Nouveaux dérivés de la 2,6-diaminopyridine, leur préparation et
leur application comme médicaments.
<EMI ID=1.1>
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle
R et qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle'secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone,
<EMI ID=4.1>
nant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
signifie un atome d'hydrogène, et
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule II
<EMI ID=9.1>
dans laquelle
<EMI ID=10.1>
signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant
<EMI ID=11.1>
être situés aux positions ortho du reste phényle lorsqu'ils représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, <EMI ID=12.1>
atomes de carbone adjacents, et le troisième possède l'une des significations déjà données,
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
atomes de carbone lorsque R3 signifie le groupe cyano,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Lorsque R et RI représentent un groupe alkyle tertiaire, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 6 atomes de carbone, en particulier le
<EMI ID=15.1>
il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou éthyle. Le
<EMI ID=16.1>
de brome. Lorsque R3 représente un groupe alcanoyle, celui-ci contient de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et signifie en particulier un groupe acétyle ou propionyle. Lorsque R3 représente un reste de formule II, il s'agit de préférence d'un groupe benzoyle éventuellement substitué en méta et/ou en para par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy et/ou éthoxy,
<EMI ID=17.1>
Conformément au procédé de l'invention a) on fait réagir un composé de formule III
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
toutefois signifier un groupe alcanoyle, et X et X' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de
<EMI ID=20.1>
représente un atome de chlore ou de brome et l'autre signifie un reste -NH-R ou -NH-R' où R et R' ont les signi- <EMI ID=21.1>
avec une amine de formule IV
<EMI ID=22.1>
ou une amine de formule IVa
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
données, ou avec un mélange de ces amines, ce qui donne les composés de formule la
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
données.
<EMI ID=27.1>
ou de brome, il s'agit de préférence du chlore.
On effectue avantageusement-la-réaction à une température comprise entre 20 et 200[deg.], de préférence entre 160 et
180[deg.]; on opère de préférence à une température élevée lorsqu'on utilise une aminé de formule IV ou IVa présentant un encombrement stérique, par exemple une amine tertiaire. On
<EMI ID=28.1>
l'aminé de formule IV ou IVa.
Selon le procédé de l'invention, on peut introduire sur les composés de formule III un ou deux groupes amino suivant les significations de X et X'. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule III où X et X' représentent chacun un atome de chlore ou de brome, il est nécessaire d'utiliser au moins deux équivalents d'amine de formule IV ou IVa pour introduire les groupes -NHR et/ou -NHR'. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule III où un seul des symboles X et X' représente un atome de chlore ou de brome, on utilise au moins un équivalent d'amine de formule IV ou IVa. Il est recommandé
<EMI ID=29.1>
exemple un excès de 10% pour fixer l'acide formé au cours de la réaction.
Lorsqu'on met en jeu des composés de formule III
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
différents l'un de l'autre, on utilise un mélange d'amines de formules IV et IVa. Dans ce cas, on obtient un mélange de composés de formule I que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles. Toutefois, pour préparer de tels composés, il est préférable de mettre en jeu des composés de formule IIIa
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
signifie un reste R'-NH- déjà spécifié, soit X, représente un reste R-NH- déjà spécifié et X; signifie un atome de chlore ou de brome. Bien entendu, ces produits de départ peuvent également être utilisés pour la préparation de composés de formule I où R et R' sont identiques.
b) Pour préparer les composés de formule Ib
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1> 1 à 4 atomes de carbone ou un reste de formule II déjà spécifié,
on fait réagir, en présence d'une base forte, un composé
de formule Va
<EMI ID=38.1>
dans laquelle R et Ri ont les significations déjà données, avec un composé de formule VI
<EMI ID=39.1>
dans laquelle R' et R4 ont les significations déjà données.
Ce procédé est particulièrement approprié lorsqu'on désire préparer des composés de formule Ib où R et R' représentent chacun un groupe alkyle tertiaire.
Comme base forte appropriée, on peut utiliser un alkyl-lithium inférieur tel que le méthyllithium ou le nbutyllithium, un alcoolate inférieur de sodium ou de potassium tel que le méthanolate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium ou de calcium, ou le di-isopropylamidure de lithium, de préférence le di-isopropylamidure de lithium ou le n-butyllithium. On utilise de préférence un équivalent de base calculé par rapport au composé de
formule VI. On effectue avantageusement la réaction à une température comprise entre 15 et 60[deg.], de préférence entre 20 et 30[deg.], sous atmosphpêre inerte, de préférence sous azote.
On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther acyclique contenant de 5 à 10 atomes de carbone, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un éther 2-alcoxy(inférieur)éthylique tel que l'oxyde de bis-2-méthoxyéthyle ou de bis-2-éthoxyéthyle, ou l'éthylèneglycol éthérifié par des groupes alkyle infé-
<EMI ID=40.1>
éthane ou le 1-éthoxy-2-méthoxyéthane. On utilise de préférence <EMI ID=41.1>
le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Il est cependant possible également d'employer ces solvants en mélange avec des alcanes contenant par exemple de 6 à 10 atomes de carbone. La durée de la réaction peut varier par exemple entre 30 et 180 minutes, plus généralement entre 30 et 120 minutes. Le rapport molaire entre l'amidine de formule VI et la cétocétimine de formule Va est avantageusement de 1:1, bien qu'il soit également possible d'utiliser un léger excès du composé de formule Va par exemple un excès de ce composé pouvant aller jusqu'à
10%.
Au cours de cette réaction, il se forme parfois un produit secondaire non identifié. Toutefois, on peut séparer selon les méthodes habituelles le composé de formule Ib du produit secondaire. Par ailleurs, il est également possible de transformer ce -produit secondaire en composé de formule Ib, par chauffage à une température comprise entre 35 et 70[deg.] , de préférence entre 40 et 60[deg.]; on opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple l'un de ceux mentionnés ci-dessus ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol éventuellement sous forme de mélanges dans l'eau. Le chauffage est effectué avantageusement pendant 1 à 60 minutes, de préférence pendant 5 à 30 minutes.
c) Pour préparer les composés de formule le,
<EMI ID=42.1>
dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations déjà données,
on hydrolyse des composés de formule Id .
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
4 atomes de carbone..
La réaction est effectuée selon des méthodes connues, par exemple en présence d'un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur
<EMI ID=45.1>
tionnel. La durée de la réaction peut varier par exemple entre
90 minutes et 5 heures; en général, la réaction dure entre
150 minutes et 4 heures. On utilise de préférence de 1,02 à 1,1 équivalent d'acide et 1,2 à 2 équivalents d'eau.
L'hydrolyse des composés de formule Id peut également être effectuée en présence d'une base, par exemple le chlorhydrate d'hydroxylamine. Dans ce cas, on opère avantageusement à une température comprise entre 20.et 50[deg.], de pr�férence entre 20 et 30[deg.] pendant une durée comprise par exemple entre 5 et 120 minutes.
d) Pour préparer les composés de formule Ie
<EMI ID=46.1>
dans laquelle R, R', Ri et R3 ont les significations déjà
<EMI ID=47.1>
on chlore ou on brome, dans un solvant organique inerte,
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
données.
La réaction peut être effectuée au moyen d'un agent de chloruration ou de bromuration tel que le N-chloro-
<EMI ID=51.1>
utiliser, pour la chloruration ou la bromuration, une solution de chlore gazeux ou de brome liquide dans un solvant organique inerte. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 30[deg.], de préférence entre 20 et 25[deg.] lorsqu'on utilise le N-chloro-succinimide ou le N-bromo-succinimide, et
<EMI ID=52.1>
Comme solvants appropriés, on peut citer les alcanols inférieurs tels que l'éthanol, le tétrachlorure de carbone ou, lorsqu'on utilise, le. chlore ou..le. brome, l'acide acétique glacial. La durée de la réaction varie entre 30 minutes et
12 heures; on opère de préférence pendant une durée comprise entre 1 et 3 heures.
e) Pour préparer les composés de formule Ig
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
on hydrolyse des composés de formule VIII
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
déjà données.
<EMI ID=60.1>
tique, de préférence sous forme d'une solution diluée, en particulier en présence d'une solution d'acide acétique 0,01 à 0,1 N. On effectue l'hydrolyse par exemple à une température
<EMI ID=61.1>
minutes.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut éventuellement, si on "le désire, transformer les bases libres en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, sont connus et peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule IIIa peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IIIb
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
sentent chacun un atome de chlore ou de brome,
avec une amine de formule IV ou IVa déjà spécifiée.
