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La présente invention se rapporte à la préparation de nouveaux composés chimiques présentant un intérêt pharmaceutique.
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Les brevets belges n 5?l..&53, 525.696 et 525.695, décrivent des aminophénoxya1kanes N-mono- et dialkyl-substituées qui administrées par voie buccale présentent chez les souris une activité contre les infec- tions dues à Schistosoma mansoni mise en relief par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
On a trouvé à présent que des composés parents de la formule (I) et leurs sels d'addition acides exercent une activité similaire contre cet organisme.
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Dans ces formules et les formules suivantes : est un radical alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que ce- lui qui se trouve à côté de l'atome de,azote;
R2 est de l'hydrogène, ou: un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkyle comptant 2 à 4 atomes de carbone por- tant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que l'atome voisin de l'atome d'azote;
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W est une chaîne polyméthylène -(CH2)n - où 11 est un indice de 2 à 10 ou un groupe .....c-M-CH2- où M est une chaîne allphatique de 2 à 8 ato- mes de carbone comportant au moins une double ou une triple liaison et dans laquelle (au cas où la chaîne comprend plus d'une liaison non saturée) deux liaisons non saturées ne se trouvent pas l'une à coté de l'autre.
Les composés possédant cette activité sont, suivant la présente invention, obtenus par un procédé dans lequel on condense un composé allpha-
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tique alpha:oméga-disubstitué de la formule X - W - X par un composé phény- lïque substitué de la formule (II). Dans ces formules X et Y sont des grou- pes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther. Par exemple Y peut être un groupe hydroxy et le groupe X peut être un halogène, (par exem-
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ple du brome), un a7.kanesulfony.e (par exemple méthanesulfonyle), arènesulfonyle (par exemple toluène-Jt;-sulfony1e ou aralkanesu1fony1e (par exemple benzylsulfonyle).
Le groupe Z peut être fie groupe désiré -NR-RZ2(iorsque ce der- nier est un groupe amino tertiaire). 'Lorsque le groupe -NR-R est un groupe
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amine secondaire, c'est-à-dire lorsque Rz est de l'hydrogène, le groupe Z est alors un groupe -NR3R. dans lequel R est un groupe protecteur, par exemple un groupe acyle, (par exemple acétyle): nitroso, 11--toluène-sulfonyle, alkoxy- carbonyle ou benzyle et dans ce cas le procédé de la présente Invention com- prend également l'élimination de ce groupe protecteur R3.
Lorsque l'élimina- tion du groupe protecteur demande une réduction comme dans le cas du groupe nitroso ou benzyle,et que la chatne centrale contient des liaisons non sa- turées qu'on désire conserver, il y a lieu d'éviter les procédés de réduction qui pourraient en même temps réduire ces liaisons non saturées.
Comme chaînes centrales non saturées, on peut mentionner comme groupes appropriés et convenables, le but-2-ène, le but-2-yne, le hexa-2:4- diène, le hept-3-ène et le hex-3-éne.
L'invention sera décrite ci-après avec référence aux exemples où toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade.
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El'Ui 1- .- On dissout 6,1 g de B-nitroso-B-hydroxyéthylaminophénol (obte- nu en traitant du I2;-hydroxyéthylam1nophénol en solution acide par un équi- valent de nitrite de sodium à 0 et fondant après cristallisation de l'acé- tate d'éthyle à 104 ) dans une solution d'hydroxyde de potassium (2,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (25 cm3), on ajoute 4,3 g de 1:7-dibromohep- tane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement on filtre le solide qui s'est séparé et on le lave à l'alcool, on l'agite avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium et on le filtre à nou- veau. Le produit est réduit par l'hydrogène et le nickel de Raney en solu- tion alcoolique dans un autoclave chauffé à 60 .
La filtration pour le sé- parer du catalyseur et l'évaporation du solvant laissent une huile qui cris-
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tallise par refroidissement. Par cristallisation de 1'ropano1, on ob- tient le 1:'-(bis(hydroréthyl-am.ïnophénoxy)heptane, fondant à 105-106 .
Le composé suivant est également préparé de la même manière : 1:8-b1S(I7;-hydroxyéthylaminophénoxy)octane, fondant à 14.0-141 .
