,. nosreroniye / si
зГП 1Г GPU 1G
loOB -/VWCCH,loOB - / VWCCH,
SQ/гог енирующии агент,SQ / gogent agent,
99
ж.g.
онисаитепоthey are
I1It (и - IVn.urI1It (and - IVn.ur
т :. h-CQOff J /tCHCCH X t: hCQOff J / tCHCCH X
К t(K t (
99
D ГD g
ен сен.en sen.
Ni Ni
Ш Sh
1 он1 he
соовsoy
HOnpuJuepj Ы-Зрошсукцими/иидHOnpuJuepj Y-Zroshuktsimi / iid
RR
г основание g base
1-I 1-i
I сооеI soy
соов пример этилацетат, бутилацетат или метилбензоат, как кетон, например ацетон, металэтилкетон или циклогексанон , как сульфоксид, например диме-; тилсульфоксид, как нитрил, например ацетонитрил или бензонитрил, или их смеси. Растворители, у которых имеетс гидроксильна группа, реагируют с исходными веществами (II), вед к образованию побочных продуктов, но они могут использоватьс в контролируемых услови х протекани еакции. Типичными примерами таких гидроксильныхрастворителей вл ютс спирт, например метанол, этанол,Третбутанол или бензиловый спирт, кислота, например муравьина , уксусна или пропионова или их смеси. Свободна гидроксильна группа оксазолиноазетидина формулы (.11) может быть защищена заранее посредством группировки, блокирующей гидроксильную группу, котора легко удал етс в услови х реакции, например формил или тетрагидропиранил. Преимущественно 1 ч. оксазолиноазетидина (II) раствор ют в смеси 5-10 ч галоидуглёводорода, например хлороформа или дихлорметана, и 010 ч. эфирного растворител , например эфира или диоксана, смешанных с 0,005-5 мол рного эквивалента кислоты , например фирата фтористого бора , толуолсульфокислоти, сульфата меди, хлорида цинка или хлористого олова, после этого раствор выдерживают при температуре 10-60°С в течение 0,5-10 ч, .что приводит к образованию соответствующего соедине- , ни (I) ,с выходом 50-95%. Исходные вещества готов т из б-эпипенициллин-1-оксидов в соответствии со следующей последовательностью , реакций где R , COOB и X имеют указанные значени . Соединени (I),полученные в резул тате циклизации, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удалени использованного растворител , непрореагировавших веществ, побочных продуктов и подобных загр зн ющих примесей в процессе концентри ровани , экстрагировани , промывки, высушивани или аналогичных методов. и очищены при помощи повторного осео дени , хроматографии, кристаллизации абсорбции или аналогичных методов очистки. Стереризомеры в положени х 3 или 7 отдел ют в результате тщател ной хроматографии или фракционирован ной рекристаллизации. При желании стереоизомеры. подвергают последующей .обработке без их отделени . Использование полученных продукт тов. ,. Соединени (1) используют в качестве исходных веществ дл полу .чени , например, известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалоспоринов в результате введени или перегруп:пировки двойной св зи в положении 3 замены антибиотически предпочтитель .ной боковой цепью и/или деблокировк защищенной карбоксильной группы СООВ. Обычные дра соединений представ Яены в виде фгурмул 0 ец идентична стереохимии цефалоспорина в положении 6. Стереохими СООВ в указанном составе обычно бывает такой как у пенициллина т.е. наличие R конфигурации, если могут существовать изомеры, и отсутствие ограничени этой конфигурацией .. Экспериментальные ошибки в инфракраснЕлх спектрах наход тс в предеах +10 см, а экспериментальные шибки в спектрах дерного магнитного резонанса наход тс в пределах 0,2 частей на миллион. Точки рлавлени неприведены в соответствие с создаваемыми услови ми . Дл высушивани раствора используют безводный сульфат натри . Пример (реакци 32). Оксазолиноазетидин (П) раствор ют в растворителе и смешивают с кислотой , в результате этого образуетс соединение, содержащее 1-детиа-1-оксацефам в соответствии с услови ми, представленными в табл. 1. Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2. Реакци 13 из табл. .1 показывает экспериментальную процедуру циклкзации . 1. РаЪтвор 12,0 г йифенилметил 2- (/1 R, 5S / -3-фенил-7-оксо-4-.окса-2 ,б-диазабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил )-2-изопропенилацетата, 1,0 г четырехокиси осми и 12,0 г хлората кали в смес.