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Au brevet principal est décrit un procédé de fabrication d'amides consistant à faire réagir sur des amines des esters d'acides carboxyliques présentant dans la com posante alcoolique un substituant attirant des électrons. La demanderesse a maintenant trouve que ce procédé est parti- culièrement approprié à la préparation de polyamides , par exemple de polypeptides linéaires ou cycliques.
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Il est connu qu'on peut condenser en polypeptides
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des acides a-aminocarboxyliques sous la forme de leurs an- hydrides N-carboxyliques (et. Ëi. abcia.8.kï, "Advances in Protein .Chemistry, (5, 123 119511). Pour la polycondensation de peptides et d'acides 8minocarox.ique8 dans lesquels le groupe aminogène est séparé du carbonyle par plus d'un atome de carbone, on ne peut pas utiliser cette méthode et l'on a proposé à sa place différents procédés qui partent de dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques, par exemple
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d'esters simples (et. E. I$eha3.ski, loc. cit.), de chlorure d'acide (M. Frankel et ses callaborateurs, "Journal of the American Chemieal society 76g 2814 t 195*0 )$ d'azides d'acides (par exemple M.Z. Hagge et K. Hofmann, E9J.
American Chemical SocietY 71t 1515 t 19g s. 3bC. Sheehan et W.Cu Rîchardt3on, ibid. 76. 6392 119541) et d'anhydrides mixtes j[R.A. Boissonas et J. Schumanri, 'rIel.ve'ic8 Chimie Acta" 25t 2229 [19523).
Ces méthodes présentent toutefois différents inconvénients par exemple l'inconvénient que les substances de départ ne sont pas isolables (azides, anhydrides mixtes) ou qu'elles sont facilement, décomposables (chlorures d'acide) ou que ce
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sont des composés réagissant difficilement (r8ers, i, s'ensuit 'que les rendements en polyamide sont souvent peu satisfaisants notamment lorsqu'on doit préparer'des peptides macrocycliques, c'est-à-dire des peptides cycliques formés de plus de .deux restes d'acides aminés.
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Le -nouveau procédé de la présente invention pour préparer des polyamides consiste à condenser avec eux-mêmes par traitement avec des agents basiques,des sels d'esters d'acides aminocarboxyliques comportant un groupe aminogene libre séparé du carbonyle de l'ester par au moins deux atomes de carbone et présentant un substituant attirant des électrons dans la composante alcoolique.
Par rapport aux procédés connus, ce nouveau pro- cédé de préparation de polyamides a les avantages suivants a) On peut obtenir les substances de départ sous forme pure et la plupart du temps cristalline, ce sont des composés stables. b) Le substituant attirant les électrons fixé à la composante alcoolique des substances de départ, exerce un effet activant sur la liaison ester et la formation de poly- peptides .0 en trouve fortement accélérée. C'est ainsi que.. dans les conditions dans lesquelles des sels d'esters méthyliques d'acides amlnocarboxyliques ne forment pas de polypeptides, il se produit une polycondensation rapide lorsqu'on fait réagir le chlorhydrate de l'ester cyanométhylique de la triglycine selon le procédé de la présente invention.
c) Ce procédé fournit de bons rendements lors de la préparation de polyamides connus et de nouveaux polyamides, notamment de polypeptides linéaires ou marrocyliques, et' il est par' suite d'une grande importance pratique dans les
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domaines les plus, divers. c'est ainsi qu'il est possible,
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suivant ce procédé, d'obtenir par synthèse la grasaloidirio Sfi antibiotique qu'on ne pouvait jusqu'à présent obtenir que par voie biologique, 'et cela en partant d'un sel de l'ester
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p-nitrophénylique de la L-valyl-Ns -tosyl-L-o1ithyl-L-leuoylD-rhnYlalanYl-L-proJ.yl-L...valYl-N 6 -tosyl-L-ornithyl-L- leucyl-D-phénylalanyl-L-proline.
Ce procédé qui est décrit plus en détail à l'exemple 3 et ses formée équivalentes de mise en oeuvre, constituent un objet particulier de la présente Invention.