EXFMPLE 2.- On dissout 9,85 g de 12;-di(hydroxyéthy1am1no)phéro1 dans une so- lution d'hydroxyde de potassium (2,8 g) dans l'eau et l'alcool (25 cm3), on ajoute 5,75 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 4 heures. Après refroidissement, on filtre le solide séparé et on le lave à l'alcool, on l'agite avec de l'eau pour dissoudre le bromure de potassium et on le filtre à nouveau. La cristallisation du méthanol donne le 1 :5-
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bl.s(I2;-di(hydroxyéthyl)aminophénoxy)pentane, fondant à 112-114 .
On prépare également les composés suivants de la même manière : 1:6-bis(g-di(hydroxyéthyl}amïnophénox3r)hexane, point de fusion 111-113 0 1:7-bis(prdi(hydrozyéthyl)aminophénoxy)heptane, point de fu- sion 107-109 .
1:8-bis(n-di(hydroxyéthyl)aninophénoxy)oatane, point de fusion 1l2-1l4 .
1:9-b:is(I7;-di(hydroxyéthyl)aminophénoxy)nonane, point de fusion 100-102 .
TEMPLE 3,-
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On dissout 4,2 g de lacet (hydroxyéthy1)am1dophénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (1,3 g) dans l'eau (2 cm3) et l'alcool (15 cm3), on ajoute 2,9 g de 1:8-dibromo-oetane et on fait bouillir le mélan- ge pendant 5 heures. On ajoute de l'eau et on extrait le précipité par du chloroforme. Cet extrait est lavé par une solution diluée d'hydroxyde de so- dium et par l'eau et le solvant est chassé par distillation. L'huile restante est bouillie avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (22 cm3) et d' alcool (22 cm3) pendant 3 heures, la solution est concentrée par distillation pour la ramener à un volume de 20 cm3 et bouillie pendant 5 heures encore.
La plus grande partie de l'acide et de l'alcool est éliminée par distillation sous pression réduite et le résidu est dilué.à l'eau et rendu basique par un
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alcali. Le solide précipité, recueilli et cristallisé de 1'isoropanol donne le l:8-bis(I1;-hydroxyéthylaminophénoxy)octane, identique à celui de l'exemple 1.
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v.xF.NPLE 1..- On dissout 8,35 g de I1;-hydroxyéthylméthylaminophénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (30 cm3), on ajoute 5,75 g de 1:5 -dibromopentane et on fait bouillir le mé-
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lange pendant 6 heures. Après refroidissement ,on recueille la partie so- lide séparée., on la lave à l'eau et on la sèche.
La cristallisation à par-
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tir d'une solution hydroalcocllque donne le l:5-bxs(hydroxyéthylm.êthylami- nophénoxy) pentane fondant à 86-87 .
On a également préparé les composés suivants de la même manière:
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1:6-bis(L-hydroxyéthylméthylaminophéhoxy)hexane point de fu- sion 117-119 .
1:7-b.s(ßhydroxyéthylméthylaminophénoxy)heptane9 point de fu- sinon 76-77 l:8-bls(hydroxyéthylméthylaminophénoxy)octane, point de fusion 115-117 .
EXEMPLE 5. -
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On dissout 9 g de Bdl(bÔta-hydroxypropylamlno)phénol dans une solution de 295g d'hydroxyde de potassium dans 3 cm3 d'eau et 25 cm3 d'al- cool, on ajoute /9 g de .:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures. Après refroidissement, on recueille le solide séparé, on le lave à l'eau et on le cristallise d'une solution hydroalcoolique pour
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obtenir le l:6-bis (di(bta-hydroxypropy1)aminophénoxy)hexane, fondant à 129 .
On a également préparé les composés suivants de la même manière:
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I:'7-bis(,'di(bta-hydroypropy)am.nophênoxy)heptane, point de fusion 87-89 .
1:8-biS(12;-d1(bta-hydroxypropyl)am1nophénoxy)octane, point de fusion 118-120 . x:4 bis(dï(bta-hydroxypropyl)aminophénoxy)butane, point de fusion 138-141 . x:5-b.s(-di(bta-hydroxy-propyx)aminophénoxy)pentane, point de fusion 96-97 .
