<Desc/Clms Page number 1>
Nouveaux composés à base des uraciles substitués pour le traitement des tumeurs et leur préparation.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux N1-(2'-furanidylés) et N1-(2'-pyranidylés) des uraciles 5 - substitués représentés par la formule générale
EMI2.1
ainsi que de leurs sels des métaux alcalins.
Parmi les composés représentés par la formule gé- nérale indiquée seuls sont connus ceux pour lesquels R' re- présente un radical pyranidyle et R représente un radical méthyle ou un atome de brome ou d'iode.
La présente invention se rapporte à des composes du type indiqué, mais plus particulièrement à des dérivés N1- (2'-furanidylés) des uraciles 5 - substitués de for- ' mule '.'
EMI2.2
dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalogènométhyle et les halogènes.
Cette invention concerne aussi les dérives de N1- (2'-pyranidyle) des uraciles 5 - substituée représentés par a formule
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant le radicaltrihalogènométhyle, un atome de fluor ou de chlore.
Cette invention concerne aussi les sels des métaux alcalins des composés ci-devant mentionnés.
Elle se rapporte, en outre, à des procédés de prépa- ration applicables aux composés déjà connus sus mentionnés ainsi qu'aux composés nouveaux faisant l'objet de la présente inven- tion et répondant à la formule générale
EMI3.2
dans laquelle R représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalogènométhyle et les halogènes, R' représente un radical choisi parmi les radicaux a-pyranidyle et a-furanidyle.
On connaît déjà un procédé de préparation des dérivés N1- (2' - pyranidylés) des uraciles 5 - substitués qui consiste à faire réagir les dérivés 2,4 -diméthoxy des pyrimidines 5 - substituées avec de la 2-chloropyranidine [(C.W.Noell; C.C.Cheng, Jouranal of Heterocyclic Chemistry, 3, (1), 5(1966)]. Mais les composés obtenus par le procédé indiqué n'ont pas d'effet considérable sur les tissus malins et sont en outre d'une toxicité élevée.
<Desc/Clms Page number 4>
La production basée sur cette méthode est d'ailleurs compliquée et coûteuse.
La présente invention a pour but d'éliminer les in- convenients mentionnés
L'invention vise à créer un procédé de préparation permettant d'obtenir les produits nouveaux ainsi que lesdites substances déjà connues èt d'une façon relativement simple permettant de diminuer considérablement leur toxicité ainsi que leur prix de production.
La présente méthode consiste à faire réagir les dé- rivés mercuriques ou les dérivés bis-triméthylsilylés des uraciles 5-substitués avec la 2 - chlorofuranidine ou la 2 - chloropyranidine aux températures s'échelonnant de moins 60 à plus 40 C.
Il est préférable en utilisant les dérivés mercuriques des uraciles 5 - .substitués de se servir du diméthylformamide comme solvant organique tandis qu'en effectuant la synthèse avec les dérivés bis-triméthylsilyles des uraciles 5 - substitués ¯. . on employera de préférence le toluène comme solvant.
Durant les réactions avec les solvant indiqués, il est recommandé de maintenir la température entre moins 20 et, moins 30 C.
Pour obtenir les sels des métaux alcalins des substan-
EMI4.1
ces indiquées, les dérivés Nl-(2'.furanidylés) et N..-(2'-pyra-' nidylés) des uraciles 5 - substitués sont traités soit à l'aide ' de solutions aqueuses des alcalis, soit à l'aide de solutions aqueuses des sels des métaux alcalins des acides faibles, soit à l'aide de solutions alcooliques des alcoolates des métaux alcalins..
EMI4.2
La préparation des dérivés -(21-furanidylée) et N1--(2-pyranidylés) des uraciles 5 - substitués est accomplie de la manière suivante
<Desc/Clms Page number 5>
Les dérivés mercuriques ou bis-triméthylsilylés des uraciles 5 - substitués, utilisés comme substances de départ, sont refroidis dans un courant d'azote sec. On ajoute en agi- tant vigoureusement une solution de 2 - chlorofuranidine ou 2 - chloropyranidine.