и из 400 мл тетрагидрофурана и 200 мп воды перемешивают при температуре 58°С в течение 3,5 ч. После охлаждени реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстраги-г руют этилацетатом. Полученный экстракт промывают рассолом, 10%-ным водным раствором тиосульфата натри , а затем водным раствором бикарбонатаan example of ethyl acetate, butyl acetate or methyl benzoate, such as a ketone, for example acetone, metal ethyl ketone or cyclohexanone, such as a sulfoxide, for example dime-; Tylsulfoxide, such as nitrile, for example acetonitrile or benzonitrile, or mixtures thereof. Solvents in which a hydroxyl group is present react with the starting materials (II), leading to the formation of by-products, but they can be used under controlled conditions of the reaction. Typical examples of such hydroxyl solvents are an alcohol, such as methanol, ethanol, T-butanol or benzyl alcohol, an acid, such as formic, acetic or propionic, or mixtures thereof. The free hydroxyl group of the oxazolinoazetidine of formula (.11) can be protected in advance by means of a hydroxyl group blocking group, which is easily removed under reaction conditions, for example formyl or tetrahydropyranyl. Preferably, 1 part of oxazolinoazetidine (II) is dissolved in a mixture of 5-10 hours of halo carbon, for example chloroform or dichloromethane, and 010 parts of ether solvent, for example ether or dioxane, mixed with 0.005-5 molar equivalent of acid, for example boron fluoride firat, toluene sulfonic acid, copper sulfate, zinc chloride or tin chloride, then the solution is kept at a temperature of 10-60 ° C for 0.5-10 hours, which leads to the formation of the corresponding compound (I), with a yield of 50-95 % The starting materials are prepared from β-epenpenicillin-1-oxides in accordance with the following sequence, reactions where R, COOB and X have the indicated meanings. Compounds (I) obtained in the cyclization reagent can be isolated from the reaction mixture by removing the used solvent, unreacted substances, by-products and similar contaminants in the course of concentration, extraction, washing, drying or similar methods. and purified by re-precipitation, chromatography, crystallization absorption or similar purification methods. The sterisomers at positions 3 or 7 are separated by careful chromatography or fractional recrystallization. If desired, stereoisomers. subjected to subsequent processing without their separation. Use of the resulting product tov. , Compounds (1) are used as starting materials for the preparation of, for example, the known bactericidal 1-children-1-oxacephalosporins as a result of administration or peregroup: the double bond in position 3 is replaced with an antibiotically preferred side chain and / or unlocked carboxyl group soob. Conventional compound cores are represented by ygens in the form of fugmul 0 ets identical to the stereochemistry of cephalosporin in position 6. The stereochemistry of COOP in the indicated composition is usually the same as that of penicillin. the presence of the R configuration, if isomers may exist, and the absence of restriction of this configuration. The experimental errors in the infrared spectra are in the range of +10 cm, and the experimental errors in the nuclear magnetic resonance spectra are within 0.2 parts per million. Challenge points are not adjusted to the created conditions. Anhydrous sodium sulfate is used to dry the solution. Example (reaction 32). Oxazolinoazetidine (P) is dissolved in a solvent and mixed with an acid, resulting in the formation of a compound containing 1-child-1-oxaceph according to the conditions shown in Table 2. 1. The physical constants of the compounds obtained are given in table. 2. Reactions 13 of table. .1 shows the experimental cyclization procedure. 1. Solution of 12.0 g of yiphenylmethyl 2- (/ 1 R, 5S / -3-phenyl-7-oxo-4-.ox-2, b-diazabicyclo (3.2.0) hept-2-en-b -yl) -2-isopropenyl acetate, 1.0 g of osmium tetroxide and 12.0 g of potassium chlorate in mixtures and 400 ml of tetrahydrofuran and 200 mp of water are stirred at 58 ° C for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, 10% sodium thiosulfate aqueous solution, and then bicarbonate aqueous solution.
