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La présente invention est relative à un nouveau procédé amélioré pour la préparation d'un composé chimique qui possède de précieuses pro- priétés thérapeutiques.
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Ce composé chimique ? qui est la d-.chlorcdcé.d::E7.ya oywN méhy.m anilide possède des propriétés précieuses en tant qu'agent ai.oeûia.deo On connaît un procédé pour la préparation de ce composé qui consiste à faire réagir de la 4-hydroxy-N-méthylaniline avec du chlorure de dichloroaoétyle en présence d'un agent liant les acides. On a constaté à présent, que la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide peut être préparée avec un excellent rendement en appliquant un nouveau procédé, qui possède des avantages marqués par rapport au procédé connu évoqué ci-dessus.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation
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de dich.oroacé-4hydro,yN o.éhy.aniL.de dans lequel on fait réagir de la 4"hydroxy-N-méthylaniline ou un sel hydrosoluble de ce composé avec de la cyanhydrine de chlorate en présence d'un agent liant les acides. La cyan- hydrine de chloral peut être ajoutée comme telle ou préparée in¯siju. #-* #*-.
Le mécanisme précis de la réaction suivant l'invention n'est pas clair, mais il est possible que le stade initial de la réaction consiste
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dans la conversion de la cyanhydrine de chloral de dichloropyruvonitrile, en présence de l'agent liant les acides, cette conversion étant suivie d'une condensation du nitrile avec de la 4'-hydx'oxy-B-mêthylaniline selon le sché- ma suivant µ
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Le procédé suivant l'invention peut être exécuté à température ordinaire, en utilisant une variété de solvants. Ainsi, le procédé peut être mis en oeuvre dans des solvants organiques, tels que la pyridine ou la dioxane, dans lesquels les réactifs sont solubles, auquel cas on emploie
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de la 4...hydro:xy-N-méthylaniline sous forme de base libre.
La réaction peut aussi être exécutée dans un milieu aqueux, auquel cas il est préférable d'utiliser un sel hydrosoluble, par exemple le sulfate (qui est disponible
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dans le commerce sous le nom de Ite o.qp de l'aniline # L'emploi d'ufr mi- lieu aqueux est préférée car, dans ces conditions, la dich.ooacé4.hz,dem x î3 .éthyla..l.de formée se sépare rapidement sous forme solide et est isolée, dans un état pratiquement pur, du mélange réactionnel, par simple filtration Lorsqu'on utilise des solvants organiques dans la réactix'i9 il est nécessaire de diluer le mélange réactionnel final avec un volume 0onsi= érable d'eau, en vue d'isoler le produit requis et une telle façon de pro- céder est incommode, lorsqu'on opère à grande échelle.
La cyanhydrine de calerai, qui est utilisée dans le procédé sui- vant l'invention, peut être préformée et ajoutée comme telle au mélange ré-
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actionnel ou bien elle peut être formée in situ à partir d'hydrate de chl-- ral par des procédés 'bien connus, tels que la réaction d'hydrate de calerai avec du bisulfite de sodium et du cyanure de sodium. Lorsque la cyanl1;y'd:r'i= ne de chloral est préparée in sita, la formation de la cyanhydrine peat pré- céder l'addition de la 4=hydro:x:y-N-méthylaniline ou, dans une variante tinté-
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cessante d'exécution du procédé suivant l'invention, la formation de la cy- ianhydrine peut avoir lieu en présence de l'aniline.
Lorsque ce dernier mo- de opératoire est adopté, on constate qu'il n'est pas nécessaire d'employer une quantité suffisante de cyanure de métal alcalin pour convertir la tota- lité de l'hydrate de chloral en cyanhydrine. Ainsi, lorsqu'on utilise des quantités de cyanure de métal alcalin aussi faibles que 0,1 mole par mole d'hydrate de chloral dans un tel procédé, on peut obtenir un rendement en produit désiré, qui dépasse le rendement attendu, sur la base de la quantité de cyanhydrine de chloral qui devrait se former au départ de la quantité de cyanure de métal alcalin employée.
Dans ces conditions, il se produit vrai- semblablement une réaction continue, dans laquelle le.cyanure d'hydrogène libéré pendant la réaction initiale selon le schéma donné plus haut est uti- lisé dans la préparation de quantités additionnelles de cyanhydrine de chlo- ral, un cycle complet de réactions étant ainsi établi.