La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 20 et 50[deg.], dans un solvant organique inerte comme par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que l'êthanol. Le rapport molaire entre les composés de formule IIIb.et les composés de formule IV ou IVa est avantageusement de 1:1. On obtient un mélange de
<EMI ID=65.1>
amino correspondant à l'amine de formule IV ou IVa utilisée, <EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
l'aminé de formule IV ou IVa mise en jeu; ainsi, des amines ayant un faible encombrement réagiront de préférence en position 2 du cycl� pyridinique. Dans tous les cas, les composés de formule Illa ainsi obtenus peuvent être séparés et purifiés selon les méthodes connues.
Pour préparer les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, on fait réagir un composé de formule V
<EMI ID=68.1>
dans laquelle R4 et R' ont les significations déjà données, ou un composé de formule VII
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
préférence un ion perchlorate, tétrafluoroborate, méthylsulfate, éthylsulfate, bisulfate, chlorure, bromure, iodure ou
<EMI ID=71.1>
ce d'ammoniac liquide anhydre. On opère avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène. On effectue la réaction sous agitation à une température comprise entre <EMI ID=72.1>
Les produits de départ de formules V et Va sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus. On peut les obtenir par exemple selon le procédé-décrit par Woodward et coll. dans J.Am.Chem.
<EMI ID=73.1>
VII par une base, par exemple la triêthylamine. On opère dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène,
à une température comprise entre -10 et 0[deg.]. La durée de la réaction varie, par exemple, entre 15 minutes et 4 heures.
On peut également utiliser, comme base, de l'ammoniac; toutefois, ceci n'est pas recommandé lorsqu'on désire isoler les composés de formule V, ces composés réagissant avec l'ammoniac pour former les composés de formule VI comme indiqué ci-dessus.
Les composés de formules V et VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues.
Comme il ressort des indications données ci-dessus, les composés de formules Va et VI peuvent être tous les deux obtenus en traitant les composés de formule VII par de l'ammoniac. Les composés de formules Va et VI étant eux-mêmes utilisés comme produits de départ dans le procédé b) de l'invention, une variante de ce procédé consiste à obtenir les composés de formule Ib à partir des composés de formule VII. Selon cette variante, on obtient donc les composés de
formule Ib en préparant in situ les composés de formules Va et VI par réaction des composés de formule VII ou un mélange de tels composés avec l'ammoniac.
Selon cette variante, la réaction des composés de formule VII avec l'ammoniac est effectuée avantageusement
sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, à une température comprise entre 15 et 30[deg.], de préférence entre 15 et 25[deg.]. Il convient d'utiliser de l'ammoniac anhydre. Gn opère avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcane inférieur halogéné tel que le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroêthane, le 1,2-dibromoéthane, le chloroforme, le 1,1,1-trichloroéthane ou le l-bromo-2-chloroéthane, un éther de dialkyle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthylacétamide ou un formamide éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs tel <EMI ID=74.1>
On utilise de préférence un alcane inférieur halogène, en particulier le chlorure de méthylène. La durée de la réaction varie par exemple entre 2 et 10 jours, plus généralement entre 3 .et 5 jours. Le rapport molaire entre l'ammoniac et le composé de formule VII peut être de 3:2; cependant, il est préférable d'utiliser un large excès d'ammoniac, par exemple
<EMI ID=75.1>
Les composés de formules IV, IVa et VII sont connus.
<EMI ID=76.1>
de produits connus. Ainsi, on peut préparer les composés de formule VII en procédant comme décrit à l'exemple 3a) ciaprès.
Les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par exemple par réaction, dans un solvant organique inerte,d'un composé de formule Ihn
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone,
avec un composé de formule IX
<EMI ID=79.1>
dans laquelle R4' a la signification déjà donnée et Q représente un atome de lithium ou un reste -MgBr ou -MgCl,
<EMI ID=80.1>
On effectue la réaction selon les méthodes connues.
On utilise avantageusement au moins trois équivalents du composé de formule IX, de préférence de 3,01 à 20 équivalents.
On opère avantageusement à une température comprise entre 0
<EMI ID=81.1>
réactionuel, pendant une durée pouvant varier par exemple <EMI ID=82.1>
entre 2 et 24 heures. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, en particulier un mélange de tels solvants. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser un composé de
Grignard ou un dérivé du lithium; on peut, par exemple, opérer en présence d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, à
<EMI ID=83.1>
Les composés de formule VIII ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Si on le désire, on peut également préparer les composés de formule VIII in situ et les utiliser directement pour l'étape suivante, sans les isoler au préalable.
Les composés de formule Ihn sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Ils peuvent par exemple être obtenus selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule la-
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
2,6-di-tert.-butylamino-3-cyano-4-méthyl-pyridine
On chauffe dans un autoclave, à 200[deg.] et pendant 5 heures, 1 g (5,35 millimoles) de 2,6-dichloro-3-cyano-4méthylpyridine et environ 40 ml de tert.-butylamine distillée sur hydrure de sodium. Le fait de chauffer le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à la même température ne produit aucun changement. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant la nuit on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne un produit solide gommeux. On répartit ce résidu entre du chloroforme et de l'eau contenant une trace de carbonate de sodium, on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du chloroforme, on réunit les trois phases chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 10 ml de chloroforme et on le dilue avec <EMI ID=84.1>
70 ml d'hexane. On élimine par filtration la petite quantité de cristaux formés et on chromatographie le filtrat sur une colonne de 50 ml de gel de silice dans de l'hexane à 20% de chloroforme en éluant avec le même mélange. On élimine les premiers 130 ml d'éluat, on recueille les 100 ml suivants et
<EMI ID=85.1>
3-cyano-4-méthylpyridine fondant à 109[deg.]. On réunit les fractions suivantes contenant le composé désiré, on les évapore
<EMI ID=86.1>
évaporé l'hexane sous pression réduite, on laisse cristalliser le résidu au réfrigérateur. On obtient ainsi la 2,6di-tert.-butylamino-3-cyano-4-méthyl-pyridine fondant à
134-138[deg.].
<EMI ID=87.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: <EMI ID=88.1> pyridine, F = 127-129[deg.]; b) la 2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine, le méthanesulfonate fond à 179-182[deg.]; c) la 2,6-di-tert.-butylaminopyridine; d) la 3-benzoyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine; <EMI ID=89.1> pyridine; f) la 2,6-di-sec.-butylamino-4-méthylpyridine;
g) la 2-tert.-pentylamino-6-tert.-butylamino-4-méthylpyridine,
et
h) la 2,6-di-tert.-butylamino-3-carbamoyl-4-méthylpyridine.
Exemple 3
3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine
<EMI ID=90.1>
On agite, sous atmosphère d'azote et à 0[deg.], 1 kg de 5-méthylisoxazole et 892 g de tert.-butanol puis, en l'espace de 2 heures et demie on ajoute lentement, sous vive agitation <EMI ID=91.1>
la suspension ainsi obtenue à la température ambiante et on la laisse reposer pendant une nuit. On ajoute ensuite lentement ce mélange, en l'espace de 2 heures et sous agitation à
<EMI ID=92.1>
et de 10 litres d'éther. On refroidit le mélange réactionnel à -5[deg.] et on l'agite pendant encore 2 heures. On filtre le perchlorate de 2-tert.-buty3.-5-méthylisoxazolium qui s'est formé et on le lave abondamment avec de l'éther; il fond à
120-122[deg.]. A partir de la liqueur mère, on obtient un second jet fondant à 118-121[deg.].
<EMI ID=93.1>
Tout en agitant on ajoute, à -50[deg.] et sous atmosphère d'azote, une solution de 100 g de perchlorate de 2-tert.butyl-5-méthylisoxazolium dans 200 ml de chlorure de méthylène à un mélange composé de 60 ml d'ammoniac anhydre et de
240 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le
mélange réactionnel à la température ambiante, on extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle,on obtient la N'-tert.-butyl-3-hydroxy-2butène-amidine fondant à 118-120[deg.]. Après une seconde recristallisation dans l'acétate d'éthyle, elle fond à 126-129[deg.].
On peut également obtenir la N'-tert.-butyl-3hydroxy-2-butène-amidine en procédant comme suit:
A un mélange de 900 ml d'ammoniac fraîchement distillé et de 900 ml de chlorure de méthylène séché sur alumine on ajoute, sous agitation à une température comprise entre
-50 et -60[deg.] , une solution de 900 g de perchlorate de 2-tert.-butyl-5méthylisoxazolium dans 1,80 litre de chlorure de méthylène séché. sur alumine. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'agite pendant la nuit et on élimine l'excès d'ammoniac en l'espace d'une heure à 20-25[deg.] sous une hotte aspirante. On filtre les particules solides <EMI ID=94.1>
qui ont précipité, on les lave avec du chlorure de méthylène, on réunit le filtrat et les liqueurs de lavage, on lave la solution organique à deux reprises avec à chaque fois 2 litres d'une solution saturés de carbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On évapore ensuite le chlorure de méthylène sous pression réduite à une température de 45[deg.], on fait cristalliser le résidu d'évapora- . tion solide dans l'acétate d'éthyle et on lave avec un mélange
<EMI ID=95.1>
butyl-3-hydroxy-2-butène-amidine fondant à 126-129[deg.]. A partir de la liqueur mère; on obtient un second jet fondant à 119-
125[deg.].
