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Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation.
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indole répondant à la formule I
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, ainsi que les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
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L'invention concerne également un procède permettant de préparer ces dérivée de l'inaole ainsi que leurs sels, procède selon lequel a) on fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, aveo l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine, on traite les produits de la réaction par des amines de formule II ou IIa
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dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus, puis on élimine un éventuel groupe benzyle, ou b) on traite des amines de formule IIa, représentée ci-dessus, avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine, on fait réagir les produits de la réaction, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, avec le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, puis on élimine le groupe benzyle, ou c) pour préparer le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino -propoxy)
-2- méthyl-indoJe de formule la,
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on réduit le 4-(2-hydroxy-3-loopropylldène-amino-propoxy)-2- méthyl-indole de tormule III
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et, le cas échéant, on transforme les composes obtenus en leurs sels par réaction avec des aoides minéraux ou organiques.
Le procédé de préparation des nouveaux composés de formule I et de leurs sels peut être exécuté par exemple, comme suit! a) on met en jeu le 4-hydroxy-2-méthyl-indole sous forme d'un sel alcalin ou d'ammonium, de préférence sous forme de sel de sodium. A cet effet, on l'introduit dans une solution équi- moléculaire d'un hydroxyde alcalin ou d'ammoniac dans de l'eau, un alcanol inférieur, un mélange de dioxanne et d'eau etc., ou bien on le traite par une quantité équimoléculaire d'un alcoolate, d'un amidure ou d'un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique.inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.
Une autre variante de ce procédé consiste à évaporer à siccité une solution alcoolique d'un sel alcalin du 4-hydroxy-2-méthyl- indole et à auspendre le résidu dans un solvant organique inerte, tel que le diméthoxyéthane. On traite ensuite la solution ou suspension ainsi obtenue par 1 à 5 équivalents d'épichlorhydrine ou d'épibromhydrine et l'on agite le mélange réactionnel pendant un certain temps, par exemple de 10 à 24 neures environ, à la tempé- rature ordinaire. En milieu alcalin, le 4-hydroxy-2-méthyl-indole est extrêmement sensible à l'oxydation; c'est pourquoi il faut veiller à opérer en l'absence complète d'oxygène. Les modes opératoires décrits ci-dessus sont donc réalisés, de préférence, en atmosphère d'azote.
Pour terminer le traitement, on peut répartir le mélange réactionnel plusieurs fois, en agitant, entre de l'eau et un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, puis séparer les phases
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organiques, les sécher (par exemple, sur du sulfate de magnésium) et évaporer le solvant.
On chauffe les produits obtenus avec des amines de formule II ou IIa à une température de 40 à 120 , pendant 10 à 25 heures envieon. Il peut s'avérer avantageux d'ajouter un agent accepteur d'acides, par exemple une base minérale, par exemple des carbonates alcalins tels que le carbonate de potas- sium, une base organique tertiaire telle que la pyridine, la triéchylamine etc., ou encore un excès de l'amine mise en jeu; une telle adjonction n'est cependant pas nécessaire.
Si l'on emploie comme amine un composé de formule II, c'est à dire 1'isopropylamine ou la butylamine tertiaire, leur bas point d'ébullition nécessite d'opérer dans un solvant organique inerte à point d'ébullition plus élevé, par exempleYun éther cyclique tel que le dioxanne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, etc., et /ou dans un récipient à pression. Si l'on emploie comme amine un composé de formule IIa, c'est-à-dire la N-benzyl-isopropylamine ou la N-benzyl-tert- butylamine, on peut uffectuer la réactlon à la pression normale et sans solvant ; onopère, de préférence, dans un Ether cyclique tel que le dioxanne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène etc.
Quand la réaction est achevée, on peut, par exemple, évaporer le mélange réactionnel à siccité, répartir en agitant le résidu entre une solution auqueuse d'un acide, par exemple l'acide tartrique normal, et un solvant organique non miscible à l'eau, tel que l'acétate d'éthyle; on recueille la phase aqueuse acide, on la rend alcaline, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin, on reprend les produits basiques libérés par un solvant organique approprié, par exemple par un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, et finalement, on sèche la phase organique et on l'évapore nous pression réduite.
Pour éliminer un groupe benéyle éventuel, on peut, par exemple, soumettre le composé à une hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium dans un solvant organique appropria, tel
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que l'acétate d'éthyle, l'éthanol etc. L'hydrogenation terminée, on peut achever le traitement en éliminant le catalyseur par filtration et en évaporant le filtrat à siccité. b) On chauffe une amine de formule IIa, c'est-à-dire la N-benzyl- isopropylamine ou la N-benzyl-tert-butylamine, avec 1.'épichlor- hydrine ou l'épioromhydrine à une température de 40 à 120 , pendant 1 à 24 heures environ ; opère, de préférence, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.
Il peut s'avérer avantageux d'ajouter un agent accepteur d'acides, par exemple une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la triéthyl- amine, ou une base minérale telle que des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium; une telle adjonction n'est cependant pas nécessaire. Pour terminer le traitement, on peut par exemple évaporer le solvant et distiller le résidu, c'est-à- dire le produit de la réaction, sous vide poussé.