Toutefois, pour ob- tenir des rendements élevés du produit requis, le rapport des proportions moléculaires de cyanhydrine de chloral (préformée ou préparée in situ) et de 4-hydroxy-N-méthylaniline doit, de préférence, être d'au moins 1 :1 et on a constaté qu'en milieux aqueux des rendements en produit final de plus de 90 % (sur la base de la 4-hydroxy-N-méthylaniline) peuvent être obtenus, lorsqu'on utilise un rapport moléculaire de cyanhydrine de chloral à la 4- hydroxy-N-méthylaniline de l'ordre de 1,6:1 ou davantage.
L'agent liant les acides, qui est utilisé dans le procédé suivant l'invention, peut être une base organique forte, par exemple une alcoylamine tertiaire, ou une base inorganique, par exemple un acétate, carbonate ou hydroxyde de métal alcalin. Lorsque le procédé suivant l'invention est exé- cuté, en utilisant de la 4-hydroxy-N-méthylaniline sous forme de base libre, la quantité d'agent liant les acides, qu'il est nécessaire d'utiliser, est de préférence de l'ordre de 2 équivalents moléculaires par équivalent molé- culaire de cyanhydrine de chloral présent dans le mélange réactionnel.
Lors- que la 4-hydroxy-N-méthylaniline est présente dans le mélange réactionnel sous la forme d'un sel, il est nécessaire que soit présente une quantité sup- plémentaire d'agent liant les acides, cette quantité étant suffisante pour libérer l'aniline libre de son sel.
Le procédé suivant l'invention peut, en fait, être exécuté en l'absence d'un agent liant les acides ajouté, si on fait usage de 4-hydroxy- N-méthylaniline libre. Dans ce cas, l'aniline elle-même agit comme agent liant les acides, ce qui signifie qu'une fraction seulement de l'aniline ajoutée sera disponible dans le mélange réactionnel et que le rendement est, de manière correspondante, faible.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide, 14,6 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés, en-agitant, à une solution de 8,2 gr de 4-hydroxy-N-méthylaniline dans 50 ce de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température d'environ 15 C en refroidissant, si ceci est nécessaire, tandis que 15 gr de triéthylamine sont ajoutés, en agitant, en l'espace de 15 minutes, Le mélange est agité pendant encore 30 minutes après la fin de l'addition, avant d'être versé sur 200 gr de glace. La suspension ainsi obtenue est acidifiée par addition d'acide chlor- hydrique concentré et le solide, qui s'est séparé, est isolé par filtration et lavé à l'eau, avant d'être séché sous vide.
On obtient ainsi avec un rendement de 92 % (sur la base 'de la 4-hydroxy-N-méthylaniline mise en oeu- vre) du dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide sous forme d'un solide fon- dant à 173-17400.
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EXEMPLE 2.
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, mais en uti- lisant du dioxane comme solvant au lieu de pyridine, on obtient de la dichlo-
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roacét-4¯liydrosy-ir-mêthylanilide avec un rendement de 62 % (sur la base de la 4-hydrosy-N-méthylaniline) et ayant un point de fusion de 172 - 1739-500.
EXEMPLE 3 Pour la préparation de dio.loroacét°hydrN méthrla:zilide9 ..ý6 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés, en agitant, à une solution de 8,2 gr de 4-hydro]çY'=Nfméthylaniline dans 50 oc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température d'environ 15 C, en refroidis- sant, si ceci est nécessaire, tandis que 8 ce d'hydroxyde de sodium 12 2 N sont ajoutés en agitant, en l'espace de 15 minutes. Le mélange est agité 'pendant 30 minutes supplémentaires après la fin de l'addition et de la
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diohloroaoét-4-hydro2y-N-méthylanilide fondant à 172,5 # 173,5 C est isolée avec un rendement de 73 % (basé sur la 4-hyd:ro::q-N-méthylaniline) par le procédé décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 4.
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Pour la préparation de d.ch,oroacét°vhydro:y N mêthy:an...3e z295 gr de cyanhydriiae de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 gr de sulfate de 4-hydro3y-F'¯méthylanilne dans une solution ccnt2''tla.nt 0,2 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange est agité et maintenu à une température inférieure à 8 C, par refroidissement exté- rieur, si ceci est nécessaire, tandis que 15 gr de triéthylamine sont ajou- tés lentement, en l'espace de 15 minutes. Lorsque l'addition est terminée., le mélange est agité pendant 1 heure supplémentaire.
Pendant ce temps, la température est admise à revenir à celle du laboratoire. Le produit de ré- action est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré et le pro- duite qui s'est séparée est isolé par filtration et séché sous vide. On
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obtient ainsi avec -un rendement de 75 % (basé sur la 4-hydro:;r-N-methylani- line) de la diohloroaoét-4"hydro3y-N-méthylanilide sous forme d'un solide fondant à 169-172 C.