<EMI ID=96.1>
1500 ml de chlorure de méthylène séché sur alumine, on ajoute par portions, sous agitation vigoureuse à une température comprise entre -10 et -5[deg.] et en l'espace de 2 heures et demie, 1 kg de perchlorate de 2-tert.-butyl-5-méthyl-isoxazolium de sorte que la température du mélange réactionnel reste comprise entre -5 et 0[deg.]. L'addition terminée, on continue d'agiter le
<EMI ID=97.1>
le verse,sous vive agitation et à la température ambiante, sur
38 litres de tétrachlorure de carbone; il se forme un solide huileux. On ajoute ensuite 7,5 kg de sulfate de sodium anhydre et, après avoir agité le mélange réactionnel pendant 30 minu-
<EMI ID=98.1>
tétrachlorure de carbone. On réunit les liqueurs de lavage et le filtrat et on évapore à 50[deg.] sous pression réduite, ce qui donne une huile jaune orange foncée. Par distillation de cette huile sous vide poussé, on obtient la 4-tert.-butylimino-3-butêne-2-one;. elle bout à...5.4-55[deg.] sous 0,8 mm Hg.
<EMI ID=99.1>
On met en suspension,sous atmosphère d'azote,3,17
<EMI ID=100.1>
tétrahydrofuranne et 12,7 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. La réaction qui est exothermique <EMI ID=101.1>
agite la solution ainsi obtenue pendant 45 minutes à 30-40[deg.] et, à 30-38[deg.], on ajoute ensuite 2,80 g (20,3 millimoles) du
<EMI ID=102.1>
puis encore 2 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes de réaction, il se forme un précipité. On continue d'agiter le mélange pendant 35 minutes puis on le laisse reposer pendant une nuit. Les chromatogrammes en couche mince effectués sur le mélange réactionnel sont les mêmes, qu'ils soient établis après 45 minutes de réaction ou le lendemain matin. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à -5[deg.], on ajoute 2 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis suffisamment de chloroforme et une trace de méthanol; on obtient une solution que l'on évapore sous pression réduite. On répartit le mélange d'huile et de produits solides ainsi obtenu entre du chloroforme et de l'eau et on filtre une petite quantité
(environ 0,5 gramme) de produit blanc insoluble. On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on réunit cette phase
<EMI ID=103.1>
dessus, on sèche la solution chloroformique globale sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore. On obtient ainsi une huile brune que l'on dissout à 40[deg.] dans un faible volume de méthanol et on y ajoute de l'eati jusqu'à ce que le trouble obtenu persiste; le produit de la réaction cristallise sous forme d'aiguilles jaunes. Par filtration et lavage avec une petite quantité d'un mélange à parts égales de méthanol et d'eau, on obtient la 3-acétyl-2,6-di-tert.butylamino-4-méthyl-pyridine fondant à 127-128[deg.].
Spectre RMN (CDC13) : 1,43 � (9 protons, singulet)
<EMI ID=104.1>
2,43 � (3 protons singulet) 4,60 � (1 proton, bande large, échangeable) 5,47 J (1 proton, singulet large)
<EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>
On peut également préparer le composé du titre en procédant comm:. décrit ci-après.
A un mélange de 468 g du produit obtenu à l'exemple b) et 6 litres de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation à la température ambiante et sous <EMI ID=107.1>
lithium dans de l'hexane à une cadence telle que la température du mélange réactionnel reste comprise entre 20 et 40[deg.]. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore une heure. A ce mélange
on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement,une solution de
417 g du produit obtenu sous c) dans 2 litres de tétrahydrofuranne anhydre, de manière que la température reste comprise entre 20 et 25[deg.] et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. Après addition d'environ 1,2 litre d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, il
se forme un épais précipité blanc. A ce mélange,on ajoute
12 litres de méthanol et 12 kg de sulfate de sodium anhydre,
on filtre sur terre d'infusoires et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans 25 litres de chloroforme, on extrait la solution chloroformique à deux reprises avec à chaque fois
25 litres d'eau et une fois avec 25 litres d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre sur gel de silice. Le filtrat
<EMI ID=108.1>
50[deg.] et sous pression réduite. Tout en refroidissant, on ajoute à ce résidu 5 litres d'éther de pétrole, ce qui donne la 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine fondant à
/"A.
<EMI ID=109.1>
On peut transformer le composé ainsi obtenu en son bromhydrate en opérant de la manière suivante: à une solution de la base libre dans l'éther, on ajoute goutte à goutte à 0-10[deg.], une solution 1,6N d'acide bromhydrique gazeux dans de
<EMI ID=110.1>
heure. On lave avec de l'éther le précipité qui s'est foire, on extrait avec du chloroforme et, à cette solution,on ajoute du charbon actif. Après avoir filtré sur de la terre d'infusoires, on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui donne le bromhydrate du composé du titre; il fond à 172-175[deg.], après recristallisation dans l'éther.
En procédant de manière analogue, mais en utilisant
<EMI ID=111.1>
ou une solution d'acide méthanesulfonique dans de l'éther, on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate fondant à 164-166[deg.], ou sous forme de méthanesulfonate fondant à
118-121[deg.].
Exemple 4
3-acêtyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthyl-pyridine a) produit secondaire_non-identifié
On ajoute, à 25-40[deg.] et sous atmosphère d'azote,
73,6 ml d'une solution 1,622M de n-butyllithium dans de l'hexane (119 millimoles) à 18,6g(119 millimoles) du produit obtenu à l'exemple 3b) dissout dans du tétrahydrofuranne. Au début la réaction est exothermique et on laisse la tempéra-
<EMI ID=112.1>
par agitation pendant une heure. A ce mélange,on ajoute goutte à goutte à 23-25[deg.] une solution de 16,6 g (119 millimoles) du produit obtenu sous 3c) dans du tétrahydrofuranne et on laisse reposer pendant la nuit. On ajoute ensuite 4 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et suffisamment de méthanol
pour obtenir une solution foncée que l'on évapore sous pression réduite. On répartit le résidu d'évaporation entre du chloroforme et de l'eau et on filtre le produit blanc insoluble; il fond à 130[deg.] avec décomposition.
Analyse élémentaire:
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Spectre I.R. (nujol): bandes à 3370, 3280, 3120, 2880-2890,
1605, 1580, 1500, 1460, 1420, 1400,
1385, 1370, 1255, 1240, 1230, 1180, 1125,
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
On sèche la phase chloroformique obtenue ci-dessus et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne un solide brun. Par traitement de ce solide brun avec du chlorure de méthylène, on obtient un supplément de solide blanc fondant
à 130[deg.] (avec décomposition).
<EMI ID=120.1> 1) On recristallise une petite quantité du produit obtenu sous a) dans un mélange de méthanol et d'eau; il se forme un précipité jaune soluble dans le chloroforme fondant à 127-128[deg.] (le point de fusion mélangé avec un échantillon authentique du composé du titre n'est pas abaissé).
2) On chauffe à ébullition pendant 5 minutes dans du méthanol aqueux la masse-du produit obtenu sous a) . On filtre les cristaux jaunes qui se sont formés et on les lave dans un mélange à parts égales de méthanol et d'eau. On obtient ainsi
<EMI ID=121.1>
à 127-128[deg.].
Exemple 5
<EMI ID=122.1> amidine
En procédant comme décrit aux exemples 3a) et 3b) et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités <EMI ID=123.1>
approximativement équivalentes, on prépare la N'-tert.-butyl-
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
A 500 mg du produit obtenu sous a) dissout dans
10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute lentement sous agitation et sous atmosphère d'azote 1,24 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane. Pendant l'addition, la température du mélange réactionnel s'élève à 35[deg.]. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on ajoute lentement 2,2 ml d'une solution 1M du produit obtenu à l'exemple 3c) dans du dioxanne et on agite pendant encore une
<EMI ID=126.1>
de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. On dissout dans de l'éther l'huile ainsi obtenue, on extrait la
<EMI ID=127.1>
à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous pression réduite. Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'heptane, on obtient la 2,6-di-tert.-butylamino-3-
(4-méthoxybenzoyl)-4-méthylpyridine; elle fond à 127-129[deg.].