On traite le produit ainsi obtenu avec le 4-hydroxy-2- méthyl-indole en milieu alcalin. Comme ce composé est extrêmement sensible à l'oxydation sous ces conditions, il faut veiller à opérer en l'absence complète d'oxygène. Aussi, les modes opéra- toire décrits ci-dessous sont effectués, de préférence, en atmosphère d'azote. On met en Jeu le 4-hydroxy-2-méthyl-indole sous forme d'un sel alcalin ou d'ammonium, de préférence sous forme de sel de sodium.
A cet effet, on l'introduit dans une solu- tion équimoléculaire d'un hydroxyde alcalin ou d'ammoniac dans de l'eau, un alcanol inférieur, un mélange de dioxanne et d'eau etc., ou bien on le traite avec la quantité équimoléculaire d'un alcoolate, d'un amidure ou d'un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Une autre variante du procède consiste à préparer une solution alcoolique d'un sel alcalin du 4-hydroxy-2-méthyl-indole, à évaporer cette solu- tion à siccité et à suspendre le résidu dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthoxyéthane.
On traite la solution ou suspension du sel du 4- hydroxy- 2-méthyl-indole ainsi obtenue par 1 à 3 équivalents du produit préparé ci-dessus par réaction de l'épichlorhydrine ou de l'épibromhydrine avec l'amine de formule IIa; on agite le mélange pendant quelque temps, par exemple de 20 à 24 heures, à une
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température de 20 à 50 environ. Pour terminer le traitement, on peut répartir le mélange réactionnel entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, séparer la phase organique et l'extraire par une solution aqueuse d'un acide;, par exemple de l'acide tartrique normal.
A partir de la phase aqueuse acide, on libère les produits basiques au moyen d'alcali et on les reprend dans un solvant organique inerte non miscible à l'eau, par exemple de l'acétate d'éthyle.
Pour éliminer le groupe benzyle, on peut soumettre le composé à une hydrogénation en présence d'un catalyseur appro- prié, tel que le palladium, dans de l'acétate d'éthyle, dans un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol,ou dans un autre solvant organique inerte. L'hydrogénation terminée, on achève le traitement séparant le catalyseur par filtration et en évaporant le filtrat à siccité. c) Pour réduire l'imirie de formule III on peut soumettre, pr exemple, le composé à une hydrogénation en présence d'un catalyseur métallique approprié tel que le palladium, le platine ou le nickel de Raney, dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcanol inférieur comme le méthanol, ou dans de l'acétate d'éthyle etc.
L'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, ce qui donne le composé de formule la comme résidu.
Une autre variante du procédé consiste à reprendre l'imine de formule III dans le méthanol, l'éthanol ou dans un autre solvant inerte et à ajouter par portions du boro-hydrure de sodium .solide. Quand la réduction est achevée, on répartit en secouant le compose entre de l'eau et un solvant organique inerte non miscible à l'eau, tel que le chlorure de méthylène, et on évapore la phase organique à siccité, ce qui donne le composé de formule la comme résidu.
On peut purifier selon des méthodes connues les dérivés de l'indole de formule I ainsi obtenus, soit sous forme de bases libres, soit sous forme de leurs sels, par exemple par cristallisation dans des solvants appropries, tels
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que l'acétate d'éthyle, des alcanols inférieurs etc.. Les composés sont des substances cristallisées qui s'avèrent pratique- ment insolubles dans l'eau; par contre, ils sont modérément solubles ou bien solubles dans la plupart des solvants organiques et dans les solutions aqueuses d'acides organiques ou minéraux.
Ils donnent, en général, des colorations caractéristiques avec le réactif de Keller (acide acétique cristallisable contenant du chlorure ferrique et de l'acide sulfurique concentré) et avec le réactif de Van Urk (p-diméthylamino-benzaldéhyde et acide sulfu- rique dilué).
Ils forment des sels stables, en général solubles dans l'eau, avec les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydri- que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc., ou avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique., 1'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide benzolque, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éth?ne-sulfonique ou l'acide p-oluène- sulfonique, l'acide N-cyclohexylsulfamique etc.; la préparation de ces sels fait également partie de la présente invention.
Le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, employé comme produit de départ, peut être préparé comme suit:
On transforme l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique en son chlorure et celui-ci en diméthylamide correspondant ; on réduit l'amide en 4-benzyloxy-2-diméthylaminométhyl-indole au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium et l'on quater- nise le composé ainsi obtenu en faisant agir un halogénure de méthyle. En chauffant 1e composé quaternaire avec une solution aqueuse de cyanure de sodium, on obtient le 2-cyanométhyl-4- benzyloxy-indole qu'on hydrolyse ensuite en acide correspondant; on décarboxyle l'acide et on élimine le groupe benzyle par hydro- génolyse.
On peut aussi transformer le 4-benzyloxy-2-diméthylamino- méthyl-indole directement en 4-hydroxy-2-méthyl-indole par hydrogénation.
Pour préparer le 4-(2-hydroxy-3-isopropylidène-amino- propoxy)-2-méthyl-indole de formule III, on procède par exemple de la Manière exposée ci-dessous:
On fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, en milieu alcalin et en absence d'oxygène, avec l'épichlorhydrine ou l'épi- bromhydrine, on condense les produits bruts ainsi obtenus avec
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la bonzylamine et on élimine, b partiJ ditt-3-bnrrartino-2- hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole obtenu, le groupe bonzyle au
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moyen d'hydrogène active cazaiyzique nz,, par exemple aans un alcanol inférieur aur un catalyseur au palladium, à une tempéra- ture légèrement élevée, on opère avantageusement en présence d'au moins un équivalent d'un acide, de préférence l'acide tar- trique.
