BE660217A - - Google Patents

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Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux amino-phényl-alcanols et procédé pour leur préparation. La présente invention est relative à la pré- 
 EMI1.1 
 paration de l-(R -halogéno-phényl)-1-R-2-R'-2-alcoyl(inférietir)-éthanes, dans lesquels Ro représente un groupe hydroxyle libre ou substitué, R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et R' représente un groupe aminogène libre ou mono- ou   di-subs.   titué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques. 



   Comme atomes d'halogène, on envisage par exemple. des atomes de brome ou surtout des atomes de chlore ou de fluor. De préférence, l'atome d'halogène est en position méta. 



   Des groupes hydroxy substitués sont surtout des groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés. Des groupes hydroxy éthérifiés sont, par exemple, des groupes alcoxy inférieurs comme les groupes éthoxy, propoxy,   isopropoxy,   .butoxy,   isobutoxy,   ou pentyloxy mais surtout des groupes 

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 méthoxy, des groupes alcényloxy inférieurs comme des groupes allyloxy, des groupes   phényl-alcoxy   inférieurs, comme les groupes benzyl-, 1- ou   2-phényl-éthyloxy,   dans lesquels les restes aromatiques peuvent aussi renfermer des substituants, par exemple des restes alcoyliques in- férieurs ou des restes alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyles, ou des groupes cyclo-alcoyloxy ou   cyclo-alcényloxy,

     comme les groupes cyclopentyloxy, cyclopentényloxy, cyclohexyloxy ou cyclohexényloxy. 



   Comme groupes hydroxy estérifiés ou substitués par un reste acyle, on envisage par exemple ceux dans lesquels le reste acyle dérive d'un acide gras inférieur, par exemple de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'acide pivalique, d'un phényl-alcane (inférieur)-oïque, par exemple d'un acide phénylacétique comme l'acide   phénylacétique   proprement dit, ou d'un acide phénylacé- tique substitué dans le reste aromatique comme indiqué ci-dessus, ou d'un acide carboxylique aromatique, tel qu'un acide benzoïque, par exemple de l'acide benzoïque proprement dit ou d'un acide benzoïque substitué dans le reste aromatique comme indiqué ci-dessus, ou,d'un      acide hydroxy-formique éthérifié,

   comme l'acide benzyloxy- formique ou l'acide   tertio-butyloxy-formique.   Le groupe      hydroxy libre, estérifié ou éthérifié se trouve avanta- geusement en position para ou dans la position protho en regard d'un éventuel atome d'halogène en portion méta. 



   Le reste alcoylique inférieur en position 2 est, par exemple, un reste éthyle, propyle, is propyle, butyle, isobutyle, pentyle ou isopentyle, mais surtout 

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 un reste méthyle. 



   Le groupe aminogène en position 2 est, de pré-   férence,   mono-substitué, mais est surtout non-substitué. 



  Comme restes saturés de caractère aliphatique, on envisage par exemple dans ce cas des restes aliphatiques saturés, des restes cyclo-alcoyliques ou des restes aza-cycloalcoyliques. Des restes aliphatiques saturés sont surtout des restes alcoyliques   inféTieurs,   par exemple ceux indiqués, ou des restes alcoyléniques, oxo-alcoyléniques, azaalcoyléniques ou thia-alcoyléniques inférieurs,comme les restes butylène-(1,4),   pentylène-(1,5),   3-oxa-pentylène- (1,5) ou   3-aza-pentylène-(1,5),   des restes 3-alcoyl-3-azapentylène-(1,5), par exemple le reste 3-méthyl-3-azapentylène-(1,5), ou des restes 3-hydroxy-alcoyl-3-azapentylène-(1,5), par exemple des restes   3-(-hydroxy-   éthyl)-3-aza-pentylène-(1,5).

   Des restes cyclo-alcoyliques sont, par exemple, des restes cyclopentyles ou cyclohexyles. 



  Comme restes   aza-cyclo-alcoyliques,   il y a lieu de,citer, en particulier, des restes 4-alcoyl(inférieur)-4-azacyclohexyle. Les restes   aralcoyllques   sont, en particulier, des restes a-aralcoyliques, comme les restes benzyles. Le groupe aminogène en position 2 est surtout un groupe aminogène libre, ou en second lieu un groupe mono-alcoyle* (inférieur)-aminogène. 



   Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, par exemple un effet d'inhibition sur les p-récepteurs adrénergiques. Les nouveaux composés provoquent en particulier une augmentation de la pression artérielle et provoquent en outre une vidange des accumulateurs tissulaires de la catécholamine. Les 

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 nouveaux composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'angine de poitrine ou sténocardie, des arrythmies cardiaques ou d'une tension sanguine trop faible. 



   Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires, par exemple pour la préparation de composés pharmacologiquement actifs. 



   L'invention concerne en particulier la préparation de composés de formule 
 EMI4.1 
 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente'un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes aliphatiques saturés et/ou par des restes   bnzyles,   et   R3 représente un reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle.

   '   
Sont en outre importants les   composas   de la    formule (I), dans laquelle Ph, R1 et R3 ont is significatiors indiquées et R2 représente un groupe am@nogène   mono-ou di-substitué par des restes cyclo-alcoyliques et/ ou par des restes aza-cyclo-alcoyliques et, le cas      échéant, par des restes aliphatiques saturée ou par des restes benzyles. 



   Il y a lieu de faire ressortir par culièrement les composés de formule 
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 dans laquelle Ri représente un groupe hydroxyle libre, un groupeelcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 repréeyte un groupe aminogène libre ou un groupe monoaicoyl(j5] érieur)-aminogéne, R3 représente un reste alcoyliqu'e inférieur, par exemple un reste éthyle ou surtout un reste méthyle, "hal" représente du brome   ou,   
 EMI5.2 
 en paiculier, du chlore ou du fluor, et l'un des restes   R   e R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alco inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un grope   benzoyloxy,   et l'autre représente de l'hydrogène. 



   Tout particulièrement actifs sont les composés d formule 
 EMI5.3 
 . dans laquelle R6 et R7 représentent des restes   alcoyli.   ques inférieurs, en particulier des restes méthyles, et "hal" représente un atome d'halogène, et surtout les com- posés de formule 
 EMI5.4 
 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore, spécialement les racémates A et en particulier leur forme 1-(-). 



   Sent tout particulièrement intéressants, en ce qui a trait à l'effet d'augmentation de la pression sanguine, 
 EMI5.5 
 le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxyphényl)-1-hydroxy-2-amànopropane 

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 (racémate A), ainsi que le   1-(3'-chlori     @'-méthoxyphényl)-     1-hydroxy-2-aminopropane   (racémate A), particulier leurs formes   1-(-).   



   Les nouveaux composés sont o   nus   d'une manière connue en soi. De préférence, on procèdede telle sorte    que dans un 1-(R0-halogéno-phényl)-1-X-@-2-alcoyl (inférieur)-éthane, dans lequel R0 possède la lignification indiquée et X représente un groupe )le libre ou   substitué par un reste acyle, ou un rest transformable en un groupe hydroxyle libre ou en un hydroxyle substitué par un reste acyle, et Y représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué pa des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par   restes     aralcoyliques,

     ou représente un reste transformable en un groupe aminogène libre ou en un groupe amonogène mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère ali-   phatique.   et/ou par des restes avec cette mesure que l'un au moins des restes X et Y sont transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou en un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de carnctère ali- phatique et/ou par des restes aralcoyliques, on trans- forme en les groupes indiqués les restes   X     et;ou   Y qui sont transformables en de tels groupes. 



   Le reste X peut, par exemple, être un groupe transformable en un groupe hydroxyle par réduction, par exemple un groupe oxo. La réduction du groupe oxo à lieu d'une manière usuelle, par exemple par réduction avec.des métaux, par exemple par traitement avec du sodium dans un alcool, ou avec des hydrures métalliques complexes, comme le borhydrate de sodium, ou à l'aide d'hydrogène activé 

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 catalytiquement, par exemple de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple d'un catalyseur au platine, au palladium, au nickel ou au cuivre, comme l'oxyde de platine, le charbon au palladium, le nickel Raney ou le chromite de cuivre. La réduction µ lieu d'une manière usuelle, de préférence en présence de diluants et/ou de solvants. 



   La réduction du groupe oxo peut aussi avoir lieu suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf-Verley. 



  C'est ainsi qu'on peut, par exemple, traiter le composé oxo de manière uselle par un alcanol inférieur, comme l'isopropanol, en présence d'un alcoolate convenable, comme l'isopropylate d'aluminium. 



   Le reste Y est, par exemple, un groupe   transfor-   mable en groupe aminogène par réduction, par exemple un groupe hydroxy-iminogène, un groupe   azido,   un groupe diazoïque, un groupe N02 ou un groupe nitroso, ou   uh   groupe iminogène qui peut éventuellement être substitué, par exemple par les substituants indiqués pour le groupe aminogène. La réduction a lieu d'une manière usuelle, surtout à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que, par exemple, un catalyseur au platine, au nickel ou au palladium, comme l'oxyde de platine, le nickel Raney ou le charbon au palladium. Les groupes indiqués peuvent cependant aussi être réduits avec des métaux ou avec des hydrures métalliques complexes. 



  C'est ainsi qu'on peut, par exemple, réduire en particulier des groupes hydroxy-iminogènes avec du sodium dans de l'alcool ou avec un amalgame de sodium ou du chlorure 

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 stanneux et de l'acide chlorhydrique. Les groupes   N0   et les groupes nitroso peuvent, par exemple, être transformés en groupe aminogène par réduction avec du fer et de l'acide chlorhydrique, ou avec un amalgame d'aluminium. 



   Les groupes iminogènes (bases de Schiff) peuvent être réduits,, par exemple, avec des hydrures métalliques complexes comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou surtout le borhydrate de sodium, Si Y est un groupe carbobenzoxy-aminogène, on peut alors éliminer le reste carbobenzoxy par une hydrogénolyse usuelle, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydro- génation. 



   Le reste Y peut aussi être un groupe acylamino- gène, par exemple un groupe alcanoylaminogène, dans lequel le groupe carbonyle voisin de l'atome d'azote peut être réduit en groupe méthylène, par exemple sous   1''action   d'un dihydrure de métaux légers, spécialement   d'un   hydrure de métal alcalin et d'aluminium, comme l'hydrure de li- thium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium ou   d'aluminium.   



   Si c'est nécessaire, les agents réducteurs peuvent aussi être utilisés en commun avec des activants, par ex-   emple   chlorure d'aluminium. 



   La transformation de ce groupe carbon le en un groupe méthylène peut aussi avoir lieu indirecement, en condensant de manière usuelle en oxazoline un érivé N- acylé dans lequel le groupe hydroxyle en   position   1 est libre, en réduisant cette oxazoline en oxazo dine et en hydrolysant ensuite cette dernière pour obtenir le composé à chaîne ouverte     
Les réductions indiquées sont effetuées d'une manière usuelle. 

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   Le reste Y peut aussi être un groupe transformable par échange en un groupe aminogène, par exemple un reste échangeable, tel qu'un groupe hydroxyle réactivement estérifié. Des groupes hydroxyles réactivement   esté-   rifiés sont, par exemple, des groupes hydroxyles estérifiés avec des acides inorganiques ou organiques forts, de préférence avec des hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec des acides aryl-sulfoniques comme l'acide benzène-sulfonique ou l'acide   toluéne-sulfonique.   La transformation en groupe aminogène d'un groupe hydroxyle réactivement estérifié a lieu de manière usuelle, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur des amines, par exemple sur des composés de formule R2-H, ou sur des agents capables de céder de l'ammoniac ou une amine,

   comme ,   l'hexaméthyl.éne-tétramine,   les bases de Schiff ou les sels du   phtalimide.   Dans les réactions indiquées en dernier lieu, les produits de condensation obtenus intermédiairement sont, si c'est nécessaire, scindés d'une manière usuelle en les amines libres, par exemple par hydrolyse, ou, dans le cas des composés du phtalimide, également par hydrazinolyse. Les réactions ont lieu d'une manière connue. 



   Le reste Y peut en outre être un groupe transformable en groupe aminogène par hydrolyse, par exemple un groupe acylaminogène, tel qu'un groupe   alcanoylaminogéne,   benzoylaminogène ou, comme déjà mentionné, un groupe phtalimido. Dans ce groupe, on peut éliminer le reste acyle d'une manière connue en soi, par exemple par hydrolyse, par exemple en présence d'un catalyseur acide ou 

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 basique. Les restes acyles sont, par exemple,ceux indiqués au début. 



   Les restes X et Y peuvent cependant aussi être liés entre eux. C'est ainsi qu'ils peuvent, par exemple, représenter ensemble un groupe époxy. La transformation de X et de Y à lieu, dans ce cas, par exemple par réaction sur de l'ammoniac ou sur des amines correspondantes. La réaction a lieu d'une manière connue. 



   Dans les composés obtenus, on peut d'une manière usuelle et dans le cadre des substances finales, introduire, modifier ou éliminer des substituants. 



   C'est ainsi qu'on peut, par exemple, dans des composés possédant dans le reste phényle des groupes hydroxyles libres, estérifier ou éthérifier ces derniers d'une manière connue. L'éthérification a lieu d'une manière usuelle, par exemple en faisant réagir le composé   hydroxy-phénylé,   de préférence en présence d'une base forte, ou sous la forme de l'un de ses sels, par exemple de ses sels métalliques, par exemple d'un sel de métal alcalin comme le sel de sodium, sur un ester réactif d'un alcool. 



   On peut estérifier les composés qui possèdent en position 1 un groupe hydroxyle libre. Les estérifications ont lieu d'une manière usuelle, par exemple en faisant réagir le composé hydroxy-phénylé ou un sel de celui-ci, par exemple l'un de ceux indiqués, ou bien le composé comportant un groupe hydroxyle libre en position 1, sur un acide carbo- xylique, de préférence sous la forme de ses dérivés réactifs. 



   Les composés obtenus, dans lesquels le groupe aminogène en position 2 présente au moins un atome / . 

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 d'hydrogène, peuvent être substitués, par exemple alcoylés,     
L'alcoylation a lieu d'une manière connue en soi, par exemple par réaction sur des esters réactifs   d'alcools-        correspondants, ou par une alcoylation réductrice, c'est- à-dire par réaction sur un   cxo-composé   et par réduction subséquente ou simultanée. 



   Des esters réactifs sont, par exemple, ceux avec des acides inorganiques ou organiques forts, de préfé- rence ceux des hydracides halogénés, comme l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou ceux d'acides   aryl-sulfoniques,   comme l'acide benzène- sulfonique ou l'acide   toluène-sulforlque.   



   Des dérivés fonctionnels d'acides sont, par exemple, des halogénures d'aides ou des anhydrides d'acides, comme les chlorures d'acides, des anhydrides      purs ou mixtes, par exemple des anhydrides mixtes avec des carbonates de mono-alcoyles comme le carbonate de mono-éthyle ou le carbonate d'isobutyle. 



   Dans les composés qui possèdent sur le noyau benzénique des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés, ou qui possèdent en position 1 un groupe hydroxyle esté-   rifié,   on peut d'une manière connue transformer ceux-ci par hydrolyse en groupes hydroxy libres. 



   Les réactions d'hydrolyse indiquées, ou les acylations ou les alcoylations peuvent, suivant les conditions et les substances de départ, avoir lieu simul- tanément sur les atomes d'oxygène et sur les atomes d'azote. 



   Dans les composés obtenue qui sont substitués sur le groupe aminogène ou sur le. groupe hydroxy par des / 

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   restes pouvant être scindés par hydrogénolyse par exemple par des restes a-aryl-alcoyliques tels que des restes benzyles, on peut éliminer ces restes d'une manière usuelle par hydrogénolyse. 



  Les réactions indiquées sont effectuées d' ne manière usuelle. 



  Les nouveaux composés peuvent, du fait qu' ls possèdent deux atomes de carbone asymétriques, se pr senter à l'état de mélanges racémiques, de racémates purs ou d'antipodes optiques. Dans ce cas, les racémates qui,sur les deux atomes de carbone asymétriques, ont la même configuration que le produit décrit dans l'exemple 1, sont désignés par racémates A et les racémates dias réoisomères des précédents sont chaque fois désignés par racémates B. Les composés désignés comme racémates possèdent la structure "érythro" et les racémates B ossèdent la structure "thréo". 



  Sur la base des différences physico-chimienes des constituants, les mélanges racémiques peuvent, ,'une manière connue, être scindés en les deux racémates pour (racémate A et racémate B) stéréo-isomères (diastéresisomères), par exemple par chromatographie et/ou pal cristallisation fractionnée. 



  Les produits de départ ou les produits finals racémiques peuvent également être décomposés suivan des méthodes connues en les antipodes optiques A, et A des méthodes connues en les antipodes optiques A1 et respectivement Blet B2, par exemple comme suit,; on fait . 'réagir les bases racémiques, en solution dans un souvant inerte approprié, sur un acide optiquement actif et( sépare les sels obtenus, par exemple sur la base de leurs /   

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 solubilités différentes, pour obtenir les   diastéréo-   isomères à partir desquels les antipodes des nouvelles 
 EMI13.1 
 bases peuvent'ttre mis en liberté sous l'action d'agents alcalins.

   Des'acides optiquement actifs particulièrement utilisés sont les formes D et L des acides tartrique, 
 EMI13.2 
 dio-tolu1tartrique, malique, mandélique, campho-au.fo- nique ou   quinique.   Les formes optiquement actives des composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de méthodes biochimiques. La séparation peut, par exemple, être également effectuée en recristallisant' le racémate pur obtenu dans +un solvant   optiquemeut   actif, tel que le tartrate de di-isobutyle. 



     Les,composés   de la série A et de la série B 
 EMI13.3 
 peuvent ftt6 fftfiijf@Pm6 mutuellement ll1fiê Mae ùàü91iéj par tebople en passant par les Óxàzoilnês. 6ü par équilibrage en présence d'acides, tels que des acides   * minéraux,   comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. L'équilibrage, par exemple avec l'acide chlorhydrique, a lieu de façon   par..   
 EMI13.4 
 ticuliërement'bonne lorsque le groupe aminogène présent dans les substances de départ est acylé, par exemple acétylé ou   benzoylé.   



   13 est par suite avantageux pour   l'équilibrage   de d'acyler les composés et les hydrolyser ensuite à   nopveau.   L'acylation du groupe aminogène a lieu par 
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 réaction sur des acldescarboxyliques de préférence sous la   forme   de leurs dérivés fonctionnels, par exemple ceux indiqués ci-dessus. 



   Una autre méthode particulièrement   bénéfique   pour l'équilibrage consiste à traiter les composés des      

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 restes   A:,par   des chlorures   d'ac' es   et à parvenir, à partir du produit brut obtenu, ec de l'eau, à des    composés de la série B. En tant le chlorure d'acide, le    chlorure de thionyle est parties froment approprié. 



   Suivant les conditions pératoires et les substances de départ choisies, or )btient les substances finales sous forme libre ou sous forme de leurs sels qui font également partie de l'in ntion. Les sels des substances finales peuvent, d'une   .anière   connue en soi, être transformés en les bases   lib: s,   par exemple avec des alcalis ou des échangeuns d'ions A partir des bases libres, on peut obtenir des sels, ar réaction sur des acides organiques ou inorganiques,en particulier sur ceux convenant à la formation de sous thérapeutiquement      utilisables.

   Comme acides de ce   gene,   on citera par ex- emple : les hydracides halogénés, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, l'acide azotique, l'acide per- chlorique ; des acides carboxyliques ou sulfoniques ali- phatiques,   alicycliques,   aromatiques ou- hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides   phénylacétique,   benzoïque, p-aminobenzoïque, anthranilique,   p-hydroxybenzol.que.,   salicy lique ou p- amino-salicy lique, embonique, méthane-sulfonique, éthane- sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ;

   les acides   halogéno-benzène-sulfoniques,   toluène- sulfo- niques, naphtalène-sulfoniques, ou l'acide   sulfanilique ;   la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. 



   Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, 

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 comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à purifier lès bases libres obtenues, tandis qu'on trans- forme   ne$   dernières en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir desdits sels. Par suite du rapport étroit existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y a lieu dans ce qui précède et dans ce qui suit, d'entendre par bases libres, dans le même sens et dans le même esprit, éventuellement aussi les sels cor- respondants. 



   L'invention concerne également les formes d'exé- cution du procédé suivant lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien dans lesquelles on forme les substances de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquelles les composants de la réaction se présentent, le cas échéant, sous la forme de leurs sels. 



   C'est ainsi qu'on peut partir de composés dans lesquels X est un groupe transformable par réduction en un groupe hydroxyle et Y est un groupe transformable également par réduction en un groupe aminogène, puis réduire lesdits groupes. Dans ce cas, suivant le mode opératoire, on réduit d'abord un groupe et ensuite l'autre. 



  Si l'on part, par exemple, de composés dans lesquels X représente un groupe oxo et Y représente un groupe hydroxy- iminogène, et si l'on réduit avec de l'hydrogène en pré- sence de charbon au palladium, on forme alors d'abord le groupe aminogène et seulement ensuite le groupe hydroxyle. 



   Pour les réactions conformes à l'invention, on / 

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 utilise surtout les substances de départ qui fournissent les composés préférés qui ont été mentionnés ci-dessus. 



   Les substances de départ spnt connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes connues en   elles-mêmes.   



   Les nouveaux composés peuvent, par exemple, être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant sous forme libre, ou le cas échéant sous la forme de leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, qui est appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools ben- zyliques, des gommes, des propylène-glycols, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients connus.

   Les prépa- rations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, e?les sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des solubilisants,   ou'des   sels ser- ,   vant à faire varier la pression osmotique, @ des tampons. 



  @ Elles peuvent aussi renfermer d'autres sutances théra-   peutiquement précieuses. Les préparations sont obtenues suivant les méthodes   usuelles.   