Exemple 6
<EMI ID=128.1>
Dans un ballon contenant 60 ml de chlorure de méthylène, on condense-environ 60 ml d'ammoniac anhydre. On main-
<EMI ID=129.1>
phère d'azote et on ajoute rapidement une solution de 50 g de perchlorate de 2-tert.-butyl-5-méthylisoxazolium dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite à cette température pendant 4 jours. On évapore ensuite le chlorure de méthylène sous pression réduite et on triture le résidu gommeux avec de l'eau, ce qui donne un solide jaune. Par re-cristallisation de ce solide jaune dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient le composé du titre; il fonda 128-129[deg.].
Exemple 7
En procédant comme décrit aux exemples 3 à 6 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement.équivalentes, on obtient les composés des exemples 3 [uniquement par analogie à l'exemple 5],
2a) [uniquement par analogie aux exemples 3, 4 et 6], 2d) et 2e) ainsi que les composés suivants:
a) la 2,6-di-isopropylamino-4-éthyl-3-propionylpyridine, b) la 3-acétyl-2,6-di-tert.-pentylamino-4-méthylpyridine, <EMI ID=130.1> pyridine.
Exemple 8
2,6-di-tert.-butylamino-4-mêthylpyridine
On chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange composé de 4,22 g (15,2 millimoles) de 3-acétyl-2,6-di-tert.butylamino-4-méthylpyridine, de 1 ml (15,4 millimoles) d'acide méthanesulfonique et de 0,5 ml (28 millimoles) d'eau dans
50 ml de méthanol. On filtre les particules solides qui se forment lors du refroidissement et on évapore le filtrat. La trituration du résidu dans de l'éther donne un solide fondant à 168[deg.] (avec décomposition). Par recristallisation de ce solide dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 2,6-di-tert.butylamino-4-méthylpyridine sous forme de méthanesulfonate;
il fond à 181-182[deg.]. A partir de la liqueur mère on obtient encore 1,72 g de ce sel; il fond à 179-181[deg.].
Exemple 9
En procédant comme décrit à l'exemple 8 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés des exemples 2c), 2f) et 2g).
<EMI ID=131.1>
Exemple 10
<EMI ID=132.1>
butylamino-4-méthylpyridine dans 20 ml de tétrachlorure de carbone et 5 ml d'éthanol et on laisse reposer ce mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne des cristaux jaunes. Par recristallisation de ces cristaux dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient le composé du titre; il fond à 99-100[deg.].
Exemple Il
En procédant comme décrit à l'exemple 10 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient la 3-acêtyl-5-
<EMI ID=133.1>
Exemple 12
3-acétyl-2,6-di-tert.-butylaminopyridine
Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, à -15[deg.] et sous atmosphère d'azote, 250 ml d'une solution 0,4M de méthyllithium dans de l'éther diéthylique à une solution de
6 g de 3-cyano-2,6-di-tert.-butylaminopyridine dans 350 ml de têtrahydrofuranne anhydre. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. Après avoir refroidi ce mélange à 0[deg.], on l'ajoute à une température comprise entre -10 et -4[deg.] à une solution de 17 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'eau. On évapore le tétrahydrofuranne et l'éther sous pression réduite, on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite. On ajoute l'imine brute ainsi obtenue à
100 ml d'acide acétique 0,01N et on chauffe le mélange à 80[deg.] <EMI ID=134.1>
on extrait avec du chlorure de méthylène et on évapore la phase de chlorure de méthylène sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre à l'état brut; on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice.
<EMI ID=135.1>
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent être utilisés comme agents antiobésité et anti-diabétiques.
On sait que l'amidon, qui est la principale source de nourriture pour l'homme, est dégradé très rapidement en glucose dans le tractus gastrointestinal [voir W.Puls et coll. Diabetologia 9, 97-101 (1973)]. Quelques minutes après l'ingestion d'amidon, on observe e-, effet une hyperglycémie
<EMI ID=136.1>
ces deux phénomènes sont hautement indésirables chez les personnes souffrant de diabète, d'obésité ou d'hyperlipoprotéinémie, et c'est la raison pour laquelle les substances inhibant ou retardant le transfert du glucose intestinal présentent un très grand intérêt en thérapeutique. La demanderesse a maintenant constaté que les composés de l'invention inhibaient le transfert du glucose intestinal. Cette proprié-, té a été mise en évidence chez les animaux de laboratoire par l'inhibition qu'ils exercent sur le transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat et par leur action antihyperglycémiante chez la souris après administration de glucose.
<EMI ID=137.1> intestinale du rat
On maintient au jeûne péndant au moins 20 heures des rats Wistar mâles, puis on leur administre par voie orale une dose comprise entre 2 et 80 mg/kg du composé à essayer. Une heure après, on sacrifie les animaux,.on prélève la partie supérieure de l'intestin grêle et on la lave avec une <EMI ID=138.1>
soit tournée vers 1* extérieur. On ligature ensuite une extrémité du segment et on réélit la poche ainsi formée avec uns solution tampon de Kreb au bicarbonate saturée en oxygène.
On ligature également l'autre extrémité et on plonge le segment ainsi rempli dans 10 ml de la solution tampon de
<EMI ID=139.1>
une heure d'incubation, on détermine à l'aide d'un autoanalyseur le taux de glucose de la solution externe (côté muqueuse) et interne (côté séreuse) . On effectue les mêmes déterminations chez des animaux témoins traités uniquement avec les excipients. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent le transfert de glucose. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau suivant.
T A B L E A U
<EMI ID=140.1>
+++ : effet prononcé
++ : effet significatif <EMI ID=141.1>
On utilise pour l'essai des groupes de 5 souris mâles de souche Royal Hart, âgées de 6 à 8 semaines et pesant
<EMI ID=142.1>
heures, puis on leur administre par voie orale le composé à essayer. Une heure et demie plus tard, les souris reçoivent par voie orale 2 g/kg de glucose [voir Laboratory Animal Digest 7, (4), 76 (1972)]. Au bout de 25 minutes, on les anesthésie avec 85 mg d'hexobarbital sodique administré par voie intrapéritonéale et, 5 minutes après, on prélève du
sang par ponction cardiaque. On place les échantillons de sang dans des godets d'autoanalyseur contenant 0,025 ml d'héparine à 1000 unités/ml, on ferme les godets, on les secoue et on les conserve dans de la glace. On détermine la teneur en glucose sanguin par dosage au ferricyanure de potassium au moyen de l'autoanalyseur ("Technicon Autoanalyzer", méthode N-2b); on détermine en même temps la teneur en glucose sanguin pour un groupe d'animaux témoins auxquels on a administré-par voie orale de la carboxyméthylcellulose
à 0,5%, on calcule les taux de glucose sanguin des animaux soumis à l'essai et des animaux témoins et on compare les valeurs obtenues. Dans cet essai, les composés de formule I diminuent le taux de glucose sanguin de la souris après administration par voie orale à des doses comprises entre 75
et 200 mg/kg.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'obésité et du diabète. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1500 mg qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ 20 à 750 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. De préférence, ils seront prescrits à des
doses quotidiennes comprises entre 150 et 450 mg qu'on administrera avantageusement sous forme de 3 doses unitaires contenant chacune de 50 à 150 mg de substance active.
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
déterminée chez le rat. Pour la 3-acétyl-2,6-di-tert.-butyl-
<EMI ID=145.1>
à 800 mg/kg par voie orale.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les
composés de formule I peuvent être administrés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. Ces sels,.dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont par exemple des sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide méthanesulfonique.
En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires.
Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi
que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents.de..conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition
et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le
<EMI ID=146.1>
p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, . le phosphate de calcium et le kaolin.
Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des-solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut.
Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc...
La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant
(par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de
2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir, par exemple, jusqu'à 90% en poids de substance active.
<EMI ID=147.1>
On prépare selon des méthodes connues des comprimés et des capsules ayant la composition suivante:
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
vue de leur activité thérapeutique.sont les composés dans lesquels: <EMI ID=151.1> l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone, en particulier le groupe tert.-butyle, <EMI ID=152.1> carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, <EMI ID=153.1> préférence d'hydrogène, et/ou
- R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un <EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
dans laquelle
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.
Les composés de formule I préférés sont ceux dans
<EMI ID=160.1>
d'hydrogène, un groupe acétyle, propionyle ou 4-méthoxybenzcyle, en particulier la 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine.
New derivatives of 2,6-diaminopyridine, their preparation and
their application as drugs.
<EMI ID = 1.1>
The invention relates more particularly to
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which
R and which may be identical or different, each represent an alkyl's secondary or tertiary group containing up to 7 carbon atoms,
<EMI ID = 4.1>
having 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
signifies a hydrogen atom, and
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, or a residue of formula II
<EMI ID = 9.1>
in which
<EMI ID = 10.1>
each means a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl or alkoxy group containing
<EMI ID = 11.1>
be located at the ortho positions of the phenyl residue when they represent a fluorine, chlorine or bromine atom, <EMI ID = 12.1>
adjacent carbon atoms, and the third has one of the meanings already given,
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
carbon atoms when R3 signifies the cyano group,
and the salts which these compounds form with mineral or organic acids.