On chauffe ensuite le 4-(>amino-2-hydroxy-propoxy)-2- méthyl-indolo ainsi obtenu aveo de l'acétone.
Les nouveaux dérivés de l'indole de formule I, o'est-
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à-dire le 4-(2-hydroay-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-indole et le 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamîno-propoxy)-2-métl4yl-indole, se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent donc être employés comme médicaments. C'est ainsi que sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément, ils inhibent l'action stimulante que l'adrénaline exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés aux chats et aux chiens narootisés, ils inhibent fortement la tachycardie et la baisse de la pression sanguine provoquées par l'isopréna- line. Les composés exercent donc un effet de blocage marqué sur les récepteurs µ-adrénergiques.
Ils présentent, en outre, un rapport particulièrement favorable entre l'action de blocage ss- adrénergique et l'effet inotrope négatif. Les nouveaux composés peuvent donc être empolyés; en particulier, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particu- lier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercynétique, de la sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophie musculaire, ainsi que pour le traitement prophyl- actique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachy- cardies. La dose journalière moyenne sera comprise entre 0,5 et 50 mg.
Les nouveaux composés de formule I, respectivement leur sels solubles dans l'eau et acceptables du point de vue physio- logique, peuvent donc être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'ad- ministration par la voie orale, entérale ou parentérale, telles que des comprimés, des dragées, des sirops, des suppositoires, des préparations injectables etc..
Outre les excipients minéraux ou
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organiquea uauela, indifférents du point de vue pharasoologique, tels que le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique. l'eau, dea alcools, des huiles naturelles ou durcies et dea oirea etc., ces préparations peuvent aussi oontenir dea agents de oonserva- tion, des stabilisante, dea mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulcorante ou dea colorants; des aromatisanta eto., appropriés.
Lea exemples suivants doivent servir à Illustrer l'in- vention, sans en limiter aucunement la portée; les températures sont indiquées en degrés oentigrades, non corrigées.
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EXEMPLE lt .. ¯ 4-(2-hydroxy-3-isopropylswino-propoxy)-2-méthylindole.
En opérant en atmosphère d'azote, on ajoute 11,6 g de 4- hydroxy-2méthyl-indole, puis 12,4 ml d'épichlorhydrine à une solu- tion de 3,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau, solution qu'on maintient sous agitation. On continue d'agiter pendant 24 heures à la température ordinaire, on extrait le mélange réactionnel à 4 re- prises avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits organi- ques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore la phase organique sous pression réduite.
On reprend le résidu dans 150 ml de dioxanne et 50 ml d'iso- propylamine et l'on chauffe à l'ébullition pendant 6 heures. On éva- sous pore à siccité 7 pression réduite, on répartit le résidu 4 fois, en agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse normale d'acide tartrique, on réunit les phases aqueuses acides et on traite par de la soude caustique 5N jusqu'à réaction alcaline. On agite la solution alcaline 6 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu huileux épais, qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle; le composé mentionné dans le titre fond à 95-97 .
Réaction colorée de Keller (0,2 mg) : violet-gris.
Réaction colorée de Van Urk (1 mg) : Le 4-hydroxy-2-méthyl-indole, employé comme produit de départ, fond à 112-115 après cristallisation dans un mélange de par hydrogénation benzène et d'acétate d'éthyle. On l'obtient / ou 4-benzyloxy-
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2-diméthylaminométhyl-indole (point de fusion 117- .1200# druaea après cristallisation dans le benzène) en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur alumine.
EXEMPLE 2: 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthylindole.
On procède comme il a été décrit à l'exemple 1, mais en
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employant de l'épibromhydrlne au lieu d'épiohlorhydrine. On obtient le compose mentionne dana le titre, qui n'avère identiquo à celui préparé selon le procédé décrit à l'exemple 1; point de fusion 95-97 , après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 3;
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-(2-hydraxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-métrylindole.
En opérant sous atmosphère d'azote et en agitant, on ajoute
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il,6 g de 4-hydruxy-2-méthyl-indole, puis 12,4 ml d'épichlorhydrine une solution de 3,1 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'eau. On asile pendant 24 heures à la température ordinaire, on extrait le mélange réactionnel à 4 reprises avec du chlorure de méthylène, on réunit les extraits organiques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant 7 pression réduite. On reprend 14,6 g du résidu à demi-cristallisé dans 100 ml de dioxanne et 21 g de tert.- butylamine et l'on chauffe à l'ébullition pendant 16 heures.
On évapore à siccité à pression réduite, on répartit le résidu 4 fois, en agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide tar- trique normale et on traite les phases aqueuses acides réunies par de la soude caustique 5N jusqu'à réaction alcaline. On extrait la solution alcaline 4 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésiumeton évapore le solvant à pression réduite. On reprend le résidu huileux dans du benzène con- tenant 1% de méthanol, on filtre la solution à travers une colonne contenant 150 g d'alumine, on évapore le filtrat et on cristallise dans l'acétate d'éthyle le composé mentionné dans le titre.
