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00nad.1 'non. 8.
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La présent* invention ## rapporte .. des oaa-,9-din- 3-on*s, à Ge. procédés pour les préparer t à des compositions phar- sacautiques les contenant.
Les aoaa-,9-sli-3-ones de la présente tnTention sont
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représentées par la formule
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où 81 est un groupe n-alkyle de 1 à 4 atout$ de carbone, X est un groupe carbonyle, hydroxyméthylènep alkylènealoxymdthylènei aC11017- Bùtnylona ou alkylhyuroxyméthylène, et Y est un groupe méthylène ou éthylène, X étant un groupe acyloxymétnylène supérieur quand H1 est
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un groupe méthyle et Q un croupe méthylène, et A étant un groupe
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alkylhydroxymétnylène saturé quand ttl est un groupe propyle.
L'expression "groupe alkyle" tola:,,u'elle est utilisé* d'une manière gntrale dons le présent mémoire désigna les groupes alicyle substitués ou non. Ainsi, un groupe alkyle peut être un garou- pe en chaîne droite ou maillée substitué ou non. li 1 est de préfé- ronce un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, wand 1 est un groupe alk)'lhyarox)'métn.yUno, le groupe alkyle peut être un groupe ftlky18
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saturé ou non Nature (saur quand h eat D-propyle, le groupe alkyle
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de A étant alors saturé) par exemple un groupe al-tnyle, éthyle, éthynyle, -propyle, isopropyle, 1-propynyle ou -butyloi ce groupe alkyle contient de préférence moins de 5 atomes de carbone.
Quand X est un groupe alkylènedioxyméthylène, il est ae préférence un grou- pe 4tn,.lènedlo:t)'mH}\yln; quant! A est un groupe acyloxyaithylènep il est de préférence un groupe acyloxyméthylène supérieur, c'ost-à-
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dire dérivant a'un groupe acyle d'au moins 0 atomes de carbone; les
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groupes particulièrement appropriés sont lea groupes -4êcanoyle, D-undéoénoyle, P-cyclopentylpropionyle et p-paenylpropionyle.
Certains composés particulièrement Intéressants de
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l'invention sont les suivants!
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- la L-tiomo-oestra-l,,y-ditn-3,17a-cione - la l-Homo-oeatra-<,-dièn-l7ap-ol-:.cne - la 13p-éthrlgona-t,9-dièn-l'lp-ol-3-one - la 17p-(3'-fnénylpropionoxy)-oeatra-4t9-dien-J-one - la lj-6thyl-l'l!-(3-phén,ylpropionoxy)-gona-4,9-dièn3-one - la 1?a-métryl-ljp -pylgona-4,9-aièn-1?p-ol-3-ane - la l3p,l?a-diéthrlgona-4,9-dièn-1?p-ol-3-one - la lp,l'la-diéayl-y-homogona-6,9-ci:
èn-1?p-ol-3-ons
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Dana un proche ae préparation d'une gOn&d1'none de l'invention, un composé ce structure (II)
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où R1, X et Q ont les significations qui leur ont été données plus haut, un des substituanta X et Z est un atome de brome, de chlore ou un groupe hydroxy et l'autre est un atome d'hydrogène, est
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transformé par 4hydrohalogat1on ou par déshydratation pour donner ! le compose correspondant comportant une liaison 9,10-éthylénlque*
Dans un procédé de ce genre, le produit de départ est un composé de structure (11) où X est un atome d'hydrogène 9a et Z est un atome de brome 10ss, et on fait une déhydrobromuration Cette déhydrobromuration peut être effectuée en traitant le compo- se brome par une base pyridinique.
Des conditions, ménagées pour la
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déhyirobroauration sont particulièrement importantes pour réduire la quantité do produits secondaires phdnoliques formes. La déhydrobro- muration est effectuée de préférence à une température comprise entre
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20 et jU cC, et il est donc avantageux de travailler à la température ordinaire. Le degré d'avancement de la déhydrobromuration peut avantageusement être suivi en examinant le spectre d'absorption du produit dans l'ultraviolet.
Pratiquement, il est avantageux de former le composé
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100-brozo 1n jjjtfu à partir de la 5aolOp-dibromogonan-3-one corres- pondante qui peut être formée elle-même 10 par adaition ce brome sur la liaison éthylénique de la gon5(lU)-n-3ne corres- pondante. Le bromhydrate de perbromure de pyridine est un réactif efficace pour cette bromuration, et la bromaration peut être réali-
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sée simplement en dissolvant la gon-5(10)-én-3-one dans de la pyri- aine et en ajoutant le réactif de bromuration. Cette bromuration est exécutée de préférence à 0 C ou en dessous, surtout ai le com- posé 5,10-dibromo doit être isolé.
A la lin de la bromuration, la déhydrobromuration est exécutée simplement en chauffant le mélange de réaction, et la gona-4,9-dién-3-one désirée peut être Isolée à partir du mélange de réaction. Le composé intermédiaire dibromo, et dans de nombreux cas le composé monobromo, peuvent être isolés avant la déhydrobromuration, si on le désire. D'autres agents de bromura- tion qui peuvent être utilisés sont le brome liquide, le perbromure de bromure de phényltriméthylammonium; et la bromuratlon peut se faire dans d'autres solvants, par exemple le tétrachlorure de carbo- ne.
D'autres bases pyridiniques convenant pour la déhydrobromuration sont les pyridines substituées, comme les picolines. un peut prépa- rer de la même manière un produit de départ 5,10-dichloré qui peut tire transformé par l'Intermédiaire du composé lu-chloro. buivant une seconde variante du procédé principal décrit ci-dessus, le produit de départ est un composé de structure (II) dans lequel X est un groupe hyaroxy et x est un atome d'hydrogène, et la déshydratation est effectuée en pratique à l'aide d'un cataly- tour approprié.
La déshydratation peut être réalisée par chauffage modéré du composé 9-hydroxy en solution en présence d'un alde sul- tonique organique, par exemple l'acide p-toluéne sulfonlque, ou en présence d'une quantité catalytique d'iode) des solvants appropriés sont le benzène et le toluène.
Buivant un autre procédé de l'invention, un composé de structure (1) est obtenu par hydrolyse d'un composé correspondant de structure (!IL)
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oh ale 1 et y ont les significations qui leur ont été donnât précé- dament et W est un groupe dlalkoxy, ou un groupe alkylamino testai re associé à une liaison 3,4-éthylénique Quand W est un groupe alalkoxy, le produit de départ est un 3-c8talf il représente de préférence un groupe alkylbne<110X1, en particulier un groupe étnylènedioxy. uand W est un groupe alkyl-
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amino tertiaire, le substituant en position 3 est de préférence un
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groupe dlalkylaalno, par exemple un groupe U-pyrrolldyle.
Les pro- duite de départ pour cprac6db par hydrolyse peuvent Itre obtenus en protégeant le groupe 3-cetonique d'une 409-dibn-3-one par citalité- tion ou par formation d'une inminop en utilisant un composé dans lequel le groupe X final araire nOs pas encore été formé* Les procé- ! dès clâà3l4ues de égalisation, coaae une réaction avec l'éthylène glycol en présente d'acide ±- toluène sulfonlque peuvent itre utili- ses pour former le groupe J-cittl,, et de la mine manière on peut
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utiliser les procédés classiques pour la préparation d'un groupe
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mam1n..
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L'hydrolyse du groupe W peut être faite simplement en
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traitant le produit de départ au solution dans un solvant organique approprié par un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et en Isolant le produit lorsque le groupe cital ou le groupe énaal-
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ne a été hydrolysée
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Dans un autre procédé de l'invention, un composé de atru ture (I) où X est un groupe carbonyle peut Stre obtenu par oxydation du composé correspondant où X est un groupe b1droXTA'thJlèDe. Cette
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oxydation peut 8tre exécutée à l'aide d'acide chromique ou d'un réactif d'Oppenauer cornu* l'isopropylate d'aluminium.
L'Invention concerne également le procédé inverse, dans lequel un compo 4 de
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structure (I) où A est un groupe hydroxym4th²lone est obtenu par réduction sélective au composé correspondant où A est un groupe
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carbonyle: à cet effet on utilise un réactif réduisant séleetivetaent !
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le groupe 17-cétonique, par execplo un borohydrure.
L'invention concerne la préparation d'un composa de structure (1) où X ost un groupe acyloxyr6thyltne, suivant lequel le composé correspondant où A est un groupe hydroxyléthylène est estérifié par vn agent d'acylation. L'estérification peut être effee-j tuée par un agent d'acylation convenable quelconque, par exeaple
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un anhydride d'acide, un nalogénure a9aclte, ou l'ester de l'acide d'acylation avec un alcool Inférieurs les réactifs sont réunis dans un solvant approprié et chauffés, si nécessaire.
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!Jans le produit d'une aJDU1bo totale sans dédoublement, j les composés de l'invention sont obtenus sous la force de raclâtes
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des énantiomorphes 13p et 13a.
La prEpnrHtion des produits de départ pour le procédé de bromuration dontiLuJtiait centon plus naut, est décrite dans les brevets belges 608. >7u et 023,844 et dans le brevet de tceae date de la demanderesse intitulé 'cétones stéroïdes*. La préparation d'au- tres produits de départ est Illustrée dans les exemples ci-dessous.
Les composés de la présente invention sont intéressants
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comme agents pharmaceutiques ayant des propriétés nnaboliçues, progestationnelles ou d'autres propriétés utiles des horaones stérol- des, certains d'entre eux étant actifs après administration orale, ou constituent des intermédiaires pour ces agents pharmaceutiques
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après transformation par des procédés d'hydrolyse, d'estérlflcatlon, d'oxydation ou de réduction en position 17.
Ainsi, la (#J-u-hoao-oestra-4,9-aièn-3,17a-alone et la (f)-L-homo-oestra-4,y-din-lap-ol-3-one sont de bons agents anabo-
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biquet! dont les activités anaboliques et androgènes sont utilement
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sitiiides et qui sont des 1Dte1'1llH1hI 1-'.. pion ¯ . La (1- 13-1't,ns-4,,!-alèn-l'!-ml-3-oae la )lfal3,i1--pro- py,1.ion-4,9...a1 -oJ."'-0D8 et la {+)-13ft t7u' to#Uu3t P-honogona- 4,5'.tr 17 0-3-one sont d'autres bons ag!!t$-anaboltqnoa. La ) - j, 3 , 7c:-si éttylcesa-, y-dièn-17b-ol-3-ve **t m 4 t anabolique a-ftàÇïa#tnt puissant qui pr#simtàeinè bonne sépara- t i .t t.nd"'....." diIÍè.1"'MU1 té a.nfJ.bo11,qtI #>-t"1II1sof' en 6tid no sur l'homme. w. !)-i3-éthyl- lng-(3'pnnylpropionoxy)gona-4,9-dièn-3-one est un aient anabolique à action prolongée plus puissant que le composé 13-méthylé corres- pondant.
La ()-13-thyl-17a-éthynylgona-4i9-dièn.l9-0l-3-one est un agent progestationnel t anti-oestrogène puissant.
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L'invention est illustrée par les exemples suivants dans
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lesquels les températures sont en degrés Uelziu3, les valeurs numé- riques d'absorption dans l'infrarouge (1H) se rapportent aux posi- tions des maxima en cm-1 et les valeurs numériques d'absorption bzz
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dans l'ultraviolet (Uv) se rapportent aux positions des maxima en
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m/ue les valeurs entre parenthèses désignant le coefficient d'ox- tination molaire à ces longueurs d'onde.
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EXEMPLE 1.-
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Du ()-y-homo-3-m6thoxy-oestra-2,5(Iu)-dièn-1?a-ol (point de fusion 14y-153 , 4 g) est agité pendant 1,5 heure à la
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température ordinaire sous atmosphère d'azote dans du méthanol
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(2UO cm ) contenant de l'eau (Vu cm3) ds l'alcool tiopropylique (40 cm3) et de l'acide oxalique dihydraté (5 g).
Le mélange est
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ensuite filtré et le liltrat est versé dans de la saumure et extrait à l'éther. L'évaporation des extraits lavés et sèches donne une gomme qui cristallise par trituration dans l'acétate d'éthyle*
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Après recristallisation dans l'acétate dtéthylop on obtient la (+)-L.-noi30-oestra-5(lO)-èn-17ap-ol-3-one (2,8 g), point do fusion 105-110*U.
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à 5(10)-èn-3-one (2,8 r) est ajouta en agitant, à
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du bronhyarate de perbromure de pyridine (3,2 g) dans de la pyridi-
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ne (80 en ) et l'agitation est poursuivie pendant heure 1 la tempé- rature ordinaire puis pendant 30 minutes au bain de vapeur.