EXEMPLE 5.
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Pour la préparation de dichloroacétm4hyd:omN mêtr.anilidee 12,5 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 gr de sulfate de 4-hydrc:x:y-N-méthylan.iline dans une solution contenant z 2 gr de sulfite de sodium hept'hyd.raté dans 75 cc d'eau.. Le mélange ainsi cbtenu est agité et traité à une température ne dépassant pas 25 C avec 57 ce d'une .solution 3948 N d h ïd c:r-de de sodium, en l'espace de 15 minutes. Lorsque l'addition est termir.--fe, le mélange réactionnel est agité à température am- biante pendant 1 heure supplémentaire, après quoi on en isole de la dichlo- roacét-4-hydroxy=Nméthylanilide fondant à 172 - 17300 avec -on rendement de 78 %, par le procédé décrit dans l'exemple 4.
EXEMPLE 6.
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Pour la préparation de dichloroacét=4=hydroxy=N-ITrethylanilid, z.2=5 gr de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 896 gr de sulfate de 4-hydro-N=méthylani1.ine dans uns solution cor..i;f)tl'3,'.Q,t 0s2 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 73 ce d'eau-. Le mélarge &:l.a;?I obtenu est agité et traité à une température n'excédant pas 25C*C à l'aide d'une solution de 11 gr de carbonate de sodium dans 50 ce d'eau., en l'espa- ce de 15 minutes.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant encore une heure, après quoi de la
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diohloroacét-4#hydroxy#N-méthylanilide fondant à 73-17° C en est isolée avec un rendement de -80 % (base sur la °-hydror N méth.anil3.r¯ey par le mode opératoire décrit dans l'exemple 4.
EXEMPLE 7,
En opérant comme dans l'exemple 5, mais en ajoutant, au surplus , 15 gr de sulfite de sodium heptahydraté au mélange réactionnel, immédiate- ment avec l'addition d'hydroxyde de sodium, on obtient -de la dichloroacét-
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4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 173-17°C avec un rendement de 84 % (basé sur la 4 hydroxr lméthylanîlin.e, EXEMPLE 8.
Pour la préparation de diehloroacét-4-hydroxy# F-méthylanilide, 55 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 41'5 gr d'hydrate de chloral dans 100 cc d'.eau. La so- lution résultante est refroidie à environ 5 C et est traitée, en agitant, avec une solution de 14 gr de cyanure de sodium dans 50 oc d'eau, la tempé- rature étant maintenue constamment en dessous de 10 C par refroidissement externe.
Le mélange ainsi obtenu est admis à revenir à la température am- biante et est agité, tandis qu'on y ajoute successivement 26,85 gr de sul-
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fate de 4¯&ydroxy-IÏ->méthylaniline et 55 cc d'une solution 12,2 N d'hydro- xyde de sodium, en l'espace de 25 minutes, la température étant maintenue en dessous de 30 C par refroidissement externe si ceci est nécessaire, pen- dant la dernière additionLorsque l'addition est terminée, le produit est agité pendant encore une heure à température ambiante, tandis que 75 ce d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés en refroidissant. Le solide, qui s'est séparé, est isolé par filtration et lavé successivement à l'aide d'acide chlorhydrique et d'eau, puis séché sous vide.
On obtient ainsi de
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la dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - 174 C avec un rendement de 95 % (basé sur la 4-kydroxy-]J-méthylaniline) .
EXEMPLE 9.
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthy1anilide, 110 ce d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 83 gr d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 5 C et est traitée, en agitant, avec une solution de 28 gr de cyanure de sodium dans 100 ce d'eau, la température étant constamment maintenue en dessous de 10 C par refroidissement extérieur.
Le mélange ainsi obtenu est admis à revenir à la température ambiante et est agité, tandis qu'on ajoute successivement 47,7 gr de sulfate de 4-hydroxy-
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N-m6thylaniline, puis une solution de 74 gr de carbonate de sodium dans 300 ce d'eau, en l'espace de 23 minutes, la température étant maintenue en dessous de 30 C par refroidissement extérieur pendant la dernière addition.
Lorsque l'addition est terminée, le produit est agité pendant 2 heures sup-
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plémentaires à température ambiante, après quoi de la dichloroacét-4-hydI-o- -V-1-méthylanilide fondant à 173 - 17400 en est isolée avec un rendement de 70 % (basé sur la 4 .'rydrox IV-métlaylc,n.Iin.e par le mode opératoire dé- crit dans l'exemple 8, EXEMPLE 10.