Il fond à 131-133 ; réaction colorée de Keller (0,2 mg): violet; réaction colorée de Van Urk (1 mg) : rouge.
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EXEMPLE 4 :
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4-(2-hydroxy-3-tort.butylaminopropoxy)-2-méthyl-lndole.
On opère selon le procédé décrit à l'exemple 3, mais en ployant l'épibromhydrine au lieu d'épichlorhydrine. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, qui s'avère identique à ce- lui qu'on a préparé selon l'exemple 3. Il fond à 131-133 , après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 5: 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.
Conformément au procédé déorit à l'exemple 1, on fait réagir le 4-hydroxy-2-méthyl-indole aveo l'égichlorhydrine dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, en atmosphère d'azote, et on chauffe le produit de la réaction avec la N-benzyl-isopropylamine dans le dioxanne à J'ébullition, au roflux, pendant 6 heures. On traite le mélange réactionnel comme il a été ttécrit à l'exemple 1, on dissout 15 g du produit ainsi obtenu dans 200 ml de méthanol et on soumet à l'hydrogénation en présence de 4 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur alumine, en opérant à la température ordinaire.
Quand l'absorption d'hydrogène est achevée, on sépare le catalyseur par filtration, on sous évapore le filtrat à siccité/ pression raduite et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 95-97 . identique à celui qu'on a préparé selon le procédé de l'exemple 1.
EXEMPLE 6:
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4-(2-hydroxy-3-tat.butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.
On opère selon le procédé décrit à. l'exemple 5, mais en mettant en jeu la N-benzyl- tert. -butylamine au lieu de N-benzyl- isopropylamine. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, identique à celui qu'on a préparé selon l'exemple 3 ; il fond à 131- 133 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 7 :
4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)2-méthyl-indole.
On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 24 heures, un mélange de 18,4 g d'épichlorhydrine et de 29,8 g de N-benzyl-isopropyl- amine dans 100 ml de benzène. On évapore ensuite le solvant et on sous distille le résidu / vide poussé. Le produit formé bout à 107-110 /
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0,03 mm Hg. On introduit 14,6 g du produit distillé dans une solution
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de 7,3 g de 4-hydroxy-2-méthyl-indole et de 2,25 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau, solution dans laquelle on fait barboter un courant d'azote. On agite à 40 pendant 24 heures, on extrait le mélange réactionnel à 4 reprises par du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore la phase organique / pression réduite.
On répartit le résidu 3 fois, en agitant, entre de l'acétate d'éthyle et une solu- tion aqueuse normale d'acide tartrique et on ajoute de la soude caus- tique aux phases acides réunies jusqu'à réaction alcaline. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du carbonate :de potassium, on y ajoute 1 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon actif et on agite avec de l'hydrogène jusqu'à ce que l'absorb- tion d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on re évapore le filtrat à siccité et 1'on/cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 95-97 ; il s'avère identique à celui qu'on a préparé selon le procédé de l'exemple 1.
Au lieu de l'épichlorhydrine, on peut également utiliser l'épi- bromhydrine comme corps de départ.
EXEMPLE 8:
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4-(?-hYdrOXY-J-tet.butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.
On opère selon le procédé décrit à l'exemple 7, mais en mettant en jeu la N-banzyl- tert.-butylamine au liou de N-benzyl- lsopropylamine. On obtient ainsi le composé mentionné dans le titre, fondant à 131-133 ; il s'avère idcntique à celui qu'on a préparé selon le procédé décrit à l'exemple 3.
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EXEMPLE 9 :
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4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-mëthyl-indole On dissout 1,22 g de +-(2-i:;,dror.y-3-isopropylidène- amino-propoxy)-2-méthyl-indole dans 30 ml de méthanol et on agite avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On sépare le catalyseur par filtration, on lave convena- blement au méthanol et on concentre le filtrat jusqu'au début de la cristallisation. On obtient ainsi le compnsé cité dans le titre, qui s'avère identique à celui préparé selon le procédé de l'exemple 1 ; fond à 95-97 après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Pour préparer le produit de départ, on peut par exemple procéder de la manière suivante : . En opérant sous atmosphère d'azote, on agite pendant plusieurs heures à la température ordinaire, une solution de 1,075 g d'hydroxyde de sodium et de 3,5 g de 4-hydroxy-2-méthyl- indole dans l'eau avec 3,15 ml d'épichlorhydrine, on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organi- que sur du sulfate de magnésium, on évapore et on chauffe le résidu à demi-cristallisé avec de la benzylamine. On obtient ainsi le 4-(3-benzylamlno-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole sous forme d'une mousse amorphe que l'on reprend ensuite, sans autre purification,par le méthanol.
On agite avec de l'hydrogène en préaence de palladium, afin d'éliminer le groupe benzyle, on élimine le catalyseur et on évapore le solvant, ce qui donne le 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-indole sous forme d'une huile incolore; on soumet le produit brut ainsi obtenu à la réaction suivante sans autre purification.
On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 15 heures
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1,01 g de 4-(>amino-2-hydroxy-propoxy)-2-méthyl-inàoàe avec 30 ml d'acétone. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité. On obtient ainsi, comme résidu, le 4-(2-hydroxy-3-
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loopropylidéne-amino-propoxy)-2-méthyl-indole que l'on utilise, sans autre purification, comme corps de départ dans la réduction décrite ci-dessus.