EXEMPLE 6,-
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On traite une solution de 3,95 g de ;;-d1(b(jta-hydro:xr-éthyl)antl.- nophénol dans 20 cm3 d'alcool par une solution d'hydroxyde de potassium (1,2 g) dans l'eau (1,2 cm3), puis on chauffe pendant 30 minutes avec 1,3 g
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(de 1:4-dîchlorobut-2-yne. On étend le mélange de réaction à l'eau, ce qui détermine la précipitation de cristaux de x:4-bïs(dâ(bta-hydroxyéthyl) amlnophénoxy)but-2-yne. La recristallisation de l'acétate d'éthyle livre des paillettes jaune pale qui fondent à 'i5 , se resolld1flent, puis fondent à 103-104 .
On obtient de façon analogue à partir du même phénol et de trans-
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1:4-dlbromobut-2-ène, le 1s4-bis(di(bta-hydroxyéthy.)am.nophénoxy)but-2- ène en prismes blancs fondant à 117-118 . De même, le 1:6-dlbromohexa-2:4- diène fournit le x:6-bïs(dï(bta-hydroxyêthyx)am.ïnophénoxy)hexa-2:/-dïène en prismes couleur chamois (à partir du méthanol), fondant à 138 et le 1:7 -dibromo-hept-3-ène donne le l:7-bis(E-dl(bêta-hydroxyéthyl)amlnophénoxy) hep--3-ène, une huile qui n'a pu être cristallisée.
EXEMPLE 7.- On ajoute 2,1 g de Z:6-ditoluêne-p-su.fonoxyhex-3-ène à une so- lution de ù-d1(béta-hydroxyéthyl)emInophénol (2 g) dans 20 cm3 d'alcool con- tenant du sodium dissous (0,25 g). Par chauffage, le toluène-L,,- sulfonate de sodium cristallise, et après 30 minutes on ajoute de l'eau. Le produit brut ainsi précipité est cristallisé du chloroforme et forme des prismes mous
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et blancs, point de fusion 104 de x:6-bis(di-bta-hydroxyéthyx)amïnophé- noxy)hex-3-ène.
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EX,-IrIPLE 8.7- On dissout r,3 g de J2;-bêta-hydroxyéthyl-lI,-nitrosoamino-phénol dans 40 OM3 d'alcool et on traite par l'hydroxyde de potassium (2,4 g dans 2,4 cm3 d'eau) et le 1:4-dichlorobut-2-yne (2,6 g). Après 4 minutes de chauf-
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fage à reflux, on dilue le mélange de réaction à l'eau pour en précipiter le
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ï.:l-bis(g-bQta hydroxyéthyl-tjj-nitrosoamïnophéno)but-2-yne, cristallisé,
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qui recristallise du méthanol en paillettes brun clair fondant à 120 . Le
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composé nitroso (1,5 g) est dissous dans l'alcool chaud (10 co% et traité par une solution de 5,1 g de chlorure stanneux dans 15 cm3 d'alcool et 5 em3
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d'acide chlorhydrique concentré.
Après 10 minutes d'ébullition, on verse le mélange de réaction dans de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse.
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Le 1:L,.-bis(bta<hydroxyéthyl-aminophénoy)but-2-yne précipite en aiguil-
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les de couleur crème qui cristallisent du méthanol en aiguilles fondant à
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97 .
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On a également préparé les composés suivants par le procédé de la présente invention :
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9. Dïchlorhydrate de 1:4-bis CI2;-gamma-hydroxypropy1amino-phénoxy)
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butane, point de fusion 147-148 .
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10. 2:5-bis(,gamma-hydroypropylam.Inophénoxy)pentane, point
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de fusion 85-87 .
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11. Dichlorhydrate de 1:6-bïs{gamma-hydroxypropy.amino-phéno- xy)heane9 point de fusion 179-181 .
12. 1:7 bis(gaunna-hydroxyprapylaminophénoy)heptane, point de
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fusion 97 .
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13. Dichlorhydrate de 1: 8-bis (J2;-gamma-hydroxypropy1amino-phénoxy) octane, point de fusion 145 0 14. 0 1 :7-bis (J2:-bêta: gamme-dihydroxypropy1am:tnophénoxy) heptane, point de fusion z1240.
15. o 1:7-bis (ù-di(béia:gJmma-dihydroxypropyl) aminophénoxy)hep-
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tane, point de fusion 107-109 .
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16. 1:b-bIs(g-bta hydroxypropylarnïnophénoxy}hetane, point de fusion 113 .
