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9 DXBaXzOCYCLCHZP%BXBS
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la Présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de dérivé de dibenzocycloheptènes, Elit oonoerne. plue particulièrement un procédé de prépara- tion dt 5H-dibenzo[a,d]-10,11-dihydrocycloheptènes et de 5H-dibenzo-[a,d]cycloheptènes qui sont substitués sur l'ato- me de carbone occupant la position 5 par un radical aminopro- pyle ou aminopropylidène.
L'invtntion .et également relative à la synthèse de composée Intermédiaire% utilisés pour obtenir ces produites
Les compose obtenue par le procédé suivant l'inven- tion sont utilisable. pour le traitement des maladies mentales, en ce sens qu'ils constituent des agent. anti-dépressifs et servent d'excitateur pochychiques ou de tranquilisants.
les composée sont, de préférence, administrés sous forme de leurs cela d'addition avec des acides, ces cela faisant également partie de la portée de l'invention. les composée obtenue par le procède suivant l'inven- tion peuvent être représentée par les formules générales suivan-
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tous 14 E x a x OH t OH20"J2mtR'
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Sans ces tomulee a et Et peuvent être 4.,'" th1drqiu:teÍ' 4610 radicaux alooyle. aryle, aralcoyleg alc"-:
09 alooxy, aloX11le inférieur, cyolotooyl inférieur et des radicaux alod-
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. '11. inférieur liés l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un
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atome d' &lI5ot" de carbone ou d'oxygène, des manière à former un noyau bêtérocyolïquop tel que lMp:l.pér1d1 l<-pyrrolidy3% 4-morpholinyle, et l-4 looyl inférieur)'-4-piperraiByle et y est un atome d'halogène ou d'hydrogène et dene laquelle ï et X' peuvent être identique. ou différente et sont de l'h,4ro-
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Etnet des radicaux alcoyle intérieur$ alcoxy inférieur 8106111- le inférieur, haloalooyle inférieur, haloalo071.
inférieur phényle ou phényle substitués un groupe acyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, haloaoyle contenant jusqu'à 4 atomes de
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carbone, un radical (alooyl intérilur)8ulton,lamino, halogène, hydroxyle, haloalooJfin!Óri8ur. CyanOp carboxyp oarbamyle, (alooyl 1ntéritur)oarbamylt, d1-(8100y1 1Dfiri.ur)oarbam:l., (alooxy inférieur) carbonyle, morcapto, (alooyl intiritur)mer- capto, halo(alcoyl inférieur)meroapto, (alooyl int6ri.ur).ulto- 4-n,ylop halo(alcoyl jalcoyl 1n!JrieUreUlram.ll' 'nylt, halo(alooyl inféri<ur)eulfonyle,l9ulfyl71 inférieur)sultamyle, chaque noyau bonzénïque pouvant porter plus d'un de ces substituants.
Le procédé suivant la présenta invention peut être schématisé comme suit. Dans les formules de ce schéma, les lignes en traite interrompue indiquent que le composé peut être saturé ou non dans les positions indiquées.
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t- .,, halogénure de fi z ¯ ulioa3rl ZLN, . ôR2oR2oH Y X#- . 1...
4 CH2oH2oaOr"
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dans et formula X, X', T,let RI #ont tels que défini* ci- dessus et X* qui lait partie d'un groupe qui est éliminé au coure du stade d'amination, ont un radical hydrocarbure$ tel que alooy1e. aryle$ aralo011., aloa:t'11e et amaggues, lit procédé melon la présente invention part du dérivé hydroxypropylique ou hydroxypropylidénique connu d'un 5E-dibeu- <ot,dJ7oycl<'h<tptn< ou d'un 5H-4ibtnlo-a,4-7-10,11-dihJ4ro01- olohtptène qui peut Itre subatitud par des substituant* Xe X' et Y. ces mat:1r.. de départ connues sont# à leur tour, prépa- ré** à partir don 5H-dib nza/ ajd.J'oyolohaptènt-S-ontB et des
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décrites
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de nombreuses foie dans la littérature.
Les componée de départ pour les ctonwe <'<:, particu- l1ir.ment, ceux portant des substituants sur les noyaux ben±4- nique., pouvant Itre préparé, par leu procédés connus suivants* La conversion de la cétone en le dérivé 5 -hydro *y et .n.u1te en l'1nterméd1a1re 5-halo a déjà été décrit* dans la littérature. la présente invention a pour objet un* conversion du dérivé 5-(e''hydroxypropy3c) ou 5-(a hydroxypropylidènt) du composé de départ en les componée 5-(#-am1nopropyle) ou 5-(o- aminoproPll1dène) correspondants par un procédé en deux étadest Le premier stade du procédé implique la conversion du composé hydroxy en un dérivé sullonyle de celui-ci.
Dans un essai typi- que, le 5-(Y-nydroxypropylidèn*)"-5H-dlbtn*o/"a,d-7*'3.0,ll dihy
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droOlo1ohtp'Un...t mis ta réaction avec du chlorure d..4th&- :ne eul!'oZ111t. de manière à foratr le 5-(Y-méthan.eulfon:1GX- propylidiatJ-SH-dibtnBo/fa.dJ-lO.ai-iliydrooyclohtp-bènt, ln- t<rmdi<dy<.
Oomae agent de sultonation appropria on peut citer leu halo4nur.. de otulfonylw substituée par 4.. radicaux hydro- carbure# tilt que haloo4aurt 4'alo01lt, d'aryle tt dtalcarylt aullonyle, comel par exemple# le chlorure de p-tolunl ouito- ul1e, le ohlorure de méthane sullonylte le chlrur< de 'benzène sultouylop le chlorure de p-aitrobtnzènl ulfonylt, le oblomrs d'éthyl eulfonylo et analogues* le stade final du procédé consiste à muer le dérivé sultouyleo de manière à former l' nuisit secondaïre ou tertiaire 4é8ir Dan. un 1.8ai typique, le 5'-'(Y-'M<<th)Mi< oul- touyl oxy propyl)-5H-d1b.n.o-.,d-7-c101ohtPtn. ont ait au 1'4aot1on avec de la monomithylam1ne, do'manière à former le 5-(Y-m'thylaminoprop1)-5H-dibtnzo-a,d.7-01cloh.pt.n. dénîr4.