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Exemple de composition pharmaceutique: comprimés 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-2-
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<tb> méthyl-indole <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyvinyl-pyrrolidone <SEP> 0,004 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 0,010 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> diméthyl-silicone <SEP> 0,0005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 6000 <SEP> 0,0015
<tb>
<tb>
<tb> Pour <SEP> un <SEP> comprimé <SEP> pesant <SEP> 0,160 <SEP> g
<tb>
Au lieu des 0.005 g de 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-méthyl-indole on peut aussi utiliser 0,005 g de
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-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-2-méthyl-indole.
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New indole derivatives and their preparation.
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The present invention relates to novel indole derivatives corresponding to formula I
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in which R represents a hydrogen atom or the methyl group, as well as the salts which these compounds form with mineral or organic acids.
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The invention also relates to a process for preparing these inaole derivatives as well as their salts, process according to which a) the 4-hydroxy-2-methyl-indole is reacted, in an alkaline medium and in the absence of oxygen, with epichlorohydrin or epibromhydrin, the reaction products are treated with amines of formula II or IIa
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in which R has the meaning given above, then a possible benzyl group is removed, or b) the amines of formula IIa, represented above, are treated with epichlorohydrin or epibromhydrin, the products of the reaction, in an alkaline medium and in the absence of oxygen, with 4-hydroxy-2-methyl-indole, then the benzyl group is removed, or c) to prepare 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino -propoxy )
-2- methyl-indoJe of formula la,
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Formula III 4- (2-hydroxy-3-loopropylldene-amino-propoxy) -2-methyl-indole is reduced
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and, where appropriate, the compounds obtained are converted into their salts by reaction with inorganic or organic aoides.
The process for preparing the new compounds of formula I and their salts can be carried out, for example, as follows! a) 4-hydroxy-2-methyl-indole is brought into play in the form of an alkali or ammonium salt, preferably in the form of the sodium salt. For this purpose, it is introduced into an equicolecular solution of an alkali hydroxide or ammonia in water, a lower alkanol, a mixture of dioxane and water etc., or it is treated with an equimolecular amount of an alkali metal alcoholate, amide or hydride in an organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
Another variant of this process consists in evaporating to dryness an alcoholic solution of an alkaline salt of 4-hydroxy-2-methylindole and in hanging the residue in an inert organic solvent, such as dimethoxyethane. The solution or suspension thus obtained is then treated with 1 to 5 equivalents of epichlorohydrin or epibromhydrin and the reaction mixture is stirred for a period of time, for example about 10 to 24 neures, at room temperature. In alkaline medium, 4-hydroxy-2-methyl-indole is extremely sensitive to oxidation; this is why care must be taken to operate in the complete absence of oxygen. The procedures described above are therefore preferably carried out in a nitrogen atmosphere.
To complete the treatment, the reaction mixture can be distributed several times, with stirring, between water and an organic solvent immiscible with water, for example a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, then the phases are separated.
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organic, dry them (for example, over magnesium sulfate) and evaporate the solvent.
The products obtained are heated with amines of formula II or IIa at a temperature of 40 to 120 for 10 to 25 hours envy. It may be advantageous to add an acid acceptor, for example an inorganic base, for example alkali carbonates such as potassium carbonate, a tertiary organic base such as pyridine, triechylamine etc., or else an excess of the amine involved; however, such an addition is not necessary.
If a compound of formula II, i.e. isopropylamine or tertiary butylamine, is employed as the amine, their low boiling point requires operation in an inert organic solvent with a higher boiling point, for example example: A cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, etc., and / or in a pressure vessel. If a compound of formula IIa, ie N-benzyl-isopropylamine or N-benzyl-tert-butylamine, is employed as the amine, the reaction can be carried out under normal pressure and without solvent; it is preferably carried out in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, etc.
When the reaction is complete, one can, for example, evaporate the reaction mixture to dryness, distribute with stirring the residue between an aqueous solution of an acid, for example normal tartaric acid, and an organic solvent immiscible with the acid. water, such as ethyl acetate; the acidic aqueous phase is collected, it is made alkaline, for example by means of an aqueous solution of an alkali metal hydroxide, the basic products released are taken up with a suitable organic solvent, for example with a chlorinated hydrocarbon such as chloride of methylene, and finally, the organic phase is dried and evaporated under reduced pressure.
To remove an optional benéyl group, it is possible, for example, to subject the compound to hydrogenation in the presence of a palladium catalyst in an appropriate organic solvent, such as
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as ethyl acetate, ethanol etc. When the hydrogenation is complete, the treatment can be completed by removing the catalyst by filtration and evaporating the filtrate to dryness. b) An amine of formula IIa, that is to say N-benzyl-isopropylamine or N-benzyl-tert-butylamine, is heated with epichlorohydrin or epioromhydrin to a temperature of 40 to 120, for about 1 to 24 hours; preferably operates in an inert organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
It may prove to be advantageous to add an acid acceptor, for example a tertiary organic base such as pyridine or triethylamine, or an inorganic base such as alkali carbonates such as potassium carbonate; however, such an addition is not necessary. To complete the treatment, it is possible, for example, to evaporate the solvent and distill off the residue, that is to say the product of the reaction, under high vacuum.