   L'invention concerne également à titre de pro- duits industriels nouveaux, les composés/obtenus par la 

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 mise en oeuvre' du procédé défini ci-dessus* invention est décrite plus en détail dans les exemple,' non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   EXEMPLE 1    On dissout 14,8 g de 2-hydroxy-imino-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 65 cm3 d'une solution alcoolique tétranormale d'acide chlorhydrique et de 100 d'alcool absolu, puis hydrogène en présence de 2 g d'un charbon au paliadium. Dans ce cas, 2 moles d'hydro- 2 g d'un charbon palladium. Dans cas, moles d'hydro-   gene sont rapidement absorbées à la température ambiante,   tandis qu'une troisième mole n'est que très lentement tandis qu'une troisième mole n'est que très lentement   ansorbée à 50 . On évapore à sec la solution d'hydrogé- nation filtrée, puis recristallise le résidu cristallin      dans de l'alcool absolu.

   On obtient ainsi l'un des deux stéréo-isomères possibles du chlorhydrate du   1-(3'-fluoro-   
4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-aminopropane (racémate A), de formule 
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 qui fond à 196-198 . La base libre correspondante prépa- rée de manière usuelle et recristallisée dans de l'iso- propanol fond à   145-146 .   



   La matière de départ peut, par exemple, être obtenue comme suit : 
A un mélange de 110 g de chlorure anhydre / 

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   d'aluminium dans 200 cm3 de nitrobenzène on ajoute goutte-    à-goutte, en agitant, à une température 10 à 20 , une solution de 63 g d'o-fluoranisole dans 10 cm3 de nitro- benzène, et ensuite, à une température de zéro à 10 , une solution de 50 g de chlorure de dans peu de      nitrobenzène. On agite ensuite pendant unnuit à la température ambiante. On refroidit alors,, avec ,précaution le mélange réactionnel avec de glace et 
150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, uis ajoute suffisamment d'eau pour que le contenu du ballon soit fluide et à deux phases. Par   distillation   à la vapeur d'eau, on.chasse ensuite le nitrobenzène.

   A partir du résidu de distillation, on obtient, par refroidissement, des cris- taux que l'on recristallise dans de l'isopropanol. Il en résulte la 3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à 83-84 . 



   On dissout 100 g de cette substance dans un litre d'éther absolu. Tout en refroidissant à l'occasion avec de l'eau froide, on fait passer pendant 5 heures du gaz chlorhydrique sec (2 à 3 bulles par seconde) et ajoute en même temps goutte-à-goutte, au cours de la première heure, 68 g de nitrite d'iso-amyle. On fait ensuite   bouil-   lir au reflux pendant 4 heures, refroidit ensuite et ajoute avec précaution 500 cm3 d'une solution aqueuse à 
50 % d'hydroxyde de potassium. On sépare ensuite les couches, puis lave ensuite l'éther avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de potassium, et les couches aqueuses avec de l'éther.

   Après avoir réuni les extraits aqueux, on les acidifie avec de l'acide acétique glacial, laisse reposer pendant quelque temps à 0 , puis sépare 

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 ensuite par essorage les cristaux qui ont précipité. Par recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient la 
 EMI19.1 
 2'-hydroxy-imino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone fon- dant à 133-134 . 



   EXEMPLE 2
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 5 g de chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone et hydrogène avec 0,6 g d'un charbon au palladium jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration, évapore le filtrat   à   sec et recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool absolu. On obtient ainsi le même des deux stéréo-isomères 
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 possibles du chlorhydrate du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-aminopropane (racémate A) que dans l'exemple 1. 



   Le chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro-4'-méthoxypropiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit : 
 EMI19.3 
 On dissout 88 g de 2"'hydroxy-imino-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 400 cm' d'une solution alcoolique   3,2-normale   d'acide chlorhydrique et de 400 cm' de méthanol, puis hydrogène en présence de 3 g d'un charbon au palladium. Après absorption de 2 moles d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, sépare ensuite le catalyseur par essorage et évapore le filtrat à sec.

   On recristallise le résidu cristallin dans 400 cm' de métha- nol et. obtient le chlorhydrate de   2-amino-3'-fluoro-4'-   
 EMI19.4 
 méthox;r-propiophénone, de formule 

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 sous la forme de paillettes incolores fondant à 226-228 . 



   Après addition d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et repos pendant un certain temps, la solution aqueuse fournit des cristaux jaunâtres qui fondent à   178-180    après recristallisation dans de l'isopropanol. Il s'agit dans ce cas de la 2,5-diméthyl-3,6-   di-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-pyrazine   de formule 
 EMI20.2 
 
EXEMPLE 3
Dans un mélange de 50 cm3 d'acide   8:! tique   cristallisable, de 50 cm d'acide chlorhydrique concentré et de 50 cm3 d'eau, on dissout 11,2 g de 1-(3'-fluoro- 4'-méthoxy-phényl) -1-hydroxy-2-acétylamino-prpane fondant à 131-132,5 , puis fait touillir au reflex pendant 3 heures et demie. On évapore ensuite à sec us vide et recristallise dans de l'alcool absolu le rés u se présentant en cristaux incolores.

   On obtient un   'substance   qui fond à 211-213  et représente l'un des déx stéréoisomères possibles du chlorhydrate (racémate du 1-(3'-   fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino ,opane   de formule 
 EMI20.3 
 

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 EMI21.1 
 si.r3tance oui, d'après le point de fusion, le point de   f@@ion   mixte et le spectre infra-rouge, est différente de l'isomère (racémate A) obtenu suivant l'exemple 1. La   se libre correspondante fond à 127-128  après recristaldans de l'isopropanol et est indiscutablement   
 EMI21.2 
 vid!ifférente de la base libre obtenue dans l'exemple 1. 



   On évapore à sec la liqueur-mère du chlorhydrate (Ici-dessus (fondant à   211-213 ).   On dissout le résidu ! cristallin dans de l'eau, ajoute du bicarbonate de sodium et obtient ainsi des cristaux incolores que l'on recristallise à sept reprises dans de l'isopropanol ; il en résulte des cristaux qui fondent à 145-146  et qui, d'après le point de   fusion   et le spectre infra-rouge, sont identiques à la base libre   (racémato   A) obtenue dans l'exemple 1. Le chlorhydrate préparéà partir de cette base suivant des méthodes usuelles   fond à     196-198    et est identique à l'isomère (obtenu suivant l'exemple 1) du chlorhydrate 
 EMI21.3 
 (racémate A) du 1-(31-fluoro-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- 2-amino-pr>pane. 



   La matière de départ peut être obtenue comme suit :
A 35,4 g de chlorhydrate de   2-amino-3'-luoro-   4'-méthoxy-propiophénone, on ajoute 300 cm3 d'anhydride acétique et 120 cm3 de pyridine absolue. Avec un léger auto-échauffement, il en résulte rapidement une solution limpide que l'on évapore à sec sous vide après l'avoir laissée reposer pendant 5 heures. On reprend le résidu huileux dans 350 cm3 de chloroforme, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, puis évapore après 

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 séchage. On recristallise le reidu dans de l'isopropanol 
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 et obtient la 2-aoétylamino-3'  Luoro-4'-méthoxy-propio- phénone fondant à 93-94 .      



   A une solution glacée le 30,6 g de 2-acétylamino- 
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 3'-1:luoro-4'-méthoxy-propiophéno1} dans 250 em3 d'une solution aqueuse à 80 % de   méthanbl,   on ajoute par portions, au cours de 30 minutes, 10 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant 2 heures et demie à la température ambiante, décompose le borhydrate de sodium en excès en ajoutant peu d'acide acétique glacial, puis concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un petit volume. Après avoir ajouté 150 cm3 d'eau, on extrait avec du chloroforme. Après avoir séché les extraits organiques, on les évapore et obtient une huile incolore visqueuse qui est essentiellement constituée par un mélange des deux stéréo-isomères pos- 
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 sibles du 1-(31-fluoro-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-. acétylamino-propane.

   Dans   l'isopropanoly   on obtient l'un des deux isomères sous forme pure, en cristaux incolores fondant à   131-132,5    (racémate A). 



    EXEMPLE 4    
De la même manière que celle décrite dans , l'exemple 3, on hydrolyse 11,8 g de l'huile provenant des liqueurs-mères du stéréo-isomère pur (préparé suivant 
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 l'exemple 3 et fondant à 131-132,5 ) du 1-(3'-fluoro-4'méthoxy-.phér.yl-1-bydroxy-2-acétylamino-propane, et l'on obtient, après le traitement, également les deux stéréoisomères du chlorhydrate du 1-(3'-fluoro-41-méthoxy- !'." phény 71-1-hydroxy-amino-propane, d'un point de fusion su 

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 de   211-213    (racémate B) et d'un point de fusion de 196-198  (racémate A). 



   EXEMPLE 5
Dans 25 cm3 de méthanol, on dissout 1,45 g de bromhydrate de   2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propio-'   phénone et hydrogène à 50  en présence de 0,5 g d'un charbon au palladium. Après absorption d'une mole   d'hydro- ,   gène, on filtre et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient l'un des deux stéréo-isomères possibles du 1-(3'-fluoro- 
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 4'-hydroxy-phényl)-1-h,ydroxy-2-amino-propane, de formule 
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 qui fond à 211-212  en se décomposant. La base préparée de manière usuelle fond à 180 -181  après recristallisation dans de l'isopropanol.

   A partir de ladite base, on peut, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, préparer le chlorhydrate correspondant, qui, après recristallisation dans un mélange d'alcool absolu et d'éther, fond à 228  en se décomposant. 
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  Le bromhydrate de 2-amino-3=fluoro-4'-hydroxy- propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit :
On fait bouillir pendant 10 heures au reflux une solution de 30 g de chlorhydrate de 2-amino-3'-fluoro- 
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 4'wsthoxy-popiophénone dans un mélange de 300 cm3 d'acide   b@@mhydrique   à 32   %   dans l'acide acétique glacial, de 30 cm3 d'eau et de 20 gouttesd'acide hypophosphoreux. 

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 ensuit On   évapore a   sec sous vide la solution limpide obtenue. 



    ,On   recristallise le résidu cristallin dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient le bromhydrate de 
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 la 2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propiophénone, qui fond à 208-210  en se décomposant. 



     EXEMPLE   6
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 5 g de chlorhydrate de   2-amino-3'-chloro-4'-méthoxy-propio-   phénone et hydrogène avec 0,5 g d'un charbon au palladium jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène. On évapore à 
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 sec la solutioehydrogénation filtrée, recristallise les cristaux incolores qui restent dans un mélange d'isopropanol et d'éther et obtient l'un des deux isomères possibles du chlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-chloro- 
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 L'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane, de formule 
 EMI24.4 
 sous la forme de cristaux incolores   fondant 11   211-213 . 



   La base libre correspondante, préparée de ma- 
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 nière usuelle, fond à 148-149"'après recrisiillisation dans de l'isopropanol. 



  Le chlorhydrate de 2-amino-3'-ehl(%o-41-méthox7- propiophénone qui est utilisé comme matière Le départ peut être obtenu comme suit :
A un mélange de,220 g de chlorure anhydre   d'alu-   
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 minium dans 400 cm 3 de nitrobenzène, on ajoi;e goutte-à-' goutte, à une température de 10 à 20 , 142, g d'ochloranisole et ensuite lentement, au cours une heure 

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 à 5, 100 g de chlorure de   propionyle,   Après avoir laisé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on compose avec précaution à l'aide de 300 g de glace   et,/; 600   cm3 d'acide chlorhydrique semi-concentré, éli-      minute nitrobenzène à la vapeur d'eau et recristallise dans le l'isopropanol les cristaux obtenus à partir du 
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 rés.l de distillation refroidi.

   On obtient la 39"-chloro- 4'-gshoxy-propiophénone fondant à 88-90 . On dissout   100,  de ce composé dans un litre d'éther absolu. Dans la plution refroidie de temps à autre à   l'eau   froide, on rait passer pendant 5 heures de l'acide chlorhydrique 
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 géux et ajoute simullanément goutte-à-goutte, pendant 
1 première heure, 71 g de nitrite d'iso-amyle. On fait suite bouillir le mélange au reflux pendant 4 heures, refroidit ensuite et ajoute alors avec précaution 250 cm3 eau et 300 cm3 d'une solution aqueuse à 50   %     d'hydroxyde   de potassium. Or sépare les couches et les lave ensuite. 



   On acidifie alors les extraits alcalins aqueux avec de l'acide acétique glacial, refroidit, puis recristallise dans de l'isopropanol les cristaux qui ont précipité. On 
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 obtient la 2-hydroxy-imino-3'-chloro-4'-méthoxy-propio- phénone fondant à   158-160 ,   
On dissout 70,5 g de 2-hydroxy-imino-3'-chloro- 4'-méthoxy-propiophénone dans un mélange de 300 cm3 d'une solution alcoolique 3,2-normale d'acide chlorhydrique et de 300 cm3 de méthanol, puis hydrogène en présence de 3 g d'un charbon au palladium. Après absorption de deux moles d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition, sépare le catalyseur par essorage et évapore ensuite.

   On recristallise le résidu      

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 cristallin dans du méthane obtient le chlorhydrate 
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 de la 2-amino-,' -chloroooo4' m ¯lOXy-prOPioPhénone sous la forme de cristaux incolores qui se décomposent à 240 .
EXEMPLE 7 
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 -----.... 1. J. fait bouillir \ Éant heures et demie On fait bouillir Ifdant heures et demie au reflux un mélange de 12,9 g )! l'isomère (obtenu suivant l'exemple 6) du l-(3'-chloro t*-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- 2-amino-propane fondant à   14@   149  et de 150 cm3 d'acétone, puis évapore ensuite à rec sous vide. On dissout l'huile incolore qui reste das 200 cm3 d'une solution aqueuse à 75   %   de méthanol, pes ajoute par portions à 0 , au cours d'une heure, 10 gide borhydrate de sodium.

   Après avoir laissé reposer penant 5 heures à la tempé- 
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 rature ambiante, or6oncentre 8B vide jusqu'à 100 em3 environ. On ajoute 100 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. 



  Après avoir séché les extraits q'ganiques, on les évapore à sec. On recristallise le résidu cristallin dans de l'isopropanol et obtient l'un des deux. deomères possibles 
 EMI26.4 
 (racémate A) du 1-(3'-chkro-4'-métr-phényl)-1-hydroxy- 2-isopropylamino-propane de formula \ 
 EMI26.5 
 
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 sous la forme de cristaux incolores forant & 106-107. Le chlorhydrate préparé de manière usuelle à partir de ce composé fond, après recristallisation   dans   de l'alcool      absolu, à 220-222  en se décomposant. 

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   EXEMPLE 8 
On dissout 5,1 g de   2-acétylamino-3'-chloro-   4'-méthoxy-propiophénone dans 100 cm3 de méthanol et hydrogène jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène, après avoir ajouté un gramme d'un charbon au palladium. 



  Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore à sec et recristallise le résidu dans de l'isopropanol. 



  On obtient l'un des deux isomères possibles du 1-(3'-   chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-acétylamino-propane,   sous la forme de cristaux incolores fondant à   140-141 .   



   Dans les liqueurs-mères de ce composé, il se forme, après un repos prolongé, des cristaux incolores que l'on recristallise à plusieure reprises dans de l'aoétonitrile. On obtient le chlorhydrate du 1-(3t-chloro- 4'-méthoxy-phényl)-1-acétoxy-2-amino-propane, de formule 
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 sous la forme de cristaux incolores fondant à 177-178 . 



     EXEMPLE   9
A 2,6 g de   l'isomère   pur (obtenu suivant 
 EMI27.2 
 l'exemple 8) du 1-(µ'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-' ' 2-acétylamino-propane fondant à 140-141 , on ajoute 60 cm3 d'un mélange (1;1:1) d'acide acétique glacial, d'eau et d'acide chlorhydrique concentré, puis fait bouillir au reflux pédant 6 heures. On évapore ensuite à sec la solution rultante. On fait bouillir le résidu avec 30 cm3 

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   d'acétonitrile,   sépare par filtration une petite quantité de substance non-dissoute et laisse le filtrat reposer à 0 . Les cristaux qui se séparent dans ce cas sont essorés et recristallisés à deux reprises dans de l'isopropanol.

   On obtient des cristaux incolores fondant à 160-195 , que l'on dissout alors dans peu d'eau.Par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, il se forme une huile qui cristallise. On essore et recristallise dans de l'isopropanol, ce qui fait que l'on obtient 
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 l'un des deux isomères possibles du l-(3'-ohloro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate   Il),   de formule 
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      sous la forme de cristaux incolores fondant 116-117 . 



  Suivant le point de fusion, le spectre infrarouge et le      chromatogramme en couche mince, cette substance n'est pas      identique à l'isomère (obtenu suivant l'exem le  6)   du 
 EMI28.3 
 1-(µ'-chloro-4' -méthoxy-phényl )-1-hydroxy-2-:.mi.p-pro an : Le chlorhydrate préparé de manière usuelle à parnir de cet isomère cristallise dans l'acétonitrile eu présence      d'une trace d'eau et présente un point de fuston   p@net     à 150 ,   en même temps qu'il perd en partie son eau ie /    cristallisation. 



  EXEMPLE 10 -   
En présence de 2 g d'un charbo à 10 % de palla- dium, on hydrogène une solution de 25 g dechlorhydrate 
 EMI28.4 
 de 2-(méthyl-benzylamino)-µ'-chloro-4'-j'thoxy-propio- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 phénone dans 250 cm3 de méthanol. Une mole d'hydrogène est rapidement absorbée. Si l'on poursuit l'hydrogénation, une autre mole d'hydrogène est alors lentement absonbée. 



    ,1:En évaporant la solution d'hydrogénation après l'avoir filtrée, et en recristallisant le résidu dans de l'alcool   'absolu, on obtient alors le chlorhydrate (racémate A) 
 EMI29.1 
 x 1-('-ohloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-méthyljamino-propane, de formule 
 EMI29.2 
 qui fond à 230-232  en se décomposant.

   La base libre correspondant'.) fond à 118    ((dans   l'isopropanol). 
 EMI29.3 
 , La 2-(méthyl-benzylamino)-31-ohloro-41-méthoxy propiophénone qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit : .'1 une solution de 30 g de   3' -chloro-4' -méthoxy   propiophénone (pour la préparation, voir ci-dessus) dans
150   cm'   d'acide acétique cristallisable, on ajoute goutte- à-goutte,   à   25 , une solution de 25 g de brome dans 50 cm d'acide acétique cristallisable, laisse ensuite reposer pendant une nuit et évapore alors à sec sous vide. On recristallise le résidu cristallin dans de l'isopropanol 
 EMI29.4 
 et obtient la 2-brome-3'-chloro-4=méthoxy-propiophénone fondant à   86-88 .   



   A une solution de 48,5 g de méthyl-benzylamine dans 500 cm' d'éther absolu, on ajoute, à 0 , 55g de 
 EMI29.5 
 2-bromo-'S'-cro-4'-méthox-propipphénone, fait bouillir au reflux pendant une nuit et refroidit ensuite à 0 . On 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 . sépare par essorage les cristaux qui ont précipité. On extrait le filtrat à trois reprises avec chaque fois 250 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, aloalinise ces extraits avec une solution d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. On sèche ces extraits, les , un 
 EMI30.1 
 évapore et les débaxre3se à 70 , sous%vide poussé, de ' la méthyl-benzylamine qui reste. On dissout le résidu avec un excès d'une solution méthanolique d'acide chlor- hydrique, évapore à sec et recristallise dans de l'alcool absolu.

   On obtient le chlorhydrate de la 2-(méthyl-benzyl- 
 EMI30.2 
 amino)-3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone, de formule 
 EMI30.3 
 qui fond à 194-195  en se décomposant. 



   EXEMPLE 11     
Avec 3 g d'un charbon à 10   %   de palladium comme catalyseur, on hydrogène une solution (chauffée 
 EMI30.4 
 à 50 ) de 16,2 g de chlorhydrate de 2-dièthylamino-31flumro-41-méthoxy-propîophénone dans 250 cm de méthanol, tandis qu'au cours de 13 heures une mole d'hydrogène est absorbée. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore et recristallise dans de l'isopropanol les cristaux qui restent. On obtient le chlorhydrate (racé- 
 EMI30.5 
 mate.4)du 1-(µ'-fluoro-4'-néthoxy-phényl)-1-hydroxy-2- diéthylamino-propane, de formule 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 qui fond à 184-185 . La base libre correspondante, pré- parée de manière usuelle, est une huile incolore qu'on peut distiller sans décomposition, à 105  sous un vide poussé de 0,07 mm de mercure. 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit : 
On dissout   18,2   g de   3'-fluoro-4'-méthoxy-     prôpiophénone   (voir exemple 1) dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et brome er ajoutant lentement 16 g de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après avoir laissé reposer pendant 4 heures, on évapore à sec sous vide, reprend le résidu huileux dans 100 cm3 d'éther, puis lave à l'eau et avec une solution aqueuse de bi- carbonate de sodium. Après séchage, la couche éthérée est évaporée et il en résulte une huile qui   cristallise   dans peu d'alcool absolu. On obtient la 2-bromo-3'-fluoro- 4'-méthoxy-propiophénone fondant à 65-66 . 



   On fait bouillir pendant 8 heures au reflux un mélange de 4? g de ce composé, de 500 cm3 de benzène absolu et de 30 g de diéthylamine,   refroidinsuite,   ajoute 200 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium, puis agite pendant 5 minutes. On sépare la couche benzénique et l'extrait à trois reprises avec chaque fois 200 cm d'acide chlorhydrique binormal. Après avoir réu-      ni les extraits chlorhydriques, on les alcalinise et les extrait'au chloroforme. On sèche la solution chloroformique l'évaporé, ce qui fait qu'on obtient une huile 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 que l'on distille sous un vide poussé. Il en résulte la 
 EMI32.1 
 2-diéthylamino-3'-fluoro-4'-méthoxy-propiophénone de formule 
 EMI32.2 
 sous la forme d'un huile jaune-clair bouillant à 1000 sous une pression de 0,1 mm de mercure.