PhPh
i° ™ -i ° ™ -
М i M i
ДD
NCHC-CHjNCHC-CHj
COOCHPhCOOCHPh
COOCHPttCOOCHPtt
1)ifJH, SjbH- или (1R, 5S)-7-OKcO-4-окса-2 ,6-диазобицикло(3.2.0)гепт-2-ен .1) ifJH, SjbH- or (1R, 5S) -7-OKcO-4-oxa-2, 6-diazobicyclo (3.2.0) hept-2-ene.
2)1-детиа-1-.оксацефам.2) 1-children-1-oxocate.
Стереохими вокруг атома углерода 1 системы бициклогепт 2-ена идентична стереохимии б-эпипенициллина в положении 6, а стереохими вокруг атома углерода 5 системы бициклогепт-2-ена противоположна стереохимии в цефалоспорине в положении б.The stereochemistry around the carbon atom 1 of the bicyclohept 2-ene system is identical to the stereochemistry of b-epipenicillin in position 6, and the stereochemistry around the carbon atom 5 of the bicyclohept-2-ene system is opposite to the stereochemistry in cephalosporin in position b.
Стереохими вокруг атома углерода 6 систены 1 детиа-1-о«сацефамных конатри , высушивают и выпаривают, получа 12,88 г дифенилМетил 2- ( /1 R,5S)-3-фeнш -7-oкcoг4-oкca-2,б-диазабицикло- (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3 ,4-диокси-З-метилбутират.The stereochemistry around the carbon atom of 6 systeny 1 children-1-o "sacephamic konatri, dried and evaporated, yielding 12.88 g of diphenyl methyl 2- (/ 1 R, 5S) -3-phenche-7-oxyc4-occa-2, b- diazabicyclo- (3,2,0) hept-2-en-6-yl) -3, 4-dioxy-3-methylbutyrate.
ИК-спектр: 3500 шир, 1770 шир, 1742, 1636 CNPVIR spectrum: 3500 br, 1770 br, 1742, 1636 CNPV
2. К раствору 10,88 г приготов генного продукта в 300 мл эфира добавл йт 0,075 мл эфирата трехфтористого бора, после этого смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре в среде азота, выливают в хо годный раствор бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстрак промывают рассолом и выпаривают. О таток промывают смесью дихлорметан эфира, в результате этого получают 15 г смеси изомеров в 3 поло хении дифенилметил 7с6-тбензамидо-3 -метил -3|-окси-1-детиа-1-оксацефам-4с -ка оксилата. ИК-спектр:11 а;2 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 см- . Эту смесь подвергают хроматегра фическому разделению на колонке с силикагелем, дезактивированным 10%-ным раствором воды, Элюат, пол ченный при помощи смеси бензола-эт ацетата. (4:1); рекристаллизуют из смеси ацетона и эфира, а затем из смеси ацетона и дихлорметана с обр зованием двух отдельных стереоизом ров. Отщепление группы, блокирующей карбоксильную группу, Пример 2. К раствору 960 м дифенилметил 7р|-бензамидо-7с -метокс -Зс -метил-3(-ацетокси-1-детиа-1-окс цефам-4о -карбоксилата в 4 мл анизол добавл ют 10 мл трифторуксусной кислоты при , после этого смесь перемешивают в течение 15 мин и выпаривают при пониженном давлении, Из смеси эфира и н-гексана образуетс остаток, который твердеет и позвол ет получить 470 мг 7(-бензам де- 7оЬ йё 6кси- 3 оО-метил- 3 ацетокси-1-детиа-1-оксацефам-4ой-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка ,(70%). Т, пл. 