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Le reste aminocarboxylîque des esters utilises comme matière de départ peut appartenir à la série aliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique. Le groupe amino- gène libre est avantageusement séparé du carbonyle du groupe ester par une chaîne -de 2 à 9 atomes de carbone ou par un ou plusieurs restes acylaminogènes. D'autres groupes aminogenes présents dans les esters utilisés comme substances de départ sont avantageusement'protèges, par exemple par le reste tosyle.
Après la formation du polyamide suivant le présent procédé, ces groupes protégés peuvent, si' or le désire) être scindés, par exemple le groupe tosyle par saponification.
La composante alcoolique des esters utilisée
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comme substances de départ peut âtx-e ni3:?c?'be qusl reste organique portait un ou plusieurs Et;1;ct:l..;:m=.:.;a les électrons, par exemple 6sH groupas C!ï3 dss groujij# cabo;l&s?
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carbamyles, oxo, aminogènes quaternaires, NO2 sulfoniques libres ou estérifiés, ou des hydroxyles éthériflés ou des atomes d'halogène qui sont de préférence séparés de l'oxygène de l'ester par une chaîne carbonée comportant de 1 à 5 atomes de carbone.
Des exemples de telles composantes alcooliques sont entre autres le reste de l'alcool cyanométhylique ou du p-nitrophénol, d'esters
Les sels d'acides aminocarboxyliques utilisas comme substances de départ, présentant dans la com posante alcoolique un substituant attirant les électrons, peuvent être préparés suivant le brevet principale par exemple en faisant réagir un acide N-triphénylméthyl-aminocarboxylique sur un ester d'un hydracide halogène et de l'alôool cor- respondant, en présence d'une base organique tertiaire,
puis en scindant le reste triphénylméthyle par traitement avec un acide diluée ou par hydrogénation catalytique d'un ester correspondant d'un N-carbobenzoxypeptide en présence d'un acide. Comme sels appropriés à la réaction conforme à l'in vention il y a lieu de mentionner notamment ceux des hydracides halogénés, par exemple de l'acide chlorhydrique, ou d'acides, aliphatiques halogènes comme l'acide trifluor- acétique.
Comme agents alcalins pour la réaction conforme au procédé, on utilise par exemple des bases inorganiques telles que :des hydroxydes ou des carbonates de métaux alcalins,
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ou des bases organiques,de préférence des aminés tertiaires.
Le présent procédé est émeute avantageusement
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en présence de solvants organiques comme le dîmétliylfonnamidep 1'acétonitri.ep le dioxanne, le tëtrahydrofuranne ou leurs mélanges, le cas échéant aussi en présence d'eau. Des concen tratîons élevées en matière de départ favorisent la formation de polypeptides linéaires et des concentrations faibles ,elle de polypeptides cycliques. Le rendement en amide peut, dans beaucoup de cas,être encore augmenté par l'addition de quantités catalytiques d'acides, par exemple d'acide acétique glacial ou d'acide sulfurique.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tempé- ratures sont Indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1
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Dans lk5 em3 de d3.mth;.'ormamid, on dissout 7'Ô mg de chlorhydrate de l'ester cyanomëthylique de la tri- glycine., ajoute 1. goutte d'acide acétique glacial et 15 gouttes de triéthylamine. Au bout de 5 minutes, un précipité amorphe a'pparaît à côté des cristaux de chlorhydrate de trléthylamlne. Au bout de deux heures,on sépare ce précipite par centri- fugation et le lave à fond avec de l'eau. On obtient ainsi
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45 mg d'ester cyanomethylique de oly-tr3g.yCie. La réaction du biuret est positive.
Exemple 2
On dissout 100 mg de chlorhydrate de l'ester
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cyanométhylique de la triglycine dans du dimêthylformamide et 3 gouttes d'acide acétique glacial (ce qui fait au total un volume ïe 4,0 cm3) et ajoute lentement le tout goutte goutte 0,2 cm3 toutes les 15 minutes) dans un mélange de 20 cm3 de pyridine et de 0,5 cm3 d'acide acétique glaciale à 70 . Lorsque la réaction est terminée, on essore le pré- cipité cristallin incolore, le lavé avec de la pyridine, de l'acétone et de l'éther, puis le recristallise dans de l'eau.
On obtient 35 mg (= 51% de cyclo-hexaglyeyle.