Lo m11- ge refroidi est versé dans ae l'eau ('150 CJJl3) et extrait à l'étnert les extraits lavés et séchée sont évaporés et le rf1ùe3t recristal- lisé dans l'acétate d'éthyle pour donner la (+)-D-homo-oe3tra-4,9- dien-17a-ol-3-one (0,b5 g) point de fusion 13bu,5"; UV: 310
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(20.8SU).
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t:A,1:Ü" LE 2.- Le la (t)-13p-éthyl-3-m6thoxygona-2,5(lU)-dièn-1I-one (1#3 C) en suspension dans au aioxane (b coi) est ajoutée à au méthanol (100 cm3) contenant de l'acide oxalique a1hydrnté (1,9 g) et de l'eau (2U cam ), et le mélange est agité jusque obtention d'une solution limpide puis pendant lu minutes supplémentaires.
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De 1$eau est ajoutée, le produit est isolé à l'aide d'éther et re- cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour aon-
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ner la ()-S-éthylgoa-5(lU)-ène-3,1'!-dione (0,9 g), point Ce fusion
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120-12b*C. Un échantillon analytique préparé par recriatalliaation
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a un point de fusion de 12'1-128 t;; UVs pas d'absorption sélective dans la région de 200 à 300. (irouvé: C, 79,7; lis 9,15; Calculé pour C19H2b02 C, '!9, 9; as 9,15%).
Du bromhydrate de perbromure de pyridine (1,5 g) est ajouté, en agitant, à delà (;)-13-éthylgon-5(lU)-èna-3,1?-nione (1,5 g) dans de la pyridine (5u cm ), sous azote: le mélange est
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ensuite agité pendant 10 minutes à la température ordinaire puis pendant 20 minutes au bain ae vapeur. Le mélange est refroidi et
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ajouté à de l'acide chlorhydrique 2r (;OU cm3) et à de la glace pi. lée (100 g) et le produit est isolé & l'aide d'un mélange d'éther et
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de benzène. L'évaporation du solvant donne un résidu qui est rc-
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cristallisé dans lJaçétaL* û'éthyie pour donner la l!)-l-hu- oestra-4,9-diène-3,17-dione (u,5 g) point de fusion 126-128*;
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UVS 303 (2Oe2UU)s la/ 1733, lt45p 1597, 1575; (Trouvés C, ôu#)g d, 8,4. Calculé pour C19H2b02 c, 8003) b, 8,45).
EXEHPLfi 3>- Du L)-lp-éttyl-7-mitnoxygoaa-2,s(10)Iin-19p-ol (27,9 g) est aaltd avec un mdlcnge de méthanol (2 litres), d'eau (385 cat) et d'acide oxalique dihydrat6 (37,u 1) pendant 1#5 heur* à la température ordinaire, la =±lange devenant alors homogène. l> l'eau est ajoutât, le produit est isolé par un mélange d'ither et de benzène et recrlttalliii dent l'acétate dféthyle pour donner la (t)-13iJ-<thylgon-<5(10)-tn-17t>-ol-3-cn (ltf,8 g), point d fusion 1U-14± O, porté a 14'!-149'c: par reorlstalllsatlon. tre la (l) l3ti-6tiiylgon-5(10). n-17H>l>3-on (2,16 g) dans de la pyriaine (7 cas) est ajoutée à du bromhydrate de perbrosiure de pyrialne (2,4 1) dans de la pyridine (22,5 cm3).
Lo mélange est agité sous azote pendant 30 minutes à la température ordinaire et enaurfé à lu0 t; pendant 3U minutes s supplémentaires* Le mélange retr01d1 est vers4 sur de l'acide chloritydrique 2 et dé la glace pilég et lq produit est isolé à l'aide d'un mélange 4'<tn r et de bonsène. Après élimination au solvant des extraits lavis et siebda et recristellitatlon du résidu dans l'éther, on isole la L)-13p-dtüylrona-L,-dièa-l'!p-ol-3-one (1,55 1), point de fusion 147-148C.
Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène a un point de tu- sion de 152-15c, 5'vi Uvt 303 (192UO)J 1,3, lb4u,, l012, 15781 (trouvés C, 79,8; tus, 9,3; calculé pour CI9a2602 C' 7907j ai V,15 l'F?iPLE L. - ue la (t)-lp,l?n-ai6thlrigon-i(lu)-ta-1?p-oi-9-one (15,8 8) dans de la pyrialne (75 e*) est ajoutée 4 du bronhydrate de porbromire de pyridine (17 S) dans 48 la pyridine (75 cn3). et la réaction et 1 'lsoleaent du produit sont effectués come dans 1' exemple précédent. La reorlstalllsatlon du résidu dan un mélange d'éther et d'bezane donne la L)-13p,1?o-diéthylgoaa-,9-diâa-1?-
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ol-3-one (11,1 g) point ae fusion 119-121*U.
Un échantillon analy- tique obtenu par recristallisation dans l'acétab d9éthyle a un point ce ruslon ce 121-122*Cg UVI 307 (21.200); Iks3<lU, 1650# 1600, 1572; (trouvé: Ut tsU,3f bp 9,4. Calcula pour C21J002 C, 8002; 11, 9,6).
'i1 St N - De la (i)-13Mth}-l-17p-éthynylgon-5(10)-èn-17p-ol-3- one (0,68 g) dans de la pyridine (5 cas) est ajoute* à au bromhydra- te de perbrorur de pyridine (0,'l g) dans de la pyriaine (7,5 Cm 3),, et la réaction et l'ls01cgent au produit sont effectués coame dans l'exemple 3. La -rI.t&l11'4tIon du résidu dans l'ether donne la (+)-13p-éthyl-l'ic-éthynylgona-4#9-aibn-170-ol-3-one (0,5 C)o point de fusion 1&O-185*C. Un Echantillon analytique est obtenu par dis- solution du proauit cana un mélange ce vol=es égaux d'étfter et de
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benzène et percolation de la solution à travers une colonne de terre à foulon activée, évaporation du solvant et recristallisation
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dans un .'1&I.nso de chloroforme et d'hexanes point de fusion 1g2,5 185,5u; UYS 0 (20.000); let 3230, jj2u# 2u8o, lt>34, loua, (trouvé. C, 1,0; tus, 8,3.
Calculé pour C2la*6 2 C, tf1,25f d# do4%)- l'11PLY. 6.-
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Un ajoute au bromnydrate ce perbrooure de pyridine
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(1'g) en agitant sous azote a de la (#)-13ji-éthyl-17a-propynylgon- 5(lo)-èn-17p-ol-3-one (1,5 S) dans la pyriaine (5u cnj), Le mélante est agité pendant lU minutes à la température ordinaire puis pen- dant 2u minutes au bain de vapeur. Le produit est Isolé corme dans l'exeaple 3 et recristallisé dans un mélange a*acdtate d'éthyle et d'hexane pour donner la (+)-lJ*p-é'thyl-17a-propynylgon*-4,9-àlen- 17p-ol-3-one (U#75 C), point de fusion Ibo-163*Cl UV$ >06 (l9.buo)f IHt 3400, 1630, 1000.
KXKMPLE JXPLE A de la (t)-lJP-'tOll-U-80&OD-'(lU)--l'l-'-one (3,3 g) dans la pyrialne (110 emi) on ajoute du bronhydrate de per-
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bromure de pyridine (),4 g) et on agite la solution à la températu- ro ordinaire pendant 30 minutes, puii au bain de vapeur pendant 30
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minutes supplémentaires . Le mélange do réaction refroidi est verso*
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dans l'eau (du0 =1),0 extrait à l'éther, et les extraits sont lavis, cocues et évaporés, La résidu est recristallisé dans l'acétate d'6tt';, la pour donner la 0;) -1)-éthyl-l.)-homogona-4,\f-<11èn-l"QP-ol-3-ono
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(1.,'/0 c;) point ae fusion 1o-15tS.; Uv: JOb (21. yoo) ; (trouva C, '/9} in z, . ...lcu.L pour c;2,ts2U2 'i9,y5i kie 9,4).
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De la (j:)-1.17aa-diethyl--homogon-5(10)-èn-17ap-ol- 3-oue (2 5 g) est ajoutée à au bromhydrate de pcrbroiaure de pyridine (2p4 g) dans ue la pyriaine (105 cm ), et la solution est agitée pendant 1 heure à la température oràlinaire, puis pendant 1 heure au oain de vapeur. Le mélani2 a3 réaction refroidi est vuraé sur de la glace et le produit est Isolé à l'aide d'éther et recrittallito dans l'acétate d'éthyle pour donner la (j:)-1317ao-cti<Sthyl-- homogona-4-diën-l'/a-ol-3-one (Ue9l S), point de fusion 15301 UV! 311 (1-9-65( ; (trouvé:
C, 80e;5; 11., 5r,5; calculé pour C22 il 11202 C bCP4; ti, y,tsr). wtr; - De la (!+)-13p-éthyl-l'!aa-éthynyl-L-:lomogon-5(lU)-an- l'lap-ol-3-one (1,'15 g) est ajoutée à du bromhydrate de porbromure de pyridine (1,'Il g) dans de la pyridine (10U cm 3) à U, et le mélange de réaction est chauffé lentement à 10u*0, refroidi, versé sur de la glace et le produit est isolé à l'aide d'Zther et recristal- lisé dans l'acétate d'éthyle pour aonner la (¯+)-130-éthyl-llac- éthynyl-L-homogona4,9-dièn-l'lap-ol-.f-one (Ot/U g) point de fusion lt>3,5-lb5*; Uvi 307 (.3UU).
ItXLL4pLe De 1 (i)-17a-méthyl-13-D-propylCon-5(10)-n-17-cl-3< one (0#5 g) dans la pyridine (5 en*) est ajoutée à du broyarate de perbromure de pyridine (0,53 g) dans la pyridine (5 =3 ). La réac-;
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tion est effectuée et le produit est isolé comme dans l'exemple 3.
La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane donne la
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(+)-17a-méthyl-13P-n,-propylgona-4,9-ai&n-17p-ol-3-one (o,31 g), point de fusion 148-153, porté par recristallisation à 153-156; UV: 307 (21.300); Iris 3415, 1640, 1003.
EXEMPLE 11.- Du ()-13 g-butyi-3-méthoxygona-x,5(lû)-dièn-l7p-ol (4,6 g) dans le aioxane (17,8 cm3 est ajouta, en agitant, sous azote, à au méthanol (354 cm3) contenant de l'acide oxalique dihy- draté (5,85 g) et de l'eau (59 cm3). L'agitation est poursuivie pendant 45 minutes,, la solution est ensuite versée dans de l'eau (885 cm3) et le produit est isolé à l'aide d'un mélange d'éther et de benzène. Le résidu obtenu après lavage; séchage et évaporation
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est recristallisé dans l'éther pour donner la )-13p-D-butylgon- 5(lü)-bn-1?-0l-3-one (3,2 g), point a6 fusion 104-107"} Itt: 3450, 1710.
Ce produit (2,85 g ) dans la pyridine (10 cm3), est ajouté, sous azote, à du bromhydrate de perbro!nure de pyridine (3,03 g) dans la pyridine (25 cm3), et la réaction est effectuée et le produit est
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isolé comme dans l'exemple 3. La reoristallisution dans un mélange j d'éther et de chloroforme donne la ()-13 g-butylgona-4,9-dièn-X7-I 01-3-one (1,5 g), point ae fusion 151-2 ; Uv; 306 (20.400); IR:3300, 1640, 1603, 1580;
(trouvé: c, 80,0; H, 9,70; calculé pour
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C213U02 C' 80'2; lie 9'6î4>* U!!;I1Pf"E 12.- De la ()-138--butyi-17a-6thynylgon-5(10)-èn-1?'-oZ-3- one (0,6 g) dans la pyridine (2,5 cm3) est ajoutée à du bromhydrate de perbromure de pyridine (o,59 g) dans la pyridine (6 cm3). La réac. tion est effectuée et le produit est isolé comme dans l'exemple 3 mais du benzène est utilité pour l'isolement.
Le produit est obtenu sous la forme d'un* gomme (0,5 g) qui est reprise dans du benzène et
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chromatographiée sur gel de silice; l'élution par un mélange de ben¯
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mène et d'éther donne une fraction qui, par dissolution dans le cy-
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clohexane et évaporatlon# donna la (!)-13g-D-butyl-17a-éthynylgona- 4#9-dlèn-17P-ol-3-one# sous forme de poudre amorphe, point de fusion 836; IRi 3j9Up 2092, le39, 1600.