L'hydrolyal Plut ,'trI effectuée, de manière appropriât, en combinant le composé iculfonyle arto un solvant et en le faisant eneuite réagir avec l'amine 4.él!l:1.rt. Comml amineetypiquoequi peuvent ttre utiliedon, on peut citer l'ammoniac, don alcoyl- amine. telles que II1Ítb.,ylamin. et dïméthylamïnot des 01010 (alooyl intérieur)aminte, don (aloényl :1.ntér1eur)amtn.., des arylaminent don aralcoylaalnta tt des amin.. contenant des radi- eaux alcoyl* inférieur lido l'un à l'autre par un atome d'alo- te, de oarbone ou d'oX1sènt, de manière à 10=or un noyau hétérocyc11que, tel que 1-pipéridvl% 1-pyrrolidylo$ 4-morpholi. niles et 1-(alcool inféri ur)-4-pipérazlnylt. Des <t&in ube- tîtudes par des balogénot et d'autr...ublt1tuant., peuvent ésallment atre util1.é...
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Lea exemple. auivanta illustrent la prostate 1nyen- tion.
EXEMPLE 1. @
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5-(Ybydxo,rypropylidàre-5x-d.bonao,d"".lo,x,-dihgdroaulo 5-oyolopropy.-5-hydxoxy..SC..dibenao,a, d""7.-1Q ..- dhr téhe ...-..j .¯j¯ Dans un flacon â 3 tubulure., d'un* contenance d 125 ml (passé à la flamme et refroidi à l'ttide d'azote .eo). équipe d'un agitateur, d'un entonnoir, et d'un cond.n8.ur du type pour ether, on introduit 1,7 g (0,070 mole) de tournure de nagnésiua propre. et 15 ml de tétrahydroturanne aeo (TRI).
On ajoute, goutte à goutte et en agitant, 8,5 g (0,0702 mole) de bromure de oyolopropyle dans 15 ml de THF seo, à une vitesse suffisante pour maintenir un reflux modéré.
Une agitation et
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un chauffage modère pendant environ 30 minutée sont nèceeaei- res pour amorcer la réaction, après quoi un apport de ohaleur extérieur n'est plue nécessaire* l'agitation et le reflux sont maintenue jusqu'à oe que tout le métal soit consommé. Le mé- lange réaotionnel est ensuite refroidi jusqu'en dessous du point de reflux, mais pas suffisamment pour provoquer la pré-
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cipitation du réaotif de Grignard et on ajoute 7,' g (0,0351 mole) de 5H-dibonao.-,d""7-.0,1.1,-düa.,ydrooyo.ohsptène-5.-one dans 20 ml de XH2f aeo, tout en agitant et #.n l' espace de 1$ mi" nutes.
Le mélange réaotionnel est agité et maintenu au reflux
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pendant 6 heures, des parties eliquottee de 0,5 s4 étant sou- tirées et traitée. chaque heure à des fins de ohroaetogre.phie. en oouohe mince (TLO) pour cuivre'le réaction* La TLC indique que la réaction est terminée en l'espace d'une heure, tous les échantillons cristallisant spontanément après repos* Le mélange réactionnel est refroidi (6 heures)
dans un bain de glace et
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eet traité par 45 ml d'une solution saturée de chlorure d'au-
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monisme les couchée sont séparées et on ajoute de l'eau si% quantité juste suffisante pour dissoudra les sole nolidon dans la couche aqueuse, Cette dernière et extrait@ av$* deux foin 25 e d'éther, Les couchée organiques combinées sont lavées à l'aide de 25 Ni d'un. solution saturât de ael, séchéte sur du sulfate de magnésium et séch4s juequ'à siccité nous vide de manière à donner z d'une huile jaune -orange.
Le triai- testent de oette huile par du ebadon de boie, dans de 7, t éthsr, et la cristallisation dans de Itéther de pétrole donnent 549 <! (62,5) de oyolopropyloarbinol cristallin brut, tache unique par TLOO Une reorlstalllsation ultérieur* donne une matière fondant à 72,8-7',SoC.
MeOH itmax. 2630, l lu om. 24. Anal calculé pour Q 18 JL 18 0 a 0- 86,36* H- 7, 24. Trouvé 0- 86 45| lim z,40.
- 500 mg de 5-oyolopropyl-5-hydroaty-5H -dlben8o(l/"a|dfiii/ .,1.-dihydxocyalaheptAne dans 15 ml de dioxane sont traités. pour 9 ml A 'acide perchlorique 2M . la température ambiante
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pendant une durée totale de 6 heures* Ses échantillon. pour
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TIC sont soutirés après 1,3 et 6 heures et ceci montre que la réaction eat terminée en 1 heure, aucun changement ne -se< produi-' sant plus après 6 heures* Le traitement du mélange réactionnel donne un solide brut qui, après reoristallisation, fournit 320 og (rendement: z) d'un alcool possédant Ion caractéristique$' MeOH ,, s 1% on* CECI suivantes P*7 89-9os2oos zajg# 2375e 554} apax.
2,73, 2,9, 3p259 3r31,, 6,2, 6,34 et µ,64 Calculé pour C $t.8ai 0- 66936g Hia 7,24. Trouvé! Ci 86044; H- ,7,16.
En suivant le mode opératoire donné en détail
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l'exemple 1 et en utilisant des quantités équivalentes de 5H-
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d,benxo.-'a, d""?.ayolohrptxr-5-anA, on obtient le 5-oyolopropY,. 5.-hydroxy-5I-d,banso..,a,d",.-oyolQheptânt correspondant.