Un essai identique avec du chlorhydrate de
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l'ester méthyliq'ue de la triglycine avec de la pyridine et avec un mélange de pyridine et de pîpdrldine, ne fournit
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pas de cyclo-hexaglyoyle.
Exemple 3 -w-......-----...- Dans 10 com de dlméthylfonnasnide, on dissout 3 gouttes d'acide acétique glacial et 390 mg du trifluor- ac6tate de l'ester p-nitrophény11Que de la L-valyl-N 6-tosyl- -orn1thyl-L-leucYl-D-phénYlalanYl-L-prolYl-L-ValYl-Nb -to&yl- L-ornithyl-L-leuoyl-D-phényla, lanyl-L-pro11ne puis ajoute le tout goutte à goutte, en trois heures, en agitant, dans 75 on de pyridine (à 95 et maintient la solution (faible- ment colorée en brun) pendant une heure encore à cette tempé- rature. On évapore le solvant sous vide et sèche le résidu dans un vide poussé sur de l'acide sulfurique concentré. On extrait le produit réactionnel avec de l'éther bouillant.
On dissout le résidu insoluble dans un mélange d'isopropanol, de méthanol et d'eau (1:1:1) et filtre la solution à travers deux colonnes d'échangeurs d'ions Merck 1 et III" (gélifié avec le même solvant). On ajoute de l'eau à 45% à ce qui s'est écoulé de la colonne et élimine sous vide les solvants organiques. On essore le produit réactionnel pulvérulent et le sèche sous un vide poussé sur de l'hydroxyde de sodium.
On obtient 170 mg d'une substance presque incolore,présentant une réaction négative à la ninhydrine. '
Pour purifier davantage, on adsorbe les "fractions neutres" en solution dans un mélange de benzène et de chloro-
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forme (9:1) sur une colonne de 12 g d'oxyde dijaluminium (suivant Brockmann) et lave avec le même mélange de solvants.
L'élutin a lieu avec du chloroforme et de l'acétate d'éthyle.
On répète 1'opération avec 3 g d'oxyde d'aluminium. Le résidu des fractions obtenues au chloroforme et à l'acétate d'éthyle est séché, après quoi il est d'une solubilité relativement difficile dans l'acétate d'éthyle. Dans de l'éthanol à 65% on obtient 91,1 mg d'un composé Incolore cristallisant en bâtonnets. Après plusieurs recristallisations dans de l'éthanol à 65$,. ce composé fond à 319-320 en se décomposant (colo- ration brune à partir de 305 , suintement à 316 ). Ce produit
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est la cyclo-L-valyl-N -tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phênyl- alaayl--proly.-L-valy7..-1 Ó -tosyâ.-D-orni.thy3.--leucyl-D- phénylalanyl-L-prolyle sous la forme de son dihydrate.
Il est en outre caractérise par son spectre infra-rouge qui
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présente des bandes à 3,08p 3,28 6,10 653 6e68e 7,54e 7,76e 7,97; 8,10. 8,43 8,69e 9ol7e 12,26 et 14,25 9.
On peut le transformer comme suit en l'antibio-
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tique que constitue la gramlcidine S:
On dissout 60 mg de ce dihydrate dans 20 cm3 d'ammoniaque liquide et ajoute 100 mg de sodium (en petits
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morceaux), ."'après dissolution complète du sodium, la solution reste bleue. Après avoir ajouté un peu de chloru-.e.dlarrmorilum, @ on évapore l'ammoniaque et débarrasse le résidu, sous un vide poussé, du mercaptan formé. On reprend le produit réactionnel
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avec de l'éthanol abson auquel on a ajoute Quelques gouttes d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle.
On évapore le solvant après avoir filtré. On dissout le ré- sidu dans quelques gouttes d'éthanol à 65% et ajoute à 50 de l'eau jusqu'à ce qu'il se soit fumé un trouble net. Le
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dichlorhydrate de l'antibiotique gramieîdine 8 cristallise alors sous la forme de fines aiguilles qui fondent à 268-270 en se décomposant (introduction à 2500 du petit tube utilisé pour la détermination du point de fusion). Une pyise d'essai pour la détermination des ions chlore est positive après ébullition avec de l'acide azotique binormalj Ó D -295 (dans l'éthanol à 70%). La gramicidine S est la cyolo-L-
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valyi-L-orn1thyl-L-1eucy1-D-phény1alany1-L-prolyl-L-valy1- L-ornithyl-L-leucyl-D-phénylalanyl-L-prolyle.