17. 1:7-bis(J;l:-bêta-hydroxypropylami.nophéro xnheptane, point de
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fusion 64-66 .
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18. T.: F3-bxs (bta hydrcgypropylaminophénoxy}octane, point de
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fusion 1100.
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19. 1:4-bis(L>-bdta-hydroxyéthylaminophênoxy)but-2-ène, point de
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fusion 156 .
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20. 1:L,.-bis{bLta-hydroxyêthy.méthylaminophénaxy)but-2-ène,
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point de fusion 109 .
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21. 1:4 bis(g-bta-hydro$yéthylméthrlaminophénoxy}but-2 yne, point de fusion 100 à I01, 5 .
22. 1:4-bD-s(L>-b4ta-hydroxypropylam:lnophénoxy)but-2-ène, point de fusion 103,5 à 10l, 5 .
23. 1:6-bis(g-béta-hydroxyéthylamlnophénoxy)hex-3-ène, point
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de fusion 129 .
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24. 1: 5-bis (hydroêthylam.nophénflxy)pentane, point de fusion
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114-115 .
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25. 1:ô-bis{hydroxyéthylamïnophênoxy}hegane, point de fusion
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141-143 .
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26. l:9mbs (g-hdroxrêthylam..naphénvx)nonane, point de fu- sion 101-102 .
27. 'i:2-b.s (d.-hydroxyéthylam.inophénoxy) éthane, point de fusion 113-114 .
28. :3-bis(dI-hydroxyéthyamino)phénoxg)propane, point de fusion z.06-1080 .
29. 1:4-biS(J2;-di-hydroxyéthy1am:1no)phénoxy)butane, point de fusion 127-129 .
30,1:lO-bis(Q-d*4hydroxyfthylanino)phénoxy)décane, point de fusion 110-111 .
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparatiqn de composés de la formule générale
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et de leurs sels d'addition acides dans laquelle,
R1 est un radical alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone et portant¯un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de carbone que 1' atome voisin de l'atome d'azote;
R2 est de l'hydrogène ou un radical alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone et portant un groupe hydroxyle sur au moins un autre atome de car- bone que l'atome voisin de l'atome d'azote;
W est une chaîne polyméthylène - (CH2)n- où n est un indice de 2 à 10 ou un groupe -CH2-M-CH2 où M est une chaîne aliphatique de 2 à 8 atomes de carbone comportant au moins une double ou une triple liaision, deux liaisons non saturées ne pouvant être voisines dans cette chaîne si elle com- porte plus d'une liaison non saturée, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé aliphatique alpha:
oméga-disubstitué de la formule X-W-X avec un benzène disubstitué de la formule Z-#-Y où X et Y représentent des groupes capables de réagir ensemble pour former une liaison éther, et Z est le groupe -NR1R2 désiré lorsque ce dernier est un groupe amino tertiaire ou bien, lorsque R2 est de l'hydrogène, est un groupe -NR3R1 où R3 est un groupe protecteur et en ce qu'on élimine ce groupe protecteur.
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The present invention relates to the preparation of new chemical compounds of pharmaceutical interest.
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Belgian Patents Nos. 5? 1. & 53, 525,696 and 525,695, describe N-mono- and dialkyl-substituted aminophenoxyalkanes which, administered orally, show in mice an activity against infections due to Schistosoma mansoni highlighted by the disappearance of worms from the mesenteric vein and the portal vein, their accumulation in the liver and their final destruction by phagocytosis.
It has now been found that parent compounds of formula (I) and their acid addition salts exert similar activity against this organism.
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In these formulas and the following formulas: is an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms and bearing a hydroxyl group on at least one carbon atom other than that which is located next to the nitrogen atom;
R2 is hydrogen, or: an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms bearing a hydroxyl group on at least one other carbon atom than the neighboring atom the nitrogen atom;
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W is a polymethylene chain - (CH2) n - where 11 is an index of 2 to 10 or a group ..... cM-CH2- where M is an allphatic chain of 2 to 8 carbon atoms comprising at least a double or a triple bond and in which (in case the chain contains more than one unsaturated bond) two unsaturated bonds are not located next to each other.
The compounds possessing this activity are, according to the present invention, obtained by a process in which an allpha- compound is condensed.