208-203 с (разложение Аналогичным образом из соответствующих дифенилметиловых эфиров готов т следующие свободные карбоновые кислоты: 7| -бензамидо-7« -метс: кси-Зо окси- Заметил-1-детиа-1-оксацефам-4« о Г CHgSPh COOCHPf, fa) к раствору 512 мг соединени (а) в смеси из 10 мл бензола и 1 мл метанола добавл ют 0,4 г трифенилфосфина ,после этого смесь перемешиваю в течение 1,5 ч при 65°С, Остаток подвигают хроматографическому разделению на колонке из 30 г силикаге л , содержащего 10% воды, Элюирован бензолом, содержащим 20-80% уксусно JVCHC-CH, COOCHPhn -карбонова кислота. Т, пл, 100113°С 7о1г-бензамидо-7о метокси-3а1-трифторацетокси-3|Ь-мети}1-1-детиа-1-оксацефам-4с1-карбонова кислота, Т. пл, 108-113 С; - бензамидо-7о.-метокси-3-метил-1-детиа-1-оксацефам-4-карбонова кислота, Т,пл, 195.-г-198°С, ИК спектр: 3250, 1766, 1742, 1642 . .. 7 -бензамидо-3|-хлор-з|-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4о6-карбонова кислота,- Т,пл, 118-122с (разложение ) , Пример 3, К раствору 1,125 г дифенилметил 7с -бензамидо-3-экзометилен-1 детиа-1-оксацефам-4е6-карбоксилата в смеси 15 мл дихлорметана и 3,5 мл анизола по .капл м добавл ют раствор 625 мг хлористого гшюмини в 20 мл нитрометана, .Этот процесс выполн ют при перемешивании и температуре -., после этого смесь продолжгиот перемешивать в течение 30 мин при температуре от -10 до под средой азота. Реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую сол ную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта .промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , . после этого промывные воды подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и повторно экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 623 мг 7о /-бензамидо-3-экзомёти лен-1-дбтиа-1-оксацефам-4сС-карбоновой кислоты. Получение исходных соединений. П р и м .е р 4, 1,. .. W ,%. . ,он СООСНР(7„ ислоты, позвол ет получить 202 мг оединени ,. ,.р . ИК спектр:-i);) 3370, 1782, 755 1685 см-- , . Спек.тр ЯМР: 2,50-3,35 m 1Н; 4,18s Н;5,ОС S 1Н;5,22 5 1Н;,5,28 d (3Hz) 1Н; . ,50 S МН; 6,08 d (3Hz) 1Н; 6,98 s Н; 7,20-8,00 m 1 5Н, П р и м е р 5, сне сн COOCHPff.2. To a solution of 10.88 g of the prepared product in 300 ml of ether, add 0.075 ml of boron trifluoride etherate, then the mixture is stirred for 3.5 hours at room temperature under nitrogen, poured into a good solution of sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate . The extract is washed with brine and evaporated. The resin is washed with a mixture of dichloromethane ether, as a result of this, 15 g of a mixture of isomers at 3 rinses of diphenylmethyl 7c6-tbenzamido-3-methyl-3 | -oxy-1-children-1-oxacem-4c-oxylate are obtained. IR spectrum: 11 a; 2 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 cm-. This mixture is subjected to chromatographic separation on a column of silica gel deactivated with a 10% solution of water. The eluate