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f iiirLifurjiB-rTriir: nmiL.n Wnm 5''(T'-hydroxypropylidene)-5H'-dibenzo/*a,dJ7-oyolcheptena, Sa suivant le mode opératoire déorit en détail a l'exemple 1 et en utilisant des quantité, équivalentes dt 5 ojrolopropyl-5-hydro 3r-5H dib aeo-/""*,dJ7-eyolohtptJ ttt, on obtient le 5 (Y-hydroxypropylidèat)-5H-dibtn o4jf" d(-7-oyol -'
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correspondant.
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EXEMPLB }f 5-'Y-hydroxypropyl'-5H-dib<tnzo-/*',d¯/-'oyolohtpt&n<.
A 0,05 mole dt bromure d'allyl.aan6.1ua dans 50 os de tétrabydrofuranop contenue dans un ballon à fond rond' trois tubulure , d'une oonto uco de 250 cop équipé d'un agi- tatourp d'un entonnoir goutte à goutte et d'un condonatur à
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reflux, on ajoute, goutte à goutte et en l'espace de 50 .!au-
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toop 0,025 mole de 5¯ehloro-µH-dibtnsû-|/¯a,dJ7-oyclohtptènt dans 25 ce de detrthydrofuMnnet À la fin de l'addition, on poursuit l'agitation pendant 2 heur.. , la t.mp6ratur...b1
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te et on chauffe finalement au reflux pendant 15 minutée. A
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la fin de cette période, la majeure partie du nolvant cet éli- Minée nous vide à 5000, Ze résidu est décomptée par une tolu. tien saturée de chlorure d'ammonium et la matière orgamique est extraite par de l'êthero L'évaporation de Itéther donne
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1'hydrocarbure.
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On chauffe une solution de 5 s de 5-Y-prop4nrl-5H- dïbenzo,raed¯7-cycloheptène de-un 80 ce de tétrahfdroturanne avec un équivalent mole de bio-3¯méthyl¯2¯butyl borant *H.- Brown et al., J# Am. Chem. Soo. 84p 190 (1962)-7 à 0-5*0 pendant 3 heures* A la fin de cette période, on ajoute 3 cc d'eau puis on ajoute 8 00 d'hydroxyde de sodium 2.,51 et on ajoute, goutte à goutte, 6-7 ce de peroxyde d'hydrogène à 30 jt La phase aqueuse cet salifié t à l'aide de carbonate de potassium et la
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oouoat au t'trah1droturann..,t ..parée, .4ohl..ur sulfata dt atagnésiua tt 1 801vant eet tnsuitt éraporé 'ou. vid..
Le résidu tst cristallisé dana de l"th.r-pérole pour donn.r 1. oarb1nol désiré,
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5-Y-bydroxypropyl-SH-dib n*o/"m, d.,7-10 ll-dihydro*jrolohtptèni suivant le mode opératoire décrit à X'cxanpl* 3 et en uti- lipant d.. quantités équivalent du dériva 1,0,11-dibydro correspondant d la 1I1atire de départ, on obtient le produit h1droX1oPl1itue auaraentioxuxé. piEPtB g En luivant 1 mode opératoire décrit oi-deut aux ixtraplts 1 - 4 et en utilisant dtt quantité. équivalent.. de. aompoaée dt départ substitués par dts groupe X, X' tt Yt oom- mt déorit oi-deeaua, on obtient leu int.rmédia1res 5-Y-hydroxy- propylique. correspondants, !XEMPLE 6.
5-('-mbthsneaulonsrloxyprapy.iddns)58-diben9se-,,à"7-10,.: 1bydrocyclohetn...
A une solution de 1,00 g de 5-{Y-h7droxyproP11ilkae)- 5H.-dibenao,"a, d, 10, .1-dih,yàraayaloheptàn,e dans 10 00 de p3r.. r1dint on ajout à 0'0 1,0 00 4. chlorure d...thane ru,tou,s. ; Aprbs 16 heur.., 1< mélange tst ajouté à de l'tau gl)to'<< <t extrait par du benzène . L'extrait benzénique tst lavb 3 l'ai- dt d'aoldt ohlorhydrique dilué, de bioarbonats d poixacim)! dilué et 4'eau et est séché eux du sulfatt de aagnésiua. LI solvant est chassé sous vide, de msnüre èt 4onner'un'riei4u qui tst constitué par du 5-(Y'-m<th<meeulfonyloxypropylidèn<)-' HdibenoL"a., d""%-10,3,1-di,bard.r.oayalohsptène.
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LE1" 5-(Y-p-toluneeultonyloxyproP71idne)-5H-dibenso--a,d.7-10t.
11-dlhydrooyoloheptëne D'une manière identique à celle décrite dans l'exem- ple précédent du ..Y-.bydrox:,yprapyZidâns)-5H-àibsago-"a,d",¯ ,0,17.¯dihydraoyo.oheptane (1,00 g) cet mie en réaotion arto 1,5 1 d. chlorure de p-tolueneaulfonyle dans 10 oo de pyridine de manière à donner du 5-(Y-p¯toluènesulfonyloxypropylldèae)- 8-d.bsna a,d",P10,11-diïydraayaloheptèn"t.
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EXEMPLE 8.
5-('-m6thaneault'onyl.opzropylidàns-5H.-dibena-ad,'-ayoa heotène.
D'une maniète identique à celle décrite à l'exemple précèdent, on met du 5-(Y-hydroxyproPl1idèn')-5R-dibenzo--a,4 oyo).ohoptene en réaction avec du chlorure de méthane sultonyle.
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de manière à produire le composa insaturé correspondant.