1-tP.1 lJL A de la ()-13-ithylgon-S(lU)àa-17p..ol-3-ono (0,56 g) dans de la pyridine anhydre (20 ca3) ÀOOC# on ajoute du bro-nydrato ! de porbroi4ure de pyridine (<J,o8 g) par petites portions, en 5 minou- tos, sous agitation et on maintient le mélange a 0 C pendant 20 mi- nutes. Il est ensuite dilué avec de l'eau (400 cm3) contenant une
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solution lh de thiosulfate de sodlai (1,0 c 3 )t le précipite huileux obtenu cristallise par grattage avec une baguette de verre et est filtré et séché sous vice pour donner la ()-5a,10-dibromo-13p- ethylgon-17p-ol-3-one (0#72 g) point de fusion (décomp.) 124'.
Le composé aibrumo (0,03 g) dans la pyridine (2 ce ) est laissé au repos à la température de la chmabre patuant 14 heures, chauffé su bain de vapeur pendant 5 minutes, puis refroidi et versé dans l'eau (50 cm3). le proauit est isolé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme (0,015 g) qui cristallise par grattage avec de
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l'éther pour donner la (#)-13p-éthylgona-4,9-di n-17p-ol-3-one (0,006 g) point de fusion 151-153; Uvs 307 (20.400).
Lorsque le composé dibromo est laissé dans la pyridine à la température ordinaire pendant 15 minutes et le produit est isolé, on obtient une gomme jaune pile dont le spectre d'absorption
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indique qu'il est un mélange de (t)-lü-broco-13-thylgon-4-an- 17p-ol-3-one, UYs 241 (8-WO) avec la gonadiénolone ci-dessus, Uv; 305 (4.700). Cette gomme, par traitement ultérieur avec de 1& pyriaine à la température ordinaire pendant 14 heures, donne la @
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conadldno10ne coma produit unique.
EAfLM 14.- nùVK Vu L)-s-(2'--mdtnoxyph,yl6thyl)-9-méthy-6-oxo-5' ?i octalin-1-oi (4,55 g) dans le tétrabydrorurant (50 cm3) est ajouté
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una solution cte 11 th 1 11f ta (v,:3 c) clans l'L!IIô!on1ac liquide ()50 CIl"') 1 E
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',-,0 quantité supplémentaire a litniua (u, j f) est ajoutée et le .4la"ge eat agit<5 pendant 10 minutes. La coloration bleue est ensuite d'''''l1te par addition de chlorure d'ammonium solide, et le produit ast .noie à l'aide d'éther pour aonner le (!)-5-(2'm-m4tnoXYPnÓntl- Ótn:l) ur; -;:.Ótllyl- /).. 5(lO) -oct:ùln-l,()-a1"1 sous fonau d'une gouae.
La produ. t aiasous dans le tûtruhydrofurane (luO cm3) et la IOll1 tion est ajoutée à de l'n."\.1\on13C liquide (5ùO cna) contenant du lithium (1,2 g): le mélange 3t agite pendant 15 minutes et la cou-
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leur bleue est cnnasée par audition d'éthanpl (10 cml)s l'isolement à l'aida aP6tnet donne une gomnc Incolore cristallisée dans loéther I 1 g n aiguilles pour aonner le (¯+)-3-métnoxy-V-homo-9,10-seco-cestra- 2,5(10)-dièno-9,17a-aiol (3,1 g), point de fusion lub-111; lht)350P l.j95e lt>05, 1220, z7, 1038, lU18, 78o.
Le diènediol obtenu (5 g) dans du méthanol (100cm3) contenant de l'acide acétique glacial (8.8 cm3) est chauffé au reilux pendant 5 minutes refroidi et additionna d'eau (800 en );
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le produit est isolé à l'aide d'éther et recri3tallisé dans l'éther pour donner la ()-L-aomo-9,1u-seco-oestr-S(lu)-ène-9,17a-diol-3- one (;,74 g), point de fusion a7-?u et 12-3' après re3olidifice- tlonà IR: 34OU, 1700.
Ce produit (0,67 dans ce l'acétone (80 cm 3) est oxyaé par addition goutte a goutte d'acide enrocjque 8fut (prépa- ré en dissolvant 2b g d'anhydride chronique dans 23 cm3 d'acide sul- furique concentré et en diluant à l'eau jusqu'à 100 cm3 ) Jusqu'. ce que la solution ait acquis une couleur jaune; le mélange est aban-
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donnd pendant 3 minutes, puis de iltba4noi (5 cm) est ajouté: après concentration par évaporation et addition d'eau, le prudult est iso- lé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme jaune pale (0,56 g) qui cristallise par abandon à 0 C;
la recristallisation cana l'ether de pétrole contenant un peu d'acétate d'éthyle donne des aiguilles incolores qui sont davantage purifiées par distillation moléculaire
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pour donner la ()-L-homo-9,1U-soeo-ceatr-5(lol.an-3,9,17a-trione,
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point de fusion b8-7l96 les 1715; (trouvé: C, 7,'J H, 8,7; caloulf pour c19H)O ) C, 7585; ii, S,7%). La gomme jaune pile (u,53 g) est
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reprise dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène et absorbé,
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sur de la terre à foulon activée (20 g).
L'élt10n au benzène, pus.
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par un mélange de benzène et d'éther et l'évaporation des $"":*.*:: la recristallisation dans un mélange de chlorofor±,- ot du b.-4:ï r donnent la ()--homo-oeatr-4-aa-9-ol-3,1?a-dion ya2 kz4.&-t 'l do fusion 275, S-207 5 ; Uvt z3 (lU 5uU); iltt 9: 9t 1"l'.(3, 162871 12Wp 12u9 1186, 1104e lU71j 925p 871; (trouvés C, 75,6'i? u "
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Calcul pour C19ti2bO) C# 75#5; li3 8,'l).
Le procuit ainsi obtenu (U,42 g) dans du benzène (70 cm') est adaitionn6 d'un petit cristal d'iode et le mélanâu est chauffa au reflux pendant 30 minutes. La quasi-totalité du 801v&t est
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ensuite chassée par évapo:z.tlc'..;\..1s pression :--5duib.. f ." i...;nC'tI' unes
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gomme jaune qui cristallise et est ensuite recri !>Itr.111sée 6M3 le m6tht!no1 pour aonner la (j-D-homo-osstra-1,9-dine-?,l'.:.ons (0,27 g), point de fusion 150-160.
Un échantillon analytique est ots tenu par sublimation et recristallisation dan3 le méthonol; oint de fusion 165,5-167; UVs 3U2 (16.700); IR: 1715, 1M12; (trouva C, 80#05; H, 8,55; calculé pour C19ü24021 Cl 80,2; h, a5)c I.x1'ILY, 15. - Ue la ()-y-tomo-oeatr-4-n-9-ol-31'la-dion... to, 2' C) dans au benzène (20 est 4joutde à l'acide acétique (2 ça') contenant de l'acide p-toluèno8u1fonique (0,12 g) et le mélange est tep
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chauffé au reflux pendant 2 heures. Le produit est Isolé à l'aide
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d'éther et recristaiiiaé dans un mélange d'éther de pétrole et 1
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d'éther pour donner la t!:) -U..homo-oestra-4, 9. , #'-#' .G-), 17a-di,;"e (0, l2:)
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point dt fusion lb4-1cbo.
PI 16. - ::XJ.<}#g a de la (-+,)-u-domo-oeatr-4-èn-9-ol-3,17.ilone (0,1 g) dans l'éthanol (10 cm') à 8-Ci on ajoute du borohydruro Q, sodium (10 C) dans l'4thanol (2 cmJ), en refroidissant. Le l:ar.=: est lais-
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84.au repos pendant quelques minutes puis l'excès de borohydrure est décomposé par addition d'acide acétique et le mélange est évaporé à secs de l'eau est ajoutée et le produit est isolé à l'éther.
La recristallisation dans un mélange de chloroforme et de benzène
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donne la (;)-D-homo-oeatr-4-8ne-9,17e-diol-3-one (op56 t), point de fusion 200-204"; UVt 243 (12200); Ihi 3390, lb84$ 1627, lzd9, 1208, 1179, 1106, 1072, 925, 981j (trouvés C, 75,3; Lit S, 9. Calculé pour ClyHZ803 C, r/''0 ii, 9,3je). La déshydratation ae ce produit par l'acide ,g-toluènesulton1que, comme dans l'exemple 4, donne la (+)-D-homo-oestr-4,9-dlèn-r/a-ol-3-onc, point do fusion 13Ó-138,58.
EXEMPLE 16.-
On ajoute de l'acide chromique 8n (voir exemple 13, U,88
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cm3) à de la ()-D-homa-oestra-1,,9-dièn-17at3-ol-3-one (0#645 g) dans l'acétone (44 cm3) contenant au sulfate de magnésium anhydre (0.9 g). le mélange est agité pendant 3 minutes puis additionné d'alcool isopropylique (3 cm3) et ensuite de carbonate de sodium ( 3 g). Après agitation pendant 5 minutes, le mélange est filtré et le filtrat est évaporé: le résidu est recristallisé dans l'acétate
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d'éthyle pour donner la tt)-U-homo-oetra-4,Y-dièn-),17-dlon.
(0,45 g), point de fusion 165-166,5 , UVi 3Ub (20.000).
EXEMPL3 18.-
Un ajoute de l'acide chromique 8N (1,3 cm3) à de la
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(+)-13B-éthyl-iMiomogona-4,9-dièn-17ap-ol-3-one (1,0 g) dans l'acé- tone (90 cm3) contenant du sulfate de magnésium (1,35 g). Le mélange est agité pondant 3 minutes puis additionné d'alcool isopropylique (10 cm3) et ensuite de carbonate de sodium (5 g). L'isolement du
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produit comme dans l'exemple précédent, suivi de recriatallisation c18' l'acétate d'étnyle donnent la (,)-13p-éthyl-1-homogona-l,9-dién- 3pl7a-dlont (0,76 C), point de fusion 19J-1950; UVt 306 (2o,goo)j (trouvé: Te dOp4; li, 8jb; calculé pour C20d2ô02 C, 8005; Je 8,8%).
EXI24FILS 19.- On ajoute du borohydrure de sodium (0,02 g) à de la
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(3)-t-hono-oestra..<,9-diàne-3,17a-dione (0,23 g) dans l'ithrnol #(25 ca9) 88. on isole le produit de réduction couse dans l'exemple 15 et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther a@ p6 trole pour donner la (;)-u-bomo-oeatra-,9(lu)-diên-3-one (0*16 f)
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point de fusion 137-139,5.
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.LE 20.- Lu chlorure de 3-phénylpropionyle (1 c) dans du benzène (t ca3) est ajouté à de l'oestra-4,9-dièn-17&-ol-3-one (1 g) dans la pyriaine (o r..m3) à -15* le mélange est conservé Jusqu'au lendo- main à -104 puis est versé dans de l'eau et.extrait au benzène; l'é- Vaporation ces extraits lavés et séchés donne une huile qui est dis- soute dans le benzène et ettroinatographiée sur alumine. La <.!> -1'/- (3*-phcnyipropionoxy)oeatra-4t9-ditn-3-on< est isolée sous forme d'une gomme (0,35 g)l lits 1724, lbol-45, 1b03.
'..i.. 21. - Vau chlorure de 3-phénylpropionyle (12 cm ) dans du brnsi- ne (50 tu est ajouté à de la (,)-l3p.éthylgona-,9-nibn.l?-0l-3 one (11 g) dans ds la pyridine (50 cm à -18*C: le mélange est conservé jusqu'au lendemain à -lu* puis est versé sur de la glace et acidifié par de l'acide chlornyurique à x0,:. Le produit est isolé à l'aide d'un mélange de benzène et deétner et recristallisé dans le mène solvant pour donner la (+)-lJ0-étnyl-170-(3'-phénvl- propionoxy)-gona-4,9-dièn-3-one (9 S) point de fusion 127-1290j Uvi 305 (21.6OO)| Tira 1725, lb50, lbO5; (trouvés c:, 80,65) , 8,2.
Calculé pour U,8 11 )403Co 8003; a, 8#2h).
PL..2Zx¯ 1W chlorure de 3-phénylpropionyle (1 cajj dans du bonsènt (4 en 3) est ajouté à ce la (!)-13p -butylgoaa-,1,9-dia-I?a-ol-3-one (0,9 S) dans ce la pyrldlne (4 cm3) à -2t le mélange est conservé jusqu'au lendemain à -lUO et le produit est Isolé comme dans l'os8- ple 20 pour donner la L!)-13-D-butyl-19p-(3'-phnylpropionorj-gona- 4,9-dièn-3-one (1,2 8) sous la forme cI'un. gonme non cristallitable;
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aF; .i7;5., ..&b7, 1b39, lt>08. tw:u a p 3, ¯ A de la (t)-13p-6thylgona-4,9-dibnl'1-0l-3-ona (3,6 |) il n le bcrisine (luo car) 00 ajoute (le l'éthylèm, glycol (14 CIi') ..." Vac1do R-t:)luênesulfon1que monohydratë (0,2 g) et on chauffa i 4 . ¯4<re au reflux pendant 6 heures en utilisant un a6parateur décati if t titark.