   A partir de cette base, on peut de manière usuelle préparer des sels, par exemple le maléate acide qui fond à   133-136    en se décompo- sant (dans l'isopropanol), ou le chlorhydrate fondant à   153-154    (dans l'acétone). Par réaction sur de l'iodure de méthyle dans de l'éther, on obtient le métho-iodure correspondant fondant à 176-177  (dans l'isopropanol). 



   EXEMPLE 12 -----------
Dans 130 cm3 d'une solution aqueuse à 80 % 
 EMI32.3 
 de méthanol, on dissout 13,8 g de 2-di,éthylamino-3'-fluoro 4'-méthoxy-proptpphénone (voir exemple 11), puifl, tout en refroidissant, ajoute par portions 2,5 g de borhydrate de sodium.:On laisse ensuite reposer pendant 2   heures,   évapore alors jusqu'à un petit volume et   résidu '   en deux stades entre du chloroforme et de l'es.

   Après      avoir séché la solution chloroformique, on l' apore et distille l'huile qui reste sous un vide pouss On ob- 
 EMI32.4 
 tient ainsi le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl pl-hydroxy-   2-diéthylamino-propane   (racématé A) qui bout 103-106  sous une pression de 0,07 mm de mercure et , est en tous points ilentique au composé obtenu   suivait:   l'exemple 11. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 



  EXEMPLE 13
On fait bouillir pendant 10 minutes au reflux 
 EMI33.1 
 solution de llp3 g de 1-(3'-fluoro-4'-méthow-phényl)- ÉhJ9droxy-2-amino-propane (racémate A) (voir exemple 1 ou dans '; 50 cm3 de méthyléthylcétone, puis évapore ensuite sec. On dissout le résidu dans 150 cm3 d'une solution gueuse à 85 % de méthanol, puis, tout en refroidissant, joute par portions 10 g de borhydrate de sodium. On   laisee   suite reposer pendant 90 minutes à la température ambiante concentre alors sous vide jusqu'à un petit volume. On épartit le résidu en deux stades entre de l'eau et du hloroforme, sèche les extraits organiques et les évapore. in obtient comme résidu une huile incolore qui cristallise t est recristallisée dans de l'isopropanol.

   Il en résulte 
 EMI33.2 
 j.e l-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-isobutylami- no-propane (racémate A), de formule 
 EMI33.3 
 qui fond à 94-97 . 



   Le chlorhydrate correspondant, préparé de ma- nière usuelle, fond à   178-1790   après recristallisation dans de l'alcool absolu. 



     EXEMPLE   14     
Dans 150 cm3 de toluène absolu, on dissout 10,7 g 
 EMI33.4 
 de 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino- propane (racémate A) (voir exemple 6), ajoute 10 g de cyclohexanone, puis fait bouillir pendant 8 heures au 

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 reflux en branchant un séparateur d'eau. On évapore ensuite à sec sous vide. On dissout le résidu'huileux dans 100 cm3 d'une solution aqueuse à ?5 % de m6thanol, puis ajoute à 0 , par portions, 5 g de borhydrate de sodium. 



  On laisse reposer pendant une nuit, évapore ensuite le méthanol et répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. On sèche la solution chloroformique, l'évapore ensuite à sec et obtient une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans de 
 EMI34.1 
 l'isopropanol, on obtient le 1-(31-chloro-41-méthoxy-   phényl)-l-hydroxy-2-cyclohexylamino-propane   (racémate A), de formule 
 EMI34.2 
 qui fond   à   78-79 . 



   Le chlorhydrate correspondant, préparé de ma- nière usuelle, fond à 200 -201  après recristallisation dans de l'alcool absolu. 



   EXEMPLE 15 ----------
Dans 150 cm3 de toluène absolu, on dissout 
 EMI34.3 
 10,7 g de l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2- amino-propane (racémate A) (voir exemple 6), puis fait bouillir pendant une nuit au reflux avec un séparateur d'eau incorporé, après avoir ajouté 6 g de N-méthylpipéridone-(4), On évapore ensuite à sec sous vide, dissout le résidu dans 100 cm3 d'une solution aqueuse à 75 % de méthanol et, tout en refroidissant, ajoute par portions 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 5 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant 3 heures à la température ambiante et concentre alors la solution, On répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. On sèche la solution chloroformique et l'évapore, ce qui fait qu'on obtient une huile qui cristallise.

   Par recristallisation dans de l'éther, on obtient un produit qui fond à 73-95  et est traité par une solution méthanolique d'acide chlorhydrique. 



  Après évaporation, il en résulte des cristaux incolores que l'on recristallise dans le méthanol, ce qui fait qu'on 
 EMI35.1 
 obtient le dichlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-chloro-4'méthoxy..phényl)-1-.hydrox5..2  -(N-méthyl-pipéridinyl-4')-   amino¯7-propane   de formule 
 EMI35.2 
 qui fond à 262  en se décomposant. 



   EXEMPLE le 
On fait bouillir pendant 14 heures au reflux 
 EMI35.3 
 une solution de 20 g de 1-(3'-fluorc-4'-métiioxy-phényl)l-hydroxy-2-amino-propane (racémates A) (voir exemple 1 ou 2) dans,un mélange de 100 cm3 d'eau, de 100 cm3 d'acide   acétique glacial   et de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 
 EMI35.4 
 concenti è, puis évapore engulto à sec sous vide. On dissout le résïd4 '(oriotaiix et résine foncée) dans 150 cm 5 d'eau, puis 1 'à deux réprinef avec du chloroforme. On évapore ensuit:v"; couche aqueune jusqu'à siccité.

   On recristallise le résida trois reprises dans de l'alcool absolu et 

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 EMI36.1 
 obtient le chlorhydrate (racémate B) du l-(3'-fluoro-4'méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane qui fond à   211-213    et est en tous points identique au racémate B obtenu suivant l'exemple 3. 



   EXEMPLE 17 
On fait bouillir pendant une nuit au reflux une 
 EMI36.2 
 solution de 5 g de 1-(3'-chloro-4'..méthoxy-phényl.)-1-f, hydroxy-2-amino-propane (racémate B) (voir exemple 9).dans 
 EMI36.3 
 50 cm3 d'acétone, évapore à sec et dissout le résida ' hulleux dans 60 cm3 d'une solution aqueuse à 80 % dfljàébhanol. 



  On ajoute au tout par portions, à 0 , 3 g de   boydrate   de sodium, laisse ensuite reposer pendant 2 heures à 25  et concentre alors jusqu'à un petit volume. On répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau, suche la solution chloroformique et   l'évapore.   L'huile reste cristallise instantanément et est dans de l'éther et de   l'isopropanol.   On obtient ainsi   le 1-(3'*'   
 EMI36.4 
 chlro-'.-méthoxy-phényl)-1hydroxy2..eopro lamino- propane (racémate B) de formule 
 EMI36.5 
 
 EMI36.6 
 qui fond à 95-96,50 et qui, suivant'le points fusion, le point de fusion mixte et le spectre infra' uge, est   identique au produit obtenu dans l'exemple la.

   Le point de fusion mixte avec le racémate A correspondant (voir   
 EMI36.7 
 exe auso unc .forez clo eo.on. exemple 7) accuse une forte dépression. 1::' )!;', Le chlorhydrate (racémate Bj du 1- '-chloro-4'*' nthan . -L-. .hydroxy-2Qioo opylamino.. t ane préparé 

 <Desc/Clms Page number 37> 

   )/le   manière usuelle à partir de ce composé peut être re-   .! ;}cristallisé   dans de l'isopropanol et fond à 175-176 . 



  EXEMPLE 18 
 EMI37.1 
 .j 1--------Dans un tube scellé, on chauffe pendant une nuit il. 120  un mélange de 0,25 g de 1-(3'-chloro-4'-méthoxyhényl)-i,2-cis-époxy-propane de 0,5 cm3 d'isopropylamine   -et   de deux gouttes de méthanol, puis évapore ensuite à sec, , On répartit le résidu en deux stades entre de l'acide chlorhydrique binormal et du chloroforme, alcalinise la couche aqueuse et l'extrait au chloroforme ;

   après sé- chage et évaporation, on obtient 0,1 g d'une huile incolore qui cristallise instantanément et est recristallisée dans 
 EMI37.2 
 de llisoproli-inol, On obtient le 1-(31-ehloro-49-méthoxy-   phényl)-1-hydroxy-2-isopropyl-amino-propane   qui   fond à   96-97  et qui, d'après le point de fusion, le point de fusion mixte et le spectre infra-rouge, est identique au racémate B obtenu suivant l'exemple 17. 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit :
On chauffe pendant 20 heures au reflux, à une température de 160  du bain d'huile, un mélange de 100 g 
 EMI37.3 
 de 3-chloro-4'-méthoxy-propiophénone (voir exemple 6) et de 150 g de pentachlorure de phosphore, refroidit ensuite et concentre le plus possible sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, puis lave avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium. Par séchage et évaporation, on obtient une huile qui, sous un vide poussé, bout de manière unitaire à 100-102  sous une pression de 0,9 mm de mercure et présente la formule brute attendue, à savoir C10H11Cl3O. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 



   On mélange 85,5 g de ce produit avec 500 cm3 d'isopropanol et 170 g d'hydroxyde de potassium solide, puis fait bouillir au reflux en secouant fréquemment. Au bout d'une heure, on élimine lentement l'isopropanol par distillation et, une heure plus tard, concentre sous vide. 



  On ajoute au résidu 250 cm3 d'eau et extrait à deux reprises avec de l'éther. On sèche ces extraits, les évapore, puis distille l'huile qui reste sous un vide poussé. Après peu d'une fraction de tête, on obtient le   1-(3'-chloro-4'..   méthoxy-phényl)-propyne de formule 
 EMI38.1 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à   73-800   sous une pression de 0,07 mm de mercure. 



   On dissout 4,7 g de ce composé dans 20 cm3 de pyridine absolue et hydrogène en présence de 0,5 g de palladium sur du carbonate de calcium (à 10   %),     jusqu'à'   absorption d'une mole d'hydrogène. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore sous vide. 



  On dissout le résidu huileux dans de l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, sèche et évapore. On distille sous vide l'huile qui reste et obtient, après peu d'une fraction de tête, le cis-1-(3'-chloro-4'méthoxy-phényl)-propène de formule 
 EMI38.2 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à   125-128    

 <Desc/Clms Page number 39> 

 sous une pression de 11 mm de mercure. 



   On dissout 2,3 g de cette cis-oléfine dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 2,0 g d'acide 
 EMI39.1 
 m-cuoroperbenzolque, La solution limpide résultante s'échauffe, de sorte qu'on doit refroidir faiblement. 



  L'acide m-chlorobenzoïque commence à se séparer. On abandonne pendant 30 minutes à 25 , refroidit ensuite et sépare par essorage l'acide m-chlorobenzoïque qui a cristallisé. On lave le filtrat à deux reprises avec une solution diluée de carbonate de potassium, le sèche et l'évapore. On fractionne soigneusement le résidu huileux sous un vide poussé et obtient, après une fraction de 
 EMI39.2 
 tête assez importante, le 1-(,1'-chloro-4'-néthoxy-phényl)- 1,2-cis-époxy-propane désiré, de formule 
 EMI39.3 
 sous la forme d'une huile incolore bouillant à 76-77  sous une pression de 0,07 mm de mercure. 



   EXEMPLE 19 ----------
A une solution glacée dun gramme de borhydrate de sodium dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute rapidement, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 2,95 g 
 EMI39.4 
 de chlorhydrate de 2-amino-3'-bromo-4'-méthoxy-propio- phénone dans 25 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % de méthanol, puis agite ensuite pendant 2 heures à 25 . On concentre ensuite sous vide jusqu'à un petit volume. On répartit le résidu en deux stades entre de l'eau et du 

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 chloroforme, sèche les extraits organiques et les évapore à sec. On recristallise le résidu cristallin à plusieurs reprises dans de l'acétonitrile et obtient le 1-(3'- 
 EMI40.1 
 bromo-4'-méthox9-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate A) de formule 
 EMI40.2 
 qui fond à 192-200 .

   Le chlorhydrate, préparé de manière usuelle, fond à 205-208  après recristallisation dans de la N-méthyl-pyrrolidone. 
 EMI40.3 
 



  Le chlorhydrate de 2-amino-31-brômo-41-m6thoxy- propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut, par exemple, être préparé comme suit :
A un mélange de 110 g de chlorure anhydre d'aluminium, de 94 g d'o-bromaniaole et de 300 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte-à-goutte, en agitant et en refroidissant, 50 g de chlorure de propionyle, laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante et ajoute ensuite, tout en refroidissant bien, 200 g de glace, puis 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 100 cm3 d'eau. 



  On chasse ensuite le nitrobenzène par entraînement à la vapeur d'eau. Dans la solution réactionnell'e qui reste, il se forme par refroidissement des cristaux que l'on sépare par essorage et recristallise dans de l'alcool. 
 EMI40.4 
 



  On obtient ainsi la µ'-brono-4'-méthoxy-pqopiophénone fon- dant à 99-101 . On traite 25 g de cette substance dans une quantité décuple d'acide acétique glacial par une mole de brome et obtient, après   évaporatio,   et recris- dans 
 EMI40.5 
 tallisatiëE7Qe l'alcool, la 2j-dibromo-4'.inéthoxy- 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 propophénone sous la forme de cristaux incolores fondant à   100-102 ,   On dissout 30,5 g de ce produit dans 150 cm3 de diméthylformamdie, ajoute au tout 19 g de phtalimidate de potassium, laisse reposer pendant une nuit à 25  et agite        ',  ensuite pendant 2 heures à 70 . On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité, répartit le résidu entre du chloro- forme et de l'eau, sèche la solution chloroformique et évapore finalement à sec.

   On recristallise le résidu r dans de l'acétonitrile et obtient la 2-phtalimido-3'- bromo-4'-méthoxy-propiophénone fondant à 205-206 .    



  1 On fait bouillir pendant deux jours au reflux   un mélange de 31,5 g de ce produit intermédiaire, de 250 cm3 d'acide acétique glacial, de 250 cm3 d'eau et de 250 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, puis évapore ensuite sous   vide jusqu'à siccité. On mélange le résidu cristallin avec 250 cm3 d'eau chaude, refroidit, puis sépare par essorage   '' l'acide phtalique insoluble.

   On évapore le filtrat à sec, recristallise le résidu dans de l'alcool absolu et obtient le chlorhydrate de la 2-amino-3'-bromo-4'-méthoxy-propio- phénone, de formule 
 EMI41.1 
 qui fond à 244-245  en se décomposant. 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 EXEMPLE 20 
 EMI42.1 
 On dissout 29,5 g de 2t3t-dibromo-4-méthoxy  proplophénone (voir exemple 19) dans 330 em3 d'une solution aqueuse à 90 % de méthanol, puis, tout en refroidissant, ajoute par portions 5 g de borhydrate de sodium. Après avoir ensuite laissé reposer pendant 2 heures à la température ambiante, on concentre sous vide jusqu'à 40 cm3, puis ajoute ensuite 150 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et 200 cm3 d'éther. Après avoir bien mélangé, on sépare les couches. On lave l'éther avec de l'eau, sèche et évapore.

   On obtient à l'état brut le   1-(3'-bromo-4'-     méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-bromo-propane   huileux qui répond à la formule 
 EMI42.2 
   brut A ce produit on ajoute 150 cm3 d'isopropanol   et 12 g   d'isopropylamine,   puis fait bouillir au reflux pendant une nuit. On évapore ensuite à sec sous vide, dissout l'huile obtenue dans du chloroforme, puis lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau. Après avoir séché la solution   chloroformique,   on l'évapore. On ajoute au résidu un excès d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique et évapore à nouveau à sec.

   On recristallise le résidu, d'abord dans   70     cm   d'acétate d'éthyle et ensuite dans un mélange d'alcool absolu et d'éther, et l'on obtient le 1-(3'-bromo-4'- 
 EMI42.3 
 méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-propane de formule 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 qui tond à 240-241  en se décomposant. 



   EXEMPLE 21     
Dans 500 cm3 de méthanol, on dissout 35 g de 
 EMI43.2 
 chlorhydrate de 2-amino-2'-méthoxy-5'luoro-propiophénone et hydrogène en présence de 2 g d'un charbon à 10 % de palladium. Après absorption d'une mole d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation. On sépare le catalyseur par essorage, évapore le filtrat à sec et recristallise les cristaux obtenus dans de l'alcool absolu. On obtient ainsi 
 EMI43.3 
 le chlorhydrate (racémate A) du 1-(2'-néthoxy-5'-fluoro-   phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane,   de formule 
 EMI43.4 
 qui fond à 255-256 . Après recristallisation dans de l'éther, la base libre correspondante fond à 99 . 



   La matière de départ peut, par exemple, être préparée comme suit :
A un mélange de 440 g de chlorure anhydre d'aluminium dans 800 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte- à-goutte en agitant, à une température de 10 à 20 , une solution de 252 g de p-fluoranisole dans 400 cm3 de nitrobenzène et ensuite, tout en refroidissant bien, 200 g de chlorure de propionyle. On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, refroidit ensuite fortement, 
 EMI43.5 
 pud ajoute lentement et avec précaution 600 g de glace, 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 et ensuite 600 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 800 cm3 d'eau. On élimine ensuite le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau. On extrait le mélange qui reste avec du chloroforme et obtient une huile que l'on distille sous vide.

   La fraction qui passe à plus de 1000 sous une pression de 12 mm de mercure est la 2'-méthoxy- 5'-fluoro-propiophénone. 



   On dissout 116,4 g de 2'-méthoxy-5'-fluoropropiophénone dans 1,4 litre d'éther absolu et, tout en faisant simultanément passer de l'acide chlorhydrique gazeux, ajoute goutte-à-goutte (Heures) 92,5 g de nitrite d'iso-amyle. On fait ensuite passer de l'acide chlorhydrique pendant 2 heures de plus. On fait alors bouillir la solution réactionnelle pendant 4   eures   au   reflux, refroidit ensuite et ajoute avec précaution un litre d'une solution aqueuse à 18 % d'hydroxy de de potas-   sium. Après avoir bien mélangé, on sépare   les souches.   



  On ajuste la couche aqueuse à un pH de 6 avec,de l'acide acétique glacial, abandonne pendant quelques temps à 0  et essore ensuite. On recristallise les cristaux dans de      
 EMI44.1 
 l'alcool et obtient la 2-hydroxy-imino-2'-mét 3xy-5Lj'lucro- propiophénone fondant à 111-117 . 



   On dissout 79,9 g de ce composé dans 750 cm3 de méthanol renfermant 3 équivalents de gaz   d@@orhydrique,   puis hydrogène en présence de 3 g d'un charben à 10 % de palladium. Environ 1,8 mole d'hydrogène est   sorbée.   On sépare le catalyseur par essorage, évapore   1  filtrat   à sec, puis recristallise dans de l'alcool abseau les cristaux incolores qui restent. On obtient   ainsi'Se   chlorhydrate 
 EMI44.2 
 de la 2.-amino-2'-méthoxy-5'-fluoro-propiophé<ne, de for- mule 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 
 EMI45.2 
 quit'ond à 173-174* en sé décomposant. 



   EXEMPLE 22
Dans 300 cm3 d'acétone, on dissout 10,7 g de 
 EMI45.3 
 1.(,'-méthoxy-5'-fluoro-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propare (ra émate A) (voir exemple 21), laisse reposer pendant une nui et évapore ensuite à sec. On dissout le résidu dans 120 cm3 d'une solution aqueuse à 85 % de méthanol, puis 
 EMI45.4 
 ajo, te par portions, à '-Os 5 g de borhydrate de sodium. 



    Apris   avoir laissé reposer à 25  pendant 2 heures, on évapore sous vide jusqu'à un petit volume et répartit le résidu en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. 



  On sèche la solution chloroformique et   l'évapore.   L'huile qui reste cristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 
 EMI45.5 
 le 1-(2'-mthoxy-5'fluoro-phényl)-1-hyciroxy-2-isopropyl   amino-propane   (racémate A) de formule 
 EMI45.6 
 qui fond à 108-110 . Le chlorhydrate préparable de manière usuelle à partir de ce composé fond à 260  en se décomposant, après recristallisation dans de l'eau. 



     EXEMPLE   23
Dans 300 cm3 de méthanol, on dissout 25,3 g de 
 EMI45.7 
 chlorhydrate de 2-amino-3'-luoro-4'-méthoxg-butyrophénone, puis hydrogène jusqu'à saturation après addition de 2 g 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 d'un charbon à 10 % de palladium, une mole   d'hydrogène   étant absorbée au cours de 4 heures. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore. On recueistallise le résidu dans de l'isopropanol et obtient le chlorhydrate (racémate A) du   1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-   
 EMI46.1 
 2-amino-buts.nui répond à la formule 
 EMI46.2 
 et fond à   206-207 .   La base libre correspondante fond à 111-113  (dans l'isopropanol). 



   La matière de départ peut, par exemple, étre préparée conne suit :
A un mélange de 55 g de chlorure anhydre d'aluminium dans 100 cm3 de nitrobenzène, on ajoute goutte-àgoutte 31,5 g d'o-fluoranisole et ensuite, tout en refroidissant, 30 g de chlorure de butyryle. On laisse la solution réactionnelle foncée reposer pendant une nuit à la température ambiante, décompose ensuite avec précaution en refroidissant avec 200 g de glace, puis élimine le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau, après avoir ajouté 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution qui reste. On sépare par essorage les cristaux qui se forment alors et les recristallise dans de   l'alcool,   On obtient la   3'-fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone   fondant à 57-58 . 



   On dissout 62,8 g de ce produit dans 600 em3 d'acide acétique glacial et, tout en agitant, ajoute goutte-à-goutte une solution de 51 g de brome dans 150 cm3 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 d'acide acétique glacial. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On obtient une huile jaunâtre qui cristallise lentement. Par recristallisation dans 700 cm3 d'éther de pétrole, on obtient à l'état pur la   2-bromo-3'-fluoro-4'-   méthoxy-butyrophénone fondant à 42-43 . 