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EXEMPLE 9 -méthanseulto 1o ro 1 - H-dibenzo- v, d 7 oyoloheptèner Une solution de 500 mg du carbinol préparé à l' x<!m- ple 3t dans 5 ce de pyridine à O. est traité par 0,3 oo de chlorure de méthum sultonyle et on la laisse ensuite au repos pendant 18 heures à 0-5*0. Le produit cet verné sur de la glaoe
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et est extrait à l'aide de chloroforme et l'extrait ohlorofor-
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mique $et lavé eucoesBivectent par de l'acide chlorhydrique aqueux à 5?t froid, de l'eau et une solution de bicarbonate de potassium L' évaporât Ion du solvant loue vide donne les esters eulfoniquea correspondants* XEMPLE 10.
5 .( -p..to.tultne aulonylaxyprapyl )-5- ditaen*a-.,:, d""%-,.0,11 dir. r9qfoloh8ptèn.. , ,...M..1.... .,,....,....i #..## D'une manière identique à celle décrite dans l'exem- ple précèdent on met du C1'-la,Yârxyprapy).5û¯d.benso.,,*"d"".
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10i.. drdrcyolabeptàn* en réaction x-veo du chlorure de pu toluène euxoxrl* de manière à produire le 5"(Y-'p-toluene nul- ori oxypro pg, j -5J-dib enzo,s,, 1",7-,f ,11-di.by drta ay al ohrp t n* correspondant.
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.',i 1 En suivant le mode opératoire décrit dans les exem-
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pion 5-10 et en utilisant des quantité. 6quiT.lent.. de matières de départ correspondant substituées par des groupes X, X' et Y ,
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comme décrit ci-dessus , on obtient les dérivés eulfonylojty cor- respondants de ces composés.
EXEMPLE 12.
D'une manière identique à celle décrite aux exemples 5-11 et en utilisant du chlorure de benzène sulfonyle, du
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chlorure de p-nitrobenzène eulfonyle et du chlorure d'Óth11 eu.'onyls, au lieu de chlorure de méthane sulfonyle ou de ôa7,o rure de p-toluène eulfonyle, on obtient les dérives hydrocarbure substitué par des groupes sulfonyloxy, correspondant des oyolo- heptènes.
EXEMPLE 13.
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Chlorhydrate de 5-.(T-d.mithylanainopropylidèno)-5H-d.inzo-,*,r 12, ll-dihydrooyoloheptèn..
Une solution de 500 mg de 5-(Y-Mdthanoeulfonyloxy- propyl,àbne?--dà.benzo.."x,d",%-.t,12-d.hydrooya.oheptn* dans 5 ml de bonsbne dans un tube en verre pyrex k paroix épaisses est saturée par de la dimêthylamine à 100* lie tube est scellé et maintenu à 100 C pendant 18 heurt., Ce tube est ensuite re- froidi et ouvert. La. solution benzénique est lavée par du bi- carbonate de potassium à 5%, de l'eau et une solution saturée de sel, puis elle .et séché* sur du sulfate de magnésium et séché* jusqu'à siccité.
Le résidu *et traité par de l'éther sa- turé d'aoide ohlorhydrique gazeux, de manière à donner du
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chlorhydrate de 5-Y-d3methy.xminopropr.idns-5 di.'blnxa- ,a,d",%-.0,11-dhydraayclaheptn! cristallin, ?,ï. 190-1928. ftXBMPIJg 14,, Chlorhydrate de 5Y-dlaéthylamiJwpropylidène)-5H<-diben 0- td 7-10.U:.4i11y4roO91optn.. r / ..
Le trait.ment similaire d* '-(Y-p-olu'n'8ultnJlo- xypropylidèn )-SH-dll) nEO-/\td<(i7"-10|ll-dihydrooyolohtptèat conduit aussi au chlorhydrate de 5-{Y-diméth11aminopropylidène) SH-dihtneo-f a , d.J'-lO , 11-hy drooyoloh ptèn* EX1ID:'LE 15t -d3mdt lamino ro lidàne - H-.â.benaco.- s d .-a ohs rn .
Le composé oi-d<aaua et produit à partir 4e ' 5-(Y-p-toluènftaulf onyloxypropylidène)-5H-dilî#nBO-/"atdi-7-oy- el oheptène et d diméthylamin .
EXEMPLE 16.
- 1 ino d - ben 7-CYoloht\at.
Le produit de l'exemple 9 est dissous dans 20 oo de benzène saturé de méthylamine, à 5*-10'0 et est chauffe dans un récipient ocellé pendant z.8 heures à 80*. à la fin de oette période, le contenu du flocon eet lavé à l'aide de solutions de bicarbonate de potassium et est cache jusqu'à 81coité sous
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ride Le résidu est dissout dans de l'éther et est trait' par
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de l'aoide ohlorhydrique gazeux ..0 de manière à précipiter le composé métbylamino propylique sous forme de chlorhydrate, 7P.Fi 169-171'.
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EXEMPLE 17.
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5-(Y-m6thylinopropyl ) w5H-di,bsnsa-,, d"",-10,13.-drdxoara.o- èn't 1 Le composé ci-dssu8 est produit à partir de 5-(Y- aéthsnseu7.'oxy.oxypropya j-5-dibenso-,e,,d""%-ï17 .,-d.hy'drooyoxo- heptène et de m6thJlam1ne.
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EXEMPLE 18. lorsque d'autres aminée, telles que l'ammoniac,
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1.. oyclo(alooyl inférieur) aminés, 1.8 (a.7.odyl 1n!4rieur)aai- ne, les arylamines, les aralcoylamines et les aminée contenant des radicaux,alcoyle inférieur liée l'un à l'autre par l'inter- médiaire d'asote; de carbone ou d'oxygène de manière à former
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un noyau hétérooyolique, tel que 1-pipéridyb, 1-pyrrolidyb,r 4-morpholinyle et 1-ialooyl inférieur) -4-pip 5razinyl sont utilisées à la place de méthylamine et de diméthy lamine, on obtient les composée 5-(3-Mtinopropyl<) ou 5 (3¯a.m.nopropy..- dène) correspondants.
@ EXEMPLE 19.
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-chlaro- -Y-rdt lami.no ro 1- H-d3bsnso- a d -a alahe tène.