Le trlfluoracétate de l'ester p-nitro-phénylîque de la L-va.yl-N -tosyl-N-orn3.thy1-L-leueyl-D-hényZaiaay2- L-prolyl-L-.va.y1-N -tosyl-L-orn.thyl-L-.eucyl-D-piany.a7Lany.- L-proline utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit :
Dans 1,5 cm de chloroforme, on dissout 100 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-valyl-N -tosyl-
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L-ornithyl-L-leucyl-D-phénylalanyl-L-proline, ajoute 100 mg de triphényl-chlorméthane et 5 gouttes de tr3thylamie, puis conserve le tout pendant 10 heures à le température ambiante.
On élimine ensuite le solvant sous vide et débarrasse le
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résidu du chlorure en excès et du carbinol en le malaxant avec un mélange d'éther de pétrole et d'éther (1:1). On dis sout le résidu solide dans de l'acétate d'éthyle et le lave avec une solution d'acide tartrique et à l'eau. La solution séchée abandonne par évaporation 122 mg (98%) d'un résidu vitreux presque incolore. Par dissolution dans du benzène et précipitation à l'aide d'éther de pétrole, on obtient l'ester
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méthylique de la trîtyl-L-valyl-N6 -tosyl-L-ornîthyl-L-leucyl" D-phénylalanyl-L-proline sous la forme d'un composé micro- cristallin solide qui fond à 123,5-125,5 .
Dans l'acide tri- fluoraoétique, il se forme la teinte jaune caractéristique pour les composés tritylés Pour l'analyse on sèche ce produtt pendant deux heures à 90 , sous une pression de 10-3 mm de mercure :
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CStH700SNS (999,3), Calculé : N z1 S 3,21%
Trouvé : N 8,3 S 2,96% Ce composé répond à la formule
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On dissout 200 mg de l'ester méthylique ci- dessus dans 7,5 cm3 de dioxanne et le débarrasse d'un léger trouble en filtrant avec de la célite (terre de diatomées).
Après addition d'un mélange de 1,5 cm d'une solution nor-
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"Laie d'hydroxyde de sodium, de 1,5 cm #3 d'eau et de 0,5 cm 3 de méthanol, on chauffe la solution limpide à 37 pour la saponification. De temps en temps on dilue 3 gouttes de atte solution avec 1 cm3 d'eau. Au bout de 45 minutes, il ne se produit alors plus de trouble. On verse le mélange dans
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POO ami d'eau à SO et acidifie avec environ 2 cm' d'acide acétique binormal.
Au bout d'une heure à 5 , on essore l'a- cide libre, le lave à l'eau et le sèche: 110 mg (56%). l'ex traction de la lessive-mère à l'acétate d'éthyle et le trai- tement usuel fournissent encore 70 mg (35%). La saponification d'une prise d'essai avec de l'acide trifluoracétique et une chromatographie sur du papier Whatman No. 1 avec un mélange de butanol normal, d'acide acétique glacial et d'eau (4:1:1) fournit une tache positive à la réaction à la nin- hydrine, avec une valeur de RF 0,90. Les déterminations selon Zeisel fournissent au plus des traces de méthoxyle.
Dans de l'acétate d',éthyle, on dissout 580 mg de l'acide libre ainsi obtenu ainsi que 475 mg d'ester méthylique de
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la L-valyl-N -toBY1L-orni thyl-L-leucyl-D-phénYlalanyl-L- proline et 155 mg de cyclohe;i>,.yl-(morD',iolinyl-éthyle)-carbodlimide, puis conserve le tout pendant 5 heures à la température
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ambiante. On dilue ensuite le tout avec de l'acétate d'éthyle et le lave à 0 avec de l'acide chlorhydrique normale de l'ammoniaque diluée, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. La solution séchée abandonne après évapora-
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talon et séchage sous un vide pouasë .,0 g (100%) d'une sub- stance vitreuse incolore qui cristallise lentement.