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Pour la préparation de dîohloroacét-4-hydro3V---N-méthylanilide, une suspension contenant 4;1 gr de 4'bycLroxy-N-méthylaniline, 2,2 gr de cyr nure de potassium et 0,1 gr de sulfite de sodium heptahydraté dans 50 cc d'eau est chauffée à 40 C et traitée en agitant, en l'espace de 5 minutes, avec une solution de 7 gr d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau. Le mélan- ge réactionnel est agité pendant 30 minutes supplémentaires et on en isole
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de la rlichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - L.74 C avec un rendement de 51,5 %, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 8.
EXEMPLE 11.
Pa.r un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 4,5 gr d'acétate de sodium trihydraté sont présents dans le mé-
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lange réactionnel initial, on prépare de la dichloroacét-4-hydro:xy-lif-mé,- thylanilide fondant à 173,3 - 174,7 C avec un rendement de 69 % (basé sur la 4¯ky -¯méthylaniline) EXEMPLE 12.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 3,3 gr de carbonate de calcium sont présents dans le mélange ré- actionnel initial et qu'on n'emploie que 0,22 gr de cyanure de potassium,
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on prépare de la dichloroaoét#4#hydroxy#B#méthylanilide fondant à 172,5 m il74 C avec un rendement de 15 % ('basé sur la 4-kydroxy¯N'¯méthylaniline) EXEMPLE 13.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 3,3 gr de carbonate de calcium sont présents dans le mélange réac- tionnel initial et qu'on n'emploie que 0,66 gr de cyanure de potassium, on
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prépare de la dichloroacét-4-hydro:xy-N-méthylanilide fondant à 172,5 - 174 C avec un rendement de 34 % (basé sur la 4-b.ydroxy-N-méthylanilineo EXEMPLE 14.
Par un procédé identique à celui décrit dans l'exemple 10, si ce n'est que 1,8 gr de carbonate de sodium sont présents dans le mélange réac-
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tionnel initial, on prépare de la dichloroacét-4 "bydroxy-'N-méthylanilide fondant à 172,5-174 C avec un rendement de 71 % (basé sur la 4-hydroxy-N- méthylaniline).
EXEMPLE 15.
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Pour la préparation de dichloroaoét-4-hydroxy-N-méthylanilide, un mélange de 5,73 gr de sulfate de 4-hydroxy-N-méthylaniline, de 9 gr d'acé- tate de sodium trihydraté, de 0,1 gr de sulfite de sodium heptahydraté et de 2,2 gr de cyanure de potassium dans 50 ce d'eau est agité et chauffé à 40 C.
Une solution de 7 gr d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau est ajoutée gra- duellement en l'espace de 10 minutes. Après agitation du mélange réaction- nel pendant 30 minutes supplémentaires à 40 C, la matière solide, qui s'est séparée, est isolée par filtration, lavée à l'acide chlorhydrique dilué et
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ensuite lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi de la dichloroacét-4# hydroxy-N-méthylanilide fondant à 173 - 174,5 C avec un rendement de 33 % (basé sur la 4-hydro:x:y-N-méthyla.niline)" EXEMPLE 16.
En opérant comme dans l'exemple 15, si ce n'est qu'on utilise 3,6 gr de carbonate de sodium dans le mélange réactionnel initial au lieu
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d'acétate de sodium trihydraté, on obtient de la dichlor0acét-4hydroxy=N= méthylanilide fondant à 173 - 17Ç,5 C avec un rendement de 71 fi (basé sur la 4"'hydroxy-N--méthylaniline).
EXEMPLE 17 Pour la préparation de dichloroacét-4hydroxy-N=méthylanilide, 110 oc d'eau chaude sont ajoutés à Il,5 gaz de sulfate de 4-hydroxy-I-
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\méthylaniline. Le mélange est additionné, en agitant, de 0,2 gr de sulfite 'de sodium heptahydraté, de 25 cc d'une solution 7,2 N d'hydroxyde de so- jdium et de 5,7 gr de cyanure de sodium, après quoi on ajoute une solution
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,de 198 gr d'hydrate de chloral dans 35 ce d'eau, la température étant por- tée de 40 C à environ 47 C . Le mélange obtenu est agité pendant 2 heures à température ambiante avant d'être acidifié, en refroidissant, par l'ad- dition de 35 cc d'acide chlorhydrique 5N.