A une solution de 25,0 g de 5H-dibenzoa,d",J.., 11-dibydrocycloheptène-5-ont dans 2,5 ml d'oxychlorurw de phoe- phore et 50 ml de benzène ato, on ajoute 75 g de pentachlorure de phosphore (3 éq.) et le mélange est agité au reflux pen- dant 2,5 heurte en le protégeant de l'humidité* Après environ 15 minutes, on obtient une solution rouge claire et un complexe cristallin se sépare lentement, cette séparation étant accompa- gnée d'un dégagement d'acide chlorhydrique gazeux.
A la fin de la période de reflux,* le mélange réactionnel est refroidi jus- qu'à 10 C et le complexe rouge nombre cet isole par filtration
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et lavé à deux reprises à l'aide de 25 ml sde benzène ose#
Un échantillon de 0,5 g du complexe rouge cristallin obtenu à partir de la réaction de diénone avec du PCl5, 9 est chauffé pendant 1 heure à 100*0 nous vide. Le produit réaction- nel refroidi est trituré avec de l'acide acétique, de sorte
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que de la 10-'chloro-dibeni:o'-'a,dJ7"oycloheptene-5-one, pore 118-121* se dépose} la r.or1.t11Iat1on dans du méthanol donne une matière d'un ?.8. de 125-X2â,5Ct.
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±# dérivé 5"oyolopropyl-9''Bydroxy d la lO-oMLoro" est alors réduit, de la Manier* 44or1te un détails k l'exemple 1, par la réaction de G1n14 1..0 du eyolopropyl 41oxane.
$00 mg de 10-ohloro "5-oyolopropyl-5-iiydro3gr-5H dans i5 MI de d10xanne sont trai- tés par 9 ml d'acide perohlorique 2X à la température ambian- te pend=t une durée totale de 6 hwuree<I'e trait.ment du'mé-
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lange réactionnel donne un solide grumeleux qui, après récrie**
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ta1l1lation, donne du 10-ohloro-5-(T*-hydroxypropylidnt)-5H'-i'- tenao-Z'ai dJ7-oyoloheptène A un< solution de 1,0 4 de 10-ohloro 5-(t-ûydro3Ey- propylidine)-5H-di'b n2o-/"R)dJ7-oyoloûeptene dana 10 00 de pyridine on ajoute, à 0000 1,0 00 de chlorure de méthane nul- fonylet Après 16 heurt., le mélange @et ajouté à de l'eau la- 0" se est extrait à l'aide de benzène. L'extra bonsdr-ique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, de bicarbonate de potassium dilué et d'eau et est séché sur du sulfate de ma- gndoîum.
Le solrant est chassé noue vide, .de manière à donner un résidu qui est constitué par du 5 (Y-méth.aneaulfonyloxy- .propyl1dène)-'H-d1b.n20--.,d-7-10,11-dihydroo101oh.ptène .
Une solution de 500 mg de 5-(yHaétûane8ulfo yloxy- ppopyli4ne ) -SH-dibtno-'*, dj7-lo, ll-ûUlydro oyolohtpt dan ml de benzène introduit* dans un tube en Terre pyrex à paroi* épaisse , têt saturés par de la 41mtthylamin. à 1000,, Le tube est *collé et maintenu à 100*0 pendant 18 heur... Os tube est *U tUitt refroidi et OUforto La solution bentéaique est lavée à Itaide de b1oarbonatt dt potassium à 5%t à l'aide d'eau et à l'aide d'une solution saturé* de sel# puis elle est séché* sur du sulfate de magnésium et séché* jusqu'à lioo1té.' L. rési- du *et traité par de l'éther saturé d' acide chlorhydrique sa-
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zeux de manière à donner du lahara i-,tb,ylm,zaprapy, H- d,be,ar, d"".cyaldha3a..
.
1.- Procéda de préparation de 5R-dibenso-a,d.7- cyoloheptne8 et de 5H-dibenzo'*a,d<-10t3Ll-dihydrocyoloh<p'(:t-
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nee qui sont substitués sur !'atome de carbone en position,
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par un radical aminopropyle ou aainopropylidene, oaraot4ris' en ce qu'on fait réagir un 5-(Y¯ûydroxypropylidène)-5H-dlben80- a,d-7cyoloheptène, un f (Y-hydroxypropylldene)-5H-dibenao¯ /"a|dJ7-10,ll¯dihydrooyclolieptene, un 5-(Y-hydrayprapylj..i. dlbenzoa,dJ7cyoloheptène ou un 5(T"hydroxypropyl)-5H-diben-' xos,, d"1.0.,1.-.d.hydcoayolobeptène aveo un halogénure de oul- 'anyle substitué par un radical hydrooarbure, de manière à produire l'intermédiaire BultonyloX1 carre.pondant de oee oampo ses et en oe qu'on soumet ensuite ledit intermédiaire à une aaination, de manière a former ledit produit désiré.
2.... Procédé de préparation de 5H-dibeuzoCa,dJ-
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oycloheptenes et de 5H-dibens5o/'"atdi<<7-10nll-<îihydrooyoloheptè-
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nes substitues, possédant les formules suivantes!
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dan. lonquelles X et X' peuvent 4tre Identiques eu différente
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il ipptw 4# f' fq4R** ttP,el1 K! 94PRff IB1'FlIUP. ilaÍR11. 1ül;p1uUf.