The product thus obtained is treated with 4-hydroxy-2-methyl-indole in an alkaline medium. As this compound is extremely sensitive to oxidation under these conditions, care must be taken to operate in the complete absence of oxygen. Also, the procedures described below are preferably carried out in a nitrogen atmosphere. The 4-hydroxy-2-methyl-indole is used in the form of an alkali or ammonium salt, preferably in the form of the sodium salt.
For this purpose it is introduced into an equimolecular solution of an alkali hydroxide or ammonia in water, a lower alkanol, a mixture of dioxane and water etc., or it is treated with the equimolecular amount of an alkali metal alcoholate, amide or hydride in an inert organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene. Another variant of the process consists in preparing an alcoholic solution of an alkaline salt of 4-hydroxy-2-methyl-indole, in evaporating this solution to dryness and in suspending the residue in an inert organic solvent, for example dimethoxyethane. .
The solution or suspension of the salt of 4-hydroxy-2-methyl-indole thus obtained is treated with 1 to 3 equivalents of the product prepared above by reaction of epichlorohydrin or of epibromhydrin with the amine of formula IIa; the mixture is stirred for some time, for example 20 to 24 hours, at a
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temperature from 20 to 50 approximately. To complete the treatment, the reaction mixture can be distributed between water and an inert organic solvent immiscible with water, for example a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, the organic phase separated and extracted with a aqueous solution of an acid ;, for example normal tartaric acid.
The basic products are released from the acidic aqueous phase by means of alkali and taken up in an inert organic solvent immiscible with water, for example ethyl acetate.
To remove the benzyl group, the compound can be subjected to hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, such as palladium, in ethyl acetate, in a lower alcohol such as methanol or ethanol, or in another inert organic solvent. The hydrogenation completed, the treatment separating the catalyst is completed by filtration and evaporating the filtrate to dryness. c) To reduce the imitation of formula III, the compound can be subjected, for example, to hydrogenation in the presence of a suitable metal catalyst such as palladium, platinum or Raney nickel, in an inert organic solvent, by example in a lower alkanol such as methanol, or in ethyl acetate etc.
When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to give the compound of formula la as a residue.
Another variant of the process consists in taking up the imine of formula III in methanol, ethanol or in another inert solvent and in adding in portions solid sodium borohydride. When the reduction is complete, the compound is distributed by shaking between water and an inert organic solvent immiscible with water, such as methylene chloride, and the organic phase is evaporated to dryness, to give the compound. of formula la as residue.
The indole derivatives of formula I thus obtained can be purified according to known methods, either in the form of free bases or in the form of their salts, for example by crystallization in suitable solvents, such as
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as ethyl acetate, lower alkanols etc. The compounds are crystalline substances which are found to be practically insoluble in water; on the other hand, they are moderately soluble or else soluble in most organic solvents and in aqueous solutions of organic or inorganic acids.
They generally give characteristic colorings with Keller's reagent (crystallizable acetic acid containing ferric chloride and concentrated sulfuric acid) and with Van Urk's reagent (p-dimethylamino-benzaldehyde and dilute sulfuric acid). .
They form stable salts, usually soluble in water, with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid etc., or with organic acids, such as oxalic acid., fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzolic acid, methanesulfonic acid, eth? ne-sulfonic acid or p-oluenesulfonic acid, l N-cyclohexylsulfamic acid etc .; the preparation of these salts is also part of the present invention.
4-Hydroxy-2-methyl-indole, used as a starting material, can be prepared as follows:
4-Benzyloxy-indole-2-carboxylic acid is converted to its chloride and the latter to the corresponding dimethylamide; the amide is reduced to 4-benzyloxy-2-dimethylaminomethylindole using lithium aluminum double hydride and the resulting compound is quaternized by reacting a methyl halide. By heating the quaternary compound with an aqueous solution of sodium cyanide, 2-cyanomethyl-4-benzyloxy-indole is obtained which is then hydrolyzed to the corresponding acid; the acid is decarboxylated and the benzyl group is removed by hydrogenolysis.
It is also possible to convert 4-benzyloxy-2-dimethylamino-methyl-indole directly into 4-hydroxy-2-methyl-indole by hydrogenation.
To prepare 4- (2-hydroxy-3-isopropylidene-amino-propoxy) -2-methyl-indole of formula III, the procedure is for example set out in the manner described below:
The 4-hydroxy-2-methyl-indole is reacted, in an alkaline medium and in the absence of oxygen, with epichlorohydrin or epibromhydrin, the crude products thus obtained are condensed with
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bonzylamine and removing, b partiJ ditt-3-bnrrartino-2-hydroxy-propoxy) -2-methyl-indole obtained, the bonzyl group at
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means of active hydrogen cazaizique nz ,, for example in a lower alkanol or a palladium catalyst, at a slightly elevated temperature, the operation is advantageously carried out in the presence of at least one equivalent of an acid, preferably the acid. tartrate.
The 4 - (> amino-2-hydroxy-propoxy) -2-methyl-indolo thus obtained is then heated with acetone.