When R and RI represent a tertiary alkyl group, it is preferably a tertiary alkyl group containing from 4 to 6 carbon atoms, in particular the
<EMI ID = 15.1>
it is preferably a methyl or ethyl group. The
<EMI ID = 16.1>
bromine. When R3 represents an alkanoyl group, the latter preferably contains from 2 to 4 carbon atoms and signifies in particular an acetyl or propionyl group. When R3 represents a residue of formula II, it is preferably a benzoyl group optionally substituted in meta and / or in para by a methyl, ethyl, methoxy and / or ethoxy group,
<EMI ID = 17.1>
In accordance with the process of the invention a) a compound of formula III is reacted
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
however mean an alkanoyl group, and X and X 'each independently represent an atom of
<EMI ID = 20.1>
represents a chlorine or bromine atom and the other means a residue -NH-R or -NH-R 'where R and R' have the mean- <EMI ID = 21.1>
with an amine of formula IV
<EMI ID = 22.1>
or an amine of formula IVa
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
given, or with a mixture of these amines, to give the compounds of formula la
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
data.
<EMI ID = 27.1>
or bromine, it is preferably chlorine.
The reaction is advantageously carried out at a temperature between 20 and 200 [deg.], Preferably between 160 and
180 [deg.]; the operation is preferably carried out at an elevated temperature when an amine of formula IV or IVa having a steric hindrance, for example a tertiary amine, is used. We
<EMI ID = 28.1>
the amine of formula IV or IVa.
According to the process of the invention, one or two amino groups can be introduced into the compounds of formula III depending on the meanings of X and X '. When using a compound of formula III where X and X 'each represent a chlorine or bromine atom, it is necessary to use at least two equivalents of amine of formula IV or IVa to introduce the -NHR groups and / or -NHR '. When a compound of formula III where only one of the symbols X and X ′ represents a chlorine or bromine atom is used, at least one equivalent of amine of formula IV or IVa is used. It is recommended
<EMI ID = 29.1>
example an excess of 10% to fix the acid formed during the reaction.
When using compounds of formula III
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
different from each other, a mixture of amines of formulas IV and IVa is used. In this case, a mixture of compounds of formula I is obtained which can be separated according to the usual methods. However, to prepare such compounds, it is preferable to use compounds of formula IIIa
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
means an R'-NH- residue already specified, or X, represents an R-NH- residue already specified and X; means a chlorine or bromine atom. Of course, these starting products can also be used for the preparation of compounds of formula I where R and R 'are identical.
b) To prepare the compounds of formula Ib
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1> 1 to 4 carbon atoms or a residue of formula II already specified,
reacting, in the presence of a strong base, a compound
of formula Va
<EMI ID = 38.1>
in which R and Ri have the meanings already given, with a compound of formula VI
<EMI ID = 39.1>
in which R 'and R4 have the meanings already given.
This process is particularly suitable when it is desired to prepare compounds of formula Ib where R and R 'each represent a tertiary alkyl group.
As a suitable strong base, a lower alkyl lithium such as methyllithium or nbutyllithium, a lower sodium or potassium alcoholate such as sodium methanolate or potassium tert.-butoxide, an alkali metal hydroxide such as as lithium, sodium or potassium hydroxide, a metal hydride such as sodium or calcium hydride, or lithium di-isopropylamide, preferably lithium di-isopropylamide or n-butyllithium. An equivalent of base calculated with respect to the compound of
formula VI. The reaction is advantageously carried out at a temperature of between 15 and 60 [deg.], Preferably between 20 and 30 [deg.], Under an inert atmosphere, preferably under nitrogen.
The operation is advantageously carried out in an inert organic solvent, such as for example an acyclic ether containing from 5 to 10 carbon atoms, a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a 2-alkoxy (lower) ethyl ether such as ether bis-2-methoxyethyl or bis-2-ethoxyethyl, or ethylene glycol etherified with lower alkyl groups
<EMI ID = 40.1>
ethane or 1-ethoxy-2-methoxyethane. We preferably use <EMI ID = 41.1>
dioxane or tetrahydrofuran. However, it is also possible to use these solvents as a mixture with alkanes containing, for example, from 6 to 10 carbon atoms. The duration of the reaction can vary, for example, between 30 and 180 minutes, more generally between 30 and 120 minutes. The molar ratio between the amidine of formula VI and the ketoketimine of formula Va is advantageously 1: 1, although it is also possible to use a slight excess of the compound of formula Va, for example an excess of this compound which can range from until
10%.
During this reaction, sometimes an unidentified side product is formed. However, the compound of formula Ib can be separated from the side product using the usual methods. Furthermore, it is also possible to convert this secondary -product into a compound of formula Ib, by heating at a temperature between 35 and 70 [deg.], Preferably between 40 and 60 [deg.]; the operation is advantageously carried out in an inert organic solvent, for example one of those mentioned above or a lower alkanol such as methanol, ethanol or isopropanol, optionally in the form of mixtures in water. The heating is advantageously carried out for 1 to 60 minutes, preferably for 5 to 30 minutes.
c) To prepare the compounds of formula le,
<EMI ID = 42.1>
in which R, R ', R1 and R2 have the meanings already given,
compounds of formula Id are hydrolyzed.
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
4 carbon atoms.
The reaction is carried out according to known methods, for example in the presence of an aqueous mineral acid such as hydrochloric acid, or of an organic acid such as methanesulfonic acid. The operation is advantageously carried out in an inert organic solvent, for example a lower alkanol.
<EMI ID = 45.1>
tional. The reaction time can vary, for example between
90 minutes and 5 hours; in general, the reaction lasts between
150 minutes and 4 hours. Preferably, 1.02 to 1.1 equivalents of acid and 1.2 to 2 equivalents of water are used.
The hydrolysis of the compounds of formula Id can also be carried out in the presence of a base, for example hydroxylamine hydrochloride. In this case, the operation is advantageously carried out at a temperature between 20 and 50 [deg.], Preferably between 20 and 30 [deg.] For a period of for example between 5 and 120 minutes.
d) To prepare the compounds of formula Ie
<EMI ID = 46.1>
in which R, R ', Ri and R3 have the meanings already
<EMI ID = 47.1>
chlorine or bromine in an inert organic solvent,
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
data.
The reaction can be carried out using a chlorinating or brominating agent such as N-chloro.
<EMI ID = 51.1>
use, for chlorination or bromination, a solution of gaseous chlorine or liquid bromine in an inert organic solvent. The operation is advantageously carried out at a temperature between 0 and 30 [deg.], Preferably between 20 and 25 [deg.] When N-chloro-succinimide or N-bromo-succinimide is used, and
<EMI ID = 52.1>
As suitable solvents, mention may be made of lower alkanols such as ethanol, carbon tetrachloride or, when used,. chlorine or..the. bromine, glacial acetic acid. The reaction time varies between 30 minutes and
12 hours; the operation is preferably carried out for a period of between 1 and 3 hours.
e) To prepare compounds of formula Ig
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
compounds of formula VIII are hydrolyzed
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
already given.
<EMI ID = 60.1>
tick, preferably in the form of a dilute solution, in particular in the presence of a solution of acetic acid 0.01 to 0.1 N. The hydrolysis is carried out, for example at a temperature
<EMI ID = 61.1>
minutes.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If desired, it is possible, if desired, to transform the free bases into their salts by reaction with inorganic or organic acids; from the salts, the bases can be liberated according to the usual methods.
The compounds of formula III, used as starting products, are known and can be prepared according to known methods, from known products. Compounds of formula IIIa can be obtained by reacting a compound of formula IIIb
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
each smell an atom of chlorine or bromine,
with an amine of formula IV or IVa already specified.
The reaction is advantageously carried out at a temperature of between 20 and 50 [deg.], In an inert organic solvent such as for example an alkanol containing from 1 to 4 carbon atoms such as ethanol. The molar ratio between the compounds of formula IIIb. And the compounds of formula IV or IVa is advantageously 1: 1. We obtain a mixture of
<EMI ID = 65.1>
amino corresponding to the amine of formula IV or IVa used, <EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
the amine of formula IV or IVa involved; thus, amines having a small hindrance will preferably react in position 2 of the cycl � pyridine. In all cases, the compounds of formula IIIa thus obtained can be separated and purified according to known methods.