Après refroidissement, la !Solution est Terde
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d9 oc l'eau (150 en ) et extraite à l'éther. Les extraits lavds ot sécliés sont èvaporJ3 laissant un résidu qui est repris dans un peu de benzène et chrot-!itogrn;ihl-6 sur alumine neutre (55 g). L'élu- tion par un aélinga de volume, égaux a* benzène et a'éther de pétro-
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la donna le (t)-133-éthyl.-3,-éthylèncdioxygona-5(lUy(11)dièn-l'la 3.'.1 (353 g) sous -lJt3-éthl1-J, J-éth.j'lèncdloJtyona-5 (10 9 (11) -d1èn-l"P-1
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t61U, 1120, 1088, 1057; UYS 230 (17.250), 24 (17.900) et 252 (12. 5iJO) .
A une solution agitée et chauffé* au reflux ae ce cétal (1,'!S ç) dans au toluène anhydre (klu em3) et de la cyclohexanone (30 en ' sous atmospnère d'azote, on ajoute en ,5 heures ce l'iso- ppyï re d'aluminium (2,1z g) dont au toluène anhydre (125 cas Après chauffage au rot1-'' j.i-:.1Jt>.nt. 1 heure ao.lpplmentn1rd, la solution .3at refroidie et additionnée d'une solution de carbonate le potassium (4 eut de tartrate souico-pota3sique (9 g) dans l'eau (90 cm )# Le mélange est ensuite extrait à l'éther et le résidu obtenu aprba-
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lavage, séchage et évaporation des extraits est repris dans un peu
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de btûftsène et chrosatograpuie sur alumine neutre (50 C).
L'élut Ion
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au donne la (-)-13P-thyl-3-myHnedloxygona-3(lo),9(ll)- il-n-l '-n donne 1) bOUs la rorme d'une gomm jaune pâle; itti 1730,
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1640e biuf Uns 235 (18.OO), 2.t (i9.uu) et 249 (13.850).
Un fait passer pendant 15 minutes de l'acétylène sec sur une solution agitée de 17-cétone -3-cétal (1,27 g) dans le d1mth11- acétaaide (40 em3) puis on ajoute de l'ct11ure de litnius (1 ,) en solution dans 1#éthylène diamine (3 cm)) et le aloxane (J caJ) et
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on poursuit l'agitation pendant 4,5heures. La solution brun foncé obtenue est versée sur de la glace et extraite à l'éther: les ex-
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traits lavés et sécn63 sont évaporés pour conn6r un résidu qui est cristallisé par grattage avec de l'éther pour donner la )-1- éthyl-j,3-éthylèneaioxy-17a-éthyylgoae-(lu),9(il)-diml's-ol (U,8 g), point de fusion 14'!-153 , porté à 101-loOt par ra:c^6ta.l,. lisation dasn l'étner.
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Le 17-éthynyl-3-cétal ainsi obtenu (Oj,0& g) c1e.ü' au 1 .. thanol (5 cmj) est traité par de l'acide chlorhydrique co-ic *#' ##±
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(u,5 cm) dans de l'eau (0,3 cm3) et le mélange est laissa au rapus à la température orainaire pendant 10 heures. La solution ¯3i ensui- te diluée avec de l'eau et le précipité est filtré et nachè pour don ner la ) -13-étnyl-l'la-éthynylgar¯a--,,9-dièn-i'lp-ol.-3-one (U,02? g) point de fusion 180-1d5' après recristallisation dam l''6ti".er; Itts 3220, 1640, loud, 15d5f Uvi 3üb (21.800).
L:MPLE 24.- Une solution du )-13-éthyl-33-éthylnedio,-î'la- éthynylgona-5(10a9(11)-dièn-1Ip-ol (0,18 g) dans le benzène est cl tée avec un catalyseur à 5 de palladium sur charbon (0,1 g) en atmosphère d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène se ralentit appré-
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ciablement après l'absorption d'une quantité correspondant a la saturation sélective du groupe étnynyle (21,o catz et l'hyurogina- tion est arrêtée, le catalyseur est filtré et le filtrat est éva- poré. Le résidu (U,144 g) est une gomme Jaune pale dont les spec-
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tres IR et Uv sont compat1Dles avec la structure du ()-l3p,l'n- di-33-éthyl8nedioaygona-5(lü)9(11)-di s. .al; lui 3400, 3640, lÓ1U, 115U# 11;O, 1085, JU5b; UV: 2J4 (10.4J",), 243 (1:5.ë.1Cj 252 (11.100).
Ce produit (0,1 g) dans du méthanol (5 cm3 Contenant de
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l'acide chlorhydrique concentré (0,3 cm ) dans l'eau (U,2 cli&3) est abandonné à la température ordinaire pendant 2 heures. La solutio est ensuite versée dans l'eau et le produit est isolé à l'aide @
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d'éther sous la forme d'une gomme Jaune (0,08 c) qui, par grattage
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avec de l'éther, dépose des cristaux de ()-13p,1'la-diéthrleoaa- 49-dièa-l'lp-ol-3-one, point de fusion 115-lld*; lia 3400, 1645, 1605, 1575;
UYs 307 (21-OOU)a EXEMPLE 25. - Une solution de )-13p -éthyl-3,3-éinylènedioxygona-5 (lo),y(U)-dièn-17p-ol (0,1 g) dans le méthanol (5 cm3) est abandon- née avec de l'acide chlorhydrique concentré (0,34 cm ) et de l'eau (0,22 cm3) à la température ordinaire pendant 2 heures. De l'eau est ensuite ajoutée et le produit est isolé à l'aide d'éther sous la forme d'une gomme (0,06 g) qui est reprise dans un peu de benzène et
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chromatographiée sur de l'alumine neutre (3 g). L'élution par du benzène contenant un peu d'éther donne une gomme incolore (0,034 g) qui cristallise par grattage en présence d'éther pour donner la
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()-13-éttiylgona-4,9-dièn-17a-ol-3-one (0,015 g) point de fusion 153-155 .
EXEMPLE 26.-
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Une solution de ()-13p-éthyl-3,3-éthylènedioxygona- 5(lU)j9(ll)-dlèn-17-one (0,095 g) dans le méthanol (5 cm3) est lais- sée au repos jusqu'au lendemain en présence d'acide chlorhydrique concentré (0,3 cm3) et d'eau (0,22 cm ) à la température ordinaire.
La dilution par de l'eau et l'isolement à l'aide d'éther donnent un résidu qui est cristallisé par grattage en présence d'éther pour
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donner la ()-13-éthylgona-4,9-diên-3,1?-dione (0,02 g) point de fusion 118-122'; Uv; 304 (16.500).
Les compositions pharmaceutiques comprennent un composé
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suivant l'invention associé à un véhicule pharmacoutiq)101DeDt accepta- ble. Une telle composition est préparée en mélangeant un composé de l'invention avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ou en l'y associant autrement.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être so- lido ou liquide. Les compositions solides comprennent des poudres,
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des comprimés, des granules dlspersables, des capsules, des cacheta et des suppositoiros. Le véhicule solide peut être constitue par une ou plusieurs substances qui peuvent également servir de parfuma,
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désolubilisanta, de lubrifiante, d 'agents de suspension, de liants ou d'agents de désagrégation des comprimés;
Il peut titre également une matière d#encapeulevent. fana le cas de poudres, le véhicule est un solide finement divisé en mélange avec le composé finement divisé- Pana les comprima, le composé est mélangé avec une quantité appro- priât du véhicule ayant les propriétés liantes nécessaires et le mélange est pressé en comprimés ayant la forme et les dimensions désirées. Les poudres et les comprimés contiennent de préférence 5 ou 10% à 99% de constituant actif. Lea véhicules solides appropri-
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de sont, par exenple, le carbonate de magnésium# le rl4rate ce magnésium, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amiaon, la gélatine, la gomme adragante, la méthyleellulosop la carboxymthylcellulose soalque, une cire à bas point de fusion et le beurre de caco.
Par le terme "composition" on entend également les capsules contenant le composé (en présence ou non d'autres Yh1- cules) la matitre d'encapsuleaent étant elle-mime un véhicule as- socié. fe même, les caciiets entrent aussi dans le cadre de l'inven- tion. Les comprimés, les poudrez, les cachets et les capsules peu- vent tire utilisés pour l'administration par vole orale.
Lea préparations liquides comprennent, des solutions,
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des suspensions et des 6mulalon.. Les composés sont Insolubles dans l'eau, mais peuvent être dissous dans les solutions aqueuses de pro- pylène glycol pour l'usage parentéral. Elles peuvent également se présenter sous la forme de solutions dans des solutions aqueuses de polyéthylène glycol de poids moléculaire de 400. Les suspensions aqueuses à usage oral peuvent être préparées en dispersant le compo-
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te finement divisé dans de l'eau avec de la carboxyméthyloellulose sodique comme agent de suspension. Des suspensions huileuses peuvent être préparée* en dispersant le composé finement divisé dans de
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lv:ri¯, J'arachide.
Uo préférence, la composition pharmaceutique *# présenta -eus force de Q03CS unitaires, us cette forme, la composition est ctiot. \ séo en cioacs uni ta1 r08 qui contiennent des quantités nppro- r: .rr., i composa: la doae unitaire peut être une composition condi- tlo.^.rno, " ' ;:ul1a80 contenant un certain nombre de doses unitairea par ex en pi-.' "va 1oudro:J, des napouloa ou des fioles* La 00S8 uni tai- r9 peut fctrt? lx capsule le cachot ou le comprime, eu Stre formée par le nombre appropria de l'une ou l'autre de ces formes condition- nées. La quantité au composé dans une dose unitaire de la cor-posi- tion peut varier de 1 mg à 100 m; (en général de 2,5 à 25 mg) suivante
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'ppllcat1on particulière et l'activité du constituant actif.
"ô L'invaition est davantage illustrée pur les exemples suivants oe compositions pnracut1Guos.
J..Lf...7t- Un comprimé pharmaceutique servant d'amont anabo11ue à usage oral comprend: mg.
EMI22.3
) -3.:é: l. ..,xi thylgflaia-l,,9-d.:t n.. y;.. ol--or.a u, Lac tasa en poudre )40
Stéarate été magnésium en poudre 9,5
350 @ On prépare le comprimé en dissolvant la gonadlénone dans de l'alcool
EMI22.4
(V,5 ea pour 100 mg au 3térolde), en mélangeant la solution avec !a proportion appropriée do lactose, en ac:snt le mélange dans un courant d'air à 45 en ajoutant le stéarate en proportion adéquate, en mélangeant et en pressant la composition en pastilles, en la granulant et en la pressant en comprimés contenant chacun 0,5 mg de
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Sonadiénone. 1!x24PLE 2tS ,- Une capsule convenant comme agent anabolique à usage
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oral contient, dans de la gélatine pour capsules;
les constituants suivants mg
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(+)-lp,,17a-diéthylgona-4,9-dièn-17p-ol-3-one 2 Silice finement divisée, comme lubrifiant Stéar te de magnésium en poudre 5
EMI23.2
Amiaon ae mais en poucre LU Lactose en poudre 2 -1
EMI23.3
La composition est préparée en mélangeant lei cor--tl:- tuants en poudre dans les proportions correctes et en les introduit sant dans des capsules de gélatii*1 dure, de tl(1èt'e ^'le chaque ccp-
EMI23.4
suie contienne 2 mg <-" f .:s i ., .:.., ::It..:1f.
EMI23.5
tc E v E H L 1 u A T o t s 1. üonaâ1énone de structure (I)
EMI23.6
EMI23.7
où Ha est un groupe B-alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X est un groupe carbonyle, ]2yaroxyànéthyléne, alkylènedioxymét.iylbne, ncyloxy- ;
méthylène ou alkylhydroxysthyléne et Q est Li groupe 4ty= .:e ou étliylbne, X étant un groupe acyloxymthylne i'u. cri eu r quonn il' est un groupe méthyle et Q un groupe mcriylèr.:, et X t jr groupe alkylhydroxyméthylène saturé quand iT' est u41 croup.- nrcp.Le.
2. Gonadiénone suivant la revendication 1, C'.rt-'ri sé> en ce que 1 est un groupe carbonyle.
3. Uonadiénone auivant la r3ven.*.ica cax?ii-';4i'ih.?e
<Desc/Clms Page number 24>
en ce que X est un groupe hydroxyméthylène.
EMI24.1
4. tyonndiénone suivant la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe acyloxyméthylène.
EMI24.2
5. uonaditinone suivant la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe alkylhydroxyméthylène.