Pour cette réaction, les dérivés bis-triméthylsilylés obtenus par silylation des uraciles 5 - substitués peuvent être employés soit dans l'état purifié, soit comme produits huileux bruts.
On continue d'agiter le mélange pendant 3-4 heures durant lesquelles la température monte graduellement jusqu'à la température ambiante. La température durant le processus est déterminée par la capacité réactive de la substance de départ ainsi que de celle du solvant utilisé. Aux températures très basses, la vitesse de la réaction diminue, tandis qu'aux températures élevées une décomposition de la 2 - chlorofurani- dine ou de la 2 - chloropyranidine peut se produire.
Quand on utilise les dérivés mercuriques des uraciles 5 - substitués, on ajoute, après l'accomplissement de la réac- tion, de l'éthanol et on chauffe le mélange jusqu'à 25-30 C.
On fait précipiter le sulfure mercurique à l'aide de sulfure . d'hydrogène et on recueille le précipité en l'essorant; celui- ci est séché et le résidu sec est recristallisé dans du chloro- forme,
Si les dérivés bis- triméthylsilylés des uraciles 5 - substitués sont employés, on ajoute de l'éthanol aqueux au mé- lange à l'issue de la réaction. Le tout est mélangé durant 2 heures après quoi on recueille le résidu en l'essorent, on le lave dans de l'éthanol et on le recristallise dans du chlorofome.
Il est préférable d'effectuer la réaction dans un sol., vant organique anhydre.
<Desc/Clms Page number 6>
Quand on utilise les.dérivés mercuriques des uraciles 5 - substitués après l'accomplissement de la réaction, le solvant est chassé sous vide à la température la plus basse possible; on ajoute de l'acétone qui' est aussi chassé sous vide. Le.ré- sidu cristallise facilement après quoi on le recueille en l'essorant. Il est lavé dans de l'éthanol et séché à l'air.-
Ce procédé ne change pas pour les derivés bis-trimé- thylsilylés des uraciles 5 - substitués.
Pour obtenir les sels des' métaux alcalins des sub- stances susdites, ces dernières sont traitées soit à l'aide de solutions aqueuses des alcalis, soit 6 l'aide de solutions aqueuses des sels des métaux alcalins des acides faibles, soit à l'aide de solutions alcooliques des alcoolates des métaux alcaiins.
Pour obtenir les sels indiqués en état dtêtre uti- lisés pour des injections, le procédé doit s'effectuer dans des conditions aseptiques (surtout en cas d'application des solu- tions aqueuses des alcalins ou des sels des métaux alcalins des acides faibles) .
Si nécessaire, les sels des métaux alcalins des dé- rivés N1 - (2'-furanidylés) et N1 - (2'-pyranidylés) des ura- ciles 5 - substitués peuvent être extraits des solutions, sous forme cristalline par évapcration sous vide dans des conditions ménagées (la température devant être la plus basse possible).
Les substances nouvelles synthétisées de cette ma- nière représentent des médicaments efficaces pour le traite- ment des tumeurs malignes et sont en même temps d'une toxicité très faible. Ainsi, le N1 - (2'-furanidyl)- 5 - fluoruracile exerce une action inhibitrice sur le sarcome 180 et sur le carcinosarcome Walker étant en même temps presque 6 fois
<Desc/Clms Page number 7>
moins toxique que le 5-fluoruracile. La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris pesant 18-20 g au moyen d'une seule injection intra-péritonéale. La dose léthale moyenne (DL50) définie par la méthode de J.T.Litchfield et F.J.Willcoxon a montré 750 mg/kg pour la substance sous épreuve contre 130 mg/kg en cas de 5 - fluoruracile.
L'avantage des sels des métaux alcalins des substances revendiquées par comparaison avec ces substances réside dans leur parfaite solubilité dans l'eau. Ainsi, 5 % du sel de sodium de N1 - ( 2'-furanidyl) 5 - fluoruracile sont utilisés en solution aqueuse pour faire des injections intraveineuses.