Hlls(tli8²11 !RI.i'F). be4hyle 8ij phobtle le1%4i4di 4N ¯9ij,' w 88fl\'R' jumquib
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atome* 1e carbone# balotoyle oontemmt jusqu'à 4 atomes 40 o*r- bon## m,to ( e.laoy inférieur) Mine, di(<tlooyl intdrisu j zaixo,
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aoylamino Contenant (jusqu'à 4 atomes de carbone, hoao11am1no continuât jusqu'à 4 atome% de oarbonef un radical (alooyl don halogènes, de* radicaux hydro811t, halo(alooxy intérieur), evanos carbuxyt carbamyle, (a10011 la- férïeur)oarbamylop di(alcoyli 1ntérilur)oarbamyle,(alcoXT ïn±4- rieur), carbonyles m<'ro<tpt0t (alooyl inf<yi$ur)!awro$pt0t halo- (<n.ooyl iNf<rl8ur)m*rQtp'to, (ttipoyl inférieur) sulfonylt. halo- (aleol inféri:
ur) cultoi t,16 hal (alooyl inf<trieur)<t.fooyl<, inférieur) eultamyle, chaque noyau blnzénique pouvant porter plus d'un de oes Bubatituants, R et R' sont de l'hydrogène des radicaux ail- ooyl., aryle alcaryles aralaoylt, alooxy. alodnyle inférieur, oyoloalcoyle inférieur et de radicaux <Llcoy3.< intérieur liée l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome d'a8oe, de carbo- ne ou d'oxygène, de manière à former un noyau hètérocyclique# tel que 1-pipéridyle 1-pyrrolidyles 4-morpholinyle et 1-(as- ooyl inférieur) -4-pipé-rottinyll% et'! est un halogène ou de l'hy- drogénot caraotéried en et qu'on fait réagir un composé po<te<-
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dent une des formules suivantes
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,"!,',4anl lonquelleu Xpâ Mt et Y 8ont'el.
Q.,"4t.,'"4.en., avec un halogénur6 d'hydrocarbure eufohytA* waniir à pro- duirw l'iteKadi<tire eulfonyloxy oorr 8pondnnt dtoi oomposrf et en ce qu'on noumet ledit intermédiaire à une Mtintttion, de manière à former ledit produit désiré , .* ' , , ;
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3.- Procédé de préparation intermédiaire poux
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la synthèse de 5Hdibenzo-a,d-701o1oheptèn.. et de 5B-d1benzo- , -a,d.7-10,11d1hydrooyoloh'Ptne"eu.t1tué8 possédant 1..
formules suivantes
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dans lesquelles X et X' peuvent être identiques ou différente et sont de l'hydrogène, un radical alooyle inférieur, alooxy
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inférieur, aloinyle inférieur, halo(alo011e inférieur) phényle ou phényle substitué, des groupes acyle contenant jusqu'à 4
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atome# de carbone, balotoyle contentât jusqu'à 4 *toa s de car- bonté usine, (alt,,1 in!ér1.ur)amtno, 41(&10011 tnt'r1.ur)am1Ao, toylamino contenant jusqu'à 4 bornée de oarbont, haloao1lam1no contenant jusqu'à 4 atome* de carbone# un radical (alo011 lnfé- r1eur)lullonylamino, des halogènes, des radicaux hydroxyle, halo(alooxy inférieur), oyano, carboxyi carbamyle, (alo011 inté- r1eur)
oarbamyle, 41(alooyl inf<rieur)o<M!'b<Mtyl<, looX1 1ntir1eu j oarbonyle, morcaptot (alooyl lntérieur)mercapto# halo(aloo11 1ntri,ur)meroapto, (alooyl inférieur) eulfonylt, halo(aloorlaloo 1 inférieur ulfamvle 1ntérieur)8ul!onyle, eultaml1e, di alooyl intérieur 8Ulta#ßlt, chaque noyau benzénique pouvant porter plus d'un de ces aube- tituants, R et R' sont de l'hydrogène, des radicaux alcoyle, aryle, aloaryle, aralooyle, alooxy, alcényle inférieur, oyolo- ! alcoyle inférieur et des radicaux alcoyle inférieur liée l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome d'azote, de carbone
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ou d'oxygène,
de manière à former fcn noyau hét4rocycliqueg tel que l-(alooyl inférieur)-4-pipérazinyle> et Y t'et un halogène ou de l'hydrogène, caractérise en ce qu'on fait réagir un composé possédant l'une des formulée suivant...
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dans lesquelles X, X' et Y sont tels que définie ci-dessus,.'. avec un halogénure d'hydrocarbure aulfonyle, de manière à
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produire l'intermédiaire suif onyloa correspondant de oe ooa- posé. /".''.'. '' :
.'-/ .' '.. '''' 4.- Procédé de préparation de 5H-dibensoCa,dJ... cycloheptènen et de 5H-d1benzo-a,d-7-10,ll1hydrOoYQlohep- . tènes substituée possédant une des formules suivantes:
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dans lesquelles X et X' peuvent être identique 96 u différente et sont de l'hydrogène, des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcényle inférieur, halo(alcoyle inférieur), phényle ou phényle substitué, des groupes acyle contenant jusqu'à 4
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atomes de oarbone,' a1oacylÍ contenant jusqu'à 4 atome.
de car- bone, amino, (alooyl intérieur)amino, di(alo011 intérilur)am1no, , acylamino contenant jusqu'à' 4 atomes de carbone, haloaoytàaino contenant jusqu'à 4 atomes de carbone,''un radical (alcoyl .n'éxieur)eulfanyldmia, des halogènes, des radicaux hydroxyle, halo(alooxy inférieur), oyano, oarboxy, oarbaayle, (alooyl inférieur)carbamyle, di(alooyl Inférieur) oarbamyle, (&100x inférieur) oarbonyle, marcapto, (alooyl intërisurjasr oapto, halo(alooyl înférîtur)meroa tot (alooyl inférieur) (alooyl inférieur sulla 4-aultouyloo haïoû,aoyi, 1ntéri.ur)e1tonyl., Iultamylt, di al- ooyl Inférieur) su If amyle, chaque noyau benzénique pouvant por- ter plue d'un de ces substituants, R et R' sont de l'hydrogène, des radicaux alcoyle, aryle, aloaryle, aralooyle, alcoxy, alcényle inférieur,
cyoloalooyle inférieur et des radicaux alcoyle inférieur liée l'un à l'autre par l'intermédiaire d'un atome d'azote, de carbone ou d'oxygène, de manière à former
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un noyau hÓt6rooyolqu., tel que l-p1p4r1dylt, 1-pyrrolidyle, 4-morpholinyle et l-(alooyl 1ntÓr1eur)-4-pip'razinyl et Y est un halogène ou de l'hydrogène, caractérisé un ce qu'on soumet un composé répondant à l'une des formules suivantes!