6. Gonadiénone suivant la revendication 5, caractérisée
EMI24.3
ert ;e que -IL est un groupe èthylbydroxyméthylèiie.
7. Gonadiénone suivant la revendication 5p caractérisée en ce que X est un groupe éthynylhydroxyméthylène.
8. üonadiénone suivant la revendication 5, caractérisée en ce que X est un groupe méthylhydroxyméthylène ou propynylhydroxy- métnylene. Oonadiénone suivant lpune l'autre den revendlca- y. à 8. caractérisée suivant l'une ou l'autre groupe revendica- tions 2 à 8, caractérisée en ce que R1 est un groupe éthyle.
10. uonadiénone suivant la revendication 1, caractérisée
EMI24.4
en ce que X est un groupe acyloxya:thylènesup3rieur.
11. La U-homo-oeo-'W-ra-4.9-diène-3#17a-diones 12. La D-homo-oeatra-4,9-diën-l7ap-.ol-3-one.
13. La 1)p-éthylgona-4,9-d1èn-17-ol--one.
14. La 1?p-(3'phEnylpropionaxy)oastra-4,9-dièn-3-one.
15. La 13P-éthyl-17p-(3'-phénylpropionoxy)-gona-4,9- dièn-3-one.
16. La 17a-méthyl-13 g-propylgona-4,9-dièn-17 -0l-3-one.
17. La 13,17a-diéthylgona-l,,9-diènl7..01-3-one.
18. La 13S,17an.diéthyl-y-homoEona-4,9-dièn-l'la-ol-3- one.
19 Procédé de préparation d'une gonadiénone suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un composé de structure (11)
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où l'un des groupes Y et Z est un atome de brome, de chlore ou un groupe hydroxy, et l'autre est un atome d'hydrogène est transformé par déshydrohalogénatin ou déshydratation pour aonner un composé contenant une Ehdson 9,10 éthylénique.
20. Procède suivant la revendication 19, caractérisé en ce que 1 est un utome a'hydrogène 9a et z est un atome de brome 10, et on effectue une d0shydrobromuration.
21. Procédé suivant la revendication 20, caractérise en ce que le composé 10ss-bromo est formé in situ à partir de la 5ss, 10ss-dibromogonan-3-one.
22. Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que la 5a,10ss-dibromogonan-3-one est formésin situ par bromura- tion de la gon-5(10)-én-3-one correspondante.
23. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que Y est un groupe hydroxy et Z un atome d'hydrogène, et on effectue une déshydratation.
24. Procédé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que la déshydratation.est effectuée à l'aide d'un acide sulfo- nique organique ou d'iode comme catalyseur.
25. Procédé de préparation d'une gonadiénone suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 18, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé da structure (111)
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EMI26.2
ou À eat un groupe aiaixoxy ou aUcylaaino tertiaire associa à une 118 1 oon 2,4-étnylrV.lque.
2o..0rocddé suivant la revendication 25, caractériel en "t que W rit un groupe éthylènedioxy.
27. procédé ae préparation d'un composé suivant, lia re-
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Bildication 2 ou 11, caractérisé en ce que le composé correspondant siment la revendication 3 est oxydé.
28. Procédé de préparation d'un composé suivant la reven-
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d'ucatiore 3 ou la revendication 12, caractérisé en ce que le compo- sé correspondant suivant la revendication 2 est réduit sélectivement.
29. Procédé de préparation d'un composé suivent l'une
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v- 1- tlut.,:1i oos revendications 4, 10 et 15, caractériel en ca que le "IJ3r:c36 ccrysponaant Stl':'1.an 1& revendication est eot/:"r1f.1,s par un '.±3'::1I.t d'Mylatlon.
30. oonadiénone, obtenue par un procédé suivant l'un* ou l'autre des revendications 19 à 29.
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31* Composition pharmaceutique contenant une Conadiénone suivent l'une ou l'autre des revendications 1 à 18, en association ave? x:: icule pharmucoutiquement acceptable.
32. Composition pharmaceutique, en substance comme dé- crit dans l'exemple 27 ou 28.
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00nad.1 'no. 8.
EMI1.2
The present * invention ## relates ... oaa-, 9-din-3-on * s, to Ge. processes for preparing them t to pharmaceutical compositions containing them.
The aoaa-, 9-sli-3-ones of the present tnTnTention are
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represented by the formula
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where 81 is an n-alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, X is a carbonyl, hydroxymethylene, alkylenealoxymdthylenei aC11017- Butnylona or alkylhyuroxymethylene group, and Y is a methylene or ethylene group, X being a higher acyloxymethylene group when H1 is
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a methyl group and Q a methylene group, and A being a group
EMI2.3
saturated alkylhydroxymethylen when tt1 is propyl.
The term "alkyl group" is used generally herein to denote substituted or unsubstituted alkyl groups. Thus, an alkyl group may be a substituted or unsubstituted straight chain or mesh group. li 1 is preferably a methyl, ethyl or n-propyl group, while 1 is an alk) 'hyarox)' metn.yUno group, the alkyl group may be an ftlky18 group
EMI2.4
saturated or not Nature (know when it is D-propyl, the alkyl group
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where A is then saturated) for example an al-tnyl, ethyl, ethynyl, -propyl, isopropyl, 1-propynyl or -butylol group, this alkyl group preferably contains less than 5 carbon atoms.
When X is an alkylenedioxymethylene group, it is preferably a 4tn, lenedlo: t) 'mH} \ yln group; when! A is an acyloxyaithylene group, it is preferably a higher acyloxymethylene group, c'ost-à-
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say deriving from an acyl group of at least 0 carbon atoms; the
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Particularly suitable groups are -4ecanoyl, D-undeoenoyl, P-cyclopentylpropionyl and p-paenylpropionyl.
Certain particularly interesting compounds of
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invention are as follows!
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- L-tiomo-oestra-l ,, y-ditn-3,17a-cione - l-Homo-oeatra - <, - dien-l7ap-ol - :. cne - 13p-éthrlgona-t, 9- dien-lp-ol-3-one - 17p- (3'-fnenylpropionoxy) -oeatra-4t9-dien-J-one - lj-6thyl-l'l! - (3-phen, ylpropionoxy) - gona-4,9-dien3-one - 1? a-metryl-ljp -pylgona-4,9-aien-1? p-ol-3-ane - l3p, l? a-diethrlgona-4,9- dien-1? p-ol-3-one - lp, la-diéayl-y-homogona-6,9-ci:
en-1? p-ol-3-ons
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In a close ae preparation of a gOn & d1'none of the invention, a compound this structure (II)
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where R1, X and Q have the meanings given to them above, one of the substituents X and Z is a bromine, chlorine or hydroxy atom and the other is a hydrogen atom, is
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transformed by 4hydrohalogat1on or by dehydration to give! the corresponding compound having a 9,10-ethylenic bond *
In such a process, the starting material is a compound of structure (11) where X is a 9a hydrogen atom and Z is a 10ss bromine atom, and dehydrobromination is carried out. This dehydrobromination can be carried out by treating the a compound brominated by a pyridine base.
Conditions, arranged for the
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Dehyirobroauration are particularly important in reducing the amount of phdnolic side products formed. The dehydrobromination is preferably carried out at a temperature between
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20 and jU cC, and it is therefore advantageous to work at room temperature. The degree of progress of the dehydrobromination can advantageously be followed by examining the absorption spectrum of the product in the ultraviolet.
Practically, it is advantageous to form the compound
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100-brozo 1n jjjtfu from the corresponding 5aolOp-dibromogonan-3-one which can itself be formed by adaition this bromine to the ethylenic bond of the corresponding gon5 (1U) -n-3a. Pyridine perbromide hydrobromide is an effective reagent for this bromination, and the bromination can be carried out.
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Simply dissolve the gon-5 (10) -en-3-one in pyri- aine and add the bromination reagent. This bromination is preferably carried out at 0 ° C. or below, especially since the 5,10-dibromo compound must be isolated.
At the end of the bromination, the dehydrobromination is carried out simply by heating the reaction mixture, and the desired gona-4,9-dien-3-one can be isolated from the reaction mixture. The dibromo intermediate, and in many cases the monobromo compound, can be isolated prior to dehydrobromination, if desired. Other brominating agents which can be used are liquid bromine, phenyltrimethylammonium bromide perbromide; and the bromuratlon can be done in other solvents, for example carbon tetrachloride.
Other pyridine bases suitable for dehydrobromination are substituted pyridines, such as picolines. One can in the same way prepare a 5,10-dichloro starting material which can be converted via the lu-chloro compound. In a second variant of the main process described above, the starting material is a compound of structure (II) in which X is a hyaroxy group and x is a hydrogen atom, and the dehydration is carried out in practice by using an appropriate catalytic converter.
The dehydration can be carried out by moderately heating the 9-hydroxy compound in solution in the presence of an organic sultonic aldehyde, for example p-toluene sulphonic acid, or in the presence of a catalytic amount of iodine) of the solvents. suitable are benzene and toluene.
Following another process of the invention, a compound of structure (1) is obtained by hydrolysis of a corresponding compound of structure (! IL)
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oh ale 1 and y have the meanings given to them previously and W is an alkoxy group, or a test alkylamino group associated with a 3,4-ethylenic bond. When W is an alkoxy group, the starting material is a 3-c8talf it preferably represents an alkyl group <110 × 1, in particular an ethylenedioxy group. uand W is an alkyl-
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tertiary amino, the substituent at position 3 is preferably a
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dlalkylaalno group, for example a U-pyrrolldyl group.
The starting materials for cprac6db by hydrolysis can be obtained by protecting the 3-ketonic group of a 409-dibn-3-one by citing or by forming an inminop using a compound in which the group X final araire we have not yet been formed * The procedures! As soon as the equalization process occurs, a reaction with ethylene glycol to present ± - toluene sulfonlque acid can be used to form the J-cittl group, and in a similar way one can
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use conventional methods for the preparation of a group
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mam1n ..
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The hydrolysis of group W can be done simply by
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treating the starting material in solution in a suitable organic solvent with a mineral acid, for example hydrochloric acid, and isolating the product when the cital group or the enaal group
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has not been hydrolyzed
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In another method of the invention, a compound of the structure (I) where X is a carbonyl group can be obtained by oxidation of the corresponding compound where X is a b1droXTA'thJlèDe group. This
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oxidation can be carried out using chromic acid or an Oppenauer's reagent called aluminum isopropoxide.
The invention also relates to the reverse process, in which a component 4 of
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structure (I) where A is a hydroxym4th²lone group is obtained by selective reduction to the corresponding compound where A is a group
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carbonyl: for this purpose a seletivetaent reducing reagent is used!
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the 17-keto group, by execplo a borohydride.
The invention relates to the preparation of a compound of structure (1) where X is an acyloxyethylene group, wherein the corresponding compound where A is a hydroxylethylene group is esterified by an acylating agent. The esterification can be carried out by any suitable acylating agent, e.g.
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Acid anhydride, a9aclte halide, or ester of acylating acid with lower alcohol The reactants are combined in a suitable solvent and heated, if necessary.
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! Jans the product of a total aJDU1bo without doubling, j the compounds of the invention are obtained under the force of scrapers
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13p and 13a enantiomorphs.
The preparation of the starting products for the bromination process which was centon more nautical, is described in the Belgian patents 608.> 7u and 023,844 and in the tceae patent dated by the applicant entitled 'steroid ketones *. The preparation of other starting materials is illustrated in the examples below.
Compounds of the present invention are of interest
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as pharmaceutical agents having nnaboliated, progestational or other useful properties of steroid hormones, some of them being active after oral administration, or as intermediates for these pharmaceutical agents
EMI6.9
after transformation by hydrolysis, estérlflcatlon, oxidation or reduction processes at position 17.
Thus, (# Ju-hoao-oestra-4,9-aièn-3,17a-alone and (f) -L-homo-oestra-4, y-din-lap-ol-3-one are good anabo- agents
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biquet! whose anabolic and androgenic activities are usefully
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sitiiides and which are 1Dte1'1llH1hI 1- '.. pion ¯. La (1- 13-1't, ns-4 ,,! - alèn-l '! - ml-3-oae la) lfal3, i1 - propy, 1.ion-4,9 ... a1 -oJ. "'- 0D8 and la {+) - 13ft t7u' to # Uu3t P-honogona- 4,5'.tr 17 0-3-one are other good ag !! t $ -anaboltqnoa. La) - j, 3, 7c: -si éttylcesa-, y-dien-17b-ol-3-ve ** tm 4 t anabolic a-ftàÇïa # tnt powerful which pr # simtàeinè good separa- ti .t t.nd "' ..... "diIÍè.1" 'MU1 té a.nfJ.bo11, qtI #> - t "1II1sof' en 6tid no on man. w.!) - i3-ethyl- lng- (3'pnnylpropionoxy ) gona-4,9-dien-3-one is a more potent long-acting anabolic agent than the corresponding 13-methyl compound.