obtained by using a mixture of benzene-eth acetate. (4: 1); Recrystallized from a mixture of acetone and ether, and then from a mixture of acetone and dichloromethane to form two separate stereo sources. Cleavage of the carboxyl blocking group, Example 2. To a solution of 960 m of diphenylmethyl 7p | -benzamido-7c-methox -Cc-methyl-3 (-acetoxy-1-children-1-ox-cefam-4o -carboxylate in 4 ml of anisole added 10 ml of trifluoroacetic acid at, then the mixture is stirred for 15 minutes and evaporated under reduced pressure. A residue is formed from a mixture of ether and n-hexane, which solidifies and allows to obtain 470 mg 7 (-benzam de 7o y 6 xy-3 oO-methyl-3 acetoxy-1-deti-1-oxacem-4-carboxylic acid as a colorless powder, (70%). T, pl. 208-203 s (decomposition of An Similarly, the following free carboxylic acids are prepared from the corresponding diphenylmethyl esters: 7 | -benzamido-7 "-mets: xi-3o-oxy-Zamethyl-1-detiana-1-oxacepham-4" o G CHgSPh COOCHPf, fa) to a 512 solution mg of compound (a) in a mixture of 10 ml of benzene and 1 ml of methanol was added 0.4 g of triphenylphosphine, then the mixture was stirred for 1.5 hours at 65 ° C. The residue was pushed over the chromatographic separation on a column of 30 g of silica gel, containing 10% water, eluted with benzene, containing 20-80% acetic acid JVCHC-CH, COOCHPhn-carboxylic acid. T, mp, 100113 ° C. 7O1g-benzamido-7o methoxy-3a1-trifluoroacetoxy-3 | b-methi} 1-1-children-1-oxacepham-4c1-carboxylic acid, mp. 108-113 C; - Benzamido-7o.-methoxy-3-methyl-1-children-1-oxacepham-4-carboxylic acid, T, mp, 195.-g-198 ° C, IR spectrum: 3250, 1766, 1742, 1642. .. 7-benzamido-3 | -chloro-3 | -chloromethyl-1-children-1-oxacepham-4-6-carboxylic acid, - T, mp, 118-122c (decomposition), Example 3, K solution 1.125 g of diphenylmethyl 7c -benzamido-3-exomethylene-1 children-1-oxacepham-4e6-carboxylate in a mixture of 15 ml of dichloromethane and 3.5 ml of anisole. A drop of 625 mg of gshuminium in 20 ml of nitromethane is added in drops. This process is carried out stirring and temperature -., after that the mixture is stirred for 30 minutes at a temperature of from -10 to under nitrogen. The reaction mixture was poured into ice water containing hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate,. thereafter, the washings are acidified with concentrated hydrochloric acid and re-extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried and evaporated. 623 mg of 7o / -benzamido-3-exomethia flax-1-dbti-1-oxacem-4cC-carboxylic acid are obtained. Getting the original compounds. P r and m p 4, 1 ,. .. W,%. . , it is COOCHR (7 "acids, allows to obtain 202 mg of solids,.,. R. IR spectrum: -i);) 3370, 1782, 755 1685 cm--,. Spectrum NMR: 2.50-3.35 m 1H; 4.18 s H; 5, OS S 1H; 5.22 5 1H; 5.28 d (3Hz) 1H; . , 50 S MN; 6.08 d (3Hz) 1H; 6.98 s H; 7.20-8.00 m 1 5H, PRI me R 5, with a dream of COOCHPff.