   On dissout 66,5 g de ce composé dans 350 cm3 de   diméthylformamide   et, tout en agitant, ajoute par portions, à 0 ,  46,5   g de phtalimidate de potassium. On agite pendant une nuit à 25  et ensuite pendant 2 heures à   60-70 .   On évapore alors à sec sous vide la suspension rougeâtre obtenue. On répartit le résidu huileux en deux stades entre du chloroforme et de l'eau. Après avoir séché la solution chloroformique, on l'évapore et obtient une huile qui cristallise rapidement et que l'on recristallise   alors dans 300 cm3 de méthanol ; elle fond à 98-100  ; il   s'agit de la   2-phtalimido-3'-fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone.   



   A 18,2 g de ce composé, on ajoute 300 cm3 d'un mélange (1:1:1) d'eau, d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré, fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit et évapore à sec sous vide. Après addition de 250 cm3 d'eau, on sépare par essorage l'acide phtali- que insoluble. On concentre le filtrat sous vide et obtient un résidu cristallin que l'on recristallise dans de l'iso- propanol. On obtient le chlorhydrate de la 2-amino-3'- fluoro-4'-méthoxy-butyrophénone, qui fond à   204-205    en se décomposant. 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 



   EXEMPLE 24   ----------   On fait bouillir pendant une nuit au reflux 
 EMI48.1 
 une solution de 9,4 g de 1-(3'-fluoro..4'-méthoxy-phényl)l-hydroxy-2-amino-butane (racémate A) (voir exemple 23) dans 100 cm3 d'acétone, évapore ensuite à sec et dissout le résidu avec 200 cm3 d'une solution aqueuse à 75 % de méthanol. On ajoute alors à 0 , par portions, 5 g de borhydrate de sodium, laisse reposer pendant 4 heures à 25  et évapore ensuite sous vide jusqu'à 50 cm3. Après addition de 100 cm3 d'eau, on extrait au chloroforme et obtient, à partir de ces extraits, après séchage et évaporation, une huile qui ne cristallise pas. On dissout cette dernière avec un excès d'une solution m4thanolique d'acide chlorhydrique, évapore et recristallise le résidu ainsi dans de l'alcool absolu.

   On obtient/le chlorhydrate (racémate A) du   1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-   2-isopropylamino-butane, de formule 
 EMI48.2 
 qui fond à 212-213 . 



   EXEMPLE 25 ----------
On hydrogène à 50 , avec 2 g d'un charbon à   10 %   de palladium en tant que catalyseur, jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène (5heures), une solution de 18 g 
 EMI48.3 
 de 2-amino-3-méthyl-31-fluoro-41-méthoxy-butyrophénone dans 300 cm3 de méthanol. Après avoir filtré la solution d'hydrogénation, on l'évapore, recristallise le résidu 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 ,cristallin dans de l'isopropanol et obtient le chlorhydrate 
 EMI49.1 
 i, (racémate A) du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- [ ; 2amino-3-méthyl-butane . de formule 
 EMI49.2 
 qui fond à 234 . La base libre correspondante   fond à  
77-78  après recristallisation dans de l'éther. 



   La matière de départ peut, par exemple, être   préparée comme suit : A un mélange de 55 g de chlorure anhydre d'alu-   minium et de 100 cm3 de nitrobenzène, on ajoute 31,5 g   d'o-fluoranisole,   puis, tout en refroidissant, ajoute 
 EMI49.3 
 ensuite goutte-a-goutte 32 g de chlorure d'isovalérianyle. 



   ' Après avoir laissé reposer pendant une   nuit à   la tempé- rature   ambiante,   on décompose avec précaution en refroidis- sant avec 200 g de glace et élimine ensuite le nitrobenzène par distiilation à la vapeur d'eau, après avoir ajouté 75   car   d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange qui reste avec du chloroforme. Les extraits obtenus sont sèches et évaporés et fournissent une huile que l'on dis- tille sous un vide poussé. On obtient la 3-méthyl-3'-fluoro- 
 EMI49.4 
 49-méthoxy-butyrophénone sous la forme d'une huile inco- lore bouillant à 90  sous une pression de 0,09 mm de mer- cure. 



   On dissout 84,6 g de ce composé dans 800 cm3 d'acide acétique glacial et brome en ajoutant une mole de brome dans l'acide acétique glacial. On dissout dans de l'éther le produit brut obtenu par évaporation, puis 

 <Desc/Clms Page number 50> 

   le   )lave à l'eau avec une solu on de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de 1 'au'. On sèche la solution      éthérée et l'évapore. On dissout l'huile qui reste dans 840 cm3 de diméthylformamide, uis ajoute, à   0 ,79,5   g de phtalimidate de potassium. 0 agite pendant une nuit à 25  et ensuite pendant 2 heures à0-70 . Ensuite on évapore sous vide jusqu'à siccité.   On partit   le résidu entre
600 cm3 de chloroforme et 400 m3 d'eau. On sèche la so- lution chloroformique et   l'évaporé   à sec.

   On recristallise le résidu dans 250 cm3 de mét anol et obtient la   2-phta   
 EMI50.1 
 mido-3-méthyl-3*'fluoro-4'-mé'toxy-butyrophénone fondant à 109-110 . 



   On fait bouillir 85 g de ce composé pendant une nuit au reflux avec un mélange de 500 cm' d'acide acétique glacial, de 500 cm3 d'eau'et de 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité, ajoute au   réidu   250 cm3 d'eau chaude et, après avoir refroidi à 0  sépare par essorage l'acide phtalique insoluble. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité et recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool. On obtient   ainsille   chlorhydrate de la 2-   amino-3-méthyl-3'-fluoro-4'-mêthoxy-butyrophénone,   qui répond à la formule 
 EMI50.2 
 
 EMI50.3 
 et fond à 26  en se decompont. 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 



     EXEMPLE   26 On fait bouillir au reflux pendant une nuit 
 EMI51.1 
 une solution de 12,7 g de 1-(3'-tluoro-41-mêthoxy-phényl)-   1-hydroxy-2-amino-3-méthyl-butane   (racémate A) (voir exemple 25) dans 100 cm3 d'acétone, évapore ensuite à sec, dissout le résidu dans 250 cm3 d'une solution aqueuse à
75 % de méthanol, refroidit, puis ajoute par portions 5 g de borhydrate de sodium. Après avoir laissé reposer pendant 4 heures à 25 , on élimine le méthanol sous vide, ajoute
100 cm3 d'eau au résidu et extrait à deux reprises au chloroforme. Après avoir séché la solution chloroformique, on l'évapore, dissout le résidu huileux avec un excès d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, puis évapore à nouveau.

   On recristallise le résidu cristallin dans de l'alcool et obtient ainsi le chlorhydrate du   1-(3'-fluoro-   
 EMI51.2 
 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-isopnopylanino-3-néthyl- butane (racémate A), de formule 
 EMI51.3 
 qui fond à   219-220 .   
 EMI51.4 
 qui fond 219-220 . EXEMPLE 27 IIIJ A une solution de 199 g de 1-(3'-fluono-4'- méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémqte A) à (voir exemples 1 et 2) dans 2 litres de méthanol, on ajoute   une solution de 190 g d'acide D (+)-tartrique 2,5 li-   tres de méthanol, puis laisse reposer pendant une nuit à   la température ambiante.

   On essore ensuite et obtient des    

 <Desc/Clms Page number 52> 

 cristaux - fraction A et une liqueur-mère - fraction,
Fraction A ; On dissout les cristaux obtenue dans 7 litres de méthanol et laisse reposer pendant 5 heures à la température ambiante. Les cristaux qui ont précipité sont déjà pratiquement purs ; ils fondent à 182-187  en se décomposant et présentent un pouvoir rotatoire spécifique   [[alpha]]D20 =   + 32  (2 % dans l'eau). En recristallisant à nouveau dans le méthanol, on obtient   à l'état pur le D (+)-tartrate dud(+)-1-(3'-fluoro-4'-   
 EMI52.1 
 méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (A1) qui fond à 190  en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique   [[alpha]]D20    = 33    ( 2 % dans l'eau).

   Ce sel est dissous dans l'eau, traité par un excès d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, après quoi la solution est extraite au chloroforme. Après séchage et évaporation de l'extrait organique, on obtient une huile que   l'on   dissout avec un excès d'une solution' méthanolique d'acide chlorhydrique. Après   évaporatic ,   on obtient des cristaux que l'on recristallise dansle l'alcool absolu. On obtient le chlorhydrate (A1) du (+)- 
 EMI52.2 
 1-(3!fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-prpane,      qui fond à 220  et présente un pouvoir rotatoire   spi-   fique   [[alpha]]D20   = + 30  (2 % dans l'eau). 



   Fraction B : On évapore à sec, dissout le   résidu   avec 800 cm3 d'eau, ajoute 200 cm3 d'une solution aueuse à 50 % d'hydroxyde de potassium et refroidit   à   la grace. 



  On sépare par essorage les cristaux qui ont précipite ; 
 EMI52.3 
 ils sontconstitués par le d,e -1-(3'-fluoro-4'-méth yphényl)-1-hydroxy-2-amino-Hropane (racémate A) qui )nd à   145-147 .   On extrait la liqueur-mère aqueuse avec tu 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 chloroforme et obtient, après séchage et évaporation de ces extraits, une huile qui est constituée par   du #   (-)- 
 EMI53.1 
 1-(3',-,luoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propan8 (A2) pur.

   Le sel préparé de manière usuelle avec ce composé et l'acide rl-)-tartrique fond à 187-189* en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique L"a 7D0 -3  (2% dans l'eau), Le chlorhydrate du l (-)-: composé, préparé à partir de ce sel d'une manière analogue à celle indiquée pour la fraction A, fond à 220  et pré- 
 EMI53.2 
 sente un pouvoir rotatoire spécifique - 20 M-300 (2 % dans l'eau). 



   EXEMPLE 28     
Dans 200 cm3 d'eau, on dissout 15,8 g de chlorhydrate de   2-(4"-méthyl-pipérazino)-3'-chloro-4'-   méthoxy-propiophénone, ajoute 500 cm3 de méthanol et, tout en agitant et en refroidissant (à 0 ), ajoute au tout par portions, au cours de 30 minutes, 8 g de borhydrate de sodium. On laisse ensuite reposer pendant une nuit à la tempéra cure ambiante, concentre alors sous vide jusqu'à 200 cm3 environ et extrait alors au chloroforme. 



  Après séchage et évaporation, on obtient un résidu qui fond à 140-142  après recristallisation dans de   l'alcool,   
 EMI53.3 
 Il s'agit du 1-(3'-chlono-4'-néthoxy-phényl)-1-hydnoxy-   2-(4"-méthyl-pipérazino)-propane   de formule 
 EMI53.4 
 Le dichlorhydrate préparé de manière usuelle à partir de ce composé fond à 239-240  après recristallisation dans 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 , "de l'alaool aqueux. 



   Le chlorhydrate de   2-(4"-méthyl-pipérazino)-   3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone qui est utilisé comme matière de départ peut être obtenu comme suit :
On fait bouillir au reflux pendant une nuit un 
 EMI54.2 
 mélange de 13,9 g de 2-bromo-31-chloro-41-méthoxy-propiophénone (voir exemple 10), de 10 g de N-méthyl-pipér#me et de 200 cm3 de tétrahydrofuranne,bsolu, refroidit en- suite à 0  et sépare par essorage les cristaux qui se sont formés. On évapore le filtrat, chauffe le résidu huileux avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique binormql jus- qu'à ce que tout soit dissous, ajoute 100 cm3 d'éther et refroidit. On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité et les recristallise dans de l'alcool aqueux. 



  On obtient le dichlorhydrate de la 2-(4"-méthyl-pipérazino)-   3'-chloro-4'-méthoxy-propiophénone,   qui fond à   258-2590.   



   EXEMPLE 29 ---------- 
On fait.bouillir pendant 4 heures au reflux un 
 EMI54.3 
 mélange de 50 g de chlorhydrate de 1-(3'-iiuoro-4'-méthoxy-   phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane   (racémate A) (voir exemple 1) et de 200 cm3 de chlorure de thionyle, puis évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité. On ajoute au résidu 100 cm3 de toluène absolu et évapore à nouveau à sec sous vide. On ajoute à l'huile foncée qui reste 100 cm3 d'eau et ensuite, tout en refroidissant, une solution aqueuse à 10   %   de bicarbonate de sodium,   jusqu'à   avoir un pH neutre. On lave   à   deux reprises avec du chloroforme et alcalinise ensuite les couches aqueuses avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium.

   Il se forme par suite des / 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 cristaux incolores qui, après essorage et séchage, fondent 
 EMI55.1 
 à 128-129  et sont constitués par le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-   phényl-l-hydroxy-2-amino-propane   pur (racémate B), qui est en tous points identique au produit obtenu suivant l'exemple 3: 
EXEMPLE 30, ----------
On peut préparer des comprimés renfermant 25 mg de 
 EMI55.2 
 chlorhydrate (racémate A) du 1-(3'-fluoro-4e-méthoxy-   phényl)-1 -hydroxy-2-amino-propane   et présentant, par exemple, la composition suivante :

   
 EMI55.3 
 
<tb> 
<tb> Par <SEP> comprimé
<tb> 
 
 EMI55.4 
 Chlorhydrate de 1-(3'-fluoro-4'méthcxy-phényl)-1- droxy-2-u¯âno- 
 EMI55.5 
 
<tb> 
<tb> propane <SEP> (racémate <SEP> A) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> . <SEP> Amidon <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Mannite <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> silicique <SEP> colloidal <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 140 <SEP> mg
<tb> 
 Préparation 
 EMI55.6 
 On mélange le chlorhydrate de 1-(3'-fluoro-41-   méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane   (racémate A) avec une partie de l'amidon, avec la mannite et l'acide silicique colloïdal, puis fait passer le mélange à travers un tamis.

   Avec une autre partie de l'amidon et une quantité d'eau quintuple, on prépare au bain-marie un empois avec lequel on met en pâte le mélange pulvérulent jusqu'à ce qu'il se soit formé une masse faiblement plastique. 



   On presse cette masse plastique à travers un 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 tamis d'une largeur de maille de 3 mm environ, la sèche et fait à nouveau passer la granulation sèche à travers un tamis. On ajoute ensuite le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, puis fabrique à la presse des comprimés'd'un poids de 140 mg.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  New amino-phenyl-alkanols and process for their preparation. The present invention relates to the pre-
 EMI1.1
 paration of 1- (R -halo-phenyl) -1-R-2-R'-2-alkyl (inférietir) -ethanes, in which Ro represents a free or substituted hydroxyl group, R represents a hydroxyl group free or substituted by an acyl residue, and R 'represents a free or mono- or di-subs aminogenic group. tituated by saturated residues of aliphatic character and / or by aralkyl residues.



   As halogen atoms, eg. bromine atoms or especially chlorine or fluorine atoms. Preferably, the halogen atom is in the meta position.



   Substituted hydroxy groups are mostly etherified or esterified hydroxy groups. Etherified hydroxy groups are, for example, lower alkoxy groups such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, .butoxy, isobutoxy, or pentyloxy groups but especially groups

 <Desc / Clms Page number 2>

 methoxy, lower alkenyloxy groups such as allyloxy groups, lower phenyl-alkoxy groups, such as benzyl-, 1- or 2-phenyl-ethyloxy groups, in which the aromatic residues may also contain substituents, for example alkyl residues in - lower or lower alkoxy residues, halogen atoms or trifluoromethyl groups, or cyclo-alkyloxy or cyclo-alkenyloxy groups,

     such as cyclopentyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexyloxy or cyclohexenyloxy groups.



   Suitable hydroxy groups esterified or substituted by an acyl residue are, for example, those in which the acyl residue is derived from a lower fatty acid, for example acetic acid, propionic acid, pivalic acid, d 'a phenyl (lower) alkane -oic acid, for example of a phenylacetic acid such as phenylacetic acid proper, or of a phenylacetic acid substituted in the aromatic residue as indicated above, or of an acid aromatic carboxylic acid, such as a benzoic acid, for example benzoic acid proper or a benzoic acid substituted in the aromatic residue as indicated above, or, an etherified hydroxy-formic acid,

   such as benzyloxyformic acid or tert-butyloxyformic acid. The free, esterified or etherified hydroxy group is advantageously located in the para position or in the protho position facing a possible halogen atom in the meta portion.



   The lower alkyl residue at position 2 is, for example, an ethyl, propyl, is propyl, butyl, isobutyl, pentyl or isopentyl residue, but above all

 <Desc / Clms Page number 3>

 a methyl residue.



   The aminogenic group at position 2 is preferably mono-substituted, but is mostly unsubstituted.



  As saturated residues of aliphatic character, for example saturated aliphatic residues, cycloalkyl residues or aza-cycloalkyl residues are envisaged in this case. Saturated aliphatic residues are mainly lower alkyl residues, for example those indicated, or alkylenic, oxoalkylene, azaalkylene or thiaalkylene residues, such as the butylene- (1,4), pentylene- (1,5) residues. , 3-oxa-pentylene- (1,5) or 3-aza-pentylene- (1,5), residues 3-alkyl-3-azapentylene- (1,5), for example the residue 3-methyl-3 -azapentylene- (1,5), or 3-hydroxy-alkyl-3-azapentylene- (1,5), for example 3 - (- hydroxy-ethyl) -3-aza-pentylene- (1, 5).

   Cycloalkyl residues are, for example, cyclopentyl or cyclohexyl residues.



  As aza-cyclo-alkyl residues, there may be mentioned, in particular, 4-alkyl (lower) -4-azacyclohexyl residues. The aralkylic residues are, in particular, α-aralkylic residues, like the benzyl residues. The amino group at position 2 is mostly a free amino group, or secondarily a mono-alkyl * (lower) -aminogen group.



   The new compounds possess valuable pharmacological properties, for example an inhibitory effect on p-adrenergic receptors. The new compounds cause in particular an increase in arterial pressure and also cause emptying of tissue accumulators of catecholamine. The

 <Desc / Clms Page number 4>

 new compounds can be used for the treatment of angina pectoris or stenocardia, cardiac arrhythmias or too low blood pressure.



   The new compounds are, however, also valuable intermediates, for example for the preparation of pharmacologically active compounds.



   The invention relates in particular to the preparation of compounds of formula
 EMI4.1
 in which Ph represents a phenyl residue substituted by a halogen atom and by a free or substituted hydroxyl group, R1 represents a free hydroxyl group or substituted by an acyl residue, R2 represents a free or mono- or di-substituted aminogen group with saturated aliphatic residues and / or with benzyl residues, and R3 represents a lower alkyl residue, in particular a methyl.

   '
Further important are the compounds of formula (I), in which Ph, R1 and R3 have been indicated and R2 represents an amino group mono or di-substituted by cycloalkyl residues and / or by residues. aza-cyclo-alkyliques and, where appropriate, by saturated aliphatic residues or by benzyl residues.



   It is appropriate to emphasize in particular the compounds of formula
 EMI4.2
 

 <Desc / Clms Page number 5>

 
 EMI5.1
 in which R 1 represents a free hydroxyl group, a lower alkylcanoyloxy group or a benzoyloxy group, R 2 represents a free aminogenic group or a monoaicoyl (j5] erior) -aminogen group, R 3 represents a lower alkyl residue, for example an ethyl residue or especially a methyl residue, "hal" represents bromine or,
 EMI5.2
 in particular, chlorine or fluorine, and one of the radicals R e R5 represents a free hydroxyl group, a lower alco group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, and the other represents hydrogen.



   Particularly active are the compounds of formula
 EMI5.3
 . in which R6 and R7 represent alkyl residues. lower ques, in particular methyl residues, and "hal" represents a halogen atom, and especially the compounds of formula
 EMI5.4
 in which R8 represents fluorine or chlorine, especially the racemates A and in particular their 1 - (-) form.



   Feels particularly interesting in terms of the effect of increasing blood pressure,
 EMI5.5
 1- (3'-fluoro-4'-methoxyphenyl) -1-hydroxy-2-amanopropane

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 (racemate A), as well as 1- (3'-chlori @ '- methoxyphenyl) - 1-hydroxy-2-aminopropane (racemate A), especially their 1 - (-) forms.



   The new compounds are introduced in a manner known per se. Preferably, the procedure is such that in a 1- (R0-halo-phenyl) -1-X - @ - 2-alkyl (lower) -ethane, in which R0 has the indicated lignification and X represents a group) the free or substituted by an acyl residue, or a residue convertible into a free hydroxyl group or into a hydroxyl substituted by an acyl residue, and Y represents a free or mono- or di-substituted aminogenic group by saturated residues of aliphatic character and / or by aralkyl residues,

     or represents a residue convertible into a free aminogenic group or into an amonogenic group mono- or di-substituted by saturated residues of aliphatic character. and / or by residues with this measure that at least one of the X and Y residues can be converted into a hydroxyl group which is free or substituted by an acyl residue, or into a free aminogenic group or mono- or di-substituted by residues saturated with aliphatic carnctor and / or with aralkyl residues, the X and or Y residues which can be converted into such groups are converted into the groups indicated.



   The residue X can, for example, be a group convertible into a hydroxyl group by reduction, for example an oxo group. The reduction of the oxo group takes place in a customary manner, for example by reduction with metals, for example by treatment with sodium in alcohol, or with complex metal hydrides, such as sodium borohydrate, or with sodium hydroxide. aid of activated hydrogen

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 catalytically, for example hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example a platinum, palladium, nickel or copper catalyst, such as platinum oxide, palladium carbon, nickel Raney or copper chromite. The reduction µ takes place in the usual manner, preferably in the presence of diluents and / or solvents.



   The reduction of the oxo group can also take place according to the method of Meerwein-Ponndorf-Verley.