Par recristallisation au moyen de benzène et d'éther de pétrole et séchage à 80 sous une pression de 0,001 mm de mercure on obtient l'ester méthylique de la trityl-L-valyl-N tosyl @
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L-orn3,hy3-L-l.eucy.-D.-phty3.alay3.-L-rly.-L-valyl-N' -tosY1- L-omithyl-L-leucyl-D-phénylalanyl-L-proline d'un point de fusion de 106-107 .
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Pour- la saponification, on traite 1 g de cet en Se? méthylique dans 30 car* de dixoanne avec 11 cm3 d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium et 5 cm3 de méthanol, comma pour la saponification décrite en-dessus de l'ester méthylique du trityl-pentapeptide, et isole le produit réactionnel. La saponification est déjà pratiquement terminée au bout d'une demi-heure. Apres avoir dilué avec 900 ciel d'eau froide, on ajoute environ 10 cm' d'acide acétique binormal il se forme un précipité qu'on sépare ; on obtient ainsi 600 mg d'une substance solide incolore. L'acide libre ainsi obtenu fond à 133 134 et ne renferme plus que des traces de groupes méthoxyles.
On dissout 540 mg de cet acide libre et 500 mg de sulfite de di-(p-nitrophényle) dans 5 cm3 de pyridine et conserve le tout pendant 5 heures à la température ambiants.
On évapore ensuite la pyridine sous vide, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et le lave avec une solution d'acide tartrique 'et à l'eau. Apres évaporation de l'acétate d'éthyle, on élimine le nitrophénol en excès à l'aide d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (1:1). Après ce traite- ment, la résidu solide incolore ne se colore plus en jaune lorsqu'on l'introduit dans de l'ammoniaque diluée (il n'y @ de a donc plus de nitrophénol libre ni/sulfite de di-(p-nitro phényle) présent).
La pureté de l'ester nitrophénylique de la trityl-L-valyl-Nt-tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-D-phénylalanyl
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L-prQlyl-L-alyl--tosyl-L-ornithyl-L-leucyl-'D-pheaylalanyl- L-proline ainsi obtenu a été déterminé spotroggiapltiiqaoraeïit à 92% en utilisant une solution dans une solution alcoolique
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aqueuse demi-normale d'hydroxyde de sodium (1:1 v:v).
Pour la scission du reste trît7lee on dissout 500 mg da l'ester n1trophényl1que dans 10 car d'acide trifluoraoét1- que et, tout en refroidissant à 5 ajoute par petites portions 2 cm3 d'eau. On conserve la solution pendant 15 minutes à la température ambiante; il se sépare beaucoup de triphénylcarbinol. On évapore ensuite le solvant sous une pression de 10-2 mm de mercure contre une surface refroidie
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(-80 ) (température de bain de 300). On lavo le résidu à fond avec de l'éther et le sèche ensuite sous une pression de 10-3 mm de mercure. Le produit obtenu est le tr1fluoracêtate de l'ester p-nltrophényllque de la L-valyl-M"-tosyX-ï -orîiit!îyl- L-leucyl-D-phénylalanyl-L-prolyl-L-valyl-ïr-tosyl-1-opnlthyl- L-leucyl-D-phénylalanyl-L-prollne.
Exemple 4.
Dans 10 OM3 de d1méthyltormamide, on dissout 420 mg du chlorhydrate de l'ester cyanométhy11que de la glycyl-DL- phénylalanyl-glycine, ajoute 5 gouttes d'acide acétique glacial' et tout en agitant introduit le tout, à 95 en 5 heures, dans 100 cm3 de pyridine et 2,5 cm3 diacide .acétique glacial. On agite ensuite encore pendant deux heures et demie a 95 . On évapore alors le mélange complètement à sec sous
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vide. dissout le résidu à chaud dans 100 cm3 d'un mélange de méthanol et d'eau 1:1 filtre à travers une colonne d'un
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échangeur datons "herck" fortement acide et fortement basique puis lave bien .-avec un mélange de méthanol et d'eau (Isl).