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alpha tick: omega-disubstituted of the formula X - W - X by a substituted phenyl compound of the formula (II). In these formulas X and Y are groups capable of reacting together to form an ether bond. For example Y can be a hydroxy group and the X group can be a halogen, (e.g.
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bromine), a7.kanesulfonyl (eg methanesulfonyl), arenesulfonyl (eg toluene-Jt; -sulfonyl or aralkanesulfonyl (eg benzylsulfonyl).
The Z group may be the desired group -NR-RZ2 (when the latter is a tertiary amino group). 'When the group -NR-R is a group
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secondary amine, that is to say when Rz is hydrogen, the Z group is then a -NR3R group. wherein R is a protecting group, for example an acyl group, (for example acetyl): nitroso, 11-toluenesulfonyl, alkoxycarbonyl or benzyl and in this case the process of the present invention also comprises the elimination of this protecting group R3.
When the removal of the protecting group requires reduction as in the case of the nitroso or benzyl group, and the central chain contains unsaturated bonds which it is desired to retain, the methods of elimination should be avoided. reduction which could at the same time reduce these unsaturated bonds.
As the central unsaturated chains, there may be mentioned as suitable and suitable groups 2-butene, 2-but-yne, hexa-2: 4-diene, hept-3-ene and hex-3-. éne.
The invention will be described below with reference to the examples where all the temperatures are indicated in degrees Centigrade.
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El'Ui 1- .- 6.1 g of B-nitroso-B-hydroxyethylaminophenol (obtained by treating I2; -hydroxyethylaminophenol in acid solution with an equivalent of sodium nitrite at 0 and melting after crystallization) are dissolved. of ethyl acetate at 104) in a solution of potassium hydroxide (2.1 g) in water (3 cm3) and alcohol (25 cm3), 4.3 g of 1: 7-dibromoheptane and the mixture is boiled for 5 hours. After cooling the solid which separated is filtered off and washed with alcohol, stirred with water to dissolve the potassium bromide and filtered again. The product is reduced by hydrogen and Raney nickel in alcoholic solution in an autoclave heated to 60.
Filtration to separate it from the catalyst and evaporation of the solvent leave a crisp oil.
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tallized by cooling. Crystallization of propanol yields 1: '- (bis (hydrorethyl-am.inophenoxy) heptane, melting point 105-106.
The following compound is also prepared in the same way: 1: 8-b1S (I7; -hydroxyethylaminophenoxy) octane, mp 14.0-141.
EXAMPLE 2.- 9.85 g of 12; -di (hydroxyethylamine) phero1 are dissolved in a solution of potassium hydroxide (2.8 g) in water and alcohol (25 cm3), one adds 5.75 g of 1: 5-dibromopentane and the mixture is boiled for 4 hours. After cooling, the separated solid is filtered off and washed with alcohol, stirred with water to dissolve the potassium bromide and filtered again. Crystallization of methanol gives 1: 5-
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bl.s (I2; -di (hydroxyethyl) aminophenoxy) pentane, mp 112-114.
The following compounds are also prepared in the same manner: 1: 6-bis (g-di (hydroxyethyl} aminophenox3r) hexane, melting point 111-113 0 1: 7-bis (prdi (hydrozyethyl) aminophenoxy) heptane, depoint fusion 107-109.
1: 8-bis (n-di (hydroxyethyl) aninophenoxy) oatane, mp 112-114.
1: 9-b: is (I7; -di (hydroxyethyl) aminophenoxy) nonane, mp 100-102.
TEMPLE 3, -
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4.2 g of lace (hydroxyethyl) am1dophenol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (1.3 g) in water (2 cm3) and alcohol (15 cm3), 2.9 g of 1: 8-dibromo-oetane and the mixture is boiled for 5 hours. Water is added and the precipitate is extracted with chloroform. This extract is washed with a dilute solution of sodium hydroxide and with water and the solvent is removed by distillation. The remaining oil is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (22 cm3) and alcohol (22 cm3) for 3 hours, the solution is concentrated by distillation to bring it to a volume of 20 cm3 and boiled for 5 hours. again.
Most of the acid and alcohol are removed by distillation under reduced pressure and the residue is diluted with water and made basic by a
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alkali. The solid precipitated, collected and crystallized from isoropanol gives 1: 8-bis (I1; -hydroxyethylaminophenoxy) octane, identical to that of Example 1.