  Thus it is possible, for example, to treat the oxo compound in the usual manner with a lower alkanol, such as isopropanol, in the presence of a suitable alcoholate, such as aluminum isopropylate.



   The residue Y is, for example, a group which can be converted into an aminogenic group by reduction, for example a hydroxyiminogen group, an azido group, a diazo group, an NO2 group or a nitroso group, or an iminogenic group which may optionally be substituted, for example by the substituents indicated for the aminogenic group. The reduction takes place in a customary manner, especially with the aid of catalytically activated hydrogen, for example with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as, for example, a platinum or nickel catalyst. or palladium, such as platinum oxide, Raney nickel or palladium charcoal. However, the groups indicated can also be reduced with metals or with complex metal hydrides.



  Thus, for example, hydroxyiminogenic groups can be reduced, for example, with sodium in alcohol or with sodium amalgam or with chloride.

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 stannous and hydrochloric acid. N0 groups and nitroso groups can, for example, be converted into an aminogenic group by reduction with iron and hydrochloric acid, or with an aluminum amalgam.



   The iminogenic groups (Schiff bases) can be reduced, for example, with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride or especially sodium borohydrate, If Y is a carbobenzoxy-aminogen group, then one can remove the carbobenzoxy residue by a usual hydrogenolysis, for example with the aid of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.



   The residue Y can also be an acylamine group, for example an alkanoylaminogenic group, in which the carbonyl group adjacent to the nitrogen atom can be reduced to a methylene group, for example under the action of a dihydride of nitrogen. light metals, especially an alkali metal aluminum hydride, such as lithium aluminum hydride or sodium or aluminum hydride.



   If necessary, the reducing agents can also be used in conjunction with activators, eg aluminum chloride.



   The transformation of this carbon group to a methylene group can also take place indirectly, by condensing in the usual way an N-acylated derivative into oxazoline in which the hydroxyl group in position 1 is free, by reducing this oxazoline to oxazoline and by hydrolyzing then the latter to obtain the open chain compound
The indicated reductions are effected in the usual way.

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   The residue Y can also be a group convertible by exchange into an aminogenic group, for example an exchangeable residue, such as a reactively esterified hydroxyl group. Reactively esterified hydroxyl groups are, for example, hydroxyl groups esterified with strong inorganic or organic acids, preferably with halogenated hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or with acids arylsulphonic acids such as benzenesulphonic acid or toluenesulphonic acid. The transformation into an aminogenic group of a reactively esterified hydroxyl group takes place in the usual way, for example by reaction with ammonia or with amines, for example with compounds of formula R2-H, or with agents capable of yielding ammonia or an amine,

   such as, hexamethylene tetramine, Schiff's bases or phthalimide salts. In the reactions last mentioned, the condensation products obtained intermediately are, if necessary, split in the usual manner into the free amines, for example by hydrolysis, or, in the case of phthalimide compounds, also by hydrazinolysis. The reactions take place in a known manner.



   The residue Y can furthermore be a group which can be transformed into an aminogenic group by hydrolysis, for example an acylaminogenic group, such as an alkanoylaminogenic or benzoylaminogenic group or, as already mentioned, a phthalimido group. In this group, the acyl residue can be removed in a manner known per se, for example by hydrolysis, for example in the presence of an acid catalyst or

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 basic. The acyl residues are, for example, those indicated at the beginning.



   The remainders X and Y can however also be linked to each other. This is how they can, for example, together represent an epoxy group. The transformation of X and Y takes place, in this case, for example by reaction with ammonia or with corresponding amines. The reaction takes place in a known manner.



   In the compounds obtained, it is possible in the usual manner and within the framework of the final substances, to introduce, modify or eliminate substituents.



   Thus it is possible, for example, in compounds having in the phenyl residue free hydroxyl groups, esterify or etherify the latter in a known manner. Etherification takes place in a customary manner, for example by reacting the hydroxy-phenyl compound, preferably in the presence of a strong base, or in the form of one of its salts, for example of its metal salts. , for example from an alkali metal salt such as the sodium salt, over a reactive ester of an alcohol.



   Compounds which have a free hydroxyl group in position 1 can be esterified. The esterifications take place in a customary manner, for example by reacting the hydroxy-phenyl compound or a salt thereof, for example one of those indicated, or else the compound having a free hydroxyl group in position 1, on a carboxylic acid, preferably in the form of its reactive derivatives.



   The compounds obtained, in which the aminogenic group in position 2 has at least one / atom.

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 hydrogen, can be substituted, for example alkylated,
The alkylation takes place in a manner known per se, for example by reaction with reactive esters of corresponding alcohols, or by reductive alkylation, that is to say by reaction with a co-compound and by reduction. subsequent or simultaneous.



   Reactive esters are, for example, those with strong inorganic or organic acids, preferably those with halogenated hydracids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or those with aryl acids. -sulfonic acid, such as benzenesulfonic acid or toluene-sulfonic acid.



   Functional acid derivatives are, for example, acid halides or acid anhydrides, such as acid chlorides, pure or mixed anhydrides, for example mixed anhydrides with mono-alkyl carbonates such as mono-ethyl carbonate or isobutyl carbonate.



   In compounds which have etherified or esterified hydroxyl groups on the benzene ring, or which have an esterified hydroxyl group in the 1-position, these can in a known manner be converted by hydrolysis into free hydroxy groups.



   The hydrolysis reactions indicated, or acylations or alkylations, can, depending on the conditions and the starting materials, take place simultaneously on the oxygen atoms and on the nitrogen atoms.



   In the compounds obtained which are substituted on the aminogenic group or on the. hydroxy group by /

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   residues which can be cleaved by hydrogenolysis, for example by α-aryl-alkyl residues such as benzyl residues, these residues can be removed in the usual manner by hydrogenolysis.



  The reactions indicated are carried out in the usual manner.



  The new compounds can, because they have two asymmetric carbon atoms, appear as racemic mixtures, pure racemates or optical antipodes. In this case, the racemates which, on the two asymmetric carbon atoms, have the same configuration as the product described in Example 1, are designated by racemates A and the dias reoisomeric racemates of the preceding ones are each time designated by racemates B. Compounds designated as racemates have the "erythro" structure and B racemates have the "threo" structure.



  Based on the physico-chemical differences of the constituents, racemic mixtures can, in a known manner, be split into the two racemates for (racemate A and racemate B) stereoisomers (diasteresisomers), for example by chromatography and / or pal fractional crystallization.



  The starting products or the racemic end products can also be decomposed following methods known in the optical antipodes A, and A methods known in the optical antipodes A1 and respectively Blet B2, for example as follows; we do . '' reacting the racemic bases, in solution in a suitable inert frequently, with an optically active acid and (separates the salts obtained, for example on the basis of their /

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 different solubilities, to obtain the diastereoisomers from which the antipodes of the new
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 bases can be released under the action of alkaline agents.

   Particularly used optically active acids are the D and L forms of tartaric acids,
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 dio-tolu1tartaric, malic, mandelic, camphoric or quinic. The optically active forms of the compounds indicated above can also be obtained using biochemical methods. The separation can, for example, also be carried out by recrystallizing the pure racemate obtained from an optically active solvent, such as di-isobutyl tartrate.



     The, composed of series A and series B
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 can ftt6 fftfiijf @ Pm6 mutually ll1fiê Mae ùàü91iéj by tebople passing through the Óxàzoilnês. 6ü by equilibration in the presence of acids, such as mineral acids, such as for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. Equilibration, for example with hydrochloric acid, takes place in a ...
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 particularly good when the aminogenic group present in the starting substances is acylated, for example acetylated or benzoylated.



   13 is therefore advantageous for the equilibration of acylating the compounds and subsequently hydrolyzing them further. Acylation of the aminogenic group takes place by
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 reaction with acldescarboxyliques preferably in the form of their functional derivatives, for example those indicated above.



   Another particularly beneficial method for balancing is to treat the compounds of the

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 residues A:, by acid chlorides and to obtain, from the crude product obtained, such as water, compounds of the series B. As the acid chloride, thionyl chloride is suitable wheat parts.



   Depending on the peratory conditions and the starting substances chosen, or) the final substances are in free form or in the form of their salts which are also part of the in ntion. The salts of the final substances can, in a manner known per se, be converted into the bases lib: s, for example with alkalis or ion exchangeuns From the free bases, one can obtain salts, ar reaction on organic or inorganic acids, in particular on those suitable for the formation of sub-therapeutically usable.

   As acids of this gene, there will be mentioned for example: halogenated hydracids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitrogenous acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxy-maleic or pyruvic acids; phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzol.que., salicy lic or p-amino-salicy lic, embonic, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acids;

   halo-benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, or sulfanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine.



   These salts or other salts of the new compounds,

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 such as, for example, picrates, can also be used to purify the free bases obtained, while the latter are converted into salts, the latter are separated and the bases are again set free from said salts. . Owing to the close relationship existing between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is appropriate in what precedes and in what follows, to understand by free bases, in the same sense and in the same spirit, possibly also the corresponding salts.



   The invention also relates to the embodiments of the process according to which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or else in which the substances of the process are formed. starting under the reaction conditions, or in which the reaction components are, if appropriate, in the form of their salts.



   Thus, it is possible to start from compounds in which X is a group which can be transformed by reduction into a hydroxyl group and Y is a group which can also be transformed by reduction into an aminogenic group, and then reduce said groups. In this case, depending on the procedure, we reduce first one group and then the other.



  If one starts, for example, from compounds in which X represents an oxo group and Y represents a hydroxyiminogen group, and if one reduces with hydrogen in the presence of carbon to palladium, then one forms first the aminogenic group and only then the hydroxyl group.



   For the reactions in accordance with the invention, it is /

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 mainly uses the starting materials which provide the preferred compounds which have been mentioned above.



   The starting substances are known or can be obtained according to methods known per se.



   The new compounds can, for example, be used in the form of pharmaceutical preparations containing them in free form, or where appropriate in the form of their salts, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, solid or liquid, which is suitable for enteral or parenteral application. For the formation of this carrier material, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, are contemplated. , vegetable oils, benzyl alcohols, gums, propylene glycols, petrolatum, cholesterin or other known excipients.

   The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solubilizers, or 'salts used to vary the osmotic pressure , @ buffers.



  @ They may also contain other therapeutically valuable sutances. The preparations are obtained according to the usual methods.



   The invention also relates, as new industrial products, to the compounds / obtained by

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 implementation of the process defined above. The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.



   EXAMPLE 1 14.8 g of 2-hydroxy-imino-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone are dissolved in a mixture of 65 cm3 of a tetranormal alcoholic solution of hydrochloric acid and 100 of absolute alcohol, then hydrogen in the presence of 2 g of a palladium carbon. In this case, 2 moles of hydro- 2 g of a palladium carbon. In this case, moles of hydrogen are rapidly absorbed at room temperature, while a third mole is only very slowly while a third mole is only very slowly absorbed at 50. The filtered hydrogenation solution is evaporated to dryness, then the crystalline residue is recrystallized from absolute alcohol.

   This gives one of the two possible stereoisomers of the hydrochloride of 1- (3'-fluoro-
4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-aminopropane (racemate A), of formula
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 which melts at 196-198. The corresponding free base, prepared in the usual manner and recrystallized from isopropanol, melts at 145-146.



   The starting material can, for example, be obtained as follows:
Has a mixture of 110 g of anhydrous chloride /

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   aluminum in 200 cm3 of nitrobenzene is added dropwise, with stirring, at a temperature 10 to 20, a solution of 63 g of o-fluoranisole in 10 cm3 of nitro-benzene, and then, at a temperature from zero to 10, a solution of 50 g of chloride in a little nitrobenzene. It is then stirred for a night at room temperature. The reaction mixture is then cooled carefully with ice and
150 cm3 of concentrated hydrochloric acid, then add enough water so that the contents of the flask are fluid and in two phases. By steam distillation, the nitrobenzene is then chased.

   Crystals are obtained on cooling which are recrystallized from isopropanol. This results in 3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone in the form of colorless crystals melting at 83-84.



   100 g of this substance are dissolved in one liter of absolute ether. While cooling occasionally with cold water, dry hydrochloric gas (2 to 3 bubbles per second) is passed for 5 hours and at the same time added dropwise, during the first hour, 68 g of iso-amyl nitrite. The mixture is then boiled under reflux for 4 hours, then cooled and carefully added 500 cm3 of an aqueous solution to
50% potassium hydroxide. The layers are then separated, then the ether is washed with a dilute aqueous solution of potassium hydroxide, and the aqueous layers with ether.

   After combining the aqueous extracts, they are acidified with glacial acetic acid, left to stand for some time at 0, then separated.

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 then by spinning the crystals which have precipitated. By recrystallization from isopropanol, the
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 2'-Hydroxy-imino-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone mp 133-134.



   EXAMPLE 2
In 100 cm3 of methanol, 5 g of 2-amino-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone and hydrogen hydrochloride are dissolved with 0.6 g of a palladium carbon until absorption of one mole of 'hydrogen. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the crystalline residue recrystallized from absolute alcohol. We thus obtain the same of the two stereoisomers
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 possible hydrochloride of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-aminopropane (racemate A) than in Example 1.



   2-Amino-3'-fluoro-4'-methoxypropiophenone hydrochloride which is used as a starting material can be obtained as follows:
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 88 g of 2 "'hydroxy-imino-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone are dissolved in a mixture of 400 cm 3 of a 3.2-normal alcoholic solution of hydrochloric acid and 400 cm 3 of methanol, then hydrogen in the presence of 3 g of a palladium carbon. After absorption of 2 moles of hydrogen, the hydrogenation is stopped. The reaction mixture is heated to the boiling point, the catalyst is then separated by suction and evaporated. dry filtrate.

   The crystalline residue is recrystallized from 400 cm 3 of methanol and. obtains the hydrochloride of 2-amino-3'-fluoro-4'-
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 methox; r-propiophenone, of the formula

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 in the form of colorless flakes melting at 226-228.



   After adding a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and standing for some time, the aqueous solution gave yellowish crystals which melt at 178-180 after recrystallization from isopropanol. In this case, it is 2,5-dimethyl-3,6- di- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -pyrazine of formula
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EXAMPLE 3
In a mixture of 50 cm3 of acid 8 :! crystallizable tick, 50 cm of concentrated hydrochloric acid and 50 cm3 of water, 11.2 g of 1- (3'-fluoro- 4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-acetylamino- are dissolved prpane melting at 131-132.5, then stir in reflex for 3 and a half hours. The residue is then evaporated to dryness in vacuo and recrystallized from absolute alcohol, the residue appearing in colorless crystals.

   A substance is obtained which melts at 211-213 and represents one of the possible dex stereoisomers of hydrochloride (racemate of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino, opane formula
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 si.r3tance yes, according to the melting point, the mixed f @@ ion point and the infra-red spectrum, is different from the isomer (racemate A) obtained according to Example 1. The corresponding free se melts at 127-128 after recrystallizing from isopropanol and is indisputably
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 vid! ifferent of the free base obtained in Example 1.



   The hydrochloride mother liquor is evaporated to dryness (here above (m.p. 211-213). The crystalline residue is dissolved in water, sodium bicarbonate is added, thereby obtaining colorless crystals which are recrystallized. seven times in isopropanol; this results in crystals which melt at 145-146 and which, according to the melting point and the infrared spectrum, are identical to the free base (racemato A) obtained in the Example 1. The hydrochloride prepared from this base according to the usual methods melts at 196-198 and is identical to the isomer (obtained according to Example 1) of the hydrochloride
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 1- (31-fluoro-41-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-pr> pane (racemate A).



   The starting material can be obtained as follows:
To 35.4 g of 2-amino-3'-luoro-4'-methoxy-propiophenone hydrochloride, 300 cm3 of acetic anhydride and 120 cm3 of absolute pyridine are added. With a slight self-heating, a clear solution rapidly results which is evaporated to dryness under vacuum after having left it to stand for 5 hours. The oily residue is taken up in 350 cm3 of chloroform, washed with dilute hydrochloric acid and then with a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate, then evaporated afterwards.

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 drying. The residue is recrystallized from isopropanol
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 and obtains 2-aoetylamino-3 'Luoro-4'-methoxy-propiophenone melting at 93-94.



   Has an ice-cold solution the 30.6 g of 2-acetylamino-
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 3'-1: luoro-4'-methoxy-propiophéno1} in 250 em3 of an 80% aqueous solution of methanbl, 10 g of sodium borohydrate are added in portions over the course of 30 minutes. It is then left to stand for 2 and a half hours at room temperature, the excess sodium borohydrate decomposed by adding little glacial acetic acid, then the reaction mixture is then concentrated in vacuo to a small volume. After adding 150 cm3 of water, it is extracted with chloroform. After having dried the organic extracts, they are evaporated to obtain a viscous colorless oil which is essentially constituted by a mixture of the two stereoisomers pos-
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 Sibles of 1- (31-fluoro-41-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-. acetylamino-propane.

   In isopropanoly, one of the two isomers is obtained in pure form, in colorless crystals, melting at 131-132.5 (racemate A).



    EXAMPLE 4
In the same manner as that described in Example 3, 11.8 g of the oil from the mother liquors of the pure stereoisomer (prepared according to
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 Example 3 and melting at 131-132.5) 1- (3'-fluoro-4'methoxy-.phér.yl-1-bydroxy-2-acetylamino-propane, and one obtains, after the treatment , also the two stereoisomers of the hydrochloride of 1- (3'-fluoro-41-methoxy-! "pheny 71-1-hydroxy-amino-propane, having a melting point of high.

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 211-213 (racemate B) and a melting point of 196-198 (racemate A).



   EXAMPLE 5
In 25 cm3 of methanol, 1.45 g of 2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propio- 'phenone and hydrogen hydrobromide are dissolved at 50 in the presence of 0.5 g of a palladium carbon. . After absorption of one mole of hydrogen, it is filtered and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of isopropanol and ether and one of the two possible stereoisomers of 1- (3'-fluoro-
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 4'-hydroxy-phenyl) -1-h, ydroxy-2-amino-propane, of formula
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 which melts at 211-212 as it decomposes. The base prepared in the usual way melts at 180 -181 after recrystallization from isopropanol.

   From said base, it is possible, according to methods known per se, to prepare the corresponding hydrochloride which, after recrystallization from a mixture of absolute alcohol and ether, melts at 228 while decomposing.
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  The 2-amino-3 = fluoro-4'-hydroxy-propiophenone hydrobromide which is used as a starting material can be obtained as follows:
A solution of 30 g of 2-amino-3'-fluoro- hydrochloride is boiled for 10 hours under reflux.
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 4'wsthoxy-popiophenone in a mixture of 300 cm3 of 32% hydric acid in glacial acetic acid, 30 cm3 of water and 20 drops of hypophosphorous acid.

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 The clear solution obtained is then evaporated to dryness under vacuum.



    The crystalline residue is recrystallized from a mixture of isopropanol and ether and the hydrobromide is obtained.
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 2-amino-3'-fluoro-4'-hydroxy-propiophenone, which melts at 208-210 on decomposition.



     EXAMPLE 6
In 100 cm3 of methanol, 5 g of 2-amino-3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone and hydrogen hydrochloride is dissolved with 0.5 g of a palladium carbon until absorption of a mole of hydrogen. We evaporate at
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 dry the filtered solutiohydrogenation, recrystallizes the colorless crystals which remain in a mixture of isopropanol and ether and obtains one of the two possible isomers of the hydrochloride (racemate A) of 1- (3'-chloro-
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 -Methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane, of formula
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 in the form of colorless crystals melting 11 211-213.



   The corresponding free base, prepared from my
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 usual, melts at 148-149 "after recrisillization in isopropanol.



  2-Amino-3'-ehl hydrochloride (% o-41-methox7-propiophenone which is used as the starting material can be obtained as follows:
Has a mixture of, 220 g of anhydrous aluminum chloride
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 minium in 400 cm 3 of nitrobenzene, added dropwise, at a temperature of 10 to 20, 142, g of ochloranisole and then slowly, over an hour

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 to 5, 100 g of propionyl chloride, After having allowed to stand overnight at room temperature, the mixture is carefully composed using 300 g of ice and, /; 600 cm3 of semi-concentrated hydrochloric acid, eli- minates nitrobenzene with water vapor and recrystallizes in isopropanol the crystals obtained from
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 cooled distillation tank.

   39 "-chloro-4'-gshoxy-propiophenone, melting point 88-90 is obtained. 100 of this compound are dissolved in one liter of absolute ether. In the mixture, cooled from time to time with cold water, the mixture is dissolved in would pass hydrochloric acid for 5 hours
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 geux and simultaneously add dropwise, during
1 first hour, 71 g of iso-amyl nitrite. The mixture is then boiled under reflux for 4 hours, then cooled and then carefully added 250 cm3 of water and 300 cm3 of a 50% aqueous solution of potassium hydroxide. Gold separates the layers and then washes them.



   The aqueous alkaline extracts are then acidified with glacial acetic acid, cooled and then recrystallized from isopropanol the crystals which have precipitated. We
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 obtains 2-hydroxy-imino-3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone melting at 158-160,
70.5 g of 2-hydroxy-imino-3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone are dissolved in a mixture of 300 cm3 of a 3.2-normal alcoholic solution of hydrochloric acid and 300 cm3 of methanol , then hydrogen in the presence of 3 g of a palladium carbon. After absorption of two moles of hydrogen, the hydrogenation is stopped. The reaction mixture is heated to boiling, the catalyst is filtered off and then evaporated.

   The residue is recrystallized

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 crystalline in methane obtains the hydrochloride
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 2-amino-, '-chloroooo4' m ¯lOXy-prOPioPhenone in the form of colorless crystals which decompose at 240.
EXAMPLE 7
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 -----.... 1. J. boil a mixture of 12.9 g) at reflux a mixture of 12.9 g! the isomer (obtained according to Example 6) of 1- (3'-chloro t * -methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane melting at 14 @ 149 and 150 cm3 of acetone, then then evaporated to rec under vacuum. The colorless oil which remains das 200 cm3 of a 75% aqueous solution of methanol is dissolved, then added in portions at 0, over the course of one hour, 10 gide sodium borhydrate.