. Les exemples ci-dessous illustrent des modes de réa- lisation de la présente invention.
EXEMPLE, 1
La mélange réactionnel consistant en 32,87 g (0,1 mole) de 5 -fluoruracile mercurique, 100 ml de diméthylformamide et
50 ml de toluène est agité vigoureusement et séché par distil- lation azéotrope pour faire évaporer le toluène. Le mélange est alors refroidi jusqu'à la température de moins 40 C dans un courant d'azote seco En agitant vigoureusement, on ajoute ' graduellement une solution refroidie de 21,3 g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, tout eh,maintenant la température entre moins 20 et moins 30 C.
A l'issue de la réaction, marquée par une dissolution complète de la substance de départ, c'est-à-dire après 3-4 heures, on chasse sous vide 60-80 ml du olvant à une tempéra- ture du bain ne dépassant pas 35 C. On ajoute 50-70 ml d'acé- tone anhydre qui est aussi distillée sous vide. Le résidu est facilement cristallisé, puis essoré, lavé trois fois dans de l'éthanol et séché à l'air.
12,2g de N1 - (2' furanidyl) -5-fluoruracile est ob-
<Desc/Clms Page number 8>
tenu sous forme de cristaux blancs; F-160-162 C. En utilisant l'eau-mère on peut obtenir en outre 3,0 g de la substance.
Le rendement en produit final représente 75% de la théorie calculé d'après le 5 - fluoruracile mercurique comme substance de départ.
Après recristallisation, on obtient 14,3g de N1 -(2'- furanidyl)-5-fluoruracile. F = 164-165 C.
Trouvé % : C 48,34; H 4,73;N 14,27 C8H9O3N2F.Calculé % : C 47,99; H 4,50; N 14,00.
EXEMPLE 2
On procède suivant l'exemple 1. En partant de 34,51 g (0,1 mole) de 5 - chloruracile mercurique et 21,3 g .
(0,2 mole) de chlorofuranidine àune température de moins.20, à moins 15 C, 17,3 g de N1 - (2'-furanidyl) - 5 - chloruracile sont obtenus (80% de la théorie, rendement calculé d'après la substance de départ - le 5 - chloruracile mercurique). Le produit est une substance cristalline d'une couleur blanche.
Recristallisé dans de l'éthanol. F = 198 C
Trouvé %: C 44,25 ; H 4,31; N 13,67.
C8H9O3N2Cl. Calculé % - C 44,40; H 4,14; N 12,93 EXEMPLE
On procède comme dans l'Exemple 1. En partant de 38,g6g (0,1 mole) de 5 - bromuracile mercurique et de 21,3 g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine à une température de moins
25 à moins 20 C, 15,7 g de N1 - (2'-furanidyl)- 5 - bromura-'' cile (60 % de la théorie, rendement calculé d'après la' substance' de départ - 5 - bromuracile mercurique) sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le produit final est recristallisé dans de l'éthanol; F=196 C (decomp
Trouvé % C 36,10;H 3,68; N 11,11.,
C8H9O3N2Br. Calculé %; C 36,?6; H 3,44; N 10,73.
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE 4 On procède comme dans l'Exemple 1. On fait réagir de 5-@duracile mercurique, avec 21,3g (0,2 mole) la substance de départ, 43,7 g (0,1 mole)/de chlorofuranidine à la température de moins 25 à moins 15 C. 17,6g de N1-(2'-fura- nidyle) - 5 - ioduracile sous forme de cristaux d'une couleur un peu jaunâtre sont obtenus (53 % de la théorie, rendement calculé d'après 5 -ioduracile mercurique comme matière de de- part); F=174 C (décompo)
Trouvé % :C 31,00; H 3,27; N 9,41.
C8H9O3N2 J. Calculé %: C 31,15; H 2,92; N 9,25.
