BE497785A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 2-THIOURACIL. Certaines substances organiques contenant du soufre et de l'azote sont employées en thérapeutique pour combattre l'hyperfonctionnement de la glande thyroideo C'est notamment le cas de l'aminothiazol et du 2-thiouracilo Ce dernier, d'activité plus grande, présente toutefois une toxicité plus forte. La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés du 2-thiouracil de toxicité réduite, correspondant à la formule générale EMI1.1 dans laquelle R' représente un atome H ou un groupe méthyle et R un groupe para- au méta-méthylbenzyliqueo Les dérivés méthylbenzyliques du 2-thiouracil se distinguent des dérivés connus, notamment du dérivé benzylique, par une activité supérieure et par une toxicité fortement réduite et, partant, d'un index thérapeutique plus élevéo @ En comparant l'activité antithyroidienne de quelques dérivés du 2-thiouracil connus, telle que publiée par ANDERSON, HALVERSTADT et MILLER (Jo Am.chem.Soc. 67, (1945), 2198) et MILLER, DESSERT et ANDERSON (1.c.70, (1948), 501) EMI1.2 <tb> produit <SEP> activité <tb> 2-thiouracil <SEP> 1 <tb> <tb> 6-phényl-(2-thiouracil) <SEP> 1 <tb> <tb> <tb> 6-p-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> <tb> <tb> 6-m-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0,03 <tb> <tb> 6-benzyl-(2-thiouracil) <SEP> 10 <tb> <Desc/Clms Page number 2> rien ne laisse prévoir le fait que les dérivés para-, et métaméthylbenzyli= ques puissent montrer une activité supérieure à celle du dérivé benyliqueo Cette augmentation de-1'activité est surprenante et aussi la diminution de la toxicité n'est pas prévisibleo Le procédé de préparation des isomères du méthyl-benzyl-(2-thiou- racil) comprend deux phases, la préparation d'un ester bêta-cétonique du ty- EMI2.1 pe Rac0< CH2COOC2H5 et la condensation de cet ester avec la thiourée ou la N méthylthiouréeo Les esters bêta cétoniques peuvent s'obtenir par exemple par la EMI2.2 méthode décrite par RIEGEL et LILIENFELD (Jo AmachemoSoco67, (1945), 1273-75) suivant le schéma CH2(COOC2H5)2 + Mg + C2H50H----?C2H5Mg CE (COOC2H5)2 #. RoCOoCH(COOC2H5)2 ----4 ¯¯¯acide bêtanaphtalènesu1furique RoCO.CHZCOOCHS ---'ilLÎ'3'i'h+'lt""'l"Fl'/2> R.CO .CHCOCC ou par la méthode'de CLAISEN (Liebakmo29, (1896) ,67) . La condensation de l'ester bêta-cétonique avec la thiourée ou la N-méthylthiourée a lieu en présence d'éthylate de sodium suivant le schéma: EMI2.3 Exemple 1. - Obtention du p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle EMI2.4 p-OH3. C6H4oCH2aC0eCH2C00C2H5a Pour effectuer la synthèse de ce produit suivant la méthode de RIEGEL et LILIENFELD (1.c.), il est nécessaire de posséder du chlorure de EMI2.5 p-méthylphénylacétyle p-CH3oC6H4oCH2COOlo Ce dernier a été obtenu à partir de l'acide correspondant traité par le chlorure de thionyle suivant un pro- cédé connu. Il bout à 115-118 C sous 18 mm Hg. Le rendement est de 80%. Pour obtenir le p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle, dissoudre 6,1 g de magnésium (0,25 M) dans 6 cm3 d'alcool absoluo Amorcer la réaction par addition de quelques gouttes de CCl4, d'un peu de malonate de diéthyle dissous dans de l'alcool et en chauffant; la réaction commence vers 60 C. Ajouter ensuite lentement le restant du malonate de diéthyle jusqu'à con- currence de 40 go Après addition de 70 cm3 d'éther et ébullition pendant 6 heures, le magnésium a complètement disparu. Eliminer l'éther et l'alcool par distillation en présence d'une certaine quantité de benzène. Le résidu est traité par une solution éthérée de 39 g de chlo- EMI2.6 rure de p-méthylphénylacétyle et chauffé à reflux pendant 1/2 heureo Le complexe magnésien est décomposé par de l'acide sulfurique diluéo La solution éthérée est ensuite lavée à l'acide sulfurique dilué, puis à l'eau et séchée sur du sulfaté de soude. Apres distillation