La matière solide, qui se sépa- re, est isolée par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi
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de la dichloroacét-4-kydroxy# ET-méthylanilide fondant à 173 - 174 C avec un rendement de 53 % (basé sur la 4¯kydroxy-îT-méthylanilide) .
EXEMPLE 18.
Pour la préparation de dichloroacét-4-hydroxy-N-méthylanilide, une solution de 19,8 gr d'hydrate de choral dans 35 cc d'eau, 0,2 gr de sul- fite de sodium heptahydraté et 5,7 gr de cyanure de sodium sont ajoutés à
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une suspension de Il,5 gr de sulfate de °-hydroxy-N méthylaniline dans 110 cc d'eau froide. Le mélange obtenu est agité et traité avec 25 cc d'une solution 7,2 N d'hydroxyde de sodium. La température de réaction s'élève jusqu'à approximativement 52 C et le mélange est agité pendant encore 2 heures avant d'être refroidi à 10 C. La matière solide qui se sépare est isolée par filtration, lavée à l'aide d'acide chlorhydrique normal et à
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l'aide d'eau et enfin séchée.
On obtient ainsi de la dichloroaoét-4-hydroxy- N-méthylanilide fondant à 173-1740 C avec un rendement de 92 % (basé sur la 4-hydroxy#N-méthylaniline) .
REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de diohloroaoét-4-hydroxy-N-mé- thylanilide, dans lequel on fait réagir de la 4-hydroxy-N'-méthylaniline ou un sel hydrosoluble de ce composé avec de la cyanhydrine de chloral, en pré- sence d'un agent fixant ou liant les acides.
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The present invention relates to a new and improved process for the preparation of a chemical compound which possesses valuable therapeutic properties.
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This chemical compound? which is d-.chlorcdcé.d :: E7.ya oywN méhy.m anilide has valuable properties as an agent ai.oeûia.deo A process for the preparation of this compound is known which consists in reacting 4-hydroxy-N-methylaniline with dichloroaoetyl chloride in the presence of an acid binding agent. It has now been found that dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide can be prepared with an excellent yield by applying a new process, which has marked advantages over the known process mentioned above.
The present invention relates to a process for the preparation
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of dich.oroacea-4hydro, yN o.éhy.aniL.de in which 4 "hydroxy-N-methylaniline or a water-soluble salt of this compound is reacted with chlorate cyanohydrin in the presence of a binding agent. Chloral cyanhydrin can be added as such or prepared in¯siju. # - * # * -.
The precise mechanism of the reaction according to the invention is not clear, but it is possible that the initial stage of the reaction consists
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in the conversion of cyanohydrin from chloral to dichloropyruvonitrile, in the presence of the acid-binding agent, this conversion being followed by condensation of the nitrile with 4'-hydx'oxy-B-methylaniline according to the following scheme µ
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The process according to the invention can be carried out at room temperature, using a variety of solvents. Thus, the process can be carried out in organic solvents, such as pyridine or dioxane, in which the reactants are soluble, in which case one uses
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4 ... hydro: xy-N-methylaniline as the free base.
The reaction can also be carried out in an aqueous medium, in which case it is preferable to use a water-soluble salt, for example sulfate (which is available
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commercially under the name Ite o.qp de aniline # The use of an aqueous medium is preferred because, under these conditions, the dich.ooacé4.hz, dem x 13 .ethyla..l. of formed quickly separates in solid form and is isolated, in a substantially pure state, from the reaction mixture, by simple filtration. When using organic solvents in the reaction it is necessary to dilute the final reaction mixture with a volume of 0 so = water maple, in order to isolate the required product and such a procedure is inconvenient, when operating on a large scale.
Calerai cyanohydrin, which is used in the process according to the invention, can be preformed and added as such to the reformed mixture.
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or it may be formed in situ from chlorine hydrate by well known methods, such as the reaction of calerai hydrate with sodium bisulfite and sodium cyanide. When cyanl1; y'd: r'i = ne of chloral is prepared in sita, the formation of the cyanohydrin peat precedes the addition of 4 = hydro: x: y-N-methylaniline or, in a tinted variant.
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ceasing to carry out the process according to the invention, the formation of cyanohydrin can take place in the presence of aniline.
When this latter procedure is adopted, it is found that it is not necessary to employ a sufficient quantity of alkali metal cyanide to convert all of the chloral hydrate to cyanohydrin. Thus, when amounts of alkali metal cyanide as low as 0.1 mole per mole of chloral hydrate are used in such a process, a desired product yield can be obtained which exceeds the expected yield based on of the amount of chloral cyanhydrin that should form from the amount of alkali metal cyanide employed.