1.К раствору 4,6 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)-3-метил-З-бутеноата в 70 мл этилцетата добавл ют 3,8 мл 2,74 М аствора сол ной кислоты в этилаце- « тате и 12 мл 1,47 М раствора хлора в четыреххлориотом углероде, после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. атем к реакционной смеси добавл ют 80 мл 5%-ного водного раствора -тиосульфата натри , 3,4 г бикарбоната натри и 240 мл ацетона, и полученный общий раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Продукт выдел ют посредством 15 экстрагировани этилацетатом, высуивают над сульфатом ратри и выпаривают . Получают 3,33 г дифенилметил 2-(3-бензил-7-оксо-2,б-диазо-4-оксабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-6-ил)- 20 -3-хлорметил-З-бутеноата, т.пл. 82-83° С.1. To a solution of 4.6 g of diphenylmethyl 2- (3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo (3.2.0) hept-2-en-6-yl) -3-methyl -3-butenoate in 70 ml of ethyl acetate was added 3.8 ml of 2.74 M hydrochloric acid solution in ethyl acetate and 12 ml of a 1.47 M solution of chlorine in carbon tetrachloride, then the mixture was stirred at room temperature for 15 min Then, 80 ml of a 5% aqueous solution of sodium β-thiosulfate, 3.4 g of sodium bicarbonate and 240 ml of acetone are added to the reaction mixture, and the resulting general solution is kept at room temperature for 2.5 hours. The product is isolated by 15 extraction with ethyl acetate, dried over ratri sulfate and evaporated. 3.33 g of diphenylmethyl 2- (3-benzyl-7-oxo-2, b-diazo-4-oxabicyclo (3.2.0) hept-2-en-6-yl) -20-3-chloromethyl- are obtained. Z-butenoate, so pl. 82-83 ° C.
2.Это вещество раствор ют в 25 мл ацетона, смешивают с 3,3 г йодида натри и выдерживают при комнатной 25 температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют с целью удалени ацетона и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором тиосульфата натри и водой, высушивают над сульфатом натри и выпаривают. Получают2.This substance is dissolved in 25 ml of acetone, mixed with 3.3 g of sodium iodide and kept at room temperature for 25 hours. The reaction mixture is concentrated to remove acetone and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and water, dried over sodium sulfate and evaporated. Get
3,0 г соответствующего йодида.3.0 g of the corresponding iodide.
3.К раствору 1,59 г остатка, полученного в соответствии с описанной процедурой, в смеси из 13 мл диметилсульфоксида и 3 мл воды добавл ют3. To a solution of 1.59 g of residue obtained according to the procedure described, in a mixture of 13 ml of dimethyl sulfoxide and 3 ml of water is added
0,77 г окиси меди, после.этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 39°С. Реакционную смесь фильтруют с целью удалени твердых частиц и экстраги- 40 руют этилацетатом. Раствор экстракта промывают водой, высушивают над сульфа .том натри и выпаривают. Получают0.77 g of copper oxide, after that the mixture is stirred for 1 h at 39 ° C. The reaction mixture is filtered to remove solid particles and extracted with ethyl acetate. The extract solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Get
0,35 г дифенилметил 2-(З-бензил-7 .-оксо-2,б-диаза-4-оксабицикло(3,2,0гепт-2-ен-6-ил )-3-оксиметил-3-бутеноата , т.пл. 40-55 С.0.35 g of diphenylmethyl 2- (3-benzyl-7.-Oxo-2, b-diaza-4-oxabicyclo (3.2 Hept-2-en-6-yl) -3-hydroxymethyl-3-butenoate, mp 40-55 p.
В табл.-1 и 2 использованы следующие сокращени .In Tables 1 and 2, the following abbreviations are used.