To prepare the compounds of formula VI, used as starting materials, a compound of formula V is reacted
<EMI ID = 68.1>
in which R4 and R 'have the meanings already given, or a compound of formula VII
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
preferably a perchlorate, tetrafluoroborate, methylsulfate, ethylsulfate, bisulfate, chloride, bromide, iodide or
<EMI ID = 71.1>
that of anhydrous liquid ammonia. The operation is advantageously carried out under an inert atmosphere, for example under nitrogen, in an inert organic solvent such as methylene chloride. The reaction is carried out with stirring at a temperature between <EMI ID = 72.1>
The starting products of formulas V and Va are known or can be obtained according to known methods, from known products. They can be obtained for example according to the method described by Woodward et al. in J.Am.Chem.
<EMI ID = 73.1>
VII with a base, for example triethylamine. The operation is carried out in an inert organic solvent such as methylene chloride,
at a temperature between -10 and 0 [deg.]. The reaction time varies, for example, between 15 minutes and 4 hours.
It is also possible to use ammonia as the base; however, this is not recommended when it is desired to isolate compounds of formula V, such compounds reacting with ammonia to form compounds of formula VI as indicated above.
The compounds of formulas V and VI thus obtained can then be isolated and purified according to known methods.
As can be seen from the indications given above, the compounds of formulas Va and VI can both be obtained by treating the compounds of formula VII with ammonia. The compounds of formulas Va and VI being themselves used as starting products in process b) of the invention, a variant of this process consists in obtaining the compounds of formula Ib from compounds of formula VII. According to this variant, the compounds of
formula Ib by preparing in situ the compounds of formulas Va and VI by reaction of the compounds of formula VII or a mixture of such compounds with ammonia.
According to this variant, the reaction of the compounds of formula VII with ammonia is advantageously carried out
under an inert atmosphere, for example under nitrogen, at a temperature between 15 and 30 [deg.], preferably between 15 and 25 [deg.]. Anhydrous ammonia should be used. Gn advantageously operates in the presence of an inert organic solvent, for example a halogenated lower alkane such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, 1,2-dibromoethane, chloroform, 1,1,1-trichloroethane or 1-bromo-2-chloroethane, a dialkyl ether containing from 5 to 10 carbon atoms, a cyclic ether such as dioxane or tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide or a formamide optionally substituted by one or two groups lower alkyl such <EMI ID = 74.1>
A halogenated lower alkane is preferably used, in particular methylene chloride. The duration of the reaction varies, for example, between 2 and 10 days, more generally between 3. And 5 days. The molar ratio between ammonia and the compound of formula VII can be 3: 2; however, it is better to use a large excess of ammonia, for example
<EMI ID = 75.1>
The compounds of formulas IV, IVa and VII are known.
<EMI ID = 76.1>
of known products. Thus, the compounds of formula VII can be prepared by proceeding as described in Example 3a) below.
The compounds of formula VIII, used as starting materials, can be obtained for example by reaction, in an inert organic solvent, of a compound of formula Ihn
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
each represent, independently of one another, a secondary or tertiary alkyl group containing up to 7 carbon atoms,
with a compound of formula IX
<EMI ID = 79.1>
in which R4 'has the meaning already given and Q represents a lithium atom or a residue -MgBr or -MgCl,
<EMI ID = 80.1>
The reaction is carried out according to known methods.
At least three equivalents of the compound of formula IX, preferably 3.01 to 20 equivalents, are advantageously used.
The operation is advantageously carried out at a temperature between 0
<EMI ID = 81.1>
reaction, for a period which may vary, for example <EMI ID = 82.1>
between 2 and 24 hours. As inert organic solvent, it is possible, for example, to use an ether such as tetrahydrofuran or diethyl ether, in particular a mixture of such solvents. The subsequent hydrolysis can be carried out according to the methods usually used to hydrolyze a compound of
Grignard or a derivative of lithium; it is possible, for example, to operate in the presence of an aqueous solution of ammonium chloride, at
<EMI ID = 83.1>
The compounds of formula VIII thus obtained can then be isolated and purified according to known methods. If desired, the compounds of formula VIII can also be prepared in situ and used directly for the next step, without isolating them first.
The compounds of formula Ihn are known or can be prepared according to known methods, from known products. They can for example be obtained according to the process described above for the preparation of the compounds of formula la-
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. Temperatures are all shown in degrees centigrade.
Example 1
2,6-di-tert.-butylamino-3-cyano-4-methyl-pyridine
Heated in an autoclave at 200 [deg.] And for 5 hours, 1 g (5.35 millimoles) of 2,6-dichloro-3-cyano-4methylpyridine and about 40 ml of tert.-butylamine distilled over hydride of sodium. Heating the reaction mixture for an additional 4 hours at the same temperature produced no change. After allowing the reaction mixture to stand overnight, it is evaporated off under reduced pressure to give a solid gummy product. This residue is distributed between chloroform and water containing a trace of sodium carbonate, the aqueous phase is extracted twice with chloroform, the three chloroform phases are combined, dried over anhydrous sodium sulphate and they are evaporates under reduced pressure. The evaporation residue is dissolved in 10 ml of chloroform and diluted with <EMI ID = 84.1>
70 ml of hexane. The small amount of crystals formed is filtered off and the filtrate is chromatographed on a 50 ml column of silica gel in 20% chloroform hexane, eluting with the same mixture. The first 130 ml of eluate are removed, the next 100 ml are collected and
<EMI ID = 85.1>
3-cyano-4-methylpyridine, mp 109 [deg.]. The following fractions containing the desired compound are combined, they are evaporated.
<EMI ID = 86.1>
The hexane is evaporated off under reduced pressure, the residue is left to crystallize in the refrigerator. This gives 2,6di-tert.-butylamino-3-cyano-4-methyl-pyridine, melting at
134-138 [deg.].
<EMI ID = 87.1>
By proceeding as described in Example 1 and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the following compounds are obtained: <EMI ID = 88.1> pyridine, F = 127-129 [deg.]; b) 2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine, the methanesulfonate melts at 179-182 [deg.]; c) 2,6-di-tert.-butylaminopyridine; d) 3-benzoyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine; <EMI ID = 89.1> pyridine; f) 2,6-di-sec.-butylamino-4-methylpyridine;
g) 2-tert.-pentylamino-6-tert.-butylamino-4-methylpyridine,
and
h) 2,6-di-tert.-butylamino-3-carbamoyl-4-methylpyridine.
Example 3
3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine
<EMI ID = 90.1>
Stirred under a nitrogen atmosphere and at 0 [deg.], 1 kg of 5-methylisoxazole and 892 g of tert.-butanol then, over the course of 2.5 hours, slowly added, with vigorous stirring <EMI ID = 91.1>
the suspension thus obtained at room temperature and left to stand overnight. This mixture is then added slowly, over 2 hours and with stirring at
<EMI ID = 92.1>
and 10 liters of ether. The reaction mixture was cooled to -5 [deg.] And stirred for a further 2 hours. The 2-tert.-Buty3.-5-methylisoxazolium perchlorate which has formed is filtered off and washed thoroughly with ether; He created
120-122 [deg.]. From the mother liquor, we obtain a second jet melting at 118-121 [deg.].
<EMI ID = 93.1>
While stirring is added, at -50 [deg.] And under a nitrogen atmosphere, a solution of 100 g of 2-tert.butyl-5-methylisoxazolium perchlorate in 200 ml of methylene chloride to a mixture composed of 60 ml of anhydrous ammonia and
240 ml of methylene chloride. We let the
reaction mixture at room temperature, extracted with saturated sodium chloride solution, the methylene chloride phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and the methylene chloride is evaporated under reduced pressure.
By recrystallization of the evaporation residue from ethyl acetate, N'-tert.-butyl-3-hydroxy-2butene-amidine is obtained, melting at 118-120 [deg.]. After a second recrystallization from ethyl acetate, it melts at 126-129 [deg.].
It is also possible to obtain N'-tert.-butyl-3hydroxy-2-butene-amidine by proceeding as follows:
To a mixture of 900 ml of freshly distilled ammonia and 900 ml of methylene chloride dried over alumina is added, with stirring at a temperature between
-50 and -60 [deg.], A solution of 900 g of 2-tert.-butyl-5methylisoxazolium perchlorate in 1.80 liters of dried methylene chloride. on alumina. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, stirred overnight and the excess ammonia was removed over one hour at 20-25 [deg.] Under a fume hood. Solid particles are filtered <EMI ID = 94.1>
which precipitated, they are washed with methylene chloride, the filtrate and the washing liquors are combined, the organic solution is washed twice with 2 liters of a saturated solution of potassium carbonate each time, it is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The methylene chloride is then evaporated off under reduced pressure at a temperature of 45 [deg.], The residue of evapora- is crystallized. solid in ethyl acetate and washed with a mixture
<EMI ID = 95.1>
butyl-3-hydroxy-2-butene-amidine mp 126-129 [deg.]. From the mother liquor; we obtain a second jet melting at 119-
125 [deg.].