Under these conditions, a continuous reaction presumably takes place, in which the hydrogen cyanide liberated during the initial reaction according to the scheme given above is used in the preparation of additional quantities of chlorohydrin. a complete cycle of reactions being thus established.
However, in order to obtain high yields of the required product, the ratio of the molecular proportions of chloral cyanohydrin (preformed or prepared in situ) and of 4-hydroxy-N-methylaniline should preferably be at least 1: 1 and it has been found that in aqueous media final product yields of over 90% (based on 4-hydroxy-N-methylaniline) can be obtained, when using a molecular ratio of chloral cyanohydrin to 4-hydroxy-N-methylaniline on the order of 1.6: 1 or more.
The acid-binding agent, which is used in the process according to the invention, can be a strong organic base, for example a tertiary alkyl amine, or an inorganic base, for example an alkali metal acetate, carbonate or hydroxide. When the process according to the invention is carried out, using 4-hydroxy-N-methylaniline in the form of the free base, the amount of acid-binding agent which it is necessary to use is preferably of the order of 2 molecular equivalents per molecular equivalent of chloral cyanohydrin present in the reaction mixture.
When 4-hydroxy-N-methylaniline is present in the reaction mixture in the form of a salt, it is necessary that an additional amount of acid-binding agent be present, this amount being sufficient to liberate the acid. aniline free from its salt.
The process according to the invention can in fact be carried out in the absence of an added acid-binding agent, if free 4-hydroxy-N-methylaniline is used. In this case, the aniline itself acts as an acid binding agent, which means that only a fraction of the added aniline will be available in the reaction mixture and the yield is correspondingly low.
The following nonlimiting examples illustrate the invention.
EXAMPLE 1
For the preparation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide, 14.6 g of chloral cyanohydrin are added, with stirring, to a solution of 8.2 g of 4-hydroxy-N-methylaniline in 50 cc of pyridine . The mixture thus obtained is maintained at a temperature of about 15 C while cooling, if necessary, while 15 g of triethylamine are added, with stirring, over the course of 15 minutes, The mixture is stirred for a further 30 minutes after the end of the addition, before being poured onto 200 g of ice. The suspension thus obtained is acidified by adding concentrated hydrochloric acid and the solid, which separated, is isolated by filtration and washed with water, before being dried in vacuo.
In this way, in a yield of 92% (on the basis of the 4-hydroxy-N-methylaniline used), dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide is obtained in the form of a solid melting at 173 -17400.
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EXAMPLE 2.
Working in the manner described in Example 1, but using dioxane as a solvent instead of pyridine, dichlo-
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roacet-4¯liydrosy-ir-methylanilide with a yield of 62% (based on 4-hydrosy-N-methylaniline) and having a melting point of 172 - 1739-500.
EXAMPLE 3 For the preparation of dio.loroacét ° hydrN méthrla: zilide9 ..ý6 g of chloral cyanohydrin are added, with stirring, to a solution of 8.2 g of 4-hydro] çY '= Nfmethylaniline in 50 oc of pyridine . The mixture thus obtained is maintained at a temperature of about 15 ° C., with cooling, if necessary, while 8 cc of 12 2N sodium hydroxide is added with stirring, over 15 minutes. The mixture is stirred for an additional 30 minutes after the addition and
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diohloroaoet-4-hydro2y-N-methylanilide melting at 172.5 # 173.5 C is isolated with a yield of 73% (based on 4-hyd: ro :: qN-methylaniline) by the method described in the example 1.
EXAMPLE 4.
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For the preparation of d.ch, oroacet ° vhydro: y N methy: an ... 3e z295 gr of chloral cyanhydriiae are added to a suspension of 8.6 gr of 4-hydro3y-F'¯methylanil sulfate in a ccnt2''tla.nt solution of 0.2 gr of sodium sulfite heptahydrate in 75 cc of water. The mixture is stirred and maintained at a temperature below 8 ° C., by external cooling, if necessary, while 15 g of triethylamine are added slowly, over 15 minutes. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 1 hour.
During this time, the temperature is allowed to return to that of the laboratory. The reaction product is acidified by the addition of concentrated hydrochloric acid and the product which has separated is isolated by filtration and dried in vacuo. We
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thus obtains with -a yield of 75% (based on 4-hydro:; r-N-methylaniline) of diohloroaoet-4 "hydro3y-N-methylanilide in the form of a solid melting at 169-172 C.
EXAMPLE 5.