The new indole derivatives of formula I, o est-
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i.e. 4- (2-hydroay-3-isopropylamino-propoxy) -2-methyl-indole and 4- (2-hydroxy-3-tert.-butylamîno-propoxy) -2-metl4yl-indole, are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as drugs. Thus, on the isolated atrium of the spontaneously beating guinea pig, they inhibit the stimulating action that adrenaline exerts on the frequency and amplitude of contractions. Administered to narootized cats and dogs, they strongly inhibit tachycardia and the drop in blood pressure caused by isoprenaline. The compounds therefore exert a marked blocking effect on the µ-adrenergic receptors.
They also exhibit a particularly favorable relationship between the ss-adrenergic blocking action and the negative inotropic effect. The new compounds can therefore be empolyzed; in particular, for the prophylactic and curative treatment of coronary heart disease, in particular of angina pectoris, for the treatment of hypercynetic cardiac syndrome, of subvalvular aortic stenosis with muscular hypertrophy, as well as for the prophylactic treatment - active and curative of heart rhythm disturbances and tachy- cardias. The average daily dose will be between 0.5 and 50 mg.
The novel compounds of formula I, respectively their water-soluble and physiologically acceptable salts, can therefore be used as medicaments, either alone or in medicamentous forms suitable for administration by the drug. oral, enteral or parenteral route, such as tablets, dragees, syrups, suppositories, injectables, etc.
In addition to mineral excipients or
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organiquea uauela, indifferent from the pharasoological point of view, such as lactose, starch, talc, stearic acid. water, alcohols, natural or hardened oils and blackberries etc., these preparations may also contain preservatives, stabilizers, wetting agents, dissolving aids, sweeteners or coloring agents; suitable aromatisanta eto.
The following examples should serve to illustrate the invention, without in any way limiting its scope; temperatures are given in degrees oentigrade, uncorrected.
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EXAMPLE 1 ¯ 4- (2-hydroxy-3-isopropylswino-propoxy) -2-methylindole.
Working in a nitrogen atmosphere, 11.6 g of 4-hydroxy-2methyl-indole are added, then 12.4 ml of epichlorohydrin to a solution of 3.1 g of sodium hydroxide in 150 ml of sodium hydroxide. water, solution which is kept under stirring. Stirring is continued for 24 hours at room temperature, the reaction mixture is extracted 4 times with methylene chloride, the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate and the organic phase evaporated. under reduced pressure.
The residue is taken up in 150 ml of dioxane and 50 ml of isopropylamine and the mixture is heated to the boil for 6 hours. The mixture is evaporated to dryness at reduced pressure, the residue is distributed 4 times, with stirring, between ethyl acetate and a normal aqueous solution of tartaric acid, the acidic aqueous phases are combined and treated with water. 5N caustic soda until alkaline reaction. The alkaline solution is stirred 6 times with methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. A thick oily residue is thus obtained, which is crystallized from ethyl acetate; the title compound melts at 95-97.
Keller color reaction (0.2 mg): violet-gray.
Van Urk color reaction (1 mg): 4-hydroxy-2-methyl-indole, used as the starting material, melts at 112-115 after crystallization from a mixture of benzene and ethyl acetate by hydrogenation. We get it / or 4-benzyloxy-
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2-dimethylaminomethyl-indole (melting point 117- .1200 # druaea after crystallization from benzene) in the presence of a 5% palladium on alumina catalyst.
EXAMPLE 2: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-methylindole.
The procedure is as described in Example 1, but in
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using epibromhydrin instead of epiohlorohydrin. The compound mentioned in the title is obtained, which is not identiquo to that prepared according to the process described in Example 1; melting point 95-97, after crystallization from ethyl acetate.
EXAMPLE 3;
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- (2-hydraxy-3-tert.butylamino-propoxy) -2-metrylindole.
Working under a nitrogen atmosphere and stirring, one adds
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11, 6 g of 4-hydruxy-2-methyl-indole, then 12.4 ml of epichlorohydrin a solution of 3.1 g of sodium hydroxide in 150 ml of water. Aspirated for 24 hours at room temperature, the reaction mixture was extracted 4 times with methylene chloride, the organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. 14.6 g of the semi-crystallized residue are taken up in 100 ml of dioxane and 21 g of tert-butylamine and the mixture is boiled for 16 hours.
The mixture is evaporated to dryness at reduced pressure, the residue is distributed 4 times, with stirring, between ethyl acetate and a solution of normal tartaric acid and the combined acidic aqueous phases are treated with 5N caustic soda. until alkaline reaction. The alkaline solution is extracted 4 times with methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off at reduced pressure. The oily residue is taken up in benzene containing 1% methanol, the solution is filtered through a column containing 150 g of alumina, the filtrate is evaporated and the compound mentioned in paragraph 3 is crystallized from ethyl acetate. title.
It melts at 131-133; Keller's color reaction (0.2 mg): violet; Van Urk color reaction (1 mg): red.
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EXAMPLE 4:
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4- (2-hydroxy-3-tort.butylaminopropoxy) -2-methyl-lndole.
The operation is carried out according to the process described in Example 3, but by folding epibromohydrin instead of epichlorohydrin. The title compound is thus obtained, which turns out to be identical to that which was prepared according to Example 3. It melts at 131-133, after crystallization from ethyl acetate.
EXAMPLE 5: 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-methyl-indole.