   After leaving to stand for 5 hours at room temperature
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 ambient temperature, or6oncentre 8B vacuum up to approximately 100 em3. 100 cm3 of water are added and extracted with chloroform.



  After having dried the extracts q'ganiques, they are evaporated to dryness. The crystalline residue is recrystallized from isopropanol and one of the two is obtained. possible deomers
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 1- (3'-chkro-4'-metr-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropylamino-propane (racemate A) of the formula \
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 in the form of colorless crystals drilling & 106-107. The hydrochloride prepared in the usual manner from this compound melts, after recrystallization from absolute alcohol, at 220-222, decomposing.

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   EXAMPLE 8
5.1 g of 2-acetylamino-3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone are dissolved in 100 cm3 of methanol and hydrogen until absorption of one mole of hydrogen, after adding one gram of a charcoal. palladium.



  After having filtered the hydrogenation solution, it is evaporated to dryness and the residue recrystallized from isopropanol.



  One of the two possible isomers of 1- (3'-chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-acetylamino-propane is obtained in the form of colorless crystals melting at 140-141.



   In the mother liquors of this compound, after prolonged standing, colorless crystals are formed which are recrystallized several times in aoetonitrile. The hydrochloride of 1- (3t-chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-acetoxy-2-amino-propane is obtained, of formula
 EMI27.1
 in the form of colorless crystals melting at 177-178.



     EXAMPLE 9
A 2.6 g of the pure isomer (obtained according to
 EMI27.2
 Example 8) 1- (µ'-chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy- '' 2-acetylamino-propane melting at 140-141, 60 cm3 of a mixture (1; 1: 1) glacial acetic acid, water and concentrated hydrochloric acid, then boil under reflux for 6 hours. The resulting solution is then evaporated to dryness. The residue is boiled with 30 cm3

 <Desc / Clms Page number 28>

   of acetonitrile, filter off a small amount of undissolved substance and allow the filtrate to stand at 0. The crystals which separate in this case are drained and recrystallized twice in isopropanol.

   Colorless crystals are obtained, melting at 160-195, which are then dissolved in a little water. By addition of a saturated aqueous solution of potassium carbonate, an oil is formed which crystallizes. It is filtered off and recrystallized from isopropanol, which results in
 EMI28.1
 one of two possible isomers of 1- (3'-ohloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (racemate II), of formula
 EMI28.2
      in the form of colorless crystals melting 116-117.



  Depending on the melting point, the infrared spectrum and the thin layer chromatogram, this substance is not identical to the isomer (obtained according to example 6) of
 EMI28.3
 1- (µ'-chloro-4 '-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2 - :. mi.p-pro an: The hydrochloride prepared in the usual way from this isomer crystallizes from acetonitrile in the presence of 'a trace of water and has a fuston point p @ net at 150, at the same time that it partly loses its water ie / crystallization.



  EXAMPLE 10 -
In the presence of 2 g of a carbon containing 10% palladium, a solution of 25 g of hydrochloride is hydrogenated.
 EMI28.4
 2- (methyl-benzylamino) -µ'-chloro-4'-I'thoxy-propio-

 <Desc / Clms Page number 29>

 phenone in 250 cm3 of methanol. One mole of hydrogen is rapidly absorbed. If the hydrogenation is continued, then another mole of hydrogen is slowly absorbed.



    , 1: By evaporating the hydrogenation solution after having filtered it, and by recrystallizing the residue from absolute alcohol, the hydrochloride is then obtained (racemate A)
 EMI29.1
 x 1 - ('- ohloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-methyljamino-propane, of the formula
 EMI29.2
 which melts at 230-232 as it decomposes.

   The corresponding free base '.) Melts at 118 ((in isopropanol).
 EMI29.3
 The 2- (methyl-benzylamino) -31-ohloro-41-methoxy propiophenone which is used as a starting material can be obtained as follows: .1 a solution of 30 g of 3 '-chloro-4' -methoxy propiophenone (for preparation, see above) in
150 cm 3 of crystallizable acetic acid, a solution of 25 g of bromine in 50 cm of crystallizable acetic acid is added dropwise to 25, then left to stand overnight and then evaporated to dryness under vacuum. The crystalline residue is recrystallized from isopropanol
 EMI29.4
 and obtains 2-bromine-3'-chloro-4 = methoxy-propiophenone, melting point 86-88.



   To a solution of 48.5 g of methyl-benzylamine in 500 cm 3 of absolute ether is added, at 0.55 g of
 EMI29.5
 2-bromo-'S'-cro-4'-methox-propipphenone, boil at reflux overnight and then cool to 0. We

 <Desc / Clms Page number 30>

 . separates the crystals which have precipitated by suction. The filtrate is extracted three times with 250 cm3 of binormal hydrochloric acid each time, these extracts are aloalinized with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. These extracts are dried, a
 EMI30.1
 evaporates and debaxre3se them at 70%, under high vacuum, of the methyl-benzylamine which remains. The residue is dissolved with an excess of methanolic hydrochloric acid solution, evaporated to dryness and recrystallized from absolute alcohol.

   The hydrochloride of 2- (methyl-benzyl-
 EMI30.2
 amino) -3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone, of formula
 EMI30.3
 which melts in 194-195 as it decomposes.



   EXAMPLE 11
With 3 g of a 10% palladium charcoal as a catalyst, a solution (heated
 EMI30.4
 at 50) 16.2 g of 2-diethylamino-31flumro-41-methoxy-propiophenone hydrochloride in 250 cc of methanol, while over 13 hours one mole of hydrogen is absorbed. After having filtered the hydrogenation solution, it is evaporated and recrystallized from isopropanol the crystals which remain. The hydrochloride is obtained (rac-
 EMI30.5
 mate. 4) 1- (µ'-fluoro-4'-nethoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-diethylamino-propane, of formula

 <Desc / Clms Page number 31>

 
 EMI31.1
 which melts at 184-185. The corresponding free base, prepared in the usual manner, is a colorless oil which can be distilled without decomposition at 105 under a high vacuum of 0.07 mm of mercury.



   The starting material can, for example, be prepared as follows:
18.2 g of 3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone (see example 1) are dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid and bromine and slowly adding 16 g of bromine in 50 cm3 of glacial acetic acid. After leaving to stand for 4 hours, evaporated to dryness under vacuum, the oily residue is taken up in 100 cm3 of ether, then washed with water and with an aqueous solution of sodium bicarbonate. After drying, the ethereal layer is evaporated and an oil results which crystallizes in little absolute alcohol. 2-bromo-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone, melting point 65-66, is obtained.



   A mixture of 4? Is boiled for 8 hours at reflux. g of this compound, 500 cm3 of absolute benzene and 30 g of diethylamine, then cooled, add 200 cm3 of a binormal solution of sodium hydroxide, then stirred for 5 minutes. The benzene layer is separated and extracted three times with 200 cm of binormal hydrochloric acid each time. After having combined the hydrochloric extracts, they are basified and extracted with chloroform. The evaporated chloroform solution is dried, which gives an oil

 <Desc / Clms Page number 32>

 which is distilled under a high vacuum. This results in the
 EMI32.1
 2-diethylamino-3'-fluoro-4'-methoxy-propiophenone of formula
 EMI32.2
 as a light yellow oil boiling at 1000 under a pressure of 0.1 mm Hg.

   From this base it is customary to prepare salts, for example the acid maleate which melts at 133-136 on decomposition (in isopropanol), or the hydrochloride melting at 153-154 (in isopropanol). acetone). By reaction with methyl iodide in ether, the corresponding metho-iodide is obtained, melting at 176-177 (in isopropanol).



   EXAMPLE 12 -----------
In 130 cm3 of an 80% aqueous solution
 EMI32.3
 of methanol, 13.8 g of 2-di, ethylamino-3'-fluoro 4'-methoxy-proptpphenone (see Example 11) are dissolved, then while cooling, 2.5 g of sodium borohydrate are added in portions. : Then allowed to stand for 2 hours, then evaporated to a small volume and residue 'in two stages between chloroform and es.

   After having dried the chloroform solution, it is apore and the oil which remains under a high vacuum is distilled.
 EMI32.4
 thus holds 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl pl-hydroxy-2-diethylamino-propane (racemate A) which boils 103-106 under a pressure of 0.07 mm of mercury and, is in all points similar to the compound obtained followed: Example 11.

 <Desc / Clms Page number 33>

 



  EXAMPLE 13
Boil for 10 minutes at reflux
 EMI33.1
 solution of 11p3 g of 1- (3'-fluoro-4'-methow-phenyl) - ÉhJ9droxy-2-amino-propane (racemate A) (see example 1 or in '; 50 cm3 of methyl ethyl ketone, then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 150 cm3 of an 85% aqueous solution of methanol, then, while cooling, 10 g of sodium borohydrate are added in portions. The residue is parted in two stages between water and chloroform, the organic extracts are dried and evaporated, in which a colorless oil is obtained which crystallizes and is recrystallized from isopropanol.

   It results
 EMI33.2
 j.e l- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-2-isobutylamino-propane (racemate A), of formula
 EMI33.3
 which melts at 94-97.



   The corresponding hydrochloride, prepared in the usual manner, melts at 178-1790 after recrystallization from absolute alcohol.



     EXAMPLE 14
In 150 cm3 of absolute toluene, 10.7 g are dissolved
 EMI33.4
 of 1- (3'-chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (racemate A) (see example 6), add 10 g of cyclohexanone, then boil for 8 hours in

 <Desc / Clms Page number 34>

 reflux by plugging in a water separator. It is then evaporated to dryness under vacuum. The oily residue was dissolved in 100 cc of a 5% aqueous solution of methanol, then added at 0, in portions, 5 g of sodium borohydrate.



  Allowed to stand overnight, the methanol then evaporated and the residue distributed in two stages between chloroform and water. The chloroform solution is dried, then evaporated to dryness to obtain an oil which crystallizes slowly. By recrystallization from
 EMI34.1
 isopropanol, we obtain 1- (31-chloro-41-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-2-cyclohexylamino-propane (racemate A), of formula
 EMI34.2
 which melts at 78-79.



   The corresponding hydrochloride, prepared in the usual manner, melts at 200 -201 after recrystallization from absolute alcohol.



   EXAMPLE 15 ----------
In 150 cm3 of absolute toluene, dissolve
 EMI34.3
 10.7 g of 1- (3'-chloro-4'-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-2-amino-propane (racemate A) (see example 6), then boiled overnight at reflux with a incorporated water separator, after adding 6 g of N-methylpiperidone- (4), then evaporated to dryness under vacuum, the residue dissolved in 100 cm3 of a 75% aqueous solution of methanol and, while cooling, add in portions

 <Desc / Clms Page number 35>

 5 g of sodium borohydrate. It is then left to stand for 3 hours at room temperature and the solution is then concentrated. The residue is distributed in two stages between chloroform and water. The chloroform solution is dried and evaporated, which gives an oil which crystallizes.

   By recrystallization from ether, a product is obtained which melts at 73-95 and is treated with a methanolic solution of hydrochloric acid.



  After evaporation, colorless crystals result which are recrystallized from methanol, which means that
 EMI35.1
 obtains the dihydrochloride (racemate A) of 1- (3'-chloro-4'methoxy..phenyl) -1-.hydrox5..2 - (N-methyl-piperidinyl-4 ') - aminō7-propane of formula
 EMI35.2
 which melts at 262 as it decomposes.



   EXAMPLE the
Boil for 14 hours at reflux
 EMI35.3
 a solution of 20 g of 1- (3'-fluorc-4'-metiioxy-phenyl) l-hydroxy-2-amino-propane (racemates A) (see example 1 or 2) in a mixture of 100 cm3 of water, 100 cm3 of glacial acetic acid and 100 cm3 of hydrochloric acid
 EMI35.4
 Concentrated, then evaporated engulto to dryness under vacuum. Resid4 '(oriotalix and dark resin) is dissolved in 150 cm 5 of water, then 1' to two reprins with chloroform. Then evaporated: v "; aqueous layer to dryness.

   The residue is recrystallized three times in absolute alcohol and

 <Desc / Clms Page number 36>

 
 EMI36.1
 obtains the hydrochloride (racemate B) of 1- (3'-fluoro-4'methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane which melts at 211-213 and is in all respects identical to racemate B obtained according to l example 3.



   EXAMPLE 17
We boil overnight at reflux a
 EMI36.2
 solution of 5 g of 1- (3'-chloro-4 '.. methoxy-phenyl.) - 1-f, hydroxy-2-amino-propane (racemate B) (see example 9).
 EMI36.3
 50 cm3 of acetone, evaporated to dryness and the oily residue dissolved in 60 cm3 of an 80% aqueous solution of ebhanol.



  The whole is added in portions, to 0.3 g of sodium boydrate, then allowed to stand for 2 hours at 25 and then concentrated to a small volume. The residue is distributed between chloroform and water, the chloroform solution is sucked and evaporated. The oil remains instantaneously crystallized and is in ether and isopropanol. We thus obtain the 1- (3 '*'
 EMI36.4
 chlro -'.- methoxy-phenyl) -1hydroxy2..eopro laminopropane (racemate B) of formula
 EMI36.5
 
 EMI36.6
 which melts at 95-96.50 and which, according to the melting points, the mixed melting point and the infra 'uge spectrum, is identical to the product obtained in Example la.

   The mixed melting point with the corresponding racemate A (see
 EMI36.7
 exe auso unc .forez clo eo.on. example 7) shows a strong depression. 1 :: ') !;', The hydrochloride (racemate Bj of 1- '-chloro-4' * 'nthan. -L-. .Hydroxy-2Qioo opylamino .. t ane prepared

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   ) / the usual way from this compound can be re-.! ;} crystallized from isopropanol and melts at 175-176.



  EXAMPLE 18
 EMI37.1
 .j 1 -------- In a sealed tube, heat it overnight. 120 a mixture of 0.25 g of 1- (3'-chloro-4'-methoxyhenyl) -i, 2-cis-epoxy-propane of 0.5 cm3 of isopropylamine - and two drops of methanol, then evaporated then dry,, The residue is distributed in two stages between binormal hydrochloric acid and chloroform, alkalinizes the aqueous layer and extracts with chloroform;

   after drying and evaporation, 0.1 g of a colorless oil is obtained which crystallizes instantaneously and is recrystallized from
 EMI37.2
 of llisoproli-inol, 1- (31-ehloro-49-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropyl-amino-propane is obtained which melts at 96-97 and which, according to the melting point, the mixed melting point and the infrared spectrum is identical to the racemate B obtained according to Example 17.



   The starting material can, for example, be prepared as follows:
A mixture of 100 g is heated for 20 hours at reflux, at a temperature of 160 of the oil bath.
 EMI37.3
 of 3-chloro-4'-methoxy-propiophenone (see Example 6) and 150 g of phosphorus pentachloride, then cooled and concentrated as much as possible under vacuum. The residue is dissolved in chloroform, then washed with water and with sodium bicarbonate solution. By drying and evaporation, an oil is obtained which, under a high vacuum, boils unitarily at 100-102 under a pressure of 0.9 mm of mercury and has the expected crude formula, namely C10H11Cl3O.

 <Desc / Clms Page number 38>

 



   85.5 g of this product are mixed with 500 cm3 of isopropanol and 170 g of solid potassium hydroxide, then boiled under reflux with frequent shaking. After one hour, the isopropanol is slowly removed by distillation and, one hour later, concentrated in vacuo.



  250 cm3 of water are added to the residue and extracted twice with ether. These extracts are dried, evaporated, then the oil which remains is distilled under a high vacuum. After a short overhead fraction, 1- (3'-chloro-4 '.. methoxy-phenyl) -propyne of the formula is obtained
 EMI38.1
 as a colorless oil boiling at 73-800 under a pressure of 0.07 mm of mercury.



   4.7 g of this compound are dissolved in 20 cm3 of absolute pyridine and hydrogen in the presence of 0.5 g of palladium on calcium carbonate (10%), until absorption of one mole of hydrogen. After having filtered the hydrogenation solution, it is evaporated in vacuo.



  The oily residue is dissolved in ether, washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oil which remains is distilled off under vacuum and, after a little overhead fraction, the cis-1- (3'-chloro-4'methoxy-phenyl) -propene of formula
 EMI38.2
 in the form of a colorless oil boiling at 125-128

 <Desc / Clms Page number 39>

 under a pressure of 11 mm of mercury.



   2.3 g of this cis-olefin are dissolved in 25 cm3 of methylene chloride and 2.0 g of acid are added.
 EMI39.1
 m-cuoroperbenzolque, The resulting clear solution heats up, so that it must cool slightly.



  The m-chlorobenzoic acid begins to separate. The mixture is left for 30 minutes at 25, then cooled and filtered off with the m-chlorobenzoic acid which crystallized. The filtrate is washed twice with a dilute solution of potassium carbonate, dried and evaporated. The oily residue is carefully fractionated under a high vacuum and, after a fraction of
 EMI39.2
 fairly large head, the desired 1 - (, 1'-chloro-4'-nethoxy-phenyl) - 1,2-cis-epoxy-propane, of formula
 EMI39.3
 in the form of a colorless oil boiling at 76-77 under a pressure of 0.07 mm of mercury.



   EXAMPLE 19 ----------
To an ice-cold solution of one gram of sodium borohydrate in 30 cm3 of methanol is added rapidly, while stirring and cooling, a solution of 2.95 g
 EMI39.4
 of 2-amino-3'-bromo-4'-methoxy-propiophenone hydrochloride in 25 cm3 of a 40% aqueous solution of methanol, then stirred for 2 hours at 25. It is then concentrated in vacuo to a small volume. The residue is distributed in two stages between water and

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 chloroform, dry the organic extracts and evaporate them to dryness. The crystalline residue is recrystallized several times from acetonitrile and the 1- (3'-
 EMI40.1
 bromo-4'-methox9-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (racemate A) of formula
 EMI40.2
 which melts at 192-200.

   The hydrochloride, prepared in the usual manner, melts at 205-208 after recrystallization from N-methyl-pyrrolidone.
 EMI40.3
 



  2-Amino-31-bromo-41-methoxy-propiophenone hydrochloride which is used as a starting material can, for example, be prepared as follows:
To a mixture of 110 g of anhydrous aluminum chloride, 94 g of o-bromaniaole and 300 cm3 of nitrobenzene is added dropwise, with stirring and cooling, 50 g of propionyl chloride, left stand overnight at room temperature and then add, while cooling well, 200 g of ice, then 150 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 100 cm3 of water.



  The nitrobenzene is then removed by stripping with water vapor. In the reaction solution which remains, crystals are formed on cooling which are separated by suction and recrystallized from alcohol.
 EMI40.4
 



  This gives µ'-brono-4'-methoxy-pqopiophenone, melting at 99-101. 25 g of this substance are treated in a tenfold quantity of glacial acetic acid with one mole of bromine and obtained, after evaporation, and recriss in
 EMI40.5
 tallisatiëE7Qe alcohol, 2j-dibromo-4'.inethoxy-

 <Desc / Clms Page number 41>

 propophenone in the form of colorless crystals melting at 100-102. 30.5 g of this product are dissolved in 150 cm3 of dimethylformamide, 19 g of potassium phthalimidate are added to the whole, left to stand overnight at 25 and stir ', then for 2 hours at 70. It is then evaporated in vacuo to dryness, the residue is distributed between chloroform and water, the chloroform solution is dried and finally evaporated to dryness.

   The residue r is recrystallized from acetonitrile and 2-phthalimido-3'-bromo-4'-methoxy-propiophenone, melting point 205-206, is obtained.



  1 A mixture of 31.5 g of this intermediate product, 250 cm3 of glacial acetic acid, 250 cm3 of water and 250 cm3 of concentrated hydrochloric acid is boiled for two days at reflux, then evaporated under empty to dryness. The crystalline residue is mixed with 250 cm3 of hot water, cooled and then separated by suction '' insoluble phthalic acid.

   The filtrate is evaporated to dryness, the residue recrystallized from absolute alcohol and the hydrochloride of 2-amino-3'-bromo-4'-methoxy-propiophenone, of formula
 EMI41.1
 which melts at 244-245 as it decomposes.

 <Desc / Clms Page number 42>

 EXAMPLE 20
 EMI42.1
 29.5 g of 2t3t-dibromo-4-methoxy proplophenone (see Example 19) are dissolved in 330 em3 of a 90% aqueous solution of methanol, then, while cooling, 5 g of sodium borohydrate are added in portions. After having then left to stand for 2 hours at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo to 40 cm3, then 150 cm3 of binormal hydrochloric acid and 200 cm3 of ether are added. After mixing well, separate the layers. The ether is washed with water, dried and evaporated.

   The oily 1- (3'-bromo-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-bromo-propane is obtained in the crude state which corresponds to the formula
 EMI42.2
   crude 150 cm3 of isopropanol and 12 g of isopropylamine are added to this product, then boiled under reflux overnight. It is then evaporated to dryness under vacuum, the oil obtained is dissolved in chloroform, then washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and with water. After the chloroform solution has been dried, it is evaporated. An excess of a methanolic hydrochloric acid solution is added to the residue and it is again evaporated to dryness.

   The residue is recrystallized, first from 70 cm 3 of ethyl acetate and then from a mixture of absolute alcohol and ether, to give 1- (3'-bromo-4'-
 EMI42.3
 methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropylamino-propane of formula

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 EMI43.1
 which mows at 240-241 when decaying.



   EXAMPLE 21
In 500 cm3 of methanol, 35 g of
 EMI43.2
 2-amino-2'-methoxy-5'luoro-propiophenone hydrochloride and hydrogen in the presence of 2 g of a carbon containing 10% palladium. After absorption of one mole of hydrogen, the hydrogenation is stopped. The catalyst is separated by suction, the filtrate is evaporated to dryness and the crystals obtained are recrystallized from absolute alcohol. We thus obtain
 EMI43.3
 1- (2'-nethoxy-5'-fluorophenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane hydrochloride (racemate A), of formula
 EMI43.4
 which melts at 255-256. After recrystallization from ether, the corresponding free base melts at 99.