() -13-Thyl-17a-ethynylgona-419-dien.l9-0l-3-one is a potent antiestrogenic progestational agent.
EMI7.3
The invention is illustrated by the following examples in
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where the temperatures are in degrees Uelziu3, the numerical values of absorption in the infrared (1H) refer to the positions of the maxima in cm-1 and the numerical values of absorption bzz
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in the ultraviolet (Uv) refer to the positions of the maxima in
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m / ue the values in parentheses denoting the molar oxidation coefficient at these wavelengths.
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EXAMPLE 1.-
EMI7.8
Du () -y-homo-3-m6thoxy-estr-2,5 (Iu) -dien-1? A-ol (melting point 14y-153, 4 g) is stirred for 1.5 hours at
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room temperature under nitrogen atmosphere in methanol
EMI7.10
(2UO cm) containing water (Vu cm3) in tiopropyl alcohol (40 cm3) and oxalic acid dihydrate (5 g).
The mixture is
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then filtered and the liltrate is poured into brine and extracted with ether. Evaporation of the washed and dry extracts gives a gum which crystallizes on trituration in ethyl acetate *
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After recrystallization from ethylopacetate, the (+) - L.-noi30-oestra-5 (10) -èn-17ap-ol-3-one (2.8 g), melting point 105-110 * U is obtained. .
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to 5 (10) -en-3-one (2.8 r) is added with stirring, to
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pyridine perbromide bronhyarate (3.2 g) in pyridi-
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ne (80 in) and stirring is continued for 1 hour at room temperature and then for 30 minutes in a steam bath.
The cooled mixture is poured into water ('150 CJJl3) and extracted with an insert, the washed and dried extracts are evaporated and the rf1ùe3t recrystallized from ethyl acetate to give (+) - D-homo-oe3tra-4,9- dien-17a-ol-3-one (0, b5 g) melting point 13bu, 5 "; UV: 310
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(20.8SU).
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t: A, 1: Ü "LE 2.- La (t) -13p-ethyl-3-m6thoxygona-2,5 (lU) -dien-1I-one (1 # 3 C) in suspension in aioxane ( b coi) is added to methanol (100 cm3) containing hydrated oxalic acid (1.9 g) and water (2U cam), and the mixture is stirred until a clear solution is obtained and then for read extra minutes.
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From 1 $ water is added, the product is isolated with ether and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and ether for aon-
EMI8.7
ner () -S-ethylgoa-5 (1U) -ene-3,1 '! - dione (0.9 g), melting point
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120-12b * C. An analytical sample prepared by recriatalliaation
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has a melting point of 12'1-128 t ;; UVs no selective absorption in the region of 200-300 (proved: C, 79.7; read 9.15; Calculated for C19H2b02 C, '! 9.9; as 9.15%).
Pyridine perbromide hydrobromide (1.5 g) is added, with stirring, to (;) - 13-ethylgon-5 (1U) -ene-3,1? -Nione (1.5 g) in pyridine (5u cm), under nitrogen: the mixture is
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then stirred for 10 minutes at room temperature and then for 20 minutes in a steam bath. The mixture is cooled and
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added to 2r hydrochloric acid (; OR cm3) and pi ice. (100 g) and the product is isolated using a mixture of ether and
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of benzene. Evaporation of the solvent gives a residue which is rc-
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crystallized from acetal * ethyl to give 1!) - 1-hu-estr-4,9-diene-3,17-dione (u, 5 g) mp 126-128 *;
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UVS 303 (2Oe2UU) s la / 1733, lt45p 1597, 1575; (Found C, or #) g d, 8.4. Calculated for C19H2b02 c, 8003) b, 8.45).
EXEHPLfi 3> - Du L) -lp-éttyl-7-mitnoxygoaa-2, s (10) In-19p-ol (27.9 g) is added with a mixture of methanol (2 liters), water (385 cat) and oxalic acid dihydrate (37, u 1) for 1 # 5 hours * at room temperature, the = ± mixture then becoming homogeneous. l> water is added, the product is isolated with a mixture of ither and benzene and recrlttalliii dent ethyl acetate to give (t) -13iJ- <thylgon- <5 (10) -tn-17t> -ol-3-cn (ltf, 8 g), melting point 1U-14 ± O, brought to 14 '! - 149'c: by reorlstalllsatlon. be (l) l3ti-6tiiylgon-5 (10). n-17H> 1> 3-on (2.16 g) in pyriaine (7 cases) is added to pyrialne perbrosiide hydrobromide (2.4 1) in pyridine (22.5 cm3).
The mixture is stirred under nitrogen for 30 minutes at room temperature and enaurfé at lu0 t; for 3U additional minutes * The retr01d1 mixture is poured over 2 hydrochloric acid and ice-piled and the product is isolated using a 4 '<tn r mixture and bonsene. After removing the wash and siebda extracts with solvent and recrystellitating the residue from ether, the L) -13p-dtüylrona-L, -dièa-l '! P-ol-3-one (1.55 l) is isolated, melting point 147-148C.
An analytical sample obtained by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and benzene has a tu- tion point of 152-15c, 5'vi Uvt 303 (192UO) J 1.3, lb4u ,, 1012, 15781 ( found C, 79.8; tus, 9.3; calculated for CI9a2602 C '7907j ai V, 15 l'F? iPLE L. - ue la (t) -lp, l? n-ai6thlrigon-i (lu) - ta-1? p-oi-9-one (15.8 8) in pyrialne (75 e *) is added 4 of pyridine porbromire bronhydrate (17 S) in 48 pyridine (75 cn3). Reaction and isolation of the product is carried out as in the previous example Residue re-installation in a mixture of ether and bezane gives L) -13p, 1? o-diethylgoaa-, 9-diâa-1? -
<Desc / Clms Page number 10>
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ol-3-one (11.1 g) mp 119-121 * U.
An analytical sample obtained by recrystallization from ethyl acetab has a temperature point of 121-122 * Cg UVI 307 (21,200); Iks3 <1U, 1650 # 1600, 1572; (Found: Ut tsU, 3f bp 9.4. Calculated for C21J002 C, 8002; 11, 9.6).
'i1 St N - (i) -13Mth} -1-17p-ethynylgon-5 (10) -èn-17p-ol-3-one (0.68 g) in pyridine (5 cases) is added * with pyridine perbrorur hydrobromide (0.1g) in pyriaine (7.5 Cm 3), and the reaction and the silver to the product are carried out as in Example 3. La -rI .t & l11'4tIon of the residue in ether gives (+) - 13p-ethyl-α-ethynylgona-4 # 9-aibn-170-ol-3-one (0.5 C) o melting point 1 & O -185 * C. An analytical sample is obtained by dissolving the product in a mixture that is equal to after and
EMI10.2
benzene and percolation of the solution through a column of activated fuller's earth, evaporation of the solvent and recrystallization
EMI10.3
in a .'1% chloroform and hexanes melting point 1g2.5 185.5u; UYS 0 (20,000); let 3230, jj2u # 2u8o, lt> 34, loua, (found. C, 1.0; tus, 8.3.
Calculated for C2la * 6 2 C, tf1,25f d # do4%) - l'11PLY. 6.-
EMI10.4
A pyridine perbrooure is added to the hydrobromide
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(1'g) while stirring under nitrogen a (#) - 13ji-ethyl-17a-propynylgon- 5 (lo) -èn-17p-ol-3-one (1.5 S) in pyriaine (5u cnj The mixture is stirred for lU minutes at room temperature and then for 2u minutes in the steam bath. The product is isolated as in Example 3 and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give (+) - 1J * p-ethyl-17a-propynylgon * -4,9-alen. - 17p-ol-3-one (U # 75 C), melting point Ibo-163 * Cl UV $> 06 (l9.buo) f IHt 3400, 1630, 1000.
KXKMPLE JXPLE A (t) -lJP-'tOll-U-80 & OD - '(lU) - l -'- one (3.3 g) in pyrialne (110 emi) is added per bronhydrate -
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pyridine bromide (), 4 g) and the solution is stirred at room temperature for 30 minutes, then in a steam bath for 30 minutes.
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extra minutes. The cooled reaction mixture is reverse *
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in water (du0 = 1), 0 extracted with ether, and the extracts are washed, cured and evaporated, The residue is recrystallized from 6tt 'acetate ;, la to give 0;) -1 ) -ethyl-1.) - homogona-4, \ f- <11èn-1 "QP-ol-3-ono
EMI11.4
(1., '/ 0 c;) melting point 1o-15tS .; Uv: JOb (21. yoo); (found C, '/ 9} in z,. ... lcu.L for c; 2, ts2U2' i9, y5i kie 9,4).
EMI11.5
(J:) - 1.17aa-diethyl - homogon-5 (10) -èn-17ap-ol-3-oue (25 g) is added to pyridine pcrbroiaure hydrobromide (2p4 g) in the water. pyriaine (105 cm), and the solution is stirred for 1 hour at the oràlinaire temperature, then for 1 hour with steam. The cooled reaction mixture is vuraé on ice and the product is isolated using ether and recrittallito in ethyl acetate to give the (j:) - 1317ao-cti <Sthyl-- homogona-4 -diën-l '/ a-ol-3-one (Ue9l S), melting point 15301 UV! 311 (1-9-65 (; (found:
C, 80th; 5; 11., 5r, 5; calculated for C221111202 C bCP4; ti, y, tsr). wtr; - (! +) - 13p-ethyl-l '! Aa-ethynyl-L-: lomogon-5 (lU) -an- lap-ol-3-one (1.15 g) is added to pyridine porbromide hydrobromide (1.1 '11 g) in pyridine (10U cm 3) at U, and the reaction mixture is slowly heated to 10u * 0, cooled, poured onto ice and the product is isolated using Zther and recrystallized from ethyl acetate to give (¯ +) - 130-ethyl-llac-ethynyl-L-homogona4,9-dien-l'lap-ol-.f -one (Ot / U g) melting point <3.5-lb5 *; Uvi 307 (.3UU).
ItXLL4pLe De 1 (i) -17a-methyl-13-D-propylCon-5 (10) -n-17-cl-3 <one (0 # 5 g) in pyridine (5 in *) is added to broyarate of pyridine perbromide (0.53 g) in pyridine (5 = 3). The reaction;
EMI11.6
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tion is carried out and the product is isolated as in Example 3.
Recrystallization from a mixture of ether and hexane gives the
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(+) - 17a-methyl-13P-n, -propylgona-4,9-ai & n-17p-ol-3-one (o, 31 g), melting point 148-153, brought by recrystallization to 153-156; UV: 307 (21,300); Iris 3415, 1640, 1003.
EXAMPLE 11.- () -13 g-butyi-3-methoxygona-x, 5 (11) -dien-17p-ol (4.6 g) in aioxane (17.8 cm3 is added, with stirring, under nitrogen, methanol (354 cm3) containing oxalic acid dihydrate (5.85 g) and water (59 cm3). Stirring is continued for 45 minutes, the solution is then poured into water (885 cm3) and the product is isolated using a mixture of ether and benzene. The residue obtained after washing, drying and evaporation
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is recrystallized from ether to give) -13p-D-butylgon- 5 (lü) -bn-1? -0l-3-one (3.2 g), melting point 104-107 "} Itt: 3450 , 1710.
This product (2.85 g) in pyridine (10 cm3) is added, under nitrogen, to hydrobromide of pyridine perbro! Nide (3.03 g) in pyridine (25 cm3), and the reaction is carried out. and the product is
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isolated as in Example 3. Reoristallisution in a mixture of ether and chloroform gives () -13 g-butylgona-4,9-dien-X7-I 01-3-one (1.5 g) , mp 151-2; Uv; 306 (20,400); IR: 3300, 1640, 1603, 1580;
(found: c, 80.0; H, 9.70; calculated for
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C213U02 C '80'2; binds 9'6î4> * U !!; I1Pf "E 12.- De la () -138 - butyi-17a-6thynylgon-5 (10) -èn-1? '- oZ-3- one (0.6 g) in pyridine (2.5 cm3) is added to pyridine perbromide hydrobromide (0.59 g) in pyridine (6 cm3). The reaction is carried out and the product is isolated as in example 3 but benzene is useful for isolation.
The product is obtained in the form of a * gum (0.5 g) which is taken up in benzene and
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chromatographed on silica gel; elution by a mixture of ben¯
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lead and ether gives a fraction which, on dissolution in cy-
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clohexane and evaporate # gave (!) - 13g-D-butyl-17a-ethynylgona-4 # 9-dlen-17P-ol-3-one # as an amorphous powder, melting point 836; IRi 3j9Up 2092, le39, 1600.