In accordance with the process described in Example 1, 4-hydroxy-2-methyl-indole is reacted with aegichlorohydrin in an aqueous solution of sodium hydroxide, under a nitrogen atmosphere, and the product of the solution is heated. reaction with N-benzyl-isopropylamine in boiling dioxane, with roflux, for 6 hours. The reaction mixture is treated as described in Example 1, 15 g of the product thus obtained are dissolved in 200 ml of methanol and subjected to hydrogenation in the presence of 4 g of a 5% palladium catalyst. on alumina, operating at ordinary temperature.
When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness / radiant pressure and the residue is crystallized from ethyl acetate. This gives the compound mentioned in the title, melting at 95-97. identical to that which was prepared according to the process of Example 1.
EXAMPLE 6:
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4- (2-hydroxy-3-tat.butylamino-propoxy) -2-methyl-indole.
The operation is carried out according to the method described in. Example 5, but involving N-benzyl-tert. -butylamine instead of N-benzyl-isopropylamine. The compound mentioned in the title is thus obtained, identical to that which was prepared according to Example 3; it melts at 131-133 after crystallization from ethyl acetate.
EXAMPLE 7:
4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) 2-methyl-indole.
A mixture of 18.4 g of epichlorohydrin and 29.8 g of N-benzyl-isopropyl-amine in 100 ml of benzene is heated to boiling under reflux for 24 hours. The solvent is then evaporated off and the residue is distilled off / high vacuum. The product formed boils at 107-110 /
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0.03 mm Hg. 14.6 g of the distilled product are introduced into a solution
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7.3 g of 4-hydroxy-2-methyl-indole and 2.25 g of sodium hydroxide in 50 ml of water, a solution in which a stream of nitrogen is bubbled. Stirred at 40 for 24 hours, the reaction mixture is extracted 4 times with methylene chloride, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and the organic phase is evaporated / reduced pressure.
The residue is distributed 3 times, with stirring, between ethyl acetate and a normal aqueous solution of tartaric acid and sodium hydroxide is added to the combined acid phases until the reaction is alkaline. Extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over potassium carbonate, 1 g of a 5% palladium on activated carbon catalyst is added thereto and the mixture is stirred with hydrogen until that the hydrogen absorption ceases. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethyl acetate. There is thus obtained the compound mentioned in the title, melting at 95-97; it turns out to be identical to that which was prepared according to the process of Example 1.
Instead of epichlorohydrin, it is also possible to use epibromohydrin as the starting material.
EXAMPLE 8:
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4 - (? - hYdrOXY-J-tet.butylamino-propoxy) -2-methyl-indole.
The procedure is carried out according to the process described in Example 7, but by bringing into play N-banzyl-tert.-butylamine in conjunction with N-benzyl-lsopropylamine. There is thus obtained the compound mentioned in the title, melting at 131-133; it turns out to be identical to that which was prepared according to the process described in Example 3.
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EXAMPLE 9:
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4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-methyl-indole 1.22 g of + - (2-i:;, dror.y-3-isopropylidene-amino-propoxy) -2- are dissolved methyl-indole in 30 ml of methanol and stirred with hydrogen, in the presence of a 10% palladium-on-charcoal catalyst, until absorption of hydrogen ceases. The catalyst is filtered off, washed well with methanol, and the filtrate is concentrated until crystallization begins. The compound cited in the title is thus obtained, which turns out to be identical to that prepared according to the process of Example 1; melts at 95-97 after crystallization from ethyl acetate.
To prepare the starting product, it is possible for example to proceed as follows:. Working under a nitrogen atmosphere, a solution of 1.075 g of sodium hydroxide and 3.5 g of 4-hydroxy-2-methyl-indole in water is stirred for several hours at room temperature with 3 , 15 ml of epichlorohydrin, the mixture is extracted with methylene chloride, the organic phase is dried over magnesium sulphate, evaporated and the semi-crystallized residue heated with benzylamine. 4- (3-benzylamlno-2-hydroxy-propoxy) -2-methyl-indole is thus obtained in the form of an amorphous foam which is then taken up, without further purification, in methanol.
Stirred with hydrogen in the presence of palladium, in order to remove the benzyl group, the catalyst is removed and the solvent evaporated to give 4- (3-amino-2-hydroxy-propoxy) -2- methyl indole as a colorless oil; the crude product thus obtained is subjected to the following reaction without further purification.
It is heated to boiling under reflux for 15 hours
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1.01 g of 4 - (> amino-2-hydroxy-propoxy) -2-methyl-inàoàe with 30 ml of acetone. The reaction mixture is then evaporated to dryness. There is thus obtained, as residue, 4- (2-hydroxy-3-
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loopropylidene-amino-propoxy) -2-methyl-indole which is used, without further purification, as the starting material in the reduction described above.
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Example of pharmaceutical composition: tablets 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -2-
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<tb> methyl-indole <SEP> 0.005 <SEP> g
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.001 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyvinyl-pyrrolidone <SEP> 0.004 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 0.005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> of <SEP> maize <SEP> 0.010 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Dimethyl-silicone <SEP> oil <SEP> <SEP> 0.0005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyethylene glycol <SEP> 6000 <SEP> 0.0015
<tb>
<tb>
<tb> For <SEP> a <SEP> tablet <SEP> weighing <SEP> 0.160 <SEP> g
<tb>
Instead of 0.005 g of 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-methyl-indole it is also possible to use 0.005 g of
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- (2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy) -2-methyl-indole.