EXEMPLE 5
On procède comme dans l'exemple 1. .En partant de 32,5.g (0,1 mole) de monohyminyle mercurique et de 21,3 g (0,2 mole) de 2 chlorofuranidine à une température comprise entre 0 et 10 C et après distillation du dimethylformamide on ob- tient 15,2g du produit cristallisé. Ge produit est dissous dans de l'éthanol et à une température d'environ 30 on fait passe du sulfure d'hydrogène dans le mélange pour précipiter les admixtions de chlorure mercurique. Le résidu est essoré et lavé dans de l'éthanolo Après l'évaporation de l'éthanol sous vide le résidu est recristallisé dans du chloroforme.
On obtient 9,4 g (48% de la théorie basé sur le monothyminyle mercurique comme substance de depart) de N1 - (2'-furanidyl) thymine sous forme d'une matière blanche cristal- liqueo F=176,5 - 1780 . o
Trouvé %: C 55,40; H 6,30; N 14,710
C9H12O3N2. Calcule %: C 55,09 ; H 6,17 ; N 14,28 EXEMPLE 6
On procède comme dans l'exemple 1 On fait réagie la substance de départ, 18,0 g (0,1 mole) de 5 - trifluoro- méthyluracile mercurique, avec 21,3g (0,2 mole) de 2 - chlorofuranidine à une température de moins 30 à moins 25 C.
<Desc/Clms Page number 10>
On obtient 17,5 g de N1 - (2'-furanidyl) -5- trifluorméthyl- 'uracile sous la forme d'une substance cristalline blanche (70 % de la théorie). Le produit final est recristallisé dans de l'éthanol; F = 182-184 C.
Trouvé %; C 43,31 ; H3,78; N 10,95
C9H9O3N2F3 Calculé %: C 43,20;.H 3,63; N 11,20 EXEMPLE¯7 .
On procède comme dans l'Exemple 1. On fait réagir 32,87 g (0,1 mole) de 5 - fluoruracile mercurique avec 24,81 g (0,2 mole) de chloropyranidine à une température de moins
25 à moins 20 C. On obtient 15,4 g de N1- (2'-pyranidyl)-
5 - fluoruracile (72 % de la théorie) sous forme d'une substance cristalline blanche. Le produit-final est recristallisé dans de l'éthanol. F=170-172 C. (decomp.)
Trouvé %: C 50,12; H 5,10; N 13,21.
C9H11O3N2F. Calculé %: C 50,46 ; H 5,18; N 13,08
EXEMPLE 8
13g (0,1 mole) de 5 - fluoruracile et 21,7 g (0,2 mole) de chlorotrimdthylsilane en présence de 20,2 g de la triéthylamine sont mélangés et agités durant 7 heures à ua température ambiante dans 300 ml de toluène anhydre.
Le chlorhydrate de la triéthylamine précipité est . filtré dans un courant d'azote sec, lavé à l'aide de toluène et filtré. Le filtrat est concentré par distillation sous vide de la majeure partie du toluène. La solution huileuse obtenue' est refroidie jusqu'à moins 30 C dans un courant d'azote sec.
10,6 g (0,1 mole) de 2 - chlorofuranidine sont ajoutés en agitant le mélange vigoureusement. On continue l'agitation durant 2 heures pendant lesquelles la température monte jus- qu'à la température ambiante. 20 ml d'éthanol aqueux sont ajoutés et l'agitation est continuée durant les 2 heures
<Desc/Clms Page number 11>
qui suivent. Le précipité est filtré, lavé à l'aide de 20 ml d'éthanol et extrait à l'aide de chloroforme. 2,6g de 5 - fluoruracile(20% de la théorie)restant sous forme
EMI11.1
d'un corps solide insoluble, 0, Og de Ni - (2'"'furanidyl) -5-fluoruracile (50 '' de la théorie, rendement basé sur 5 - fluoruracile comme matière première) sont obtenue de la solution, sous la forme d'un corps solide blanc et cristallisé.
Trouvé %; c 48,25; H 4,62;N 14,15.