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v.xF.NPLE 1 ..- 8.35 g of I1; -hydroxyethylmethylaminophenol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (3.1 g) in water (3 cm3) and alcohol (30 cm3) , 5.75 g of 1: 5 -dibromopentane are added and the med-
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swaddle for 6 hours. After cooling, the separated solid part is collected, washed with water and dried.
Crystallization through
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shooting from a hydroalkocllic solution gives 1: 5-bxs (hydroxyethylm.ethylaminophenoxy) pentane, melting at 86-87.
The following compounds were also prepared in the same manner:
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1: 6-bis (L-hydroxyethylmethylaminophéhoxy) hexane melting point 117-119.
1: 7-b.s (βhydroxyethylmethylaminophenoxy) heptane9 mp- otherwise 76-77 1: 8-bls (hydroxyethylmethylaminophenoxy) octane, mp 115-117.
EXAMPLE 5. -
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9 g of Bdl (beta-hydroxypropylamlno) phenol are dissolved in a solution of 295 g of potassium hydroxide in 3 cm3 of water and 25 cm3 of alcohol, added / 9 g of.: 6-dibromohexane and boil the mixture for 6 hours. After cooling, the separated solid is collected, washed with water and crystallized from a hydroalcoholic solution to obtain
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obtain 1: 6-bis (di (beta-hydroxypropy1) aminophenoxy) hexane, mp 129.
The following compounds were also prepared in the same manner:
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I: '7-bis (,' di (bta-hydroypropy) am.nophenoxy) heptane, mp 87-89.
1: 8-biS (12; -d1 (beta-hydroxypropyl) aminophenoxy) octane, mp 118-120. x: 4 bis (di (beta-hydroxypropyl) aminophenoxy) butane, mp 138-141. x: 5-b.s (-di (bta-hydroxy-propyx) aminophenoxy) pentane, mp 96-97.
EXAMPLE 6, -
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A solution of 3.95 g of ;; - d1 (b (jta-hydro: xr-ethyl) antl.- nophenol in 20 cm3 of alcohol is treated with a solution of potassium hydroxide (1.2 g) in water (1.2 cm3), then heat for 30 minutes with 1.3 g
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(from 1: 4-dîchlorobut-2-yne. The reaction mixture is extended with water, which determines the precipitation of crystals of x: 4-bis (dâ (bta-hydroxyethyl) amlnophenoxy) but-2-yne Recrystallization from ethyl acetate yields pale yellow flakes which melt at 15, resolidate, then melt at 103-104.
Analogously obtained from the same phenol and trans-
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1: 4-dlbromobut-2-ene, 1s4-bis (di (bta-hydroxyethyl.) Am.nophenoxy) but-2-ene in white prisms melting at 117-118. Likewise, 1: 6-dlbromohexa-2: 4- diene provides x: 6-bïs (dï (beta-hydroxyêthyx) am.inophenoxy) hexa-2: / - dien in buff prisms (from methanol) , melting at 138 and 1: 7 -dibromo-hept-3-ene gives l: 7-bis (E-dl (beta-hydroxyethyl) amlnophenoxy) hep - 3-ene, an oil which could not be crystallized.
EXAMPLE 7 2.1 g of Z: 6-ditoluene-p-su.fonoxyhex-3-ene are added to a solution of ù-d1 (beta-hydroxyethyl) emInophenol (2 g) in 20 cm3 of alcohol containing dissolved sodium (0.25 g). On heating, sodium toluene-L, - sulfonate crystallizes, and after 30 minutes water is added. The crude product thus precipitated crystallizes from chloroform and forms soft prisms.
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and blanks, melting point 104 of x: 6-bis (di-beta-hydroxyethylx) aminophenoxy) hex-3-ene.
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EX, -IrIPLE 8.7- We dissolve r, 3 g of J2; -beta-hydroxyethyl-III, -nitrosoamino-phenol in 40 OM3 of alcohol and treat with potassium hydroxide (2.4 g in 2.4 cm3 of water) and 1: 4-dichlorobut-2-yne (2.6 g). After 4 minutes of heating
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fage under reflux, the reaction mixture is diluted with water to precipitate the
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ï .: l-bis (g-bQta hydroxyethyl-tjj-nitrosoamïnophéno) but-2-yne, crystallized,
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which recrystallizes methanol in light brown flakes melting at 120. The
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nitroso compound (1.5 g) is dissolved in hot alcohol (10% co and treated with a solution of 5.1 g of stannous chloride in 15 cm3 of alcohol and 5 em3
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concentrated hydrochloric acid.