   The starting material can, for example, be prepared as follows:
To a mixture of 440 g of anhydrous aluminum chloride in 800 cm3 of nitrobenzene is added dropwise with stirring, at a temperature of 10 to 20, a solution of 252 g of p-fluoranisole in 400 cm3 of nitrobenzene. and then, while cooling well, 200 g of propionyl chloride. Allowed to stand overnight at room temperature, then cooled strongly,
 EMI43.5
 pud slowly and carefully add 600 g of ice,

 <Desc / Clms Page number 44>

 and then 600 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 800 cm3 of water. The nitrobenzene is then removed by steam distillation. The mixture which remains is extracted with chloroform to obtain an oil which is distilled in vacuo.

   The fraction which increases to over 1000 under a pressure of 12 mm Hg is 2'-methoxy-5'-fluoro-propiophenone.



   116.4 g of 2'-methoxy-5'-fluoropropiophenone are dissolved in 1.4 liters of absolute ether and, while simultaneously passing gaseous hydrochloric acid, added dropwise (Hours) 92, 5 g of iso-amyl nitrite. Hydrochloric acid is then passed for an additional 2 hours. The reaction solution is then boiled for 4 hours at reflux, then cooled and carefully added one liter of an 18% aqueous solution of potassium hydroxide. After mixing well, the strains are separated.



  The aqueous layer is adjusted to a pH of 6 with glacial acetic acid, left for a while at 0 and then filtered off. The crystals are recrystallized from
 EMI44.1
 alcohol and obtains 2-hydroxy-imino-2'-met 3xy-5Lj'lucropropiophenone, melting at 111-117.



   79.9 g of this compound are dissolved in 750 cm 3 of methanol containing 3 equivalents of hydrous gas, then hydrogen in the presence of 3 g of a charben containing 10% palladium. About 1.8 moles of hydrogen are sorbed. The catalyst is separated by suction, 1 filtrate evaporated to dryness and then recrystallized from alcohol abseau the colorless crystals which remain. This gives the hydrochloride
 EMI44.2
 2.-amino-2'-methoxy-5'-fluoro-propiophé <ne, of the formula

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 EMI45.1
 
 EMI45.2
 quit'ond at 173-174 * by decomposing.



   EXAMPLE 22
In 300 cm3 of acetone, 10.7 g of
 EMI45.3
 1. (, '- Methoxy-5'-fluoro-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propare (emate A) (see example 21), leave to stand overnight and then evaporate to dryness. The residue is dissolved in 120 cm3 of an 85% aqueous solution of methanol, then
 EMI45.4
 ajo, you in portions, to '-Os 5 g of sodium borohydrate.



    After allowing to stand at 25 for 2 hours, evaporate in vacuo to a small volume and partition the residue in two stages between chloroform and water.



  The chloroform solution is dried and evaporated. The oil which remains crystallizes in isopropanol. We thus obtain
 EMI45.5
 1- (2'-mthoxy-5'fluoro-phenyl) -1-hyciroxy-2-isopropyl amino-propane (racemate A) of formula
 EMI45.6
 which melts at 108-110. The hydrochloride which can be prepared in the usual way from this compound melts at 260 while decomposing, after recrystallization from water.



     EXAMPLE 23
In 300 cm3 of methanol, 25.3 g of
 EMI45.7
 2-amino-3'-luoro-4'-methoxg-butyrophenone hydrochloride, then hydrogen until saturation after addition of 2 g

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 10% palladium charcoal, one mole of hydrogen being absorbed over 4 hours. After having filtered the hydrogenation solution, it is evaporated. The residue is collected in isopropanol and the hydrochloride (racemate A) of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-
 EMI46.1
 2-amino-buts.nui has the formula
 EMI46.2
 and melts at 206-207. The corresponding free base melts at 111-113 (in isopropanol).



   The starting material can, for example, be prepared as follows:
To a mixture of 55 g of anhydrous aluminum chloride in 100 cm3 of nitrobenzene, 31.5 g of o-fluoranisole are added dropwise and then, while cooling, 30 g of butyryl chloride. The dark reaction solution is allowed to stand overnight at room temperature, then carefully decomposed while cooling with 200 g of ice, then the nitrobenzene is removed by steam distillation, after adding 75 cm3 of concentrated hydrochloric acid. . The remaining solution is cooled. The crystals which then form are separated by filtering and recrystallized from alcohol. 3'-fluoro-4'-methoxy-butyrophenone, melting point 57-58, is obtained.



   62.8 g of this product are dissolved in 600 em3 of glacial acetic acid and, while stirring, add dropwise a solution of 51 g of bromine in 150 cm3.

 <Desc / Clms Page number 47>

 glacial acetic acid. After allowing to stand overnight, the solution is evaporated in vacuo to dryness. A yellowish oil is obtained which crystallizes slowly. By recrystallization from 700 cm3 of petroleum ether, 2-bromo-3'-fluoro-4'-methoxy-butyrophenone, melting point 42-43, is obtained in the pure state.



   66.5 g of this compound are dissolved in 350 cm 3 of dimethylformamide and, while stirring, added in portions to 0.46.5 g of potassium phthalimidate. Stir overnight at 25 and then for 2 hours at 60-70. The reddish suspension obtained is then evaporated to dryness under vacuum. The oily residue is distributed in two stages between chloroform and water. After having dried the chloroform solution, it is evaporated to obtain an oil which crystallizes rapidly and which is then recrystallized from 300 cm3 of methanol; it melts at 98-100; it is 2-phthalimido-3'-fluoro-4'-methoxy-butyrophenone.



   To 18.2 g of this compound is added 300 cm3 of a mixture (1: 1: 1) of water, glacial acetic acid and concentrated hydrochloric acid, the mixture is boiled under reflux overnight and evaporates to dryness under vacuum. After adding 250 cm 3 of water, the insoluble phthalic acid is filtered off by suction. The filtrate is concentrated in vacuo and a crystalline residue is obtained which is recrystallized from isopropanol. 2-Amino-3'-fluoro-4'-methoxy-butyrophenone hydrochloride is obtained, which melts at 204-205 on decomposition.

 <Desc / Clms Page number 48>

 



   EXAMPLE 24 ---------- The mixture is boiled overnight at reflux
 EMI48.1
 a solution of 9.4 g of 1- (3'-fluoro..4'-methoxy-phenyl) 1-hydroxy-2-amino-butane (racemate A) (see example 23) in 100 cm3 of acetone, evaporated then dry and dissolve the residue with 200 cm3 of a 75% aqueous solution of methanol. Then added at 0, in portions, 5 g of sodium borohydrate, left to stand for 4 hours at 25 and then evaporated in vacuo to 50 cm3. After addition of 100 cm3 of water, extraction is carried out with chloroform and, from these extracts, after drying and evaporation, an oil is obtained which does not crystallize. The latter is dissolved with an excess of a methanol solution of hydrochloric acid, evaporated and the residue thus recrystallized from absolute alcohol.

   The hydrochloride (racemate A) of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopropylamino-butane is obtained, of formula
 EMI48.2
 which melts at 212-213.



   EXAMPLE 25 ----------
A solution of 18 g is hydrogenated at 50, with 2 g of a carbon containing 10% palladium as a catalyst, until absorption of one mole of hydrogen (5 hours).
 EMI48.3
 of 2-amino-3-methyl-31-fluoro-41-methoxy-butyrophenone in 300 cm3 of methanol. After having filtered the hydrogenation solution, it is evaporated and the residue recrystallized.

 <Desc / Clms Page number 49>

 , crystalline in isopropanol and obtains the hydrochloride
 EMI49.1
 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy- [i, (racemate A); 2 amino-3-methyl-butane. formula
 EMI49.2
 which melts at 234. The corresponding free base melts at
77-78 after recrystallization from ether.



   The starting material can, for example, be prepared as follows: To a mixture of 55 g of anhydrous aluminum chloride and 100 cm3 of nitrobenzene, 31.5 g of o-fluoranisole is added, followed by all while cooling, add
 EMI49.3
 then 32 g of isovalerianyl chloride dropwise.



   'After leaving to stand overnight at room temperature, decompose carefully while cooling with 200 g of ice and then remove the nitrobenzene by distillation with water vapor, after adding 75 mc of acid. hydrochloric acid concentrate. The mixture which remains is extracted with chloroform. The extracts obtained are dry and evaporated to give an oil which is distilled under high vacuum. This gives 3-methyl-3'-fluoro-
 EMI49.4
 49-methoxy-butyrophenone in the form of a colorless oil boiling at 90 ° under a pressure of 0.09 mm of mercury.



   84.6 g of this compound are dissolved in 800 cm3 of glacial acetic acid and brominated by adding one mole of bromine in glacial acetic acid. The crude product obtained by evaporation is dissolved in ether, then

 <Desc / Clms Page number 50>

   le) washed with water with sodium bicarbonate solution and again with 1 'au'. The ethereal solution is dried and evaporated. The oil which remains is dissolved in 840 cm3 of dimethylformamide, uis added to 0.79.5 g of potassium phthalimidate. 0 stirred overnight at 25 and then for 2 hours at 0-70. Then evaporated in vacuo to dryness. We left the residue between
600 cm3 of chloroform and 400 m3 of water. The chloroform solution is dried and evaporated to dryness.

   The residue is recrystallized in 250 cm3 of metanol and 2-phta is obtained.
 EMI50.1
 mido-3-methyl-3 * 'fluoro-4'-metoxy-butyrophenone, melting point 109-110.



   85 g of this compound are boiled overnight at reflux with a mixture of 500 cm3 of glacial acetic acid, 500 cm3 of water and 500 cm3 of concentrated hydrochloric acid. Then evaporated under vacuum to dryness, added to the residue 250 cm3 of hot water and, after having cooled to 0, separates the insoluble phthalic acid by suction. The filtrate is evaporated in vacuo to dryness and the crystalline residue recrystallized from alcohol. 2-amino-3-methyl-3'-fluoro-4'-methoxy-butyrophenone hydrochloride is thus obtained, which corresponds to the formula
 EMI50.2
 
 EMI50.3
 and melts to 26 in decompont.

 <Desc / Clms Page number 51>

 



     EXAMPLE 26 Boil at reflux overnight
 EMI51.1
 a solution of 12.7 g of 1- (3'-tluoro-41-methoxy-phenyl) - 1-hydroxy-2-amino-3-methyl-butane (racemate A) (see example 25) in 100 cm3 of acetone, then evaporated to dryness, dissolves the residue in 250 cm3 of an aqueous solution of
75% methanol, cooled, then added in portions 5 g of sodium borohydrate. After allowing to stand for 4 hours at 25, the methanol is removed in vacuo, added
100 cm3 of water to the residue and extracted twice with chloroform. After the chloroform solution has been dried, it is evaporated, the oily residue dissolved with an excess of a methanolic solution of hydrochloric acid, then evaporated again.

   The crystalline residue is recrystallized from alcohol to obtain the hydrochloride of 1- (3'-fluoro-
 EMI51.2
 4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-isopnopylanino-3-nethyl-butane (racemate A), of formula
 EMI51.3
 which melts at 219-220.
 EMI51.4
 which melts 219-220. EXAMPLE 27 IIIJ To a solution of 199 g of 1- (3'-fluono-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (racemate A) (see examples 1 and 2) in 2 liters of methanol, a solution of 190 g of D (+) - tartaric acid 2.5 liters of methanol is added, then left to stand overnight at room temperature.

   We then spin and obtain

 <Desc / Clms Page number 52>

 crystals - fraction A and a mother liquor - fraction,
Fraction A; The crystals obtained are dissolved in 7 liters of methanol and left to stand for 5 hours at room temperature. The crystals which have precipitated are already practically pure; they melt at 182-187 when decomposing and have a specific optical rotation [[alpha]] D20 = + 32 (2% in water). By recrystallizing again from methanol, we obtain in the pure state D (+) - tartrate dud (+) - 1- (3'-fluoro-4'-
 EMI52.1
 methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (A1) which melts at 190 when decomposing and has a specific optical rotation [[alpha]] D20 = 33 (2% in water).

   This salt is dissolved in water, treated with an excess of a saturated aqueous solution of potassium carbonate, after which the solution is extracted with chloroform. After drying and evaporation of the organic extract, an oil is obtained which is dissolved with an excess of a methanolic solution of hydrochloric acid. After evaporating, crystals are obtained which are recrystallized from absolute alcohol. We obtain the hydrochloride (A1) of (+) -
 EMI52.2
 1- (3! Fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-prpane, which melts at 220 and shows specific optical rotation [[alpha]] D20 = + 30 (2% in the water).



   Fraction B: Evaporated to dryness, the residue dissolved in 800 cm3 of water, added 200 cm3 of a 50% aueuse solution of potassium hydroxide and cooled to grace.



  The crystals which have precipitated are separated by suction;
 EMI52.3
 they are constituted by d, e -1- (3'-fluoro-4'-meth yphenyl) -1-hydroxy-2-amino-Hropane (racemate A) which) nd at 145-147. We extract the aqueous mother liquor with you

 <Desc / Clms Page number 53>

 chloroform and obtains, after drying and evaporation of these extracts, an oil which consists of # (-) -
 EMI53.1
 Pure 1- (3 ', -, luoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propan8 (A2).

   The salt prepared in the usual way with this compound and the acid rl -) - tartaric melts at 187-189 * by decomposing and exhibits a specific optical rotation L "a 7D0 -3 (2% in water), the hydrochloride l (-) -: compound, prepared from this salt in a manner analogous to that indicated for fraction A, melts at 220 and pre-
 EMI53.2
 feels a specific optical rotation - 20 M-300 (2% in water).



   EXAMPLE 28
In 200 cm3 of water, 15.8 g of 2- (4 "-methyl-piperazino) -3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone hydrochloride are dissolved, 500 cm3 of methanol are added and, while stirring and while cooling (to 0), add in portions, over 30 minutes, 8 g of sodium borohydrate. It is then left to stand overnight at room temperature, then concentrated in vacuo to about 200 cm3 and then extracted with chloroform.



  After drying and evaporation, a residue is obtained which melts at 140-142 after recrystallization from alcohol,
 EMI53.3
 It is 1- (3'-Chlono-4'-nethoxy-phenyl) -1-hydnoxy- 2- (4 "-methyl-piperazino) -propane of formula
 EMI53.4
 The dihydrochloride prepared in the usual manner from this compound melts at 239-240 after recrystallization from

 <Desc / Clms Page number 54>

 
 EMI54.1
 , "aqueous alcohol.



   2- (4 "-methyl-piperazino) - 3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone hydrochloride which is used as a starting material can be obtained as follows:
We boil at reflux overnight a
 EMI54.2
 mixture of 13.9 g of 2-bromo-31-chloro-41-methoxy-propiophenone (see example 10), 10 g of N-methyl-pipér # me and 200 cm3 of tetrahydrofuran, soluble, then cooled to 0 and separates by filtering the crystals which have formed. The filtrate is evaporated, the oily residue is heated with 100 cm3 of binormql hydrochloric acid until everything is dissolved, 100 cm3 of ether is added and cooled. The crystals which have precipitated are filtered off by suction and recrystallized from aqueous alcohol.



  2- (4 "-methyl-piperazino) - 3'-chloro-4'-methoxy-propiophenone dihydrochloride is obtained, which melts at 258-2590.



   EXAMPLE 29 ----------
It is boiled for 4 hours at reflux a
 EMI54.3
 mixture of 50 g of 1- (3'-iiuoro-4'-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-2-amino-propane hydrochloride (racemate A) (see example 1) and 200 cm3 of thionyl chloride, then evaporated in vacuo to dryness. 100 cm3 of absolute toluene are added to the residue and evaporated again to dryness under vacuum. 100 cm3 of water are added to the dark oil which remains and then, while cooling, a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate, until the pH is neutral. Wash twice with chloroform and then alkalize the aqueous layers with binormal sodium hydroxide solution.

   It is formed as a result of /

 <Desc / Clms Page number 55>

 colorless crystals which, after spinning and drying, melt
 EMI55.1
 to 128-129 and consist of pure 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl-1-hydroxy-2-amino-propane (racemate B), which is in all points identical to the product obtained according to l 'example 3:
EXAMPLE 30, ----------
Tablets containing 25 mg of
 EMI55.2
 1- (3'-fluoro-4e-methoxy-phenyl) -1 -hydroxy-2-amino-propane hydrochloride (racemate A) and having, for example, the following composition:

   
 EMI55.3
 
<tb>
<tb> By <SEP> compressed
<tb>
 
 EMI55.4
 1- (3'-Fluoro-4'methcxy-phenyl) -1- droxy-2-ūâno- hydrochloride
 EMI55.5
 
<tb>
<tb> propane <SEP> (racemate <SEP> A) <SEP> 25 <SEP> mg
<tb>. <SEP> Starch <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Mannite <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> <SEP> silicic acid <SEP> colloidal <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 140 <SEP> mg
<tb>
 Preparation
 EMI55.6
 1- (3'-fluoro-41-methoxy-phenyl) -l-hydroxy-2-amino-propane hydrochloride (racemate A) is mixed with part of the starch, with mannite and colloidal silicic acid. , then pass the mixture through a sieve.

   With another part of the starch and a quintuple amount of water, a starch is prepared in a water bath, with which the powder mixture is put into a paste until a weakly plastic mass has been formed.



   We press this plastic mass through a

 <Desc / Clms Page number 56>

 sieve with a mesh width of about 3 mm, dries it and again passes the dry granulation through a sieve. The rest of the starch, the talc and the magnesium stearate are then added, and then tablets weighing 140 mg are produced in the press.

Claims (1)

