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Perfectionnements à la préparation de propanolamines, allylamines et propylamines substituées.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de certains nouveaux 3-amino-propan-1-ols substitues, leur trans- formation en allylamines correspondantes substituées et la prépara- tion à partir de celles-ci de propylamines substituées.
Suivant la présente invention, on ptépare de nouveaux pro- pan-1-ols 3-secondaire amino-l:l-disubstitués ayant la formule :
EMI1.1
(dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle, éventuel- lement substitué par exemple par des groupes amkyles ou a.lkoxy, R2, R3, et R4 représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien un de ces trois substituants peut être un groupe aryle oualkyle n
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pourvque les deuxautres soient de l'hydrogène, R5 représente un radical alkyle alkényle ou cycloalkyle, ou des radicaux aryles ou aralkyles de préférence substitués par exemple par des groupes alkyles ou al- koxy), en effectuant une réaction de GRIGNARD entre l'ester d'al- kyle correspondant de l'acide ss-secondaire aminopropionique ou d'un de ses sels et l'halogénure organomagnésium approprié,
puis en hy- drolysant le composé organomagnésium ainsi produit.
De plus; suivant la présente invention, on transforme les 3-aminopropan-l-cls substitués décrits plus haut en 3-monosubstitués amino-1:1-disubstitués prop-1-ènes ayant la formule:
EMI2.1
(dans laquelle R1, R2, R3, R4 , R5 ont la même signification que plus haut, sauf que R1 ne peut pas dans ce cas représenter un radi- cal aralkyle) par traitement par un agent de déshydratation pour enlever les éléments de l'eau.
De plus, suivant la présente invention, on traite par l'hydrogène les 3-mono-substitués amino-1:1-disubstitués prop-1- ènes qui viennent d'être mentionnés, et on prépare ainsi les 3- monosubstitués amino-l:ldisubstitués propane correspondants ayant la formule :
EMI2.2
(dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la même signification que plus haut excepté que R5 ne peut plus représenter un alkényle).
La réaction de GRIGNARD est effectuée suivant l'invention, en formant une solution d'un halogénure organomagnésien par réaction entre le magnésium et un halogénure d'aryle ou d'aralkyle dissous dans l'éther anhydre, et en le faisant réagir avec l'ester d'acide -secondaire aminopropionique (par exemple l'ester méthylique ou
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éthylique) ou un de ses sels par mélange des réactifs l'un avec l'autre. Dans certains cas il est avantageux d'effectuer la réac- tion à une température réduite. Le composé organomagnésien ainsi formé est hydrolysé par eddition d'acide aqueux, par exemple de l'acide chlorhydrique concentré ou de l'acide acétique. Dans certains cas, un sel peu soluble du produit basique se sépare et est enlevé par filtration.
Le sel est mis en suspension dans un solvant appro- prié, tel que le chloroforme, et la suspension est a.gitée avec un alc2li aqueux, tel que l'ammoniaque pour faire passer la base en solution dans le solvant. Dans d'autres cas, où le produit basique forme des sels aisément soldbles, la solution aqueuse du sel formé par hydrolyse acide du composé organomagnésien est basifiée par addition d'un alcali et la base est séparée par extraction par un solvant tel que le chloroforme. La base peut être récupérée de l'extrait par évaporation et est purifiée par cristallisation et distillation sous pression réduite.
Les 3-amino-propan-1-ols ainsi obtenus sont solides ordinairement des corps/insolubles dans l'eau, cristallins, inco- lores, qui peuvent être transformés en sels cristallins solubles dans l'eau, tels que les chlorhydrates, par les procédés usuels de préparation de sels de bases par addition d'acide.
La déshydratation des 3-amino-propan-1-ols décrite plus haut; peut être effectuée au moyen de divers agents. Il a été trouvé satisfaisant de dissoudre la base, ou un de ses sels, dans un mélan- ge d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré et de faire bouillir la solution sous reflux pendant environ 15 minutes à 1 heure. La solution est alors évaporée à siccité sous pression rédui- te, le résidu est dissous dans l'eau, un excès d'un alcali tel que l' a m m o n i a q u e concentré est ajouté, et la base libérée est sé- parée par extraction par un solvant tel que l'éther ou le chlorofor- me. La base peut être obtenue par évaporation du solvant et est pu- rifiée par distillation sous pression,réduite, ou bien, si la base est solide, par recristallisation à partir d'un solvant approprié.