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dans laquelle X, XI et Y sont télé que définie oi-daaaua et KM cet un radical alcoyle$ aryle# al.aaxy.t ou aralcoylt, à une amination, dt manière à obtenir le produit désiré.
5.- Procédé de préparation de 5-'e{-.<N-B<-<!hyl<Maino)" propylidèns¯%'.5-di,banoa,d""%aya:ahtpténs, earaotérlié en et qu'on condense du 5-(-a-âihydroxypropylidéns)-H-dibsnaa,a,d oyoloheptèna avec du chlorure de méthane aultonyle, de manière produira le 5-(3-(', -aétûaat BUlfoayloxypropylidtnt)-µH-Jii- benzo-a,d-7-0101oh.ptne intermédiaire et en ce qu'on soumet ledit intermédiaire à une amination avec dt la méthylatinop de
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manière à obtenir ledit produit désiré
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6.- Procédé ds préparation d'un 5 -/"" - (K-aéthyl ami - no)-.propy5-dibtnxorw,à",%-ayolaheptënt, caractéried en et qu'on condense du 5-(a-hydroacypropyl)-H-di,bensoa,d", ayalo- heptène avec du chlorure de p-tolubue sulfonyle, de mxnièra à produira lit 5-(a-p toluènt sultonyloxy propyl)-5H-dibsaoa,d",
% oyoloheptèns intermédiaire et en os qu'on soumet ledit inter- médiaire à une amination avec de la m4thylamine, de manière
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à obtenir ledit produit désirée
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?- Prodédé de préparation de 5-/Ct-(N-diaethylMti- no ).-propylidèns-58-dibsnoa;d""7.,Q,XI.-dihydraoyaloheptint, caractérisé en ce qu'on condense du 5-('-h1droX1proP11idène.7- -âH-dibenaos,d",7-10,11-düdroayoloheptdns arto du chlorure de méthane aultonylop de manière à produire le 5-(#-(.4thant aulonyloxypropylidins -5H-dibenaor, d",%-10, li-dihrdroayoxo heptène intermédiaire et en ce qu'on soumet ledit intermédiaire à une amination avec de la d.mâthylam,inr, de manièrt à obtenir
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ledit produit désiré*
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*
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8,- ''procédé d.
2:'é1'"1.11 10n4. ."'a-,dà,dr,em3, oip",p.'""d.bwneo"a,d,%"dxoara.oheptir, a,'atdx.
Il ta oe q,u' on oonden.. du 5ydxypropyS8-dtMo ,dJ70,ll-'Aihydroeycloh<ï'ttM rto du ohlorure 4'P;Ol'n.. uuu.ata de aen.yxr k produire le 5-wiwp'a.uâner mlfoay- . axypropyl)w5H-dbtnoa,d-l0,,.-diiydrooyolrhrJptënr inter- ' .êd1aire et en o. qu'on loum.1; l'dit tnttrm4d1air. à une ami- nation, dt un1èr. à obt.r1.r ledit produit déairé.
9.- Oompollt1s ohimique. 11\termédiaire. poeeddat l'un. dta formul 9uivant*a<
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dans laquelle X et X' sont Identiques ou différent et mont de Ithydrogènep un radical alcoyle inférieur, alcoxy iaférlturf alcényle inférieur$ haloalcoyle inférieur# phényle*OU Phényle substitué, un groupe acyle equtenant jue4u'à 4 atoate 'dt-car- bon*# halo acyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone$ aine (alooyl inférieur) amlno, d1(&l0011 intér1.ur)uino, aC11am:t.no contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, haloa011amino contenant Junqutà 4 atomen de carbonst un radical (1.10 11 intdrieur)oul- fonylaminop un halogène, un groupe hydroxyle$ halo(alooxy infé- rieur), olano, carboxyi oarbamy1e, (alooyl intér:
t.tur)o.rb&m11e, di(alcoyl 1ufér1eur)oarbamy1., (a1ooxy inf<ri<ur)otrbonyl< morcaptop (alooyl inférieur)m roapto, halo(alooy1 1nt.r1eur)mer captot (alooyl inférïeur)eulfonylep halo(alcoyl int6ri.ur).ul- alco 1 inférieur) suif amyle 4 fonyle, eultamyle, a 001 inférieur) suif onyle, d1(&10011 - inférieur) suif anyle, chaque noyau benzénîque pouvant porter plue d'un de ces substituants, Y est un halogène ou de l'hydro- gène et X" *et un radioal alooyle, aryle, aloaryle ou troaccyle, 10.- Composta chimiques Intermédiaires de to=ulot
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dane laquelle X et Xt sont îdeutiques ou ditt4r$ntt et sont de Ithydrogénes unsadloal &10011. inférieur, alooxy inférieur, aloénrle 1nté;
I..ur, haloalool1e in.tér1tur, phényle ou phényle 'Ubltitu4, un groupe acyle contenant jusqu'il 4 atouts de car- bonog halo acyle contenant jusqu'il 4 &toute de carbone$ amino (alooyl intérieur)ominot 41(&10011 1ntéri.u)amino, a011a.m1no contenant jusqu'à 4 at0l1e8 de carbone# h*lo *3rl Biuo contenant jusqu'à 4 utottts do carbone# un radical (alooyl intér1eur).ul- ;