1-tP.1 lJL A of () -13-ithylgon-S (lU) àa-17p..ol-3-ono (0.56 g) in anhydrous pyridine (20 ca3) TOOOC # add bro-nydrato! of pyridine porbry4ide (<J, o8 g) in small portions, over 5 minutes, with stirring and the mixture kept at 0 ° C. for 20 minutes. It is then diluted with water (400 cm3) containing a
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lh solution of sodlai thiosulfate (1.0 c 3) t the oily precipitate obtained crystallizes by scraping with a glass rod and is filtered and dried under vice to give () -5a, 10-dibromo-13p-ethylgon-17p -ol-3-one (0 # 72 g) melting point (decomp.) 124 '.
The aibrumo compound (0.03 g) in pyridine (2 cc) is left to stand at the temperature of the patuant chmabre 14 hours, heated in a steam bath for 5 minutes, then cooled and poured into water (50 cm3 ). the product is isolated using ether in the form of a gum (0.015 g) which crystallizes on scraping with
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ether to give (#) - 13p-ethylgona-4,9-di n-17p-ol-3-one (0.006 g) mp 151-153; Uvs 307 (20,400).
When the dibromo compound is left in pyridine at room temperature for 15 minutes and the product is isolated, a stacked yellow gum is obtained with an absorption spectrum
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indicates that it is a mixture of (t) -lü-broco-13-thylgon-4-an-17p-ol-3-one, UYs 241 (8-WO) with the above gonadienolone, Uv; 305 (4,700). This gum, by further treatment with 1 & pyriaine at room temperature for 14 hours, gives the @
EMI13.5
conadldno10ne coma single product.
EAfLM 14.- nùVK Vu L) -s- (2 '- mdtnoxyph, yl6ethyl) -9-methy-6-oxo-5'? I octalin-1-oi (4.55 g) in tetrahydrofurant (50 cm3) ) is added
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a solution cte 11 th 1 11f ta (v,: 3 c) in the L! IIô! on1ac liquid () 50 CIl "') 1 E
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An additional amount to litniua (u, jf) is added and the mixture is left to work for 10 minutes. The blue color is then removed by addition of solid ammonium chloride. , and the product is drowned with ether to give the (!) - 5- (2'm-m4tnoXYPnÓntl- Ótn: l) ur; -;:. Ótllyl- /) .. 5 (lO) -oct: ùln-l, () - a1 "1 under the func of a gouae.
The produ. t alias in titruhydrofuran (luO cm3) and the lOll1 tion is added to liquid (5 "O cna) containing lithium (1.2 g): the mixture is stirred for 15 minutes and the neck-
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their blue is cnnasée by hearing of ethanol (10 cml) s isolation with aP6tnet aida gives a Colorless gomnc crystallized in the ether I 1 gn needles to give the (¯ +) - 3-metnoxy-V-homo-9 , 10-seco-cestra-2,5 (10) -dieno-9,17a-aiol (3.1 g), melting point lub-111; lht) 350P l.j95e lt> 05, 1220, z7, 1038, lU18, 78o.
The dienediol obtained (5 g) in methanol (100 cm3) containing glacial acetic acid (8.8 cm3) is heated in reilux for 5 minutes cooled and added with water (800 in);
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the product is isolated with ether and recri3tallized in ether to give () -L-aomo-9,1u-seco-estr-S (lu) -ene-9,17a-diol-3- one (;, 74g), melting point α7-? and 12-3 'after re-solidification at IR: 34OR, 1700.
This product (0.67 in this acetone (80 cm 3) is oxidized by the dropwise addition of enrocjque 8fut acid (prepared by dissolving 2b g of chronic anhydride in 23 cm3 of concentrated sulfuric acid. and diluting with water to 100 cm3) until the solution has acquired a yellow color; the mixture is abandoned.
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donnd for 3 minutes, then iltba4noi (5 cm) is added: after concentration by evaporation and addition of water, the prudult is isolated with ether in the form of a pale yellow gum (0, 56 g) which crystallizes on leaving at 0 C;
recrystallization cana petroleum ether containing a little ethyl acetate gives colorless needles which are further purified by molecular distillation
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to give () -L-homo-9,1U-soeo-ceatr-5 (lol.an-3,9,17a-trione,
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mp b8-7196 on 1715; (found: C, 7, 'JH, 8.7; caloulf for c19H) O) C, 7585; ii, S, 7%). The yellow gum stack (u, 53 g) is
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taken up in a mixture of petroleum ether and benzene and absorbed,
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on activated fuller's earth (20 g).
Elt10n with benzene, pus.
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by a mixture of benzene and ether and the evaporation of the $ "": *. * :: recrystallization from a mixture of chlorofor ±, - ot of b.-4: ï r gives () - homo- oeatr-4-aa-9-ol-3,1? a-dion ya2 kz4. & - t 'the fusion 275, S-207 5; Uvt z3 (1U 5uU); iltt 9: 9t 1 "l '. (3, 162871 12Wp 12u9 1186, 1104e lU71j 925p 871; (found C, 75.6'i? u"
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Calculation for C19ti2bO) C # 75 # 5; li38, 'l).
The product thus obtained (U, 42 g) in benzene (70 cm 3) is added with a small crystal of iodine and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. Almost all of the 801v & t is
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then expelled by evapo: z.tlc '..; \ .. 1s pressure: - 5duib .. f. "i ...; nC'tI' ones
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yellow gum which crystallizes and is then recreated!> Itr.111sée 6M3 m6tht! no1 to give the (jD-homo-osstra-1,9-dine - ?, l '.:. ons (0.27 g), point of fusion 150-160.
An analytical sample is held by sublimation and recrystallization dan3 methonol; anointed with fusion 165.5-167; UVs 3U2 (16,700); IR: 1715, 1M12; (found C, 80 # 05; H, 8.55; calculated for C19ü24021 Cl 80.2; h, a5) c I.x1'ILY, 15. - Ue la () -y-tomo-oeatr-4-n -9-ol-31'la-dion ... to, 2 'C) in with benzene (20 is 4 added to acetic acid (2 ca') containing p-tolueno8u1fonic acid (0.12 g) and the mix is tep
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heated at reflux for 2 hours. The product is isolated using
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ether and recrystallized from a mixture of petroleum ether and 1
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ether to give t! :) -U..homo-oestra-4, 9., # '- #' .G-), 17a-di,; "e (0, l2 :)
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melting point lb4-1cbo.
PI 16. - :: XJ. <} # Ga of (- +,) - u-domo-oeatr-4-en-9-ol-3,17.ilone (0.1 g) in ethanol ( 10 cm ') to 8-Ci is added borohydride Q, sodium (10 C) in 4 ethanol (2 cmJ), while cooling. The l: ar. =: Is left
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84. at rest for a few minutes then the excess borohydride is decomposed by adding acetic acid and the mixture is evaporated to dryness, water is added and the product is isolated with ether.
Recrystallization from a mixture of chloroform and benzene
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gives (;) - D-homo-oeatr-4-8ne-9,17e-diol-3-one (op56t), melting point 200-204 "; UVt 243 (12200); Ihi 3390, lb84 $ 1627 , lzd9, 1208, 1179, 1106, 1072, 925, 981j (found C, 75.3; Lit S, 9. Calculated for ClyHZ803 C, r / '' 0 ii, 9.3je). Dehydration ae this product by the acid, g-toluenesultonic, as in Example 4, gives (+) - D-homo-estr-4,9-dlèn-r / a-ol-3-onc, melting point 13Ó-138, 58.
EXAMPLE 16.-
8n chromic acid is added (see example 13, U, 88
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cm3) to () -D-homa-oestra-1,, 9-dien-17at3-ol-3-one (0 # 645 g) in acetone (44 cm3) containing anhydrous magnesium sulfate (0.9 g). the mixture is stirred for 3 minutes then added isopropyl alcohol (3 cm3) and then sodium carbonate (3 g). After stirring for 5 minutes, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated: the residue is recrystallized from acetate.
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ethyl to give tt) -U-homo-oetra-4, Y-dien -), 17-dlon.
(0.45 g), mp 165-166.5, UVi 3Ub (20,000).
EXEMPL3 18.-
Add 8N chromic acid (1.3 cm3) to
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(+) - 13B-ethyl-iMiomogona-4,9-dien-17ap-ol-3-one (1.0 g) in acetone (90 cm3) containing magnesium sulfate (1.35 g) . The mixture is stirred for 3 minutes then added isopropyl alcohol (10 cm3) and then sodium carbonate (5 g). Isolation of
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product as in the previous example, followed by recriatallization c18 'ethyl acetate give (,) - 13p-ethyl-1-homogona-l, 9-dien-3pl7a-dlont (0.76 C), point fusion 19J-1950; UVt 306 (20, goo) j (found: Te dOp4; li, 8jb; calculated for C20d20O2 C, 8005; I 8.8%).
EXI24FILS 19.- Sodium borohydride (0.02 g) is added to
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(3) -t-hono-estr .. <, 9-diene-3,17a-dione (0.23 g) in ithrnol # (25 ca9) 88. the reduction product is isolated as seen in Example And recrystallized from a mixture of ether and alpha-p6 ether to give (;) - u-bomo-oeatra-, 9 (lu) -dien-3-one (0 * 16 f)
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melting point 137-139.5.
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.LE 20.- Lu 3-phenylpropionyl chloride (1 c) in benzene (t ca3) is added to estr-4,9-dien-17 & -ol-3-one (1 g) in pyriaine (o r..m3) at -15 * the mixture is stored until the following day at -104 then is poured into water and extracted with benzene; evaporation of these washed and dried extracts gives an oil which is dissolved in benzene and ettroinatographed on alumina. <.!> -1 '/ - (3 * -phcnyipropionoxy) oeatra-4t9-ditn-3-on <is isolated as a gum (0.35 g) 1 beds 1724, lbol-45, 1b03.
'..i .. 21. - 3-Phenylpropionyl chloride (12 cm) in brnsine (50 µl is added to (,) - 13p.ethylgona-, 9-nibn.l? -0l- 3 one (11 g) in pyridine (50 cm at -18 ° C: the mixture is stored overnight at -lu * then is poured onto ice and acidified with chlornyuric acid at x0: The product is isolated using a mixture of benzene and deétner and recrystallized from the main solvent to give (+) - 10-ethyl-170- (3'-phenyl-propionoxy) -gona-4.9 -dien-3-one (9 S) mp 127-1290j Uvi 305 (21.6OO) | Tira 1725, lb50, lbO5; (found c :, 80.65), 8.2.
Calculated for U, 8 11) 403Co 8003; a, 8 # 2h).
PL..2Zx¯ 1W 3-phenylpropionyl chloride (1 cajj in bonsènt (4 in 3) is added to this la (!) - 13p -butylgoaa-, 1,9-dia-I? A-ol-3- one (0.9 S) in this pyrldlne (4 cm3) at -2t the mixture is stored overnight at -lUO and the product is isolated as in bone 20 to give the L!) - 13 -D-butyl-19p- (3'-phnylpropionorj-gona-4,9-dien-3-one (1,2 8) as a non-crystallizable gonme;
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aF; .i7; 5., .. & b7, 1b39, lt> 08. tw: uap 3, ¯ A of (t) -13p-6thylgona-4,9-dibnl'1-0l-3-ona (3,6 |) il n the bcrisine (luo car) 00 adds (the l ' ethylem, glycol (14 CII ') ... "Vac1do Rt:) luênesulfon1que monohydrate (0.2 g) and heated to reflux for 6 hours using a titaric decanter.
After cooling, the! Solution is Terde
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d9 oc water (150 in) and extracted with ether. The washed and dried extracts are evaporated leaving a residue which is taken up in a little benzene and chromatographed ihl-6 on neutral alumina (55 g). Elution by an aélinga of volume, equal to benzene and a'ether of petro-
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gave it (t) -133-ethyl.-3, -ethylencdioxygona-5 (lUy (11) dien-l'la 3. '. 1 (353 g) sub -lJt3-eth1-J, J-eth.j 'lèncdloJtyona-5 (10 9 (11) -d1èn-l "P-1
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t61U, 1120, 1088, 1057; UYS 230 (17.250), 24 (17.900) and 252 (12. 5iJO).
To a stirred and refluxed solution of this ketal (1, '! S ç) in anhydrous toluene (klu em3) and cyclohexanone (30 in' under nitrogen atmosphere, this is added over 5 hours. Aluminum isopyïre (2.1z g) of which with anhydrous toluene (125 cases After heating in a rot1- '' ji - :. 1Jt> .nt. 1 hour ao.lpplmentn1rd, the solution .3at cooled and added. a solution of potassium carbonate (4 had of souico-potassium tartrate (9 g) in water (90 cm) # The mixture is then extracted with ether and the residue obtained is aprba-
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washing, drying and evaporation of the extracts is taken up in a little
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of btûftsene and chromatograpuie on neutral alumina (50 C).