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Les allylamines substituées ainsi formées peuvent être transformées en sels cristallisés, solubles dans l'eau, tels que leschlorhydrates, par les procédésusuels de préparation de sels de bases par addition d' acide.
Les conditions utilisées lors de la réduction des allylamines substituées décrites plus haut, peuvent être modifiées. La réduction. peut être effectuée soit en utilisant la base en solution dans l'al- cool éthylique ou un autre solvant approprié ou en utilisant un sel, tel que le chlorhydrate, de la base dissous dans l'eau ou dans l'alcool éthylique ou dans un autre solvant approprié, par de l'hydrogène à la pression atmosphérique ou à pression plus élevée, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation,par exemple du charbon de bois palladis, du noir de platine ou du nickel Raney.
La pro- pylamine substituée ainsi formée peut être purifiée par distillation,. ou si elle est solide, par recristallisation, et peut être trans- formée en un sel cristallin soluble dans l'eau, tel que le chlorhy- drate, par les procédés usuels de préparation des sels de base par addition d'acide.
Les produits préparés suivant la présente invention cnt des propriétés thérapeutiques ou peuvent servir de produits intermé- diaires à la préparation de substances à activité thérapeutique.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1.
Une solution de ss-éthylaminopropionate d'éthyle (29 grammes) dans l'éther anhydre (50 centimètres cubes) est progressivement aoutée à une solution dans l'éther du réactif de GRIGNARD préparé à partir de homohanéene (110 grammes) et magnésium (17 grammes), agitée et refroidie dans un bain maintenu à -20 C. Après agitation pendant 3 heures avec refroidissement, le mélange est reflué pendant 3 nou- velles heures à la température ordinaire et est alors agité dans de la glace pilée. De l'acide chlorhydrique concentré aqueux est alors ajouté graduellement au mélange agité, refroidi dans un bain à 0 C
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jusqu'à ce que le mélange soit acide au rouge Congo. Le solide qui se .sépare est enlevé par filtration et lavé à l'éther.
Le soli- de est alors dissous dans le chloroforme et la solution est remuée avec un excès de solution d'ammoniaque concentrée. La couche de chloroforme est séparée, lavée à l'eau et séchée par du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est alors évaporé et le résidu est cristallisé à partir d'alcool éthylique ou de pétrole léger. Le 2-éthyl-amino-1:1-diphénylpropan-1-ol forme des cristaux incolores, fondant à 141-142 C (sans correction).
EMI5.1
Le chlorhydrate de 3-éthylamino-l:ldiphényl propan-1-ol préparé en faisant passer de l'acide chlorhydrique sec dans la solution de la base sus-dite dans le chloroforme jusqu'à acidité au rouge Congo et en ajoutant de l'éther du point de cristallisation
EMI5.2
unzointde:sicidel76-I77 (sans correction) après recristallisation à partir d'un mélange d'alcool éthylique et acétate d'éthyle.
EXEMPLE 2.
EMI5.3
Le 3-éthylamino-l:l-diphénylpropan-1-ol (15 grs. préparés comme il est décrit dans lxemple 1) est dissous dans de l'acide chlorhydrique concentré (45cm3) et de l'acide acétique glacial (150cm3) et chaufféà l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes.
La solution est alors évaporée sous pression réduite et le résidu solide est dissous dans l'eau, on ajoute un excès de solution d'am- moniaque concentrée et la base libérée est extraite par le chlo- roforme. L'extrait de chloroforme est séché par du sulfate de soude anhydre, le chloroforme est évaporé et l'huile résiduelle est dis- tillée sous pression réduite. Le 3-éthylamino-1:1-diphénylprop-1- ène est recueilli sous forme d'un liquide incolore, bouillant à 116-117 C sous une pression de 0,15 mm.
Une solution de la base (l5grs) dans le chloroforme (30cm3) est traitée par de l'acide chlorhydrique sec jusqu'à acidité au rouge Congo, et de l'éther anhydre est ajouté jusqu'à ce que la cristallisation du chlorhydrate commence. Le chlorhydrate de 3-
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éthylamino-1:1-diphénylprop-1-ène est obtenu sous forme de cris- taux incolores, fondant à 178-179 C (sans correction)(en se décom- posnnt) après recristallisation à partir d'alcool éthylique.
EXEMPLE ?;.
EMI6.1
Du chlorhydrate de 3-éthylamino-1:1-diphénylproD-1-ène, pré- paré comme il est décrit dans l'exemple 2 (2grs) est dissous dans de l'alcool éthylique anhydre (25grs.), du charbon de boispalladisé est ajouté et le mélange est agité à la température ordinaire dans une atmosphère d'hydrogène. Lorsque la quantité calculée d'hydro- gène a été obsorbée, le catalyseur est séparé par filtration, la solution alcoolique est évaporée jusqu'à un faible volume, et de l'éther anhydre est ajouté jusqu'à ce que la précipitation soit complète. Le chlorhydrate de 1:1-diphényl-3-éthylaminopropane ainsi obtenu a un point de fusion de 164-1641/2 C (sans correction) après recristallisation d'alcool éthylique.
EXEMPLE 4.
EMI6.2
Du -méthylaminopropionate d-léthyle (26, 2grs) dans l'éther anhydre (50cm3), traité par le réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (94grs. ) et de magnésium (14,6grs) dans les condi- tions décrites dans l'exemple 1, produit le 3-méthylamino-l:l- diphénylpropan-1-ol, qui peut être purifié par distillation sous pression.réduite (point d'ébullition 148-150 C sous 0,15 mm) pu par à partir recristallisation/d'éthanol, point de fusion 145-146 C. Le chlorhydra. te préparé à partir de la base a un point de fusion de 148-151 C.
EXEMPLE 5.
EMI6.3
Du P-benzylaminopropionate d'éthyle (8,8grs) dans l'éther anhydre (100 cm3), traité par le réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (188grs) et de magnésium (29grs) dans les
EMI6.4
conditions décrites dans l'exemple 1; produit du 3-benzylemino-1:1- diphénylpropan-1-ol qui peut être purifié par recristallisation à partir d'éthanol; point de fusion 151-152 C. Le chlorhydrate prépa- ré à partir de ce produit a-un point de fusion de 203 C (recristalli-
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sé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 6.
Duss-éthylaminobutyrate d'éthyle 63.6grs) dans l'éther (100 CM3) est ajouté graduellement à une solution du réactif de GRIGNARD préparé à partir de bromobenzène (188,4grs) et de magné- sium 129,2grs), agité et refroidi dans un bain maintenu à 0 C. Après remuage à la température ordinaire pendant 6 heures, le mélange est refroidi à 0 C et est agité dans de la glace pilée (150grs). ajouté L'acide acétique est alors/graduellement au mélange, remué et re- froidi dans un bain de glace, juqqu'à acidité au tournesol. Le sel qui se sépare est enlevé par filtration et lavé à l'éther.
Le sel est alors mis en suspension dans le chloroforme et la suspension est agitée avec une solution d'ammoniaque en excès dans le chloroforme et la couche de chloroforme est séparée, lavée à l'eau et séchée par addition de sulfate de sodium anhydre:' Le chloroforme est éva- poré et le résidu est cristallisé à partie; d'éthanol. Le produit, le 3-éthylamino-1:1-diphényl-butan-1-olaun point de fusion de 93-94 C; le chlorhydrate préparé à partir de ce composé fond en se dé- composant 246 C.
REVENDICATIONS.
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Improvements in the preparation of propanolamines, allylamines and substituted propylamines.
The present invention relates to a process for the preparation of certain novel substituted 3-amino-propan-1-ols, their conversion into corresponding substituted allylamines and the preparation therefrom of substituted propylamines.
According to the present invention, new 1: 1-disubstituted amino-1: 1-disubstituted propan-1-ols are prepared having the formula:
EMI1.1
(in which R1 represents an aryl or aralkyl radical, optionally substituted, for example by alkyl or alkoxy groups, R2, R3, and R4 represent hydrogen or an alkyl radical, or else one of these three substituents may be an aryl or alkyl group n
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provided the other two are hydrogen, R5 represents an alkyl alkenyl or cycloalkyl radical, or aryl or aralkyl radicals preferably substituted for example by alkyl or alkoxy groups), by carrying out a GRIGNARD reaction between the ester d the corresponding alkyl of ss-secondary aminopropionic acid or a salt thereof and the appropriate organomagnesium halide,
then hydrolyzing the organomagnesium compound thus produced.
Furthermore; according to the present invention, the substituted 3-aminopropan-1-cls described above are converted into 3-monosubstituted amino-1: 1-disubstituted prop-1-enes having the formula:
EMI2.1
(where R1, R2, R3, R4, R5 have the same meaning as above, except that R1 cannot in this case represent an aralkyl radical) by treatment with a dehydrating agent to remove the elements of the water.
In addition, according to the present invention, the 3-mono-substituted amino-1: 1-disubstituted prop-1-enes which have just been mentioned are treated with hydrogen, and the 3-monosubstituted amino-1 are thus prepared. : corresponding propane disubstitutes having the formula:
EMI2.2
(in which R1, R2, R3, R4 and R5 have the same meaning as above except that R5 can no longer represent alkenyl).
The GRIGNARD reaction is carried out according to the invention, by forming a solution of an organomagnesium halide by reaction between magnesium and an aryl or aralkyl halide dissolved in anhydrous ether, and by causing it to react with ester of secondary aminopropionic acid (for example methyl ester or
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ethyl) or a salt thereof by mixing the reactants with each other. In some cases it is advantageous to carry out the reaction at a reduced temperature. The organomagnesium compound thus formed is hydrolyzed by eddition of aqueous acid, for example concentrated hydrochloric acid or acetic acid. In some cases, a poorly soluble salt of the basic product separates out and is removed by filtration.
The salt is suspended in a suitable solvent, such as chloroform, and the suspension is stirred with an aqueous alkali, such as ammonia to dissolve the base in the solvent. In other cases, where the basic product forms easily soldable salts, the aqueous solution of the salt formed by acid hydrolysis of the organomagnesium compound is basified by the addition of an alkali and the base is separated by extraction with a solvent such as chloroform. . The base can be recovered from the extract by evaporation and is purified by crystallization and distillation under reduced pressure.
The 3-amino-propan-1-ols thus obtained are ordinarily solid, water-insoluble, crystalline, colorless bodies which can be converted to water-soluble crystalline salts, such as the hydrochlorides, by the salts. usual processes for the preparation of base salts by addition of acid.
The dehydration of 3-amino-propan-1-ols described above; can be performed using various agents. It has been found satisfactory to dissolve the base, or a salt thereof, in a mixture of acetic acid and concentrated hydrochloric acid and boil the solution under reflux for about 15 minutes to 1 hour. The solution is then evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in water, an excess of an alkali such as concentrated ammonia is added, and the liberated base is separated by extraction with a solvent. such as ether or chloroform. The base can be obtained by evaporation of the solvent and is purified by distillation under pressure, reduced, or, if the base is solid, by recrystallization from a suitable solvent.
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The substituted allylamines thus formed can be converted into crystalline salts, soluble in water, such as hydrochlorides, by the procedures for preparing base salts by addition of acid.
The conditions used during the reduction of the substituted allylamines described above can be modified. The reduction. can be carried out either by using the base in solution in ethyl alcohol or other suitable solvent or by using a salt, such as the hydrochloride, of the base dissolved in water or in ethyl alcohol or in a another suitable solvent, by hydrogen at atmospheric pressure or at higher pressure, in the presence of a hydrogenation catalyst, for example palladis charcoal, platinum black or Raney nickel.
The substituted propylamine thus formed can be purified by distillation. or if it is solid, by recrystallization, and can be converted into a crystalline salt soluble in water, such as hydrochloride, by the usual methods of preparing the base salts by adding acid.
The products prepared according to the present invention have therapeutic properties or can serve as intermediates in the preparation of therapeutically active substances.
The invention is illustrated by the following examples: EXAMPLE 1.
A solution of ethyl ss-ethylaminopropionate (29 grams) in anhydrous ether (50 cubic centimeters) is gradually added to an ether solution of the GRIGNARD reagent prepared from homohane (110 grams) and magnesium (17 grams), stirred and cooled in a bath maintained at -20 ° C. After stirring for 3 hours with cooling, the mixture is refluxed for a further 3 hours at room temperature and is then stirred in crushed ice. Concentrated aqueous hydrochloric acid is then gradually added to the stirred mixture, cooled in a bath at 0 C
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until the mixture is acidic to Congo red. The solid which separates is removed by filtration and washed with ether.
The solid is then dissolved in chloroform and the solution is stirred with an excess of concentrated ammonia solution. The chloroform layer is separated, washed with water and dried with anhydrous sodium sulfate. The chloroform is then evaporated and the residue is crystallized from ethyl alcohol or light petroleum. 2-Ethyl-amino-1: 1-diphenylpropan-1-ol forms colorless crystals, melting at 141-142 C (without correction).
EMI5.1
3-Ethylamino-l: ldiphenyl propan-1-ol hydrochloride prepared by passing dry hydrochloric acid in the solution of the aforesaid base in chloroform until acidity to Congo red and adding ether of crystallization point
EMI5.2
unzointde: sicidel76-I77 (without correction) after recrystallization from a mixture of ethyl alcohol and ethyl acetate.
EXAMPLE 2.
EMI5.3
3-ethylamino-l: l-diphenylpropan-1-ol (15 grs. Prepared as described in Example 1) is dissolved in concentrated hydrochloric acid (45cm3) and glacial acetic acid (150cm3) and heated to boiling under reflux for 30 minutes.
The solution is then evaporated under reduced pressure and the solid residue is dissolved in water, an excess of concentrated ammonia solution is added and the liberated base is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate, the chloroform is evaporated off and the residual oil is distilled under reduced pressure. 3-Ethylamino-1: 1-diphenylprop-1-ene is collected as a colorless liquid, boiling at 116-117 C under a pressure of 0.15 mm.
A solution of the base (15grs) in chloroform (30cm3) is treated with dry hydrochloric acid until acidity to Congo red, and anhydrous ether is added until crystallization of the hydrochloride begins. 3- hydrochloride
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ethylamino-1: 1-diphenylprop-1-ene is obtained as colorless crystals, melting at 178-179 C (without correction) (decomposing) after recrystallization from ethyl alcohol.
EXAMPLE?;.
EMI6.1
3-ethylamino-1: 1-diphenylproD-1-ene hydrochloride, prepared as described in Example 2 (2grs) is dissolved in anhydrous ethyl alcohol (25grs.), Palladized charcoal is added and the mixture is stirred at room temperature in an atmosphere of hydrogen. When the calculated amount of hydrogen has been obstructed, the catalyst is filtered off, the alcoholic solution is evaporated to a small volume, and anhydrous ether is added until precipitation is complete. The 1: 1-diphenyl-3-ethylaminopropane hydrochloride thus obtained has a melting point of 164-1641 / 2 C (without correction) after recrystallization of ethyl alcohol.
EXAMPLE 4.
EMI6.2
Ethyl -methylaminopropionate (26.2grs) in anhydrous ether (50cm3), treated with GRIGNARD reagent prepared from bromobenzene (94grs.) And magnesium (14.6grs) under the conditions described in Example 1 produces 3-methylamino-1: 1-diphenylpropan-1-ol, which can be purified by distillation under reduced pressure (boiling point 148-150 C at 0.15 mm) pu by from recrystallization from ethanol, mp 145-146 C. Chlorhydra. te prepared from the base has a melting point of 148-151 C.
EXAMPLE 5.
EMI6.3
Ethyl P-benzylaminopropionate (8.8grs) in anhydrous ether (100 cm3), treated with the GRIGNARD reagent prepared from bromobenzene (188grs) and magnesium (29grs) in the
EMI6.4
conditions described in Example 1; product of 3-benzylemino-1: 1-diphenylpropan-1-ol which can be purified by recrystallization from ethanol; melting point 151-152 C. The hydrochloride prepared from this product has a melting point of 203 C (recrystallized
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se from a mixture of ethanol and ethyl acetate).
EXAMPLE 6.
Ethyl duss-ethylaminobutyrate 63.6grs) in ether (100 CM3) is gradually added to a solution of the GRIGNARD reagent prepared from bromobenzene (188.4grs) and magnesium 129.2grs), stirred and cooled in a bath maintained at 0 ° C. After stirring at ordinary temperature for 6 hours, the mixture is cooled to 0 ° C. and is stirred in crushed ice (150 g). added The acetic acid is then / gradually to the mixture, stirred and cooled in an ice bath, until acidity to sunflower. The salt which separates is removed by filtration and washed with ether.
The salt is then suspended in chloroform and the suspension is stirred with excess ammonia solution in chloroform and the chloroform layer is separated, washed with water and dried by adding anhydrous sodium sulfate: ' The chloroform is evaporated and the residue is partially crystallized; ethanol. The product, 3-ethylamino-1: 1-diphenyl-butan-1-ola, has a melting point of 93-94 C; the hydrochloride prepared from this compound melts to decompose 246 C.
CLAIMS.
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