Ph - фенил;Ph is phenyl;
Stetr - 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;Stetr - 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl;
. - п-нитрофенил}. - p-nitrophenyl}
С,Н4. - п-толил;C, H4. - p-tolyl;
-р - п-цианофенил; -p-p-cyanophenyl;
С0Н4.С&-.о - птхлорфенил;C0H4. C & -. O - p-chlorophenyl;
Bu-t -.трет-бути л;Bu-t -.t-buti l;
ОАс - ацетокси,OAc - acetoxy,
между X и Z означает, что СН X и Z вз тые вместе, представл ют метилен , between X and Z means that CH X and Z taken together represent methylene,
-О- между X и Z означает, что X и Z представл ют эпокси;-O- between X and Z means that X and Z are epoxy;
А - амино или замещенна аминогруппа на месте RCONH;A is an amino or substituted amino group in place of RCONH;
Wt - вес исходного вещества;Wt is the weight of the original substance;
СН - вес исходного 3-экзометиленового соединени ;CH is the weight of the starting 3-exomethylene compound;
EtOAc - этилацетат;EtOAc - ethyl acetate;
THF - тетрагидрофуран;THF is tetrahydrofuran;
DMF - N N-диметилформамид;DMF - N N-dimethylformamide;
- концентрировани .Нд5О ; - concentration. Nd5O;
- дизтиловый эфир; - dystil ether;
- трет-бутилгипохлорит; - tert-butyl hypochlorite;
eq -эквивалент;eq is the equivalent;
DBN - 1,5-диазобицикло(3,4,0)ионен-5;DBN - 1,5-diazobicyclo (3,4,0) ionene-5;
(CH2)g-NH - пиперидин;(CH2) g-NH - piperidine;
-temp - температура реакции;-temp - reaction temperature;
r.t. - комнатна температура;r.t. - room temperature;
reflux - температура кипени с обратным холодильником;reflux - boiling point;
hr - час;hr is the hour;
hv - облучение лампой;hv - lamp irradiation;
Д или д .дл Z - наличие двойно св зи в положении 2(3) или 3(4) вмето остаточной группы в положении 3.D or d. Z - the presence of a double bond in position 2 (3) or 3 (4) instead of a residual group in position 3.
tf т ettf t et
4040
. с. with
нn
« "
о «ч о «нabout "h about" n
ж N «Well N "
-g 8-g 8
А. о-ОA. OO
i4i4
И / ГAnd / G
g см о нg see about
N П N P
-S 8-S 8
о-о-ЧЯoh-oo
fNfN
Я 0I am 0
К R ЮK R Yu
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1581377A JPS53101391A (en) | 1977-02-15 | 1977-02-15 | 1-oxadithiacephem compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU833162A3 true SU833162A3 (en) | 1981-05-23 |
Family
ID=11899274
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782579850A SU833162A3 (en) | 1977-02-15 | 1978-02-14 | Method of preparing 1-oxadethiacephalosporins |
SU792706007A SU1110386A3 (en) | 1977-02-15 | 1979-01-03 | Process for preparing 1-oxadethiacephalosporins |
SU823371059A SU1041036A3 (en) | 1977-02-15 | 1982-01-06 | Process for preparing 1-oxadethiacephalosporins |
SU823376800A SU1039444A3 (en) | 1977-02-15 | 1982-01-18 | Process for preparing 1-oxadethia cephalosporin |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792706007A SU1110386A3 (en) | 1977-02-15 | 1979-01-03 | Process for preparing 1-oxadethiacephalosporins |
SU823371059A SU1041036A3 (en) | 1977-02-15 | 1982-01-06 | Process for preparing 1-oxadethiacephalosporins |
SU823376800A SU1039444A3 (en) | 1977-02-15 | 1982-01-18 | Process for preparing 1-oxadethia cephalosporin |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53101391A (en) |
AT (1) | AT360152B (en) |
BE (1) | BE863998A (en) |
CS (2) | CS196420B2 (en) |
DD (1) | DD134524A5 (en) |
PL (1) | PL117502B1 (en) |
SU (4) | SU833162A3 (en) |
YU (1) | YU42072B (en) |
ZA (1) | ZA78846B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3225269A1 (en) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | METHOD FOR PRODUCING 7-AMINO-1-DETHIA-1-OXA-3-HYDROXYMETHYL-CEPHEM-4-CARBONIC ACIDS |