On évapore à nouveau le filtrat à sec, malaxe le résidu avec de l'acétone et essore le précipité. On obtient 70 mg de
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oyclo-glycyl-DL-phénylalanyl=glycyle. On p2ut yecrlstalliser ce produit dans beaucoup d'un mélange de méthanol et d'eau.
Il cristallise en paillette blanches;elles fondent à 312 en se décomposant, une coloration brune se produisant à 300 rendement : 70 Mg - 20% temple 5.
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Dans 8,5 em3 de d1méthylformamide et 4 gouttes d'acide acétique glacial, on dissout 400 mg de bronîhydrate de l'ester p-nltrophényllque de la'glycyl-DLphénylalanyl-g11cine, puis ajoute le tout goutte à goutte, en 5 heures, à 95 , a 85 car de pyridine et 2 en? d'acide acétique glacial. On isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué à l'exemple 4.
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On obtient ainsi 63 #g de cyolo'-glycyl-DL-phënylal&nyl-glyoylo ce qui correspond à un rendement de 29% Si, lors de la réaction ci-dessus, on travaille à 55 on obtient la cyclo-glycol-DL-phénylalanyl-glyeyle avec un rendement de 38%
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On dissout 425 sis #z nhla?h;/â2S.ts Cq rester
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p-méthansulfonyl-phêny11que de la gîycyl-BL-phênylslanyX glycine dans 8 em3 de diméthylformamiae et 4 goutte d'ec1de acétique glaciale puis ajoute le tout goutte a .. goutta, en 5 heures, a 95 , à 85 eni de pyrldlne et 3 car d'acide
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acétique glacial. On isole le produit réactionnel comme on
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1a décrit dans les exemples précédents. On obtient ainsi, avec un rendement de 4%, 107 !Bg de cyclo-glycyl-DL-phényl- alc.nyl-glycyle.
Si l'on ajoute le chlorhydrate ci-dessus a .. 55 dama la r1d1ne, le rendement n'est Que de 30%.
F,-±G,-Dklo 1..-.
On dissout 410 mg de chlorhydrate de l'ester p-méthsnsulfonyl-phény11que de la glyc,1-g1ycyl-DL-phényl- alanine dans 8 em3 de dlméthyltormamlde et 4 8outteed'ao1d acétique glaciale PUIS ajoute le tout goutte à goutte, à 950p dans 80 .em3 de pyridine et 2 em3 d'acide acétique glacial.
Apu?2s le traitement usuel, on obtient' 57 ing de cyolo-glycyl- glycyl-DL-ph6nylalanyle; le rendement est de 25%.
¯emple, 8.- Dans 0,1 om3 de diméthylformam1de, on dissout 105 mg de'chlorhydrate de l'ester p-méthanaulfonyl-phény11que de la glycyl-glycyl-DL-phnylalan1ne, ajoute 6 -gouttes' de tr1éthylam1ne et refroidit aussitôt. Il se forme rapidement un précipité de chlorhydrate de tr1éthylam1ne. On laisse le
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mélange reposer .pendant 3 jours à température ordinaire,
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puis le chauffe encore une heure à 70 On évapore le diméthylformamide sous vide et malaxe le résidu avec de l'eau. On obtient 35,8 mg d'un produit diffieleclemnt soluble.
Il suinte à 230 lorsqu'on continue a chauffer, ce produit devient peu à peu noir et se décompose à 268 il est insoluble dans l'acide chlorhydrique normal et l'hydroxyde de sodium normal, très faiblement soluble dans le méthanol bouillant et dans l'eau bouillante et dans un mélange des deux solvants.
Dans une solution d'acide trifluoracétique ce produit préci- pite avec de l'eau sous forme amorphe, à l'encontre du tri peptide cyclique qui cristallise en très petites faisceaux aciculaires. On dissout à chaud 16,3 mg de ce produit .brut dans beaucoup d'un mélange de diméthylformamide de méthanol et d'eau (l:lsl) et filtre à travers une colonne d'échangeurs d'Ions Merck fortement acide et basique. On évapore à sec le filtrat, sous vide.
Il reste 9,8 mg d'un produit qui ne précipite également que sous forme amorphe en ajoutant de l'eau à sa solution dans de l'acide trifluoracétique pour obtenir les matières de départ utilisées dans les exemples 1, 2 et 4 à 8 ci-dessus, on prépare les esters correspondants de l'acide N-trltyl- ou N-carbobenzoxy-amino carboxylique utilisé en opérant suivant le brevet principal.