<EMI ID = 96.1>
1500 ml of methylene chloride dried over alumina, are added in portions, with vigorous stirring at a temperature between -10 and -5 [deg.] And over the space of 2 and a half hours, 1 kg of 2- perchlorate. tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium so that the temperature of the reaction mixture remains between -5 and 0 [deg.]. When the addition is complete, the
<EMI ID = 97.1>
pour it, with vigorous stirring and at room temperature, on
38 liters of carbon tetrachloride; an oily solid forms. 7.5 kg of anhydrous sodium sulfate are then added and, after stirring the reaction mixture for 30 minutes.
<EMI ID = 98.1>
carbon tetrachloride. The wash liquors and the filtrate are combined and evaporated at 50 [deg.] Under reduced pressure to give a dark orange yellow oil. By distillation of this oil under high vacuum, 4-tert.-butylimino-3-butene-2-one; it boils at ... 5.4-55 [deg.] under 0.8 mm Hg.
<EMI ID = 99.1>
Is suspended, under a nitrogen atmosphere, 3.17
<EMI ID = 100.1>
tetrahydrofuran and 12.7 ml of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane. The reaction which is exothermic <EMI ID = 101.1>
the solution thus obtained is stirred for 45 minutes at 30-40 [deg.] and, at 30-38 [deg.], then 2.80 g (20.3 millimoles) of the
<EMI ID = 102.1>
then a further 2 ml of tetrahydrofuran. After 10 minutes of reaction, a precipitate forms. The mixture is continued to stir for 35 minutes and then allowed to stand overnight. The thin layer chromatograms performed on the reaction mixture are the same whether they are established after 45 minutes of reaction or the next morning. After having cooled the reaction mixture to -5 [deg.], 2 ml of a saturated solution of ammonium chloride are added, then sufficient chloroform and a trace of methanol; a solution is obtained which is evaporated off under reduced pressure. The mixture of oil and solid products thus obtained is distributed between chloroform and water and a small amount is filtered.
(approximately 0.5 gram) of insoluble white product. The aqueous phase is extracted with chloroform, this phase is combined
<EMI ID = 103.1>
above, the overall chloroform solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. A brown oil is thus obtained which is dissolved at 40 [deg.] In a small volume of methanol and Eeati is added thereto until the cloudiness obtained persists; the reaction product crystallizes in the form of yellow needles. By filtration and washing with a small amount of a mixture of equal parts of methanol and water, 3-acetyl-2,6-di-tert.butylamino-4-methyl-pyridine, melting point 127-128 [ deg.].
NMR spectrum (CDCl3): 1.43% (9 protons, singlet)
<EMI ID = 104.1>
2.43 � (3 protons singlet) 4.60 � (1 proton, broadband, exchangeable) 5.47 J (1 proton, broad singlet)
<EMI ID = 105.1> <EMI ID = 106.1>
The title compound can also be prepared by proceeding as :. described below.
To a mixture of 468 g of the product obtained in Example b) and 6 liters of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise, with stirring at room temperature and under <EMI ID = 107.1>
lithium in hexane at a rate such that the temperature of the reaction mixture remains between 20 and 40 [deg.]. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for a further hour. To this mixture
is added dropwise, under cooling, a solution of
417 g of the product obtained under c) in 2 liters of anhydrous tetrahydrofuran, so that the temperature remains between 20 and 25 [deg.] And the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. After adding about 1.2 liters of a saturated solution of ammonium chloride, it
a thick white precipitate forms. To this mixture, we add
12 liters of methanol and 12 kg of anhydrous sodium sulfate,
filtered through diatomaceous earth and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The evaporation residue is then dissolved in 25 liters of chloroform, the chloroform solution is extracted twice with each time
25 liters of water and once with 25 liters of saturated sodium chloride solution, it is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered through silica gel. The filtrate
<EMI ID = 108.1>
50 [deg.] And under reduced pressure. While cooling, 5 liters of petroleum ether are added to this residue to give 3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine, melting point.
/"AT.
<EMI ID = 109.1>
The compound thus obtained can be converted into its hydrobromide by operating as follows: to a solution of the free base in ether, a 1.6N solution of 0-10 [deg.] Is added dropwise at 0-10 [deg.]. hydrobromic acid gas in
<EMI ID = 110.1>
hour. The precipitate which has formed is washed with ether, extracted with chloroform and to this solution activated carbon is added. After filtering through diatomaceous earth, the filtrate is evaporated under reduced pressure to give the hydrobromide of the title compound; it melts at 172-175 [deg.], after recrystallization from ether.
Proceeding analogously, but using
<EMI ID = 111.1>
or a solution of methanesulfonic acid in ether, the title compound is obtained in the form of hydrochloride melting at 164-166 [deg.], or in the form of methanesulfonate melting at 164-166 [deg.]
118-121 [deg.].
Example 4
3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methyl-pyridine a) unidentified side product
Is added at 25-40 [deg.] And under a nitrogen atmosphere,
73.6 ml of a 1.622M solution of n-butyllithium in hexane (119 millimoles) with 18.6g (119 millimoles) of the product obtained in Example 3b) dissolved in tetrahydrofuran. At the start the reaction is exothermic and the temperature is left
<EMI ID = 112.1>
by stirring for one hour. To this mixture is added dropwise at 23-25 [deg.] A solution of 16.6 g (119 millimoles) of the product obtained under 3c) in tetrahydrofuran and the mixture is left to stand overnight. Then 4 ml of a saturated solution of sodium chloride and sufficient methanol are added.
to obtain a dark solution which is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is distributed between chloroform and water and the insoluble white product is filtered; it melts at 130 [deg.] with decomposition.
Elemental analysis:
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
I.R. spectrum (nujol): bands at 3370, 3280, 3120, 2880-2890,
1605, 1580, 1500, 1460, 1420, 1400,
1385, 1370, 1255, 1240, 1230, 1180, 1125,
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
The chloroform phase obtained above is dried and evaporated under reduced pressure, which gives a brown solid. By treating this brown solid with methylene chloride, an additional white melting solid is obtained.
at 130 [deg.] (with decomposition).
<EMI ID = 120.1> 1) A small amount of the product obtained under a) is recrystallized from a mixture of methanol and water; a yellow precipitate formed, soluble in chloroform, melting at 127-128 [deg.] (the melting point mixed with an authentic sample of the title compound is not lowered).
2) The mass of the product obtained under a) is heated to boiling for 5 minutes in aqueous methanol. The yellow crystals which have formed are filtered off and washed in a mixture of equal parts of methanol and water. We thus obtain
<EMI ID = 121.1>
at 127-128 [deg.].
Example 5
<EMI ID = 122.1> amidine
By proceeding as described in Examples 3a) and 3b) and using the appropriate starting materials in amounts <EMI ID = 123.1>
approximately equivalent, N'-tert.-butyl-
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
A 500 mg of the product obtained under a) dissolved in
10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added slowly with stirring and under a nitrogen atmosphere 1.24 ml of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane. During the addition, the temperature of the reaction mixture rose to 35 [deg.]. After stirring the reaction mixture for 15 minutes, 2.2 ml of a 1M solution of the product obtained in Example 3c) in dioxane are slowly added and the mixture is stirred for a further period.
<EMI ID = 126.1>
of anhydrous sodium and evaporated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in ether, the
<EMI ID = 127.1>
twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. After crystallization of the evaporation residue from a mixture of ether and heptane, 2,6-di-tert.-butylamino-3- is obtained.
(4-methoxybenzoyl) -4-methylpyridine; it melts at 127-129 [deg.].
Example 6
<EMI ID = 128.1>
In a flask containing 60 ml of methylene chloride, about 60 ml of anhydrous ammonia is condensed. We keep
<EMI ID = 129.1>
nitrogen sphere and a solution of 50 g of 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate in 100 ml of methylene chloride is rapidly added. The reaction mixture is allowed to return to room temperature and stirred at this temperature for 4 days. The methylene chloride is then evaporated off under reduced pressure and the gummy residue is triturated with water, which gives a yellow solid. By recrystallization of this yellow solid from a mixture of methanol and water, the title compound is obtained; he founded 128-129 [deg.].
Example 7
By proceeding as described in Examples 3 to 6 and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the compounds of Examples 3 are obtained [only by analogy to Example 5],
2a) [only by analogy to Examples 3, 4 and 6], 2d) and 2e) as well as the following compounds:
a) 2,6-di-isopropylamino-4-ethyl-3-propionylpyridine, b) 3-acetyl-2,6-di-tert.-pentylamino-4-methylpyridine, <EMI ID = 130.1> pyridine.