EMI11.2
CHfJ3Ny'. Calculé zip: C 47,99; H 4,50; N lY,ù00 EXEMPLE 9
EMI11.3
1.3g (0,'t'mole) ({ < -rluorur< \ le, 1 m1 de ehlor- mdthyleilone et ou ml d'hxMm(thyldiGilonna mont chauffée durant 4 houres à uno tomptrat,ru do 130-150 C. Lluxcès de l'hexAmt.hyldiMllol1nt. Haï d11\t1l11t sauf) vida à 1 mm/Hg (la température du bain rcs doit pon depau4i"r 50.60'0). Lo raï- du huileux est rorroidi datio un tourant d'nmote coc jusqu'à moinn 3060 1,. p (Uti mollo) de 2 - chlorcturanidine sont ajouta <n âe"îtnrit vifOUrou!JflnH}nt. 10 m6bnr,a. On continue d'agiter pendant les 2 heures qui suivent. Le précipite est essoré, lavé,dans 20 ml d'éthanol et extrait 4 l'aide
EMI11.4
de 100 ml d'un mla,n;a consistant en chloroforme et d' ét... her (3:1).
2,0 g de 5 - fluoruracile (15 % de la théorie) restent sous forme d'un corps solide insoluble tandis que
EMI11.5
13 g de N, - (2'*-furanidyle)- 5 - fluoruracile sont obtenus de la solution de chloroforme et d'éther, sous forme d'un corps solide blanc et cristallisé. F16I, 5- 55, 5 C.' Trouvé %: C 48,00; H 4,40; N 14,20.
EMI11.6
C8H90)N2Fo Calculé % C 47,99; H 4,O: N 14,00.
<Desc/Clms Page number 12>
EXEMPLE 10
On ajoute à 14 g (0,25 mole) d'hydroxyde de potas- sium dans 1000 ml d'eau distillée et à une'température de 40 C,
EMI12.1
50 g (0,25 mole) deN. - (2'-.fuyanidyl) r 9 f.,uaruraa,.ë Le mélange est agité jusqu'à la dissolution compléta des corn" posents et est filtre. Dans des conditions aseptquu,ca, une so- lution de sel de potassium de Ni ( 2'"furanidyl) " 5 - fluor- uracile est obtenue, prête à remplir des ampoulée.
EXEMPLE 11
Dans des conditions aseptiques, 23 g (0,27 mole} de bicarbonate da sodium sont dissous dîne 1000 ml d'eau distillée*
EMI12.2
La Kniution est chauffée juai.a'à la température de 40''0 et $0à (oe25 mole) de Ni ou, (2.furan,dyïj w flucruracile sont ajoutés tout an agitant le mélange. On continuo d'agiter le
EMI12.3
mélange jusqu'à la dissolution complète des composant.. On paase la solution par un filtre nt4rillààn% et la aaluticn de bicarbonata da eedium da N1 t2urenidyi - fluaruracilo 61 prdtê à rempli)" des ampoulée.
EXEMPLE 12
EMI12.4
5 g (0,025 mole) dp Ni - (2'-iurànidyi) sont dissous tout un agitant le mélange Fractionnel dans 50 ml d'éthanol absolu et une solution d'éthylate de sodium est ajoutée qui consiste en 0,57 g de sodium (0,025 atome-gramme) dans 15 ml '. d'éthanol absolu.
La solution ainsi obtenue est séchée sous vide à la température de 20-25 C, un résidu comprenant le sel de sodium de N1- (2'-furanidyl) - 5 -fluoruracile se forme durant le processus. Le sel est filtré, lavé dans 10 ml d'éthanol ab- solu et est séché sous vide à la température de 20-25 C. Le rendement en sel de sodium de N1- ( 2'-furanidyl) - 5- fluoruracile est de 5,5 g (90 % de la théorie)
<Desc/Clms Page number 13>
Trouvé %: C 42,90; H 3,52; N 21;76.
C8H8O3N2FNa Calculé %: C 43,05; H 3,61; N 21,51.
REVENDICATIONS 1.- Dérivés de N1- (2'-furanidylés) des uraciles 5 - substitués répondant à la formule générale
EMI13.1
dans laquelle R'représente un radical choisi dans un groupe comprenant les radicaux méthyle, trihalog.énométhyle et le halogènes.