On scinde de ces derniers le groupe trityle par, traitement avec de l'acide trifluoracétique ou au moyen d'un acide Inorganique dilué comme l'acids chlorhydrique le groupe
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carbobensosy paut être élimina avec un acide fort comme 1 Gac1de acétique glacial ou par catalyse, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en pressas de charbon au palladium et d'acide chlorhydrique normal.
Exemple 9.
. On dissout 710 mg de chlorhydrate de l'ester-p-
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méthane-sultonylphénylîque de 1'acide-amino-n-oapyoXque dans 14 em3.de d1méthylformamide en ajoutant 8 gouttes d'acide acétique glacial, puis ajoute le tout goutte à goutte, à 95 en 4 heures trois quarts,dans 140 cm de pyridine et 4 cm3 d'acide acétique glacial.' On agite ensuite encore pendant trois heures à la même température, puis évapore la pyridine sous vide, dissout le résidu dans de l'eau et filtre à travers un échangeur d'ions fortement acide et fortement basique. On évapore à sec le filtrat, sous vide, distille le résidu dans un tube a boules sous le vide de la trompe à eau.
Pour purifier davantage le caprolactame distiller on fait passer sa solution dans l'éther sur une colonne d'oxyde d'aluminium et extrait le
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E'-n-caprolactame à l'aide d'acétate cl'éthyle et d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 1 :1. Celui-ci cristallise aussitôt.lorsqu'on amorce la cristallisation.
Le compose utilise comme substance de départ peut être préparé comme suit
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1. Acide, ce.rË!.:1!,:?-1) On dissout 10,37 g d'acide amlno-caproxque dans 1 mol d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et tout en refroidissant à la glace et en agitant bien, on ajoute 1,5 mol d'ester bensylique de l'acide chloroformique dans de l'éther et en même temps 2 mol d'une solution tétranormale d'hydroxyde de sodium. Ensuite on agite encore une heure à la température ambiante, puis extrait la solution alcaline à l'éther et acidifie en refroidissant à la glace. L'acide
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-carbobenzoxy-amino-n-caproique précipite sous la forme d'une huile qui se solidifie peu à peu On l'essore, le lave et le sèche.
Le rendement est de 20 g ce qui correspond à 95% de la théorie.
Pour l'analyse, on recristallise ce produit dans du tétrachlorure de carbone; il forme de fines petites aiguilles blanches qui fondera 54 - 55 .
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2. Ester p-méthane-sulfpn'1-phënylioue de l'acide carbo- benzoxy-amino-n-caprOï9U! A 1,7 g d'acide carbo*oenzozy-amîno-caproïque dans 10 em3 de pyridine, on ajoute 3,35 g de sulfite de di-(p- méthane-eulfonylphényle) et laisse reposer 17 heures a la température ambiante. On. élimine ensuite fortement la pyridine sous vide, dissout le résidu dans du benzène et secoue la
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solution avec 'de 19aoi chlorhy6?ique binoyKK3.1y avec unc solution de earbonste de sodium refroidie à la glacq et avec
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de l'eau. Apres séchage de la solution et évaporation du benzène, on cristallise le résidu dans du méthanol en ajoutant un peu d'eau.
Le rendement est de 99% de la théorie. Ce composé forme de petites aiguilles blanches qui fondent à
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83e5 - 840.
Chlorhydrate 'o l'es'6ep p-étha.Re-sulfpny. Dhënyj.lMe de 1 ' aeida &-M!aia'&-n--sa.pFOïQH@.
On dissout 2,48 g du composé ci-dessus dans 50 cm3 de méthanol et 6,5 car d'acide chlorhydrique normal et
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hydrogène en ajoutant 300 mS de charbon à 10% de palladium, en absorbant en mµra temps le C0 formé dans une solution d'hydroxyde de sodium. L'aboorptlon d'hydrogène est de 148 cet On essore le catalyseur, évapore le filtrat à sec et re cristallise le résidu dans de l'éthanol absolu. Ce produit fond à 157 - 158