Example 8
2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine
A mixture composed of 4.22 g (15.2 millimoles) of 3-acetyl-2,6-di-tert.butylamino-4-methylpyridine, of 1 ml (15.4 millimoles) is refluxed for 3 hours. methanesulfonic acid and 0.5 ml (28 millimoles) of water in
50 ml of methanol. The solid particles which form on cooling are filtered off and the filtrate is evaporated. Trituration of the residue in ether gives a solid melting at 168 [deg.] (With decomposition). By recrystallization of this solid from ethyl acetate, 2,6-di-tert.butylamino-4-methylpyridine is obtained in the form of methanesulfonate;
it melts at 181-182 [deg.]. 1.72 g of this salt are obtained from the mother liquor; it melts at 179-181 [deg.].
Example 9
By proceeding as described in Example 8 and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the compounds of Examples 2c), 2f) and 2g) are obtained.
<EMI ID = 131.1>
Example 10
<EMI ID = 132.1>
butylamino-4-methylpyridine in 20 ml of carbon tetrachloride and 5 ml of ethanol and this mixture is left to stand overnight at room temperature. After evaporating the reaction mixture under reduced pressure, the residue is distributed between ether and water, the organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure, which gives yellow crystals. . By recrystallization of these crystals from a mixture of methanol and water, the title compound is obtained; it melts at 99-100 [deg.].
Example It
By proceeding as described in Example 10 and using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, 3-acetyl-5- is obtained.
<EMI ID = 133.1>
Example 12
3-acetyl-2,6-di-tert.-butylaminopyridine
While stirring is added dropwise, at -15 [deg.] And under a nitrogen atmosphere, 250 ml of a 0.4M solution of methyllithium in diethyl ether to a solution of
6 g of 3-cyano-2,6-di-tert.-butylaminopyridine in 350 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is allowed to return to room temperature and is heated under reflux for 4 hours. After having cooled this mixture to 0 [deg.], It is added at a temperature between -10 and -4 [deg.] To a solution of 17 g of ammonium chloride in 100 ml of water. The tetrahydrofuran and ether are evaporated off under reduced pressure, the residue is distributed between methylene chloride and water, the methylene chloride phase is dried over anhydrous sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated off under reduced pressure. . The crude imine thus obtained is added to
100 ml of 0.01N acetic acid and the mixture is heated to 80 [deg.] <EMI ID = 134.1>
it is extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase is evaporated under reduced pressure. The title compound is thus obtained in the crude state; the product is purified by chromatography on silica gel.
<EMI ID = 135.1>
acids have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they show themselves by interesting pharmacodynamic properties and can be used as antiobesity and anti-diabetic agents.
It is known that starch, which is the main source of food for humans, is broken down very rapidly to glucose in the gastrointestinal tract [see W. Puls et al. Diabetologia 9, 97-101 (1973)]. A few minutes after ingestion of starch, there is e-, effect of hyperglycemia
<EMI ID = 136.1>
these two phenomena are highly undesirable in people suffering from diabetes, obesity or hyperlipoproteinemia, and this is the reason why substances which inhibit or delay the transfer of intestinal glucose are of very great interest in therapy. The Applicant has now found that the compounds of the invention inhibit the transfer of intestinal glucose. This property has been demonstrated in laboratory animals by the inhibition they exert on the transfer of glucose through the intestinal wall of the rat and by their antihyperglycemic action in mice after administration of glucose.
Rat intestinal <EMI ID = 137.1>
Male Wistar rats are fasted for at least 20 hours, then they are administered orally a dose of between 2 and 80 mg / kg of the compound to be tested. One hour later, the animals are sacrificed, the upper part of the small intestine is removed and washed with <EMI ID = 138.1>
either turned towards the exterior. One end of the segment is then ligated and the pocket thus formed is reelected with an oxygen-saturated bicarbonate Kreb's buffer solution.
The other end is also ligated and the segment thus filled is immersed in 10 ml of the buffer solution of
<EMI ID = 139.1>
one hour of incubation, the glucose level of the external (mucous side) and internal (serous side) solution is determined using an autoanalyzer. The same determinations are carried out in control animals treated only with the excipients. In this test, the compounds of formula I inhibit the transfer of glucose. The results obtained with some compounds of formula I are collated in the following table.
BOARD
<EMI ID = 140.1>
+++: pronounced effect
++: significant effect <EMI ID = 141.1>
Groups of 5 male mice of the Royal Hart strain, 6 to 8 weeks old and weighing
<EMI ID = 142.1>
hours, then they are orally administered the test compound. One and a half hours later, the mice are administered orally 2 g / kg of glucose [see Laboratory Animal Digest 7, (4), 76 (1972)]. After 25 minutes, they are anesthetized with 85 mg of hexobarbital sodium administered intraperitoneally and, 5 minutes later, blood is withdrawn.
blood by cardiac puncture. Blood samples were placed in autoanalyzer cups containing 0.025 ml of heparin at 1000 units / ml, sealed, shaken, and kept on ice. The blood glucose content is determined by determination with potassium ferricyanide using the autoanalyzer ("Technicon Autoanalyzer", method N-2b); the blood glucose content is determined at the same time for a group of control animals to which carboxymethylcellulose has been administered orally
at 0.5%, the blood glucose levels of the test and control animals are calculated and the values obtained are compared. In this test, the compounds of formula I decrease the blood glucose level of the mouse after oral administration at doses between 75
and 200 mg / kg.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically for the treatment of obesity and diabetes. They will be prescribed in daily doses of between 75 and 1500 mg which will advantageously be administered in several unit doses each containing approximately 20 to 750 mg of active substance, at a rate of 2 to 4 times per day. Preferably, they will be prescribed to
daily doses of between 150 and 450 mg which will advantageously be administered in the form of 3 unit doses each containing from 50 to 150 mg of active substance.
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
determined in rats. For 3-acetyl-2,6-di-tert.-butyl-
<EMI ID = 145.1>
at 800 mg / kg orally.
For their therapeutic use,
Compounds of formula I can be administered in the form of free bases or in the form of acid addition salts. These salts, whose activity is of the same order as that of the corresponding free bases, are for example salts formed with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, or with organic acids such as methanesulfonic acid.
As medicaments, the compounds of formula I and their salts can be administered orally, parenterally or rectally, either alone or in the form of suitable pharmaceutical compositions, such as tablets, powders, granules, capsules, elixirs, suspensions, syrups, injectable solutions or suspensions, or suppositories.
Pharmaceutical compositions intended for oral administration may contain, in addition to the active substance, one or more pharmaceutically acceptable organic or inorganic excipients, thus
as sweeteners, flavoring agents, coloring agents, preservatives, etc. For the preparation of the tablets, excipients such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, talc, etc. can be used. ., granulating and disintegrating agents such as starch, alginic acid etc., binders such as starch, gelatin, gum arabic etc., lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, etc. The tablets may or may not be coated. The purpose of the coating is, among other things, to retard decomposition
and absorption of the active substance in the gastrointestinal tract and thereby produce a depot effect. Suspensions, syrups and elixirs may contain, in addition to the active substance, suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth, sodium alginate etc., wetting agents such as lecithin,
<EMI ID = 146.1>
Methyl, ethyl and propyl p-hydroxy-benzoate. The capsules may contain the active substance either alone or as a mixture with solid inert excipients, such as for example starch, lactose, calcium carbonate,. calcium phosphate and kaolin.
The injectable solutions and suspensions can be prepared in a known manner and contain, in addition to the active substance, solvents, des-solubilizers, suitable dispersing or wetting agents and suspending agents identical or similar to those mentioned above.
Suppositories can be prepared in a known manner and contain, in addition to the active substance, fats, natural or hardened oils, waxes, etc.
The active substance can be put, for example for oral administration, in the form of tablets having the following composition: from 1 to 3% of a binder
(e.g. tragacanth), 3 to 10% starch,
2 to 10% talc, 0.25 to 1% magnesium stearate, the desired amount of active substance, and the remainder a filler which may be, for example, lactose.
Pharmaceutical compositions may contain, for example, up to 90% by weight of active substance.
<EMI ID = 147.1>
Tablets and capsules having the following composition are prepared according to known methods:
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
in view of their therapeutic activity. are the compounds in which: <EMI ID = 151.1> the other, a tertiary alkyl group containing from 4 to 7 carbon atoms, in particular the tert.-butyl group, <EMI ID = 152.1> carbon, preferably methyl or ethyl, <EMI ID = 153.1> preferably hydrogen, and / or
- R3 signifies a hydrogen atom, a cyano group or an <EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
in which
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
each smell a hydrogen atom or a methyl, ethyl, methoxy or ethoxy group.
Preferred compounds of formula I are those in
<EMI ID = 160.1>
of hydrogen, an acetyl, propionyl or 4-methoxybenzcyl group, in particular 3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine.