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PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES CHIMIQUES PRESENTANT UN INTERET THERAPEUT IQUE.
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques offrant un intérêt thérapeutique et leur préparation.
On a trouvé que des composés de la formule générale (1) administrés par voie buccale à des souris infectées de Schistosoma mansoni exercent une certaine activité mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
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Dans cette formule, 11 est un indice de 4 à 9, de préférence de 6 à 9. Les composes peuvent se présenter sous la forme de sels acides d'addi- tion, un sel approprié étant par exemple le chlorhydrate.
La présente invention, sous un de ses aspects, comprend les composes de la formule (I) et leurs sels acides d'addition.
Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques. En général, suivant un autre aspect de la présente invention, on les prépare à partir de composés de la formule générale (II) dans laquelle Z est un groupe pouvant être transformé en un grou- pe amino.
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Des procédés permettant d'introduire un groupe para-amino dans des composés aromatiques sont connus dans la partie et peuvent être utilisés pour la préparation des composés de la présente invention.
Il existe de nombreux groupes qui, en position Z de la formule (II), peuvent être transformés en groupesamino-primaires. Un groupe nitro peut être ainsi transformé par réduction, par exemple par la poudre de fer dans un acide comme l'acide acétique glacial; ou la même réaction peut être utilisée pour former un groupe acétamido en position Z, groupe transformable par hydrolyse en un groupe amino. La réduction de groupes tels qu'un groupe aldimine approprié, un groupe nitroso, ou un groupe azo fournit de même des groupes amino; un groupe aldimine peut être également hydrolyse en fournis- sant un groupe amino.
Z peut être un groupe acylamido dont on élimine la partie acyle par hydrolyse, ou un groupe halogène qui peut être aminé pour obtenir un groupe amino primaire.
La préparation du composé diamino de la formule (I) ne s'effectue pas nécessairement en un seul stade à partir du produit intermédiaire de la formule (II); le procédé de l'invention comprend également des cas où deux ou plusieurs stades sont nécessaires.Ainsi, par exemple, la réaction de Hofman ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 267) peut être utilisée pour transformer un groupe carbamido en un groupe amino La même transformation peut être obtenue suivant la réaction de Curtius ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 337) qui fournit un groupe carbonazide comme produit intermédiaire et ce groupe par réarrangement peut former un isocyanate, de l'urée ou un uréthane, composés qui peuvent tous étre transformés en un groupe amino primaire par hydrolyse.
Une variante de cette réaction, au départ d'un groupe carboxyle estériflé est indiquée à titre d'exemple par la série de réactions ci-dessous
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Dans ces réactions, des groupes alkyles autres que des groupes éthyles peuvent être utilisés et les réactions peuvent être appliquées à des composés dont les longueurs de chaînes alkyléniques centrales sont différentes. La synthèse des composés de la formule (II) peut s'effectuer en faisant réagir un alkane alpha: oméga-disubsti tué de la formule générale (III) avec un benzène disubstitué de la formule (IV) où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther.
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Il est également possible de partir d'un composé mono-phénoxy du type de la formule (V) et de le faire réagir avec une molécule d'un composé de la formule (IV)
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Dans ce cas, Z peut être avantageusement un groupe nitro ou -NH-acyle. On a trouvé que le groupe Y dans ces formules peut être avantageusement un groupe hydroxy- et que le groupe X peut être un halogène (par exemple le brane), un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aranesulfonyle (par exemple toluène-p-sulfonyle) ou aralkanesulfonyle (par exemple benzyl- sulfonyle).
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme d'un sirop aromatisé ou combinés à des excipients neutres sous la forme de comprimés.
L'invention est décrite ci-dessous avec référence aux exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE1.-
On fait bouillir pendant 6 1/2 heures un mélange de p-nitrophénol (13,9), 1:6-dibromohexane (12,2 g) et une solution d'hydroxyde de po-
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tassium (4 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3). Après refroidissement, on recueille la partie solide, on lave soigneusement . l'eau et on
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cristallise de l'alcool pour obtenir le 1:6-bis(nitrophénaxy) heaane fon- dant à 108-109 .
Le même produit est également obtenu de la manière suivante. On fait bouillir pendant 6 1/2 heures un mélange de p-nitrophénol (1,4 g) et
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de bromure de 6-E-nitrophénoxy-hexyLe (bouillant à 15 lg0%s 01 mm; fondant à 38-40 et avantageusement préparé en faisant réagir du 2-n:Ltrophéna- te de potassium anhydre avec deux proportions moléculaires de 1:6-dibromohexane à 150 pendant 4 heures, puis en soumettant le produit à une distillation fractionnée) (3 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (0,2 g) dans l'eau (0,2 cm3) et l'alcool (15 cm3), puis on traite le produit comme ci-dessus pour obtenir le l:6-bls-(p-nitro-phénoxy)-hexane, ayant un point de fusion de 108-109 .
Ce composé di-nitro (1 g) dans l'acide acétique glacial (20 cm3) est chauffé au bain de vapeur et on ajoute graduellement de la poudre de fer réduit (2 g). Après chauffage pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau et on élimine par filtration le fer n'ayant pas réagi. La solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré et évaporée jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Après refroidissement, les cristaux sont recueillis, dissous dans l'eau et la solution rendue basique pour précipiter le 1:6-bis-(p-ami- nophénoxy)-hexane, présentant après cristallisation de l'alcool un point de fusion de 142-143 .
EXEMPLE 2.
On chauffe 1 g de l:6-bis-(p-nitrophénoxy)-hexane (préparé comme dans l'exemple 1) et de l'acide acétique glacial (20 cm3) et on ajoute graduellement de la poudre de fer réduit (1 g). Quand l'effervescence a cessé, on fait bouillir le mélange pendant 1 1/4 heure, on le dilue à l'eau et on cristallise le solide précipité de béta-éthoxy-éthanol en solution aqueuse pour obtenir le 1:6-bis-(p-acétamidophénoxy)-hexane fondant à 202-203 .
L'hydrolyse par ébullition avec de l'acide chlorhydrique concentré et de
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l'alcool donne le dichlorhydrate de 1:6-bis-(p=sinophénox,y)^heaane, fon- dant à 250 . EXEMPLE 3.
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On dissout 21,3 g de -hydroxybenzanilide dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (10 cm3) et l'alcool (60 cm3), on
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ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Refroidi, le solide séparé est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. Le 1:5 bis-(.-benza3.dophénor)-pentane obtenu fond à 210 . Ce pro- duit (2 g) est bouilli avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (50 cm3) et d'acide acétique glacial (50 cm3) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide qu'on évapore ensuite jusqu'à siccité.
Le résidu est dissous dans l'eau chaude, traité par le charbon de bois et filtré. Par refroidisse-
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ment et basification, le 1:5 bis-(g-aminophénoay) pentane précipite sous for- me solide et présente après cristallisation de l'isoproanol un point de fu- sion de 78 . On prépare également de la même manière le composé suivant:
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1:7 bis-(am.i.nophénoacy) heptane, point de fusion 78-80 .
EXEMPLE 4.
On dissout 12,07 g de .éthoxycarbonam3dophénol (point de fusion 125-126 , avantageusement préparéen traitant une solution de p-aminophénol dans de l'acide acétique à 10 % contenant de l'acétate de sodium par une proportion moléculaire de chloroformate d'éthyle à la température ordinaire) dans une solution d'hydroxyde de potassium (4,1 g) dans l'eau (5 cm3) et l'al-
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cool (50 cm3), on ajoute 8,13 g de 1:6-cUbromohexane et on fait bouillir le mélange pendant- 5 heures. Après refroidissement, le 1:6-bis-(n-é1ihoxycarbo- namidophénoxy)-hexane obtenu est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau.
Il fond à 175 . On fait bouillir 2 g du produit avec un mélange d'acide chlorhy-
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drique concentré (50 cm3 ) et d'acide acétique glacial (50 cm3) jusqu' à ce qu'on obtienne une solution limpide qu'on évapore ensuite jusqu'à siccité.
Le résidu est extrait à l'eau chaude (250 cm3) et filtré, et la solution est rendue basique pour précipiter un solide livrant, après cristallisation
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de l'alcool, le ls6-bis-(Ë-aminophénoxy)-hexane fondant à 139-141 .
En variante, on fait bouillir le produit de cette condensation (1 g) avec une solution d'hydroxyde de sodium (5 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (45 cm3) pendant 24 heures. Refroidie, la matière insoluble est filtrée et lavée à l'eau puis cristallisée de l'alcool pour obtenir le 1:6-bis-
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(2-minophénoxy)-hexane fondant à 142-143 EXEMPLE 5.On dissout 19,'i g de 2-benzylidèneminoph'émol dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3), on ajoute 10,8 g de 1:4-dibronobutane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures. Après refroidissement, on filtre le 1:4-bis-(]a-benzylidèneminoph' oxy)-butane.. on le lave à l'alcool puis à l'eau. Il fond à 193- 194 .
Un mélange de 5 g de ce produit et de 50 cm3 d'acide chlorhydrique N est bouilli jusqu'à, ce que le benzaldéhyde ne distille plus, on ajoute du charbon de bois, on filtre la solution puis on la traite par de l'acide chlor- hydrique concentré (10 cm3). Des cristaux de dichlorhydrate de 1:4-bis-(p- aminophénoxy)-butane ayant un point de fusion de 270-275 se séparent.
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En variante, on mélange 2,0 g de ce 1:4 bis-($-benzylidénean3.no- phénoxy)-butane, 2,0 g de charbon de bois traité par le palladium et 75 cm3
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de b8tar4néthoxyéthmol et on hydrogène à 60 sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères. Par séparation du catalyseur par filtration, élimination du solvant par distillation et transformation du résidu en chlorhydrate on obtient le même produit que ci-dessus.
On prépare également les composés suivants de la même manière :
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Dichlorhydrate de 1:5 bis-(,p-aminophénoxy)-pentane, p.f. 245 . Dichlorhydrate de la7 bis-(g-aminoghénoxy)-heptane, p.f. 245 . EXEMPLE 6.- .
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On dissout 19,8 g de n-benzèneazophénol dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3). On
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ajoute 12,2 g de ls6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cristallisation du beta-méthoxy-éthanol livre des cristaux oranges de 1-.6-bis-(R-benzèneazophénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 158 .
Un mélange de ce produit (g, 7 g) et de bêta-Biéthoxyéthanol est réduit à 100 en présence de nickel de Raney par de l'hydrogène sous une pression de 55 atmosphères. Lorsque la réduction est complète, le mélange est filtré à chaud et la solution, par refroidissement, dépose des cristaux de 1:6-bis-(p-amino- phénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 140-141 .
EXEMPLE 7.-
On chauffe à reflux pendant 17 heures un mélange de p-hydroxyben-
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zoate d'éthyle (6,6g) et de 15-dibromopentane (4,6g) dans l'éthanol (J.OOcm3) en présence d'éthoxyde de sodium (préparé à partir de 1 g de sodium). Par concentration et dilution à l'eau, 7,4 g de ls5 bis-(éthoxycarbanylphénory)- pentane se séparent et donnent après recristallisation de l'éthanol 5,8 g de composé pur ayant un point de fusion de 91-92 .
3 g de cet ester sont transformés en hydrazide correspondant par chauffage à reflux avec 11 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 90 % dans l'éthanol (30 cm3) pendant 4 jours. Après dilution à l'eau, l'hydrazide (2,57 g) ayant un point de fusion de 176-177 se sépare.
On ajoute à une solution d'hydrazide sec (2,57 g) dans l'acide acétique glacil (50 cm3) de l'acide chlorhydrique concentré (1,3 cm3) et on
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dilue le mélange à l'eau (100 cm3) et à la glace pilée. Au mélange agité on ajoute du nitrite de sodium (1,0 g) dissous dans l'eau (10 cm3). Par filtration, on obtient l'azide (2,7 g se décomposant à 102 environ). On sèche ce composé dans le vide puis on le chauffe à reflux pendant 20 heures dans l'é-
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thanol (25 cm3). Par dilution à l'eau, le 1:5 bis(éthoxycarbonylsaninophé- noxy)-pentane ayant un point de fusion de 123-126 se sépare.
L'uréthane (0,75 g) est chauffé à reflux pendant 17 heures dans l'éthanol (30 cm3) en présence d'hydroxyde de potassium (1 g). La solution est évaporée et le résidu agité avec de l'eau et de l'éther. La couche d'éther est séparée et agitée avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. La solution dans l'acide chlorhydrique est clarifiée au Kieselguhr et rendue alcaline, et
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on obtient ainsi le 1-.5-bis-(p-aminophënoxy)-pentane fondant à 79 .
On prépare également le composé ci-dessous de la marne manière: 1:? bis-(g-aminophénoay) heptane, pof. 79 .
EXEMPLE 8.-
On chauffe à reflux pendant 20 heures puis on évapore jusqu'à
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siccité un mélange de 4,78 g de phtal3midophénol, 2,44 g de l:6-dibromo- hexane et 2,2 g d'hydroxyde de potassium dans 15 cm3 d'alcool et 15 cm3 d'eau. Le résidu est lavé à l'eau, filtré et lavé successivement par une solution
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diluée de soude caustique et d'acide chlorhydrique dilué. Le ls6-bis-{-phtalimici phênoxy)-hexane restant cristallise de l'acide acétique glacial en petites aiguilles ayant un point de fusion de 243-245 . Ce composé hydrolysé par la soude caustique fournit le 1:6 bis-(-amino-phénoxy} hexane fondant à 142-143 .
EXEMPLE 9.
On chauffe en agitant dans un autoclave pendant 11 heures à 150-
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170 8,5 g de 1:6-bis-tR-bromophénoxy)-hexane, 1 g de bronze de cuivre, 50 cm3 d'ammoniaque et 50 cm3 d'alcool éthylique. Refroidi, le contenu de l'appareil est dissous dans un mélange chaud de benzène et d'alcool et séparé du catalyseur par filtration. Après évaporation, le résidu est chauffé avec un léger excès d'acide chlorhydrique, refroidi à la température ordinaire et filtré.
Le filtrat est rendu alcalin et le précipité recueilli. On le cristallise de l'alcool éthylique chaud ce qui fournit des plaquettes rec-
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tangulaires de ls6-bis-(E-aminophénoxy)-hexane ayant un point de fusion de 142-143 .
EXEMPLE 10. -
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On dissout 37,8 g de k-hydroxyacétanjlide dans une solution d'hy- droxyde de potassium (14,0 g) dans l'eau (15 cm3) et l'alcool (150 cm3), on ajoute 28,8 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement, le solide séparé est filtré et lavé à l'alcool, agité avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium puis filtré à nouveau. Le produit est bouilli pendant 3 heures avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (150 cm3) et d'alcool (150 cm3) puis refroidi. Des
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cristaux de dichlorhydrate de 1:5-di-Ú!-aminophénoxy )-pentane se séparent et sont filtrés et recristallisés de l'acide chlorhydrique dilué. Leur point de fusion est 245 C.
On prépare également les composés suivants de la même manière.
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Dichlorhydrate de 1:3-d.-(aminophénoxy)-a opaney p.f. 265 .
Dichlorhydrate de ls4-di-(.E-aminophénoxy)-butane, p.f. 275 .
Dichlorhydrate de ls6-di-(jg-aminophénoxy)-hexane, p.f. 250 .
Dichlorhydrate de ls?-di-(ainophénoxy)-heptane, p.f. 245 .
Dichlorhydrate de 1: 8-di-(-aminophénoxy )-octane, pof 23$ .
Dichlorhydrate de ls9-di-(B-aminophénoxy)-nonane, p.f. 240
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Dichlorhydrate de 1;10-di-(p-aminophénoxy)-décane, p.f. 226 .
REVENDICATIONS.
1. - Préparation de composés de la formule générale
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où n est un indice de 4 à 9 et leurs sels acides d'additions caractérisée en ce qu'on traite un composa de la formule générale
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où Z est un groupe transformable en groupe amino.
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IMPROVEMENTS WITH CHEMICAL COMPOUNDS OF THERAPEUTIC INTEREST.
The present invention relates to novel chemical compounds of therapeutic interest and their preparation.
It has been found that compounds of the general formula (1) administered orally to mice infected with Schistosoma mansoni exert a certain activity highlighted by the disappearance of the worms from the mesenteric vein and the portal vein, their accumulation in the liver and their final destruction by phagocytosis.
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In this formula, 11 is a number of 4 to 9, preferably 6 to 9. The compounds can be in the form of acid addition salts, a suitable salt being, for example, the hydrochloride.
The present invention, in one of its aspects, comprises the compounds of formula (I) and their acid addition salts.
Compounds of general formula (I) can be prepared by a number of synthetic routes. In general, according to another aspect of the present invention, they are prepared from compounds of the general formula (II) in which Z is a group capable of being converted into an amino group.
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Methods for introducing a para-amino group into aromatic compounds are known in the section and can be used for the preparation of the compounds of the present invention.
There are many groups which, in the Z position of formula (II), can be transformed into amino-primary groups. A nitro group can thus be transformed by reduction, for example by iron powder in an acid such as glacial acetic acid; or the same reaction can be used to form an acetamido group in the Z position, which group can be transformed by hydrolysis into an amino group. Reduction of groups such as an appropriate aldimine group, nitroso group, or azo group similarly provides amino groups; an aldimine group can also be hydrolyzed to provide an amino group.
Z can be an acylamido group from which the acyl part is removed by hydrolysis, or a halogen group which can be aminated to obtain a primary amino group.
The preparation of the diamino compound of formula (I) is not necessarily carried out in one step from the intermediate product of formula (II); the process of the invention also includes cases where two or more steps are necessary. Thus, for example, the Hofman reaction ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 267) can be used to transform a carbamido group into an amino group The same transformation can be obtained by the reaction of Curtius ("Organic Reactions", 1946, volume III, page 337) which provides a carbonazide group as an intermediate product and this group by rearrangement can form an isocyanate, urea or urethane, all of which can be converted to a primary amino group by hydrolysis.
A variant of this reaction, starting from an esterified carboxyl group is indicated by way of example by the series of reactions below
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In these reactions, alkyl groups other than ethyl groups can be used and the reactions can be applied to compounds whose central alkylene chain lengths are different. The synthesis of the compounds of the formula (II) can be carried out by reacting a killed alpha: omega-disubsti alkane of the general formula (III) with a disubstituted benzene of the formula (IV) where X and Y are groups capable of to react together to form an ether bond.
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It is also possible to start from a mono-phenoxy compound of the type of formula (V) and react it with a molecule of a compound of formula (IV)
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In this case, Z can advantageously be a nitro or -NH-acyl group. It has been found that the Y group in these formulas can be advantageously a hydroxy- group and that the X group can be a halogen (eg brane), alkanesulfonyl (eg methanesulfonyl), aranesulfonyl (eg toluene-p-). sulfonyl) or aralkanesulfonyl (eg benzylsulfonyl).
The compounds of the present invention can be administered in the form of a flavored syrup or in combination with neutral excipients in the form of tablets.
The invention is described below with reference to the following examples, in which all temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.-
A mixture of p-nitrophenol (13.9), 1: 6-dibromohexane (12.2 g) and a solution of po- hydroxide is boiled for 6 1/2 hours.
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potassium (4 g) in water (4 cm3) and alcohol (50 cm3). After cooling, the solid part is collected, washed thoroughly. water and we
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crystallizes from alcohol to obtain 1: 6-bis (nitrophenaxy) heaane melting at 108-109.
The same product is also obtained in the following manner. A mixture of p-nitrophenol (1.4 g) is boiled for 6 1/2 hours and
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of 6-E-nitrophenoxy-hexyl bromide (boiling 15 lg0% s 01 mm; melting at 38-40 and advantageously prepared by reacting anhydrous 2-n: Ltrophenate of potassium with two molecular proportions of 1: 6 -dibromohexane at 150 for 4 hours, then subjecting the product to fractional distillation) (3 g) and a solution of potassium hydroxide (0.2 g) in water (0.2 cm3) and alcohol (15 cm3), then the product was treated as above to obtain 1: 6-bls- (p-nitro-phenoxy) -hexane, having a melting point of 108-109.
This di-nitro compound (1 g) in glacial acetic acid (20 cm3) is heated in a steam bath and reduced iron powder (2 g) is gradually added. After heating for 30 minutes, water is added and the unreacted iron is removed by filtration. The solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and evaporated until crystallization begins. After cooling, the crystals are collected, dissolved in water and the solution made basic to precipitate 1: 6-bis- (p-aminophenoxy) -hexane, exhibiting after crystallization of alcohol a melting point of 142 -143.
EXAMPLE 2.
1 g of 1: 6-bis- (p-nitrophenoxy) -hexane (prepared as in Example 1) and glacial acetic acid (20 cm3) are heated and reduced iron powder (1 g). When the effervescence has ceased, the mixture is boiled for 1 1/4 hour, diluted with water, and the solid precipitated from beta-ethoxy-ethanol is crystallized in aqueous solution to give 1: 6-bis-. (p-acetamidophenoxy) -hexane mp 202-203.
Hydrolysis by boiling with concentrated hydrochloric acid and
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alcohol gives 1: 6-bis- (p = sinophenox, y) ^ heaane dihydrochloride, melting at 250. EXAMPLE 3.
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21.3 g of -hydroxybenzanilide are dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (10 cm3) and alcohol (60 cm3), one
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add 11.5 g of 1: 5-dibromopentane and the mixture is boiled for 5 hours. Cooled, the separated solid is filtered off and washed with alcohol and then with water. The 1: 5 bis - (.- benza3.dophenor) -pentane obtained melts at 210. This product (2 g) is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (50 cm3) and glacial acetic acid (50 cm3) until a clear solution is obtained which is then evaporated to. to dryness.
The residue is dissolved in hot water, treated with charcoal and filtered. By cooling
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ment and basification, the 1: 5 bis- (g-aminophenoay) pentane precipitates in solid form and after crystallization of isoproanol has a melting point of 78. The following compound is also prepared in the same way:
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1: 7 bis- (am.i.nophenoacy) heptane, mp 78-80.
EXAMPLE 4.
12.07 g of ethoxycarbonam3dophenol (melting point 125-126, advantageously prepared by treating a solution of p-aminophenol in 10% acetic acid containing sodium acetate with a molecular proportion of chloroformate) are dissolved. ethyl at room temperature) in a solution of potassium hydroxide (4.1 g) in water (5 cm3) and al-
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cool (50 cm3), 8.13 g of 1: 6-cUbromohexane are added and the mixture is boiled for 5 hours. After cooling, the 1: 6-bis- (n-é1ihoxycarbo-namidophenoxy) -hexane obtained is filtered off and washed with alcohol and then with water.
It melts at 175. 2 g of the product are boiled with a mixture of hydrochloride
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Concentrated drum (50 cm3) and glacial acetic acid (50 cm3) until a clear solution is obtained which is then evaporated to dryness.
The residue is extracted with hot water (250 cm3) and filtered, and the solution is made basic to precipitate a solid giving, after crystallization
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alcohol, ls6-bis- (-aminophenoxy) -hexane mp 139-141.
Alternatively, the product of this condensation (1 g) is boiled with a solution of sodium hydroxide (5 g) in water (5 cm3) and alcohol (45 cm3) for 24 hours. Cooled, the insoluble matter is filtered and washed with water then crystallized from alcohol to obtain the 1: 6-bis-
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(2-minophenoxy) -hexane melting at 142-143 EXAMPLE 5 19 μg of 2-benzylideneminoph'emol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (6 cm3) and alcohol (60 cc), 10.8 g of 1: 4-dibronobutane is added and the mixture is boiled for 5 1/2 hours. After cooling, the 1: 4-bis - (] a-benzylideneminoph 'oxy) -butane is filtered off, washed with alcohol and then with water. It melts at 193-194.
A mixture of 5 g of this product and 50 cm3 of N hydrochloric acid is boiled until the benzaldehyde no longer distils, charcoal is added, the solution is filtered and then it is treated with concentrated hydrochloric acid (10 cm3). Crystals of 1: 4-bis- (p-aminophenoxy) -butane dihydrochloride having a melting point of 270-275 separated.
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Alternatively, 2.0 g of this 1: 4 bis - ($ - benzylidénean3.no- phenoxy) -butane, 2.0 g of palladium-treated charcoal and 75 cm3 are mixed.
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of b8tar4nethoxyethol and hydrogenated at 60 under a hydrogen pressure of 60 atmospheres. By separation of the catalyst by filtration, removal of the solvent by distillation and conversion of the residue to the hydrochloride, the same product as above is obtained.
The following compounds are also prepared in the same way:
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1: 5 bis - (, p-aminophenoxy) -pentane dihydrochloride, m.p. 245. 7 bis- (g-aminoghenoxy) -heptane dihydrochloride, m.p. 245. EXAMPLE 6.-.
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19.8 g of n-benzeneazophenol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (6 cm3) and alcohol (60 cm3). We
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12.2 g of ls6-dibromohexane are added and the mixture is boiled for 5 1/2 hours. Cooled down, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. Crystallization of beta-methoxy-ethanol yields orange crystals of 1-.6-bis- (R-benzeneazophenoxy) -hexane having a melting point of 158.
A mixture of this product (g, 7 g) and of beta-biethoxyethanol is reduced to 100 in the presence of Raney nickel with hydrogen under a pressure of 55 atmospheres. When the reduction is complete, the mixture is filtered while hot and the solution, on cooling, deposits crystals of 1: 6-bis- (p-amino-phenoxy) -hexane having a melting point of 140-141.
EXAMPLE 7.-
A mixture of p-hydroxyben-
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ethyl zoate (6.6g) and 15-dibromopentane (4.6g) in ethanol (J.OOcm3) in the presence of sodium ethoxide (prepared from 1 g of sodium). By concentration and dilution with water, 7.4 g of ls5 bis- (ethoxycarbanylphenory) - pentane separated and after recrystallization from ethanol gave 5.8 g of pure compound having a melting point of 91-92.
3 g of this ester are converted into the corresponding hydrazide by heating under reflux with 11 cm3 of 90% hydrazine hydrate in ethanol (30 cm3) for 4 days. After dilution with water, the hydrazide (2.57 g) having a melting point of 176-177 separated.
Concentrated hydrochloric acid (1.3 cm3) is added to a solution of dry hydrazide (2.57 g) in glacil acetic acid (50 cm3) and
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dilute the mixture with water (100 cm3) and crushed ice. To the stirred mixture is added sodium nitrite (1.0 g) dissolved in water (10 cm3). By filtration, the azide is obtained (2.7 g, decomposing at approximately 102). This compound is dried in vacuo and then refluxed for 20 hours in the vacuum.
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thanol (25 cm3). On dilution with water, the 1: 5 bis (ethoxycarbonylsaninophenoxy) -pentane having a melting point of 123-126 separates out.
The urethane (0.75 g) is heated at reflux for 17 hours in ethanol (30 cm3) in the presence of potassium hydroxide (1 g). The solution is evaporated and the residue stirred with water and ether. The ether layer is separated and stirred with 5% hydrochloric acid. The solution in hydrochloric acid is clarified with Kieselguhr and made alkaline, and
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1-.5-bis- (p-aminophenoxy) -pentane is thus obtained, melting at 79.
The compound below is also prepared from the marl manner: 1 :? bis- (g-aminophenoay) heptane, pof. 79.
EXAMPLE 8.-
The mixture is heated under reflux for 20 hours and then evaporated to
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Dry a mixture of 4.78 g of phthal3midophenol, 2.44 g of 1: 6-dibromohexane and 2.2 g of potassium hydroxide in 15 cm3 of alcohol and 15 cm3 of water. The residue is washed with water, filtered and washed successively with a solution.
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dilute of caustic soda and dilute hydrochloric acid. The remaining ls6-bis - {- phthalimici phenoxy) -hexane crystallizes from glacial acetic acid in small needles having a melting point of 243-245. This compound, hydrolyzed by caustic soda, gives 1: 6 bis - (- amino-phenoxy} hexane, melting at 142-143.
EXAMPLE 9.
Heat with stirring in an autoclave for 11 hours at 150-
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170 8.5 g of 1: 6-bis-tR-bromophenoxy) -hexane, 1 g of copper bronze, 50 cm3 of ammonia and 50 cm3 of ethyl alcohol. When cooled, the contents of the apparatus are dissolved in a hot mixture of benzene and alcohol and separated from the catalyst by filtration. After evaporation, the residue is heated with a slight excess of hydrochloric acid, cooled to room temperature and filtered.
The filtrate is made alkaline and the precipitate collected. It is crystallized from hot ethyl alcohol to provide platelets.
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tangulars of ls6-bis- (E-aminophenoxy) -hexane having a melting point of 142-143.
EXAMPLE 10. -
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37.8 g of k-hydroxyacetanilide are dissolved in a solution of potassium hydroxide (14.0 g) in water (15 cm3) and alcohol (150 cm3), and 28.8 g of 1: 5-dibromopentane and the mixture is boiled for 5 hours. After cooling, the separated solid is filtered and washed with alcohol, stirred with water to dissolve the potassium bromide and then filtered again. The product is boiled for 3 hours with a mixture of concentrated hydrochloric acid (150 cm3) and alcohol (150 cm3) and then cooled. Of
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1: 5-di-Ú! -aminophenoxy) -pentane dihydrochloride crystals separate and are filtered and recrystallized from dilute hydrochloric acid. Their melting point is 245 C.
The following compounds are also prepared in the same manner.
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1: 3-d .- (Aminophenoxy) -a opaney dihydrochloride m.p. 265.
Ls4-Di - (. E-aminophenoxy) -butane dihydrochloride, m.p. 275.
Ls6-Di- (jg-aminophenoxy) -hexane dihydrochloride, m.p. 250.
Ls? -Di- (Ainophenoxy) -heptane dihydrochloride, m.p. 245.
1: 8-di - (- aminophenoxy) -octane dihydrochloride, pof $ 23.
Is9-Di- (B-aminophenoxy) -nonane dihydrochloride, m.p. 240
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1; 10-Di- (p-aminophenoxy) -decane dihydrochloride, m.p. 226.
CLAIMS.
1. - Preparation of compounds of the general formula
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where n is an index from 4 to 9 and their acid salts of additions characterized in that a compound of the general formula is treated
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where Z is a group convertible into an amino group.