The Elected Ion
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to gives (-) - 13P-thyl-3-myHnedloxygona-3 (lo), 9 (ll) - il-n-l '-n gives 1) or the shape of a pale yellow gum; itti 1730,
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1640th biuf Uns 235 (18.OO), 2.t (i9.uu) and 249 (13.850).
Dry acetylene is passed for 15 minutes over a stirred solution of 17-ketone -3-ketal (1.27 g) in d1mth11-acetaid (40 em3) and then litnius oct11ure (1, ) in solution in 1 # ethylene diamine (3 cm)) and aloxane (J caJ) and
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stirring is continued for 4.5 hours. The dark brown solution obtained is poured onto ice and extracted with ether: the ex-
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Washed and dry lines are evaporated to find a residue which is crystallized by scraping with ether to give) -1-ethyl-j, 3-ethylene-dioxy-17a-ethyl-gae- (lu), 9 (il) -diml's- ol (U, 8 g), melting point 14 '! - 153, brought to 101-loOt by ra: c ^ 6ta.l ,. lisation dasn it.
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The 17-ethynyl-3-ketal thus obtained (Oj, 0 & g) c1e.ü 'with 1 .. thanol (5 cmj) is treated with hydrochloric acid co-ic * #' ## ±
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(u, 5 cm) in water (0.3 cm3) and the mixture is left in the rapus at room temperature for 10 hours. The solution ¯3i then diluted with water and the precipitate is filtered and nachè to give the) -13-ethyl-l'la-ethynylgar¯a - ,, 9-dien-i'lp-ol .-3-one (U, 02? G) melting point 180-1d5 'after recrystallization in eti ". Itts 3220, 1640, loud, 15d5f Uvi 3üb (21.800).
L: MPLE 24.- A solution of) -13-ethyl-33-ethylnedio, -î'la- ethynylgona-5 (10a9 (11) -dien-1Ip-ol (0.18 g) in benzene is closed. with a 5 palladium-on-carbon catalyst (0.1 g) in a hydrogen atmosphere The absorption of hydrogen slows down appreciably.
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Especially after absorption of an amount corresponding to the selective saturation of the etnynyl group (21.0 catz and the hyurogenation is stopped, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue (U, 144 g ) is a pale yellow gum whose spec-
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very IR and Uv are compatible with the structure of () -13p, n-di-33-ethyl8nedioaygona-5 (11) 9 (11) -di s. .al; him 3400, 3640, lÓ1U, 115U # 11; O, 1085, JU5b; UV: 2J4 (10.4J ",), 243 (1: 5.ë.1Cj 252 (11.100).
This product (0.1 g) in methanol (5 cm3 container of
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concentrated hydrochloric acid (0.3 cm) in water (U, 2 cli & 3) is left at room temperature for 2 hours. The solutio is then poured into the water and the product is isolated using @
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ether in the form of a yellow gum (0.08 c) which, by scraping
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with ether deposited crystals of () -13p, 1'la-diethrleoaa-49-dia-lp-ol-3-one, mp 115-1ld *; 11a 3400, 1645, 1605, 1575;
UYs 307 (21-OOU) a EXAMPLE 25. - A solution of) -13p -ethyl-3,3-einylenedioxygona-5 (lo), y (U) -dien-17p-ol (0.1 g) in methanol (5 cm3) is left with concentrated hydrochloric acid (0.34 cm3) and water (0.22 cm3) at room temperature for 2 hours. Water is then added and the product is isolated using ether in the form of a gum (0.06 g) which is taken up in a little benzene and
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chromatographed on neutral alumina (3 g). Elution with benzene containing a little ether gives a colorless gum (0.034 g) which crystallizes on scratching in the presence of ether to give the
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() -13-ettiylgona-4,9-dien-17a-ol-3-one (0.015 g) melting point 153-155.
EXAMPLE 26.-
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A solution of () -13p-ethyl-3,3-ethylenedioxygona- 5 (1U) j9 (II) -dlen-17-one (0.095 g) in methanol (5 cm3) is left to stand until next day in the presence of concentrated hydrochloric acid (0.3 cm3) and water (0.22 cm) at room temperature.
Dilution with water and isolation with ether gives a residue which is crystallized by scraping in the presence of ether to
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give () -13-ethylgona-4,9-dien-3,1? -dione (0.02 g) mp 118-122 '; Uv; 304 (16,500).
The pharmaceutical compositions comprise a compound
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according to the invention associated with a pharmacoutiq) 101DeDt acceptable vehicle. Such a composition is prepared by mixing a compound of the invention with a pharmaceutically acceptable vehicle or by associating it otherwise.
The pharmaceutically acceptable carrier can be solid or liquid. Solid compositions include powders,
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tablets, dlspersable granules, capsules, cacheta and suppositories. The solid vehicle can be constituted by one or more substances which can also serve as perfume,
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desolubilizer, lubricant, suspending agents, binders or tablet disintegrating agents;
It can also be a matter of encapeulevent. In the case of powders, the carrier is a finely divided solid mixed with the finely divided compound - Pana compacts them, the compound is mixed with an appropriate amount of the carrier having the necessary binding properties and the mixture is pressed into tablets having the necessary binding properties. the desired shape and dimensions. The powders and tablets preferably contain 5 or 10% to 99% of the active ingredient. The appropriate solid vehicles
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of are, for example, magnesium carbonate # magnesium sodium hydroxide, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, amiaon, gelatin, gum tragacanth, methylellulosop, sodium carboxymthylcellulose, a wax low melting point and cocoa butter.
The term “composition” also means capsules containing the compound (in the presence or absence of other molecules), the encapsulant material itself being an associated vehicle. Similarly, the caciiets also come within the scope of the invention. Tablets, powders, cachets and capsules can be used for oral administration.
Liquid preparations include, solutions,
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suspensions and mulalon. The compounds are Insoluble in water, but can be dissolved in aqueous solutions of propylene glycol for parenteral use. They can also be in the form of solutions in aqueous solutions of polyethylene glycol with a molecular weight of 400. Aqueous suspensions for oral use can be prepared by dispersing the compound.
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finely divided in water with sodium carboxymethyloellulose as the suspending agent. Oily suspensions can be prepared * by dispersing the finely divided compound in
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lv: rī, I peanut.
Preferably, the pharmaceutical composition exhibits strength of unit Q03CS, in this form the composition is ctiot. \ seo in cioacs uni ta1 r08 which contain quantities nppro- r: .rr., i composa: the unit doae may be a condi- tional composition. ^. rno, "';: ul1a80 containing a certain number of unit doses per ex in pi-. ' "va 1oudro: J, napouloa or vials * Can the 00S8 uni tai- r9 work? It caps the dungeon or compresses it, formed by the appropriate number of either of these packaged forms. The amount of the compound in a unit dose of the composition can vary from 1 mg to 100 m; (usually 2.5 to 25 mg) next
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ppllcat1on and the activity of the active ingredient.
The invention is further illustrated by the following examples of pnracut1Guos compositions.
J..Lf ... 7t- A pharmaceutical tablet serving as an upstream anabo11ue for oral use comprises: mg.
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) -3.:e: l. .., xi thylgflaia-l ,, 9-d.: t n .. y; .. ol - or.a u, Lac tasa powder) 40
Magnesium summer stearate powder 9.5
350 @ The tablet is prepared by dissolving the gonadlenone in alcohol
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(V, 5 ea for 100 mg at 3terol), mixing the solution with the appropriate proportion of lactose, then mixing in a stream of air at 45, adding the stearate in the correct proportion, mixing and pressing the composition into tablets, granulating it and pressing it into tablets each containing 0.5 mg of
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Sonadienone. 1! X24PLE 2tS, - One capsule suitable as an anabolic agent for
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oral contains, in gelatin for capsules;
the following constituents mg
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(+) - lp ,, 17a-diethylgona-4,9-dien-17p-ol-3-one 2 Finely divided silica, as lubricant Magnesium stear te powder 5
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Amiaon ae corn in powder LU Lactose powder 2 -1
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The composition is prepared by mixing the cor - tl: - powdered killers in the correct proportions and filling them into hard gelatin capsules * 1, of tl (1 t ^ 'the each ccp-
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soot contains 2 mg <- "f.: s i.,.: .., :: It ..: 1f.
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tc E v E H L 1 u A T o t s 1. üonaâ1enone of structure (I)
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where Ha is a B-alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, X is a carbonyl group,] 2yaroxyànethylene, alkylenedioxymét.iylbne, ncyloxy-;
methylene or alkylhydroxystethylene and Q is Li group 4ty =.: e or ethylene, X being an acyloxymthylene group i'u. cry that it is a methyl group and Q a methyl group:, and X t jr saturated alkylhydroxymethylene group when iT 'is u41 croup.- nrcp.Le.
2. Gonadienone according to claim 1, C'.rt-'ri se> in that 1 is a carbonyl group.
3. Uonadienone after r3ven. *. Ica cax? Ii - '; 4i'ih.? E
<Desc / Clms Page number 24>
in that X is a hydroxymethylene group.
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4. Tyonndienone according to claim 1, characterized in that X is an acyloxymethylene group.
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5. uonaditinone according to claim 1, characterized in that X is an alkylhydroxymethylene group.
6. Gonadienone according to claim 5, characterized
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It is true that -IL is an ethylbydroxymethyl group.
7. Gonadienone according to claim 5p characterized in that X is an ethynylhydroxymethylene group.
8. Onadienone according to claim 5, characterized in that X is a methylhydroxymethylene or propynylhydroxymylene group. Oonadienone next to each other is resold. to 8. characterized according to either group of claims 2 to 8, characterized in that R1 is an ethyl group.
10. uonadienone according to claim 1, characterized
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in that X is an acyloxya: thylènesup3rieur group.
11. U-homo-oeo-'W-ra-4.9-diene-3 # 17a-diones 12. D-homo-oeatra-4,9-dien-17ap-.ol-3-one.
13. The 1) p-ethylgona-4,9-d1en-17-ol-one.
14. 1? P- (3'phEnylpropionaxy) oastra-4,9-dien-3-one.
15. 13P-ethyl-17p- (3'-phenylpropionoxy) -gona-4,9-dien-3-one.
16. 17α-methyl-13 g-propylgona-4,9-dien-17-0l-3-one.
17. 13,17α-Diethylgona-l ,, 9-dienl7..01-3-one.
18. 13S, 17an.diethyl-y-homoEona-4,9-dien-la-ol-3-one.
19 Process for the preparation of a gonadienone according to either of the preceding claims, characterized in that a compound of structure (11)
<Desc / Clms Page number 25>
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where one of the Y and Z groups is bromine, chlorine or hydroxy group, and the other is hydrogen atom is converted by dehydrohalogenatin or dehydration to form a compound containing ethylenic Ehdson 9,10.
20. Process according to claim 19, characterized in that 1 is a hydrogen atom 9a and z is a bromine atom 10, and a dehydrobromination is carried out.
21. The method of claim 20, characterized in that the compound 10ss-bromo is formed in situ from 5ss, 10ss-dibromogonan-3-one.
22. The method of claim 21, characterized in that the 5a, 10ss-dibromogonan-3-one is formed in situ by bromination of the corresponding gon-5 (10) -en-3-one.
23. The method of claim 19, characterized in that Y is a hydroxy group and Z is a hydrogen atom, and dehydration is carried out.
24. The method of claim 23, characterized in that the dehydration is carried out using an organic sulfonic acid or iodine as catalyst.
25. Process for the preparation of a gonadienone according to one or the other of claims 2 to 18, characterized in that a compound of structure (111) is hydrolyzed.
<Desc / Clms Page number 26>
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or A is a tertiary aiaixoxy or aUcylaaino group associated with a 2,4-ethylrV.lque 118 1on.
2o..0rocddé according to claim 25, characériel "t that W laughs an ethylenedioxy group.
27. Process for the preparation of the following compound, IIa re-
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Bildication 2 or 11, characterized in that the corresponding compound as in claim 3 is oxidized.
28. A process for the preparation of a compound as claimed in
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of Ucatiore 3 or Claim 12, characterized in that the corresponding compound according to Claim 2 is selectively reduced.
29. A process for preparing a compound follows one
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v- 1- tlut.,: 1i oos claims 4, 10 and 15, character in that the "IJ3r: c36 ccrysponaant Stl ':' 1.an 1 & claim is eot /:" r1f.1, s by a '. ± 3 ':: 1I.t of Mylatlon.
30. oonadienone, obtained by a process according to any one of claims 19 to 29.
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31 * Pharmaceutical composition containing a Conadienone according to any one of claims 1 to 18, in combination with? x :: pharmacologically acceptable icon.
32. Pharmaceutical composition, substantially as described in Example 27 or 28.