After 10 minutes of boiling, the reaction mixture is poured into sodium hydroxide in aqueous solution.
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The 1: L, .- bis (bta <hydroxyethyl-aminophenoy) but-2-yne precipitates in needle
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cream-colored ones that crystallize from methanol in needles melting at
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97.
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The following compounds were also prepared by the process of the present invention:
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9. 1: 4-bis CI2; -gamma-hydroxypropylamino-phenoxy dihydrochloride)
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butane, melting point 147-148.
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10. 2: 5-bis (, gamma-hydroypropylam.Inophenoxy) pentane, dot
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of fusion 85-87.
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11. 1: 6-Bis (gamma-hydroxypropy.amino-pheno-xy) dihydrochloride, mp 179-181.
12. 1: 7 bis (gaunna-hydroxyprapylaminophenoy) heptane, full
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fusion 97.
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13. 1: 8-bis (J2; -gamma-hydroxypropylamino-phenoxy) octane dihydrochloride, melting point 145 0 14. 0 1: 7-bis (J2: -beta: range-dihydroxypropylam: tnophenoxy) heptane, depoint z1240 fusion.
15. o 1: 7-bis (ù-di (beia: gJmma-dihydroxypropyl) aminophenoxy) hep-
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tane, melting point 107-109.
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16. 1: b-bIs (g-bta hydroxypropylaminophenoxy} hetane, melting point 113.
17. 1: 7-bis (J; 1: -beta-hydroxypropylami.nophero xnheptane, dot
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fusion 64-66.
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18. T .: F3-bxs (bta hydrcgypropylaminophenoxy} octane, point of
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fusion 1100.
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19. 1: 4-bis (L> -bdta-hydroxyethylaminophenoxy) but-2-ene, dot
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fusion 156.
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20. 1: L, .- bis (bLta-hydroxyethyl.methylaminophenaxy) but-2-ene,
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melting point 109.
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21. 1: 4 bis (g-beta-hydro $ yethylmethrlaminophenoxy} but-2-yne, mp 100-101.5.
22. 1: 4-bD-s (L> -b4ta-hydroxypropylam: lnophenoxy) but-2-ene, mp 103.5-101.5.
23. 1: 6-bis (g-beta-hydroxyethylamlnophenoxy) hex-3-ene, dot
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fusion 129.
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24. 1: 5-bis (hydroethylam.nophénflxy) pentane, melting point
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114-115.
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25. 1: ô-bis {hydroxyethylamïnophênoxy} hegane, melting point
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141-143.
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26. 1: 9mbs (g-hdroxrethylam..naphenyl) nonane, melting point 101-102.
27. 'i: 2-b.s (d.-hydroxyethylam.inophenoxy) ethane, mp 113-114.
28.: 3-bis (dI-hydroxyethylamino) phenoxg) propane, melting point z.06-1080.
29. 1: 4-biS (J2; -di-hydroxyethylam: 1no) phenoxy) butane, mp 127-129.
30.1: 10-bis (Q-d * 4hydroxyfthylanino) phenoxy) decane, mp 110-111.
CLAIMS.
1.- Process for the preparation of compounds of the general formula
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and their acid addition salts in which,
R1 is an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms and carrying a hydroxyl group on at least one other carbon atom than the neighboring atom of the nitrogen atom;
R2 is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms and carrying a hydroxyl group on at least one carbon atom other than the atom. neighbor of the nitrogen atom;
W is a polymethylene chain - (CH2) n- where n is an index of 2 to 10 or a group -CH2-M-CH2 where M is an aliphatic chain of 2 to 8 carbon atoms comprising at least one double or one triple bond, two unsaturated bonds not being able to be neighbors in this chain if it comprises more than one unsaturated bond, characterized in that an alpha aliphatic compound is reacted:
omega-disubstituted of the formula XWX with a disubstituted benzene of the formula Z - # - Y where X and Y represent groups capable of reacting together to form an ether bond, and Z is the desired -NR1R2 group when the latter is a group tertiary amino or, when R2 is hydrogen, is a group -NR3R1 where R3 is a protecting group and in that this protecting group is removed.