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For the preparation of dichloroacétm4hyd: omN méttr.anilidee 12.5 g of chloral cyanohydrin are added to a suspension of 8.6 g of 4-hydrc: x: yN-methylan.iline sulfate in a solution containing 2 g of sodium sulphite hept'hyd.raté in 75 cc of water .. The mixture thus cbtenu is stirred and treated at a temperature not exceeding 25 C with 57 cc of a solution of 3948 N dh ïd c: r-de sodium over 15 minutes. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for an additional 1 hour, after which dichloroacet-4-hydroxy = N-methylanilide mp 172 - 17300 with -on is isolated. yield of 78%, by the method described in Example 4.
EXAMPLE 6.
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For the preparation of dichloroacet = 4 = hydroxy = N-ITrethylanilid, z.2 = 5 g of chloral cyanohydrin are added to a suspension of 896 g of 4-hydro-N = methylani1.ine sulfate in a cor solution. i; f) tl'3, '. Q, t 0s2 gr of sodium sulfite heptahydrate in 73 cc of water-. The mixture obtained is stirred and treated at a temperature not exceeding 25 ° C. using a solution of 11 g of sodium carbonate in 50 cc of water., In the space - this 15 minutes.
When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for a further hour, after which time
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4-diohloroacet # hydroxy # N-methylanilide melting at 73-17 ° C is isolated with a yield of -80% (based on ° -hydror N meth.anil3.r¯ey by the procedure described in example 4.
EXAMPLE 7,
Working as in Example 5, but adding, in addition, 15 g of sodium sulphite heptahydrate to the reaction mixture, immediately with the addition of sodium hydroxide, we obtain -dichloroacet-
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4-Hydroxy-N-methylanilide, mp 173-17 ° C in 84% yield (based on 4-hydroxy-methylanilide, EXAMPLE 8.
For the preparation of diehloroacet-4-hydroxy # F-methylanilide, 55 cc of a saturated aqueous solution of sodium bisulfite are added to a solution of 41'5 g of chloral hydrate in 100 cc of water. The resulting solution is cooled to about 5 ° C. and is treated, with stirring, with a solution of 14 g of sodium cyanide in 50 ° C. of water, the temperature being kept constantly below 10 ° C. by external cooling. .
The mixture thus obtained is allowed to return to room temperature and is stirred, while 26.85 g of sul-
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fate of 4¯ & ydroxy-IÏ-> methylaniline and 55 cc of a 12.2 N solution of sodium hydroxide, over 25 minutes, the temperature being kept below 30 C by external cooling if this is necessary, during the last addition. When the addition is complete, the product is stirred for a further hour at room temperature, while 75 cc of concentrated hydrochloric acid is added with cooling. The solid, which separated, is isolated by filtration and washed successively with hydrochloric acid and water, then dried under vacuum.
We thus obtain
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dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide, melting at 172.5 - 174 C with a yield of 95% (based on 4-kydroxy-] J-methylaniline).
EXAMPLE 9.
For the preparation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide, 110 cc of a saturated aqueous solution of sodium bisulfite are added to a solution of 83 g of chloral hydrate in 100 cc of water. The resulting solution is cooled to about 5 ° C. and is treated, with stirring, with a solution of 28 g of sodium cyanide in 100 cc of water, the temperature being constantly kept below 10 ° C. by external cooling.
The mixture thus obtained is allowed to return to ambient temperature and is stirred, while 47.7 g of 4-hydroxy sulfate are successively added.
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N-methylaniline, then a solution of 74 g of sodium carbonate in 300 cc of water, over 23 minutes, the temperature being kept below 30 C by external cooling during the last addition.
When the addition is complete, the product is stirred for an additional 2 hours.
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additional at room temperature, after which dichloroacet-4-hydI-o- -V-1-methylanilide melting at 173-17400 is isolated from it in a yield of 70% (based on 4 .'rydrox IV-metlaylc, n .Iin.e by the procedure described in Example 8, EXAMPLE 10.
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For the preparation of dîohloroacét-4-hydro3V --- N-methylanilide, a suspension containing 4; 1 gr of 4'bycLroxy-N-methylaniline, 2.2 gr of potassium cyranide and 0.1 gr of sodium sulphite heptahydrate in 50 cc of water is heated to 40 ° C. and treated by stirring, over 5 minutes, with a solution of 7 g of chloral hydrate in 10 cc of water. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes and isolated.
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rlichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide melting at 172.5 - L.74 C with a yield of 51.5%, by operating as described in Example 8.
EXAMPLE 11.