de l'éther, on ajoute au résidu 6 g d'acide bêtanaphtalènesulfonique et on chauffe lentement, en agitant, jusqu'à 200 Co <Desc/Clms Page number 3> Apres refroidissement, on extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse de C03Na2, puis l'eau. On sèche l'extrait et on distille l'éthero Le résidu est rectifié au vide. Le produit passe à 147-150 C sous 3 mm Hg. Exemple 2. - Obtention du m-méthylphénylacétylacétate d'éthyleo D'une façon semblable à l'exemple 1, et en mettant en oeuvre le EMI3.1 chlorure de m-méthylphénylacétyle (P oE a.15120 C/1S mm Hg), on obtient le m-méthylphénylacétylacëtate d'éthyle, P.B.147-1520C/3 mm Hg. Exemple 3. - Obtention du 6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil). Dissoudre 2,3 g Na (0,1 M) dans 40 cm3 d'alcool absolu. Ajouter llg (0,05 M) de p-méthylphénylacétylâcétate d'éthyle et 5,7 g (0,075 M) de thiourée. Chauffer à reflux en agitant pendant 5 heures. Evaporer l'alcool et dissoudre le résidu dans un peu d'eau. Fil- trer et acidifier le filtrat par l'acide chlorhydrique. Le produit brut, sé- paré avec un rendement de 85 %, est recristallisé dans l'acide acétique di- lué. Son P.F. est 228-229 C. % N anal. = 12,01 % N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S cale. = 13,80 Exemple 4.- Obtention du 6-(m-métbylbenzyl)-(2-thiouracil). D'une façon semblable à l'exemple 3 et mettant en oeuvre le m- méthylphénylacétylacétate d'éthyle, on obtient le 6-(m-méthylbenzyl)-(2- thiouracil) de P.F.231 C. % N analo = 12,24 % N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S calco = 13,80 Exemple 5. - Obtention du N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil). D'une façon semblable à l'exemple 3, mais en utilisant la N- méthylthiourée, on obtient lé N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil) de P.F.174-176 C. % N anal. = 11,55 % N calco = 11,38 % S anal. = 13,34 % S analo = 13,00 EMI3.2 Exemple 6. - Obtention du N-mêthyl-6-(m-mêthylbenzyl)-(2-thiouracil) D'une façon semblable à l'exemple 5, mais en mettant en oeuvre le m-méthylphénylacétylacétate d'éthyle, on obtient le N-méthyl-6-(m-méthylbenzyl)-(2-thiouracil) de P.F.167 C. % N anal. = 11,60 % N cale. = 11,38 % S anal. = 13,21 % S cale. = 13,00 EMI3.3 Activité-biologigue des 6-(méthvlbenzvl)-2-(thiouracils) EMI3.4 <tb> NOM <SEP> Dose <SEP> max. <SEP> tolérée <SEP> Activité <SEP> Index <tb> <tb> <tb> <tb> per <SEP> os <SEP> ; <SEP> g/kg <SEP> souris <SEP> thérap. <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 2-thiouracil <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 6-(p-méthylbenzyl)- <tb> <tb> <tb> <tb> (2-thiouracil) <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 28 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 6-(m-méthylbenzyl)- <tb> <tb> <tb> <tb> (2-thiouracil) <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> 40 <tb>
Claims (1)
- Résume-Revendications @ 1 Procédé de préparation de dérivés du 2-thiouracil, caractéri- sé en ce que l'on forme d'abord un ester bêta-cétonique du type R.CO.CH2 COOC2H5 dans lequel R désigne un groupe para- ou méta-méthylbenzylique et en ce que cet ester est mis en réaction avec la thiourée ou la N-méthyl- thiourée 2 Procédé de préparation selon 1 du 6-(p-méthylbenzyl)-(2-thi- EMI4.1 ouracil) et du 6-(m-méthylbenzyl)-(2-thiouracil)o 3 p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle et m-méthylphénylacétyla- cétate d'éthyle en tant qu'esters bêta-cétoniques nouveaux.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0354179A1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Thiouracils comme stabilisants pour des polymères contenant du chlore |
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EP0354179A1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Thiouracils comme stabilisants pour des polymères contenant du chlore |
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