EMI57.1 EMI57.1 R 0 von d/1 0 a ions . EMI57.2 R 0 von d / 1 0 a ions. EMI57.2 I.- Un procédé de préparation de 1-(Ro-halogéno- , phényl)..1-R-2-R'-=lcoyl(inférieur)-éthanes, dans les- quels R0 représenter un groupe hydroxyle libre ou substituée R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un EMI57.3 reste acyle, et R'i1représente un groupe aminogène libre ou mono.. I.- A process for the preparation of 1- (Ro-halogeno-, phenyl) .. 1-R-2-R '- = 1 (lower) alkyl -ethanes, in which R0 is a free or substituted hydroxyl group R represents a hydroxyl group which is free or substituted by a EMI57.3 acyl residue, and R'i represents a free or mono aminogenic group. ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique e/ou par des restes aralcoyliques, ledit procédé étant caractérisé par le fait que dans un EMI57.4 l-(Ro-halogéno-phépyl)-1-X-2-Y-2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 a la signification indiquée et X représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou bien un reste transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et Y représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques, ou bien un reste transformable en un groupe aminogène libre ou en un groupe aminogène mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique, et/ou EMI57.5 par des restes aralcoyliqses, or di-substituted by saturated residues of aliphatic character e / or by aralkyl residues, said process being characterized in that in a EMI57.4 1- (Ro-halo-phépyl) -1-X-2-Y-2-alkyl (lower) -ethane, in which R0 has the meaning indicated and X represents a hydroxyl group which is free or substituted by an acyl residue, or else a residue convertible into a free hydroxyl group or substituted by an acyl residue, and Y represents a free aminogenic group or mono- or di-substituted by saturated residues of aliphatic character and / or by aralkyl residues, or else a residue convertible into a free aminogenic group or a mono- or di-substituted aminogenic group with saturated residues of aliphatic character, and / or EMI57.5 by aralkylic remains, avec cette mesure qu'au moins l'un des restes X et Y soit transformable en un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, ou en un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques, on transforme en les groupes indiqués les restes X et/ou Y transformables en de tels groupes et que, dans le cadre des substances'finales, on introduit, modifie ou élimine si on le désire des substituants dans les composés obtenus, et/ou qu'on scinde les mélanges <Desc/Clms Page number 58> racémiques obtenus en les racétates purs et/ou qu'on scinde les racémates purs obtenus en les antipodes optiques, et/ou qu'on transforme en leurs sels''les bases libres obtenues ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres. with this measure that at least one of the X and Y residues is convertible into a free hydroxyl group or substituted by an acyl residue, or into a free aminogenic group or mono- or di-substituted by saturated residues of aliphatic character and / or with aralkyl radicals, the X and / or Y radicals convertible into such groups are converted into the groups indicated and that, in the context of the final substances, substituents in the groups are introduced, modified or eliminated, if desired. compounds obtained, and / or that the mixtures are split <Desc / Clms Page number 58> racemates obtained in the pure racetates and / or that the pure racemates obtained are split into the optical antipodes, and / or that the free bases obtained are converted into their salts '' or the salts obtained are converted into the free bases . Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) On part de composés dans lesquels X est un groupe transformable par réduction en un groupe hydroxyle. EMI58.1 2) On réduit un 1-(Ro-halogéno-phényl)-1-oxo-2-R'- 2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R' ont les significations données sous I.-. The present process can be further characterized by the following points: 1) We start with compounds in which X is a group which can be transformed by reduction into a hydroxyl group. EMI58.1 2) Reducing a 1- (Ro-halo-phenyl) -1-oxo-2-R'- 2-alkyl (lower) -ethane, in which R0 and R 'have the meanings given under I.-. 3) On effectue la réduction avec des hydruree métalliques complexes ou par catalyse. 3) The reduction is carried out with complex metal hydrides or by catalysis. 4) on effectue la réduction suivant la méthode de Meerwein-Ponndorf-Verley. 4) the reduction is carried out according to the Meerwein-Ponndorf-Verley method. 5) On part de composés dans lesquels Y est un groupe transformable par réduction en un groupe aminogène. EMI58.2 6) On réduit un 1-(Ra-halogéno-phényl)-1-R-2- Y-2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R ont les significations données sous I.- et Y représente un groupe hydroxy-iminogène, un groupe azido, un groupe diazoïque, un groupe N02 ou un groupe nitroso, ou un groupe iminogène. 5) We start with compounds in which Y is a group which can be transformed by reduction into an aminogenic group. EMI58.2 6) We reduce a 1- (Ra-halo-phenyl) -1-R-2- Y-2-alkyl (lower) -ethane, in which R0 and R have the meanings given under I.- and Y represents a group hydroxyiminogen, an azido group, a diazo group, an NO2 group or a nitroso group, or an iminogenic group. 7) On procède comme indiqué sous 5) et 6), en effectuant la réduction par catalyse. EMI58.3 7) The procedure is as indicated under 5) and 6), carrying out the reduction by catalysis. EMI58.3 8) On réduit un 1-(Ro-halogéno-phényl)-1X-2-Y- 2-alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 a la significa- tion donnée sous I.- et X représente un groupe oxo et Y représente un groupe azido, un groupe diazolque, un groupe NO2 ou un groupe hydroxy-iminogène. <Desc/Clms Page number 59> 8) We reduce a 1- (Ro-halo-phenyl) -1X-2-Y- 2-alkyl (lower) -ethane, in which R0 has the meaning given under I.- and X represents an oxo group and Y represents an azido group, a diazole group, an NO2 group or a hydroxyiminogen group. <Desc / Clms Page number 59> 9) On procède comme indiqué sous 8), en effectuant la réduction par catalyse. 9) The procedure is as indicated under 8), carrying out the reduction by catalysis. 10) On part de. composés dans lesquels Y représente EMI59.1 un groupe acylaminogène, tel qu'un groupe alcanoyiaminogène, puis réduit en groupe méthylène le groupe carbonyle voi- sin de l'atome d'azote. 10) We start from. compounds in which Y represents EMI59.1 an acylaminogen group, such as an alkanoyiaminogen group, then reduces the carbonyl group adjacent to the nitrogen atom to a methylene group. 11) On effectue la réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. 11) The reduction is carried out with lithium aluminum hydride. 12) On transforme en oxazoline un dérivé N-acylé dans lequel le groupe hydroxyle en position 1 est libre, réduit cette oxazoline en oxazolidine et hydrolyse ensuite cette dernière pour obtenir le aomposé à chaîne ouverte. 12) An N-acyl derivative in which the hydroxyl group in position 1 is free is converted into oxazoline, this oxazoline is reduced to oxazolidine and the latter then hydrolysed to obtain the open chain compound. 13) On part de composés dans lesquels Y représente un reste échangeable. 13) We start with compounds in which Y represents an exchangeable residue. 14) On fait réagir sur de l'ammoniac ou sur une de amine, ou sur des agents capables de céder/l'ammoniac ou une amine , un 1-(R -halogéno-phényl)-1-R-2-Y-2- o alcoyl(inférieur)-éthane, dans lequel R0 et R ont les significations données sous I.- et Y représente un groupe hydroxyle réactivement estérifié. 14) React with ammonia or with an amine, or with agents capable of yielding / ammonia or an amine, a 1- (R -halo-phenyl) -1-R-2-Y- 2- o (lower) alkyl -ethane, wherein R0 and R have the meanings given under I.- and Y represents a reactively esterified hydroxyl group. 15) On procède comme indiqué sous 14), en partant de composés dans lesquels Y représente un atome d'halogène. 15) The procedure is as indicated under 14), starting from compounds in which Y represents a halogen atom. 16) On part de composés dans lesquels Y représente un groupe acylaminogène et élimine dans ce dernier le reste acyle par hydrolyse. 16) The starting point is compounds in which Y represents an acylaminogen group and eliminates the acyl residue in the latter by hydrolysis. 17) On fait réagir, sur de l'ammoniac ou sur une EMI59.2 amine,.un 1-(R -halog6no-phényl)-l-X-2-Y-2-alcoyl(inféri(}ur)- éthane, dans lequel R0 a les significations données sous I.- et X et Y représentent ensemble un groupe époxy. 17) We react, on ammonia or on a EMI59.2 amine, .a 1- (R -halog6no-phenyl) -lX-2-Y-2-alkyl (inféri (} ur) - ethane, in which R0 has the meanings given under I.- and X and Y together represent a epoxy group. 18) On part de composés dans lesquels Y représente <Desc/Clms Page number 60> un groupe carbobenzoxy-aminogène et élimine dans ce der- nier le groupe carbobenzoxy par hydrogénolyse. 18) We start with compounds in which Y represents <Desc / Clms Page number 60> a carbobenzoxy-aminogen group and eliminates the carbobenzoxy group therein by hydrogenolysis. 19) Dans les composés obtenus, on éthérifie les groupes hydroxy situés sur le reste phényle. 19) In the compounds obtained, the hydroxy groups located on the phenyl residue are etherified. 20) Dans les composés obtenus, on estérifie les groupes hydroxyles libres, 21) Dans les composés obtenus, on alcoyle les groupes aminogènes. 20) In the compounds obtained, the free hydroxyl groups are esterified, 21) In the compounds obtained, the amino groups are alkylated. 22) Dans les composés 0-acylés obtenus, on élimine le reste acyle. 22) In the 0-acyl compounds obtained, the acyl residue is removed. 23) Dans les composés présentant, sur le reste phényle, un groupe hydroxy éthérifié, on transforme ce dernier en un groupe hydroxy libre. 23) In compounds having an etherified hydroxy group on the phenyl residue, the latter is converted into a free hydroxy group. 24) Dans les composés obtenus, qui renferment, sur le groupe hydroxy, des restes pouvant être scindés par hydrogénolyse, on élimine lesdits restes par hydrogénolyse. 24) In the compounds obtained, which contain, on the hydroxy group, residues which can be cleaved by hydrogenolysis, said residues are removed by hydrogenolysis. 25) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou bien forme les substances de départ dans les conditions de la réaction ou les utilise sous la forme de leurs sels. 25) One starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or else forms the starting substances under the reaction conditions or uses them in the form of their salts. 26) On prépare des.composés de formule EMI60.1 dans laquelle Ph représenta un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes <Desc/Clms Page number 61> aliphatiques saturés et/ou par des restes benzyles, et R3 représente in reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle. 26) Preparing compounds of formula EMI60.1 in which Ph represents a phenyl residue substituted by a halogen atom and by a free or substituted hydroxyl group, R1 represents a free hydroxyl group or substituted by an acyl residue, R2 represents a free aminogenic group or mono- or di-substituted by leftovers <Desc / Clms Page number 61> saturated aliphatic and / or with benzyl residues, and R3 represents a lower alkyl residue, in particular a methyl. 27) On prépare des composés de formule EMI61.1 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'nalogène et par un groupe hydroxyle libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, R2 représente un groupe aminogène ou mono- ou di-substitué par des restes cyclo- alcoyliquee. et/ ou par des restes aza-cyclo-alcoyliques et des restes aliphatiques éventuellement saturés ou des restes benzyles, et R3 représente un reste alcoylique inférieur, en particulier un méthyle. 27) Compounds of formula EMI61.1 in which Ph represents a phenyl residue substituted by an halogen atom and by a free or substituted hydroxyl group, R1 represents a free hydroxyl group or substituted by an acyl residue, R2 represents an aminogenic group or mono- or di-substituted by cycloalkyl residues. and / or by aza-cyclo-alkyl residues and optionally saturated aliphatic residues or benzyl residues, and R3 represents a lower alkyl residue, in particular a methyl. 28) On prépare des composés de formule EMI61.2 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe mono- EMI61.3 alcoyl(inférieur)-aminogène, R représente un reste alcoyli- que inférieur, "hal" représente du brome, du chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre <Desc/Clms Page number 62> représente de l'hydrogène. 28) Compounds of formula EMI61.2 wherein R1 represents a free hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, R2 represents a free aminogenic group or a mono- group EMI61.3 (lower) alkylaminogen, R represents a lower alkyl radical, "hal" represents bromine, chlorine or fluorine, and one of the radicals R4 and R5 represents a free hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, and the other <Desc / Clms Page number 62> represents hydrogen. 29) On prépare des composés de formule EMI62.1 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe amiuogène libre ou un groupe mono- alcoyl(.inférieur)-aminogène, R3 représente le reste méthyle ou le reste éthyle, "hal" représente du chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène. 29) Compounds of formula EMI62.1 wherein R1 represents a free hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, R2 represents a free amiuogen group or a mono- (lower) alkyl -aminogen group, R3 represents the methyl residue or the ethyl residue, "hal" represents chlorine or fluorine, and one of the radicals R4 and R5 represents a free hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, and the other represents hydrogen. 30) On prépare des composés de formule EMI62.2 dans laquelle R6 et R7 représentent des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène 31) On prépare des composés de formule EMI62.3 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. 32) On prépare des composés de formule <Desc/Clms Page number 63> EMI63.1 dans laquelle R6 et R7 représentent des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène. 30) Compounds of formula EMI62.2 in which R6 and R7 represent lower alkyl radicals and "hal" represents a halogen atom 31) Compounds of formula EMI62.3 in which R8 represents fluorine or chlorine. 32) Compounds of formula <Desc / Clms Page number 63> EMI63.1 wherein R6 and R7 represent lower alkyl radicals and "hal" represents a halogen atom. 33) On prépare des composés de formule EMI63.2 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. EMI63.3 33) Compounds of formula EMI63.2 in which R8 represents fluorine or chlorine. EMI63.3 34) On prépare lé racémate A du 1-(3'-fluor- 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane. 34) Racemate A of 1- (3'-fluor-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane is prepared. 35) On prépare le racémate A du 1-(3'-chloro- 4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-2-amino-propane. 35) Racemate A of 1- (3'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane is prepared. 36) On prépare 1s forme 1-(-) du 1-(3'-fluoro- 4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane (racémate A). 36) 1s 1 - (-) form of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane (racemate A) is prepared. 37) On prépare les nouveaux composés sous forme libre. 37) The new compounds are prepared in free form. 38) On prépare les nouveaux composés sous la forme de leurs sels. 38) The new compounds are prepared in the form of their salts. II.- A titre de produits industriels nouveaux :- 39) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous I. - et 1) à 38). EMI63.4 II.- As new industrial products: - 39) The compounds obtained by carrying out the process defined under I. - and 1) to 38). EMI63.4 40) Les 1-(Ro-halogéno-phényl)-l-R-2-R'-2alcoyl(inférleur)-6thanps dans lesquels Ro représente un groupe hydroxyle libre ou substitué, R représente un groupe hydroxyle libre ou substitué par un reste acyle, et R' libre représente un groupe aminogène/ou mono- ou di-substitué <Desc/Clms Page number 64> par des restes saturés de caractère aliphatique et/ou par des restes aralcoyliques. 40) 1- (Ro-halo-phenyl) -1R-2-R'-2alkyl (inférleur) -6thanps in which Ro represents a free or substituted hydroxyl group, R represents a hydroxyl group which is free or substituted by an acyl residue, and R 'free represents an aminogenic / or mono- or di-substituted group <Desc / Clms Page number 64> by saturated residues of aliphatic character and / or by aralkyl residues. 41) Les composés de formule EMI64.1 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxy libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxy libre ou substitué par un reste acyle, R représente un groupe aminogène libre ou mono- ou di-substitué par des restes aliphatiques saturés et/ou par des restes benzyles, et R3 représente un reste alcoylique inférieur. 41) Compounds of formula EMI64.1 in which Ph represents a phenyl residue substituted by a halogen atom and by a free or substituted hydroxy group, R1 represents a free hydroxy group or substituted by an acyl residue, R represents a free aminogenic group or mono- or di-substituted by saturated aliphatic residues and / or with benzyl residues, and R3 represents a lower alkyl residue. 42) Les composés de formule EMI64.2 dans laquelle Ph représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène et par un groupe hydroxy libre ou substitué, R1 représente un groupe hydroxy libre ou substitué par un reste acyle, R représente un groupe aminogène mono- ou di-substitué par des restes cyclo- alcoyliques et/ou par des restas aza-cyclo-alcoyliques et des restes aliphatiques éventuellement saturés ou des restes benzyles, et R représente un reste alcoylique in- férieur. 42) Compounds of formula EMI64.2 in which Ph represents a phenyl residue substituted by a halogen atom and by a free or substituted hydroxy group, R1 represents a hydroxy group which is free or substituted by an acyl residue, R represents an aminogenic group mono- or di-substituted by residues cycloalkyl and / or with aza-cyclo-alkyl residues and optionally saturated aliphatic residues or benzyl residues, and R represents a lower alkyl residue. 43) Les composés de formule EMI64.3 <Desc/Clms Page number 65> dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe, inférieur ou un groupe benzoyloxy, EMI65.1 RZ représ/'alÍ> un groupe aminogène libre ou un groupe mono-a.lcdf . \ inférieur)-aminogène, . R3 représente un reste alcoylique Inférieur, "hal" représente du brome, du t chlore ou du fluor, et l'un des restes R4 et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène. 43) Compounds of formula EMI64.3 <Desc / Clms Page number 65> in which R1 represents a free hydroxyl group, a lower group or a benzoyloxy group, EMI65.1 RZ represents / 'alÍ> a free aminogenic group or a mono-a.lcdf group. (lower) -aminogen,. R3 represents a lower alkyl radical, "hal" represents bromine, chlorine or fluorine, and one of the radicals R4 and R5 represents a free hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, and the other represents hydrogen. 4) Les composés de formule. EMI65.2 dans laquelle R1 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, R2 représente un groupe aminogène libre ou un groupe mono- alcoyl(inférieur)-aminogène, R3 représente le reste méthyle ou le reste éthyle, "hal" représente du chlore ou du fluor, et l'un des restes R et R5 représente un groupe hydroxyle libre, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur ou un groupe benzoyloxy, et l'autre représente de l'hydrogène. 4) The compounds of formula. EMI65.2 wherein R1 represents a free hydroxyl group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, R2 represents a free aminogen group or a mono- (lower) alkyl -aminogen group, R3 represents the methyl residue or the ethyl residue, "hal" represents chlorine or fluorine, and one of the residues R and R5 represents a free hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group or a benzoyloxy group, and the other represents hydrogen. 45) Les composés de formule EMI65.3 dans laquelle R6 et R représente des restes alcoyliques inférieurs et "hal" représente un atome d'halogène. <Desc/Clms Page number 66> 45) Compounds of formula EMI65.3 in which R6 and R represents lower alkyl radicals and "hal" represents a halogen atom. <Desc / Clms Page number 66> 46) Les composés de formule EMI66.1 dans laquelle R8 représente du fluor ou du chlore. EMI66.2 46) Compounds of formula EMI66.1 in which R8 represents fluorine or chlorine. EMI66.2 47) Le 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- II' ,' 2-amino-propane. j<, 48) Le 1-(3'-fluoro-4'-.hydroxy-phényl)-1-hydroxy- 2-amino-propane. r 49) Le l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-l''hydroxy" 2-amino-propane. 47) 1- (3'-Fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-II ',' 2-amino-propane. <, 48) 1- (3'-Fluoro-4 '-. hydroxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane. r 49) 1- (3'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -hydroxy-2-amino-propane. 50) Le l-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydrct- 2-isopropylamino-propane. 50) 1- (3'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydrct-2-isopropylamino-propane. 51) Le 1-l5'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-acétoxy 2-amino-propane. 51) 1-15'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-acetoxy 2-amino-propane. 52) Les racémates A des composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51). EMI66.3 53) Le racémate A du 1-(µ'-fluoro-4'-méthoxy- phényl)-1-hydroxy-2-amino-propane. 52) Racemates A of the compounds indicated under 41), 43), 44) and under 47) to 51). EMI66.3 53) Racemate A of 1- (µ'-fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-propane. 54) Les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous forme libre. 54) The compounds indicated under 41), 43), 44) and under 47) to 51), in free form. 55) les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous la forme de leurs sels. 55) the compounds indicated under 41), 43), 44) and under 47) to 51), in the form of their salts. 56) Les composés indiqués sous 41), 43), 44) et sous 47) à 51), sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 56) The compounds indicated under 41), 43), 44) and under 47) to 51), in the form of their therapeutically usable salts. 57) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous forme libre. 57) The compounds indicated under 45) and 46), in free form. 58) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous la forme de leurs sels. <Desc/Clms Page number 67> EMI67.1 58) The compounds indicated under 45) and 46), in the form of their salts. <Desc / Clms Page number 67> EMI67.1 59) Les composés indiqués sous 45) et 46), sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. EMI67.2 60) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-. EMI67.3 59) The compounds indicated under 45) and 46), in the form of their therapeutically usable salts. EMI67.2 60) 1- (3'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-. EMI67.3 2-méthyl-amino-propane. 2-methyl-amino-propane. 61) Le 1-(3'-fluoro-4-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- EMI67.4 2-diéthylamino-propane. 61) 1- (3'-fluoro-4-methoxy-phenyl) -1-hydroxy- EMI67.4 2-diethylamino-propane. 62) Le 1-(3'-fluoro-44-méthoxy-phényl)-l-hydroxy- EMI67.5 2-isobutylamino-propane. 62) 1- (3'-fluoro-44-methoxy-phenyl) -l-hydroxy- EMI67.5 2-isobutylamino-propane. 63) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-cyclohexylamino-propane, EMI67.6 64) Le 1-(3'-chloro-4'.-méthoxy-phé y1) l.hydroxy- 2-N-mthyl-pipéridiny7-4')-amino 7-propane. 63) 1- (3'-chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-cyclohexylamino-propane, EMI67.6 64) 1- (3'-Chloro-4 '.-Methoxy-phe y1) 1.hydroxy-2-N-mthyl-piperidiny7-4') -amino 7-propane. 65) Le 1-(µ'-bromo-%'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- EMI67.7 2-amino-propane. EMI67.8 65) 1- (µ'-bromo -% '- methoxy-phenyl) -1-hydroxy- EMI67.7 2-amino-propane. EMI67.8 66) Le 1-(31-b.-omo-41-méthoxy-phényl)-l-hydroxy-. 66) 1- (31-b.-omo-41-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-. 2-isopyopylam :IJ1o-p.r'opane. 2-isopyopylam: IJ1o-p.r'opane. 67) Le 1-(21-méthoxy-5'-fluoro-phényl)-l-h,,,droxy- 2-amino-papana. 67) 1- (21-methoxy-5'-fluoro-phenyl) -1-h ,,, droxy-2-amino-papana. 68) Le 1-(2'-inéthoxy-5'-fluoro-phônyl)-1-hyàrDxy- 2sopropylamino-propane. 68) 1- (2'-inethoxy-5'-fluoro-phônyl) -1-hyàrDxy-2sopropylamino-propane. 69) Le 1(3'-fluoro-4'-mthoxy-phényl)-lhydroxy- EMI67.9 2-amino-butane. EMI67.10 z) Le l-(3'-fluorc-4'-méthoxy-phéiiyl)-l-hydroxy'- EMI67.11 2-isopropylamino-butane. EMI67.12 69) 1 (3'-fluoro-4'-mthoxy-phenyl) -lhydroxy- EMI67.9 2-amino-butane. EMI67.10 z) 1- (3'-Fluorc-4'-methoxy-pheiiyl) -l-hydroxy'- EMI67.11 2-isopropylamino-butane. EMI67.12 71) Le 1-(3'-iluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-amino-3-mCthyl-butane.. 71) 1- (3'-iluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy-2-amino-3-mCthyl-butane. 72) Le 1-(3'-.fluoro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroy- 2-isopropylamino-3-mé t hyl-.butne . EMI67.13 72) 1- (3 '-. Fluoro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroy-2-isopropylamino-3-methyl-.butne. EMI67.13 73) La forme 1-(-) du 1-(3'-fluoro-4'-méthoxy- EMI67.14 phényl)-1-.hydroxy-2-um.iio-pro,p e de la série A. <Desc/Clms Page number 68> 73) The 1 - (-) form of 1- (3'-fluoro-4'-methoxy- EMI67.14 phenyl) -1-.hydroxy-2-um.iio-pro, p e of the A series. <Desc / Clms Page number 68> 74) Les racémates A des composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 72). 74) Racemates A of the compounds indicated under 40), 42) and under 60) to 72). 75) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74), sous forme libre. 75) The compounds indicated under 40), 42) and under 60) to 74), in free form. 76) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74), sous la forme de leure sels. 76) The compounds indicated under 40), 42) and under 60) to 74), in the form of their salts. 77) Les composés indiqués sous 40), 42) et sous 60) à 74) sous la forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 77) The compounds indicated under 40), 42) and under 60) to 74) in the form of their therapeutically usable salts. 78) Le 1-(3'-chloro-4'-méthoxy-phényl)-1-hydroxy- 2-(4"-méthyl-pipérazino)-propane. 78) 1- (3'-Chloro-4'-methoxy-phenyl) -1-hydroxy- 2- (4 "-methyl-piperazino) -propane. 79) Le composé indiqué sous 78), sous la forme de ses sels thérapeutiquement utilisables. 79) The compound indicated under 78), in the form of its therapeutically usable salts. 80) Les nouveaux composés décrits dans les exemples. 80) The new compounds described in the examples. 81) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, les composés du genre de ceux indiqués sous 41), 43), 44), sous 47) à 54) et sous 56). 81) Pharmaceutical preparations containing, together with a pharmaceutical carrier material, compounds of the kind indicated under 41), 43), 44), under 47) to 54) and under 56). 82) Les préparations pharmaceutiques renfermant:, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, les composés du genre de ceux indiqués sous 45), 46), sous 57) et 59).. , 83) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 40), 42), sous 60) à 75) et sous 77). <Desc/Clms Page number 69> 82) Pharmaceutical preparations containing :, together with a pharmaceutical carrier material, compounds of the kind indicated under 45), 46), under 57) and 59) .., 83) Pharmaceutical preparations containing, together with a pharmaceutical carrier material, compounds of the kind indicated under 40), 42), under 60) to 75) and under 77). <Desc / Clms Page number 69> 84) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec une matière de support pharmaceutique, des composés du genre de ceux indiqués sous 78 et 79). 84) Pharmaceutical preparations containing, together with a pharmaceutical carrier material, compounds of the kind indicated under 78 and 79).
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