By a process identical to that described in Example 10, except that 4.5 g of sodium acetate trihydrate are present in the metal.
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Initial reaction mixture, dichloroacet-4-hydro: xy-lif-me, - thylanilide, melting at 173.3 - 174.7 C, is prepared with a yield of 69% (based on 4¯ky -¯methylaniline) EXAMPLE 12.
By a process identical to that described in Example 10, except that 3.3 g of calcium carbonate are present in the initial reaction mixture and that only 0.22 g of cyanide is used. potassium,
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dichloroaoet # 4 # hydroxy # B # methylanilide, melting at 172.5 ml, is prepared in a yield of 15% ('based on 4-kydroxy¯N'¯methylaniline) EXAMPLE 13.
By a process identical to that described in Example 10, except that 3.3 g of calcium carbonate are present in the initial reaction mixture and that only 0.66 g of cyanide are used. potassium, we
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prepares dichloroacet-4-hydro: xy-N-methylanilide melting at 172.5 - 174 C in a yield of 34% (based on 4-b.ydroxy-N-methylanilineo EXAMPLE 14.
By a process identical to that described in Example 10, except that 1.8 g of sodium carbonate are present in the reaction mixture.
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Initial reaction, dichloroacet-4 "bydroxy-'N-methylanilide, melting at 172.5-174 ° C., is prepared in a yield of 71% (based on 4-hydroxy-N-methylaniline).
EXAMPLE 15.
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For the preparation of dichloroaoet-4-hydroxy-N-methylanilide, a mixture of 5.73 gr of 4-hydroxy-N-methylaniline sulphate, 9 gr of sodium acetate trihydrate, 0.1 gr of Sodium sulfite heptahydrate and 2.2 gr of potassium cyanide in 50 cc of water is stirred and heated to 40 C.
A solution of 7 g of chloral hydrate in 10 cc of water is added gradually over 10 minutes. After stirring the reaction mixture for a further 30 minutes at 40 ° C., the solid material which separated out is isolated by filtration, washed with dilute hydrochloric acid and
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then washed with water and dried. This gives dichloroacet-4 # hydroxy-N-methylanilide, melting at 173-174.5 C with a yield of 33% (based on 4-hydro: x: y-N-methyla.niline) "EXAMPLE 16.
By operating as in Example 15, except that 3.6 g of sodium carbonate are used in the initial reaction mixture instead of
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Sodium acetate trihydrate gives dichloroacet-4hydroxy = N = methylanilide, mp 173-17 ° C. in a yield of 71% (based on 4 "'hydroxy-N-methylaniline).
EXAMPLE 17 For the preparation of dichloroacet-4hydroxy-N = methylanilide, 110% of hot water is added to 11.5 gases of 4-hydroxy-I- sulfate.
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\ methylaniline. To the mixture is added, with stirring, 0.2 g of sodium sulfite heptahydrate, 25 cc of a 7.2 N solution of sodium hydroxide and 5.7 g of sodium cyanide, after what we add a solution
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, 198 g of chloral hydrate in 35 cc of water, the temperature being raised from 40 C to about 47 C. The mixture obtained is stirred for 2 hours at room temperature before being acidified, while cooling, by the addition of 35 cc of 5N hydrochloric acid.
The solid material which separates is isolated by filtration, washed with water and dried. We thus obtain
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dichloroacet-4-kydroxy # ET-methylanilide, melting at 173 - 174 C with a yield of 53% (based on 4¯kydroxy-ÎT-methylanilide).
EXAMPLE 18.
For the preparation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide, a solution of 19.8 gr of choral hydrate in 35 cc of water, 0.2 gr of sodium sulphite heptahydrate and 5.7 gr of sodium cyanide are added to
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a suspension of 11.5 g of ° -hydroxy-N methylaniline sulfate in 110 cc of cold water. The resulting mixture is stirred and treated with 25 cc of 7.2N sodium hydroxide solution. The reaction temperature rises to approximately 52 ° C. and the mixture is stirred for a further 2 hours before being cooled to 10 C. The solid which separates is isolated by filtration, washed with acid. normal hydrochloric acid and
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using water and finally dried.
In this way dichloroaoet-4-hydroxy-N-methylanilide is obtained, melting at 173-1740 C with a yield of 92% (based on 4-hydroxy # N-methylaniline).
CLAIMS 1. Process for the preparation of diohloroaoet-4-hydroxy-N-methylanilide, in which 4-hydroxy-N'-methylaniline or a water-soluble salt of this compound is reacted with chloral cyanohydrin, in presence of an acid binding or binding agent.