t0J111am1nQ. un ha10ènt, un groupe hrdroXle'" halo( alo02;1 1nt.- rieur), oy*zol carboxye oarbamy1t, (a1ool1 1ntéritu.)oarbearlt, 41(&10011 lnféri*ur)carbaaylt, (alooxy inf<ri<ur)c<trboByl< !<!<ï?o<tpt0t (alooyl 1ntir:t.ur)m.roapto, balo(aloQl1 iRf<yiwur)Mr- captot (Alooyl nt'r1.ur)'Ultonyl', halo(alool1 inf ritur)iul- (alaovl iHfriouï')aulfnr.iYl 4-touylop .\.11,tlm)'lt, di &10011 jnl' rtu.r lultoD,fl" 41(&10011- :tnf'ritur).ul.f&m11t, chaque noyau benzénique pouvant pertwr plue d'un de ce$ substituant$> Y ont un balogéne ou de l'hl4ro- gêne et X" ont un 1.410&1 alcoyl#$ mrylet alostyle ou anlooylt, Il$- 0oiipostf oh1qUt' 1nt.xm'd1a1e' 46 fomxtXtt
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dans laquelle X et xi sont identiques ou 41tt'ren..t %ont de 'h14fOi'f Un .4io. sloolle 1 t';
,u, &10011 iftfritur, aloduyle inférieur, Àtloaloo118 1Dl6r., phényle tu phényle .ub.t1tué, un groupe acyle contenant uequt1 4 atcmoo de car- bon<, halo acylt contenant jusqu'à 4 atout$ de carbone# sainot (alooyl inféritur)amino, 41(au4011 1ntérieur)amino, toylamino oonttnant jusqu'à 4 atomes do oarbone, haloa01lamino contenant
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u.qu' 4 atomes de oarbont, un radical (alo011 intÍr1iur).ul- fonylaminop un h&109bnoo = groupe hdxapr,*, hl,o(rû.oo la*< rieur), ciano, orboxy, Cfcrbamylt, (alooyl nf6xi*ur)oxbam,yt*, d1(81ooyl intér1tur)oarbamyle,(alooXT inf'r1eur)oarbonyl" merofpt., (xlaay, 1ntir1.ur1m.ro.'ot h lo(*looyl 1ntÍritur)m.r capto, (alcool intéri.ur)8ultonyl, halo(alcoyl 1ntÍri,ur),ul- #fonylt, sulf&8111, Qi alooyl inférieur) aultonyle, di.(xaa'7.
1nt'ri8ur), eulfamylt chaque noyau benzénique pouvant porter plus d'un de ose Dubetituanta, Y ont un halogènt ou de l'hdro- gêne et X" cet un radical alcoyle, aryle, alcaz7le ou aralooyle.
12t- composée chimique intermédiaires de formules
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due laquelle X et XI sont îdontïquet ou 4itt4r.n1..t non* de l1 hydrogène un radical alcoyle inférieur Xooxjr 1':ir1lur, *Ipoqlt 4;oe#14e; 8iiP8 nrfirtiwi PHÍRJlI @il ebîrïlt 04bq$4$44# PR 8 4pele 9Pijv'RIR1 y.yli 4 de <'$?a bons# h*loaoylt contenant jusqu'à 4 ttoati de carbone# utmol (&10011 f<tyi9w)<uaiHOt di(<tlooyl t.r1.ur)..1no, I011aa1no contenant jusqu'à 4 atomes de caxbonop haloacyliaino contenant jusqu'à 4 atomes de carbone# un radical (al0011 1nlir1eur)aul- tonlam1no, un halogène, un groupe hydroxyle@ halo(alooxy inté- rieurloyano, ctpboxy, Olrb&l11t, (alooyl iri<u:
')eMb<a<yl di(aieoyl f'<?l*up)e<n?b<tetyl<')(t3,09xy iHJ'ï'i uï')c<n't!'onyl$, meroapto, (alooyl înférieur)mfrcaptop halo(alcoyl intér1.ur).er-
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oapto, (alogyl infëyi<uy)Bulfonyl<, No(*lcoyl inf<rieur)eul<- ! (alooyl Inférieur) sulfaule fonylw, 8ulfamyle,/dUaleoyi "4n ''3eur e o 1s dl()looy3.'-' lei rieur) oulf=yl e , chaque noyau bouzdnïque pouvant porter plus d'un de éon aubatituante# Y est un halogène ou de 3,'jtiydro- gène et X" est un radical alcoyle$ aryle, alcar7le ou--araleuyle.! 13.'. Composée chimiques intermédiaires soloir-lw-re- #rendicatioa 12, oaraotérlsé en et que X" est un radioar alcoyle.
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14 - Composée chimiques intermédiaires de* formule
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11 ' dans laquelle X et Xt sont identiques ou différents ai sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, a1002'.1 inférieur* alo4nyle intérieur, baloalooyl. inférieur, phényle ou phényle substitué un groupe aoyle contenant u8qu'à 4 atomes de oarbo- ont, halo acyle contenant juaqueh 4 atomes de carbone$ mina, (alooyl intérieur)am1no, d1(alooyl intúr1our)am1no, aoylamino - contenant jusqu'à 4 atomes de carbone halaoylam1no contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, un ra1dal (alooyl inférieur)sul- fonylamino, un halogène, un groupe hydroxyle, halo(alooxy infé- rieur), oyano, oarboX1, oatbamyle, (alooyl inf ri8ur)oarbamyle, 41(alooy1 1ntieur)oarbamyl., (alooxy inférieur)oarbanylop morcaptop (alooyl intérieur)mtroapto, balo(alboyl inférïeuxîmtr- oapto, (alooyl inférïour)
eulfonyleo halo (alooyl intéri.ur).u1- 8100 l intérieur ul! le fonyle. eultamylt, d alool ri.ur 8 ouyl., d1(alooyl inférieur ) suif amyle , chaque noyau bonsénique pouvant porter
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plue d'un de a*e ou'betiu*, X' ,est un hmlogènt eu dt l'hydro- gène et X'* wet un radical ticoyie, &r11e, alO&%'11. ou ar&10011..