JP3771566B2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-26 | 塩野義製薬株式会社 | Method for producing 1-oxacephalosporin-7α-methoxy-3-chloromethyl derivative |
KR102115644B1 (en) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | Method of manufacturing 7α-alkoxy oxacephem intermediate compound |
-
1977
- 1977-02-15 JP JP1581377A patent/JPS53101391A/en active Pending
-
1978
- 1978-02-13 ZA ZA00780846A patent/ZA78846B/en unknown
- 1978-02-14 AT AT104578A patent/AT360152B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 PL PL1978216456A patent/PL117502B1/en unknown
- 1978-02-14 CS CS786972A patent/CS196420B2/en unknown
- 1978-02-14 CS CS78960A patent/CS196417B2/en unknown
- 1978-02-14 SU SU782579850A patent/SU833162A3/en active
- 1978-02-15 DD DD78203720A patent/DD134524A5/en unknown
- 1978-02-15 BE BE185205A patent/BE863998A/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-03 SU SU792706007A patent/SU1110386A3/en active
-
1982
- 1982-01-06 SU SU823371059A patent/SU1041036A3/en active
- 1982-01-18 SU SU823376800A patent/SU1039444A3/en active
-
1983
- 1983-03-07 YU YU547/83A patent/YU42072B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53101391A (en) | 1978-09-04 |
AT360152B (en) | 1980-12-29 |
ZA78846B (en) | 1979-01-31 |
CS196420B2 (en) | 1980-03-31 |
CS196417B2 (en) | 1980-03-31 |
SU1110386A3 (en) | 1984-08-23 |
YU42072B (en) | 1988-04-30 |
DD134524A5 (en) | 1979-03-07 |
YU54783A (en) | 1984-02-29 |
PL117502B1 (en) | 1981-08-31 |
BE863998A (en) | 1978-05-29 |
ATA104578A (en) | 1980-05-15 |
SU1041036A3 (en) | 1983-09-07 |
SU1039444A3 (en) | 1983-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI63237B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 3-METHYL- OCH 3-HYDROXI-7-AMINO-1-OXACEF-3-EM-4-OINSYRADERIVAT VILKA AER ANVAENDBARA SOMMELLANPRODUKTER VID FRAMSTAELLNING AV ANTIBIOTIKA | |
PL129534B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid | |
JPS609718B2 (en) | Thiadiazolylthiosephalosporin related antibiotics | |
CA1090806A (en) | Oxazolines | |
DE2806457C2 (en) | ||
SU833162A3 (en) | Method of preparing 1-oxadethiacephalosporins | |
LU81768A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-CHLOROSULFINYLAZETIDINONES | |
US5004832A (en) | Preparing alpha-arylalkanoic acids | |
IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
KR970005896B1 (en) | Cephalsoporins derivatives | |
EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
Stephen | Synthesis and biological activity of new C-6 and C-7 substituted vinyloxyimino-penicillins and-cephalosporins | |
Aratani et al. | Synthesis of 1-oxa-2-oxocephalosporins | |
EP0093907B1 (en) | A novel production of hydroxymethylbutenoic acids | |
SU1308198A3 (en) | Method of producing 7-amino-3-substituted methyl-delta-3-cephem-4-carbonic acid or its acid-additive salts | |
SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
FI93359B (en) | Process for Preparation of 7- (Protected Amino or Acylamino) -3-Methyl-1-Carba- (1-Detia) - (2 or 3) -cephem-4-Carboxylate Compounds | |
EP0133670A2 (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxylic acids and 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-carboxylic acids | |
Beeby et al. | 3-(3-Substituted prop-1-enyl) cephalosporins | |
JPH0240070B2 (en) | ||
SU1047390A3 (en) | Process for froducing 1-dethia-1-oxacephalosporin | |
JPH0613528B2 (en) | Method for methoxylation of cefm compounds | |
KR0157074B1 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
KR810000716B1 (en) | Process for preparing 1-oxadethiacepham compounds | |
PT93529B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEFAM-SULFOXIDE AND 2-CHLOROSULPHYLINYLAZETHYDIN-4-ONES DERIVATIVES |