CH618696A5 - Process for the preparation of phenoxyacetic acid derivatives - Google Patents

Abstract

The compounds correspond to the general formula: <IMAGE> in which A represents oxygen or sulphur, X1 and X2 represent hydrogen, a methyl or a halogen but not two halogens ortho with respect to each other, and Z1/Z2 represent oxygen,, H/OH or NOH. They are prepared by reaction of a 2-furyl or 2-thienyl 4-hydroxyphenyl ketone in alkaline medium with a 2-haloacetic acid or an alkyl ester of this acid and, in the latter case, saponification of the ester thus formed. Before saponification, the ketone functional group can be reduced to the hydroxyl group with aluminium isopropoxide; a corresponding reduction can be carried out on the acids themselves (I), for example using sodium borohydride. It is also possible to convert the ketone functional group to an oxime, by reaction with hydroxylamine. The compounds I and their salts have specific uricosuric properties and can be used especially in the treatment of gout.

Description

La présente invention concerne des procédés de préparation d'acides céto-4 phénoxyacétiques, de leurs dérivés réduits et de leurs oximes. The present invention relates to processes for the preparation of 4-keto-phenoxyacetic acids, their reduced derivatives and their oximes.

Ces composés répondent à la formule générale suivante: These compounds correspond to the following general formula:

och2-cooh och2-cooh

(I) (I)

3 3

618 696 618,696

dans laquelle A représente O ou S, in which A represents O or S,

Zi et Z2 représentent soit l'un H et l'autre OH, soit considérés ensemble l'atome d'oxygène ou le groupement NOH, et Xi et X2 identiques ou différents représentent chacun H, un groupement méthyle ou un atome d'halogène à condition que le noyau benzénique ne soit jamais substitué par 2 halogènes en ortho, l'un par rapport à l'autre. Zi and Z2 represent either one H and the other OH, or considered together the oxygen atom or the NOH group, and Xi and X2 which are identical or different each represent H, a methyl group or a halogen atom with provided that the benzene nucleus is never substituted by 2 halogens in ortho, one compared to the other.

Certains composés dihalogénés de ce type ont été décrits dans le brevet suisse No 530 976; ce sont des agents uricosuri-ques, mais surtout de puissants agents diurétiques. Or, dans le traitement de certaines maladies, dont la goutte, il est nécessaire d'administrer des médicaments exclusivement uricosuri-ques, un effet diurétique associé étant au contraire gênant. En outre, il est connu que de nombreux diurétiques couramment utilisés ont un effet hyperuricémiant, ce qui impose l'administration simultanée d'uricosuriques dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires et les composés de formule I présentent un intérêt certain dans ce domaine thérapeutique. Certain dihalogenated compounds of this type have been described in Swiss Patent No. 530,976; they are uricosuric agents, but above all powerful diuretic agents. However, in the treatment of certain diseases, including gout, it is necessary to administer exclusively uricosuric drugs, an associated diuretic effect being on the contrary troublesome. In addition, it is known that many commonly used diuretics have a hyperuricemic effect, which requires the simultaneous administration of uricosurics in the treatment of certain cardiovascular diseases and the compounds of formula I are of definite interest in this therapeutic field.

Les acides cétoniques de fomrule I sont préparés par condensation en milieu alcalin d'un phénol de formule: The ketonic acids of formula I are prepared by condensation in an alkaline medium of a phenol of formula:

x2 x2

dans laquelle A, Xi et X2 ont les mêmes significations que ci-dessus, in which A, Xi and X2 have the same meanings as above,

avec un composé de formule XCH2COOR (III), dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. On saponifie le composé ainsi obtenu lorsqu'il s'agit d'un ester (R = alkyle) et, le cas échéant, on effectue une réduction chimique de la fonction cétone afin d'obtenir l'alcool correspondant, ou on fait réagir de l'hydroxylamine pour obtenir l'oxime. with a compound of formula XCH2COOR (III), in which X represents a halogen atom and R represents a hydrogen atom or an alkyl group. The compound thus obtained is saponified in the case of an ester (R = alkyl) and, where appropriate, a chemical reduction of the ketone function is carried out in order to obtain the corresponding alcohol, or the reaction is carried out with hydroxylamine to obtain oxime.

Les alcools de formule I (Zi = H et Z2 = OH) sont préparés, selon l'invention, par réduction chimique des cétones de formule I sous forme de leurs sels alcalins par exemple en solution alcoolique par action du borohydrure de sodium, ou encore sous forme de leurs esters en solution dans l'isopro-panol par l'isopropylate d'aluminium. La réduction fournit les deux isomères optiques en quantités égales. The alcohols of formula I (Zi = H and Z2 = OH) are prepared, according to the invention, by chemical reduction of the ketones of formula I in the form of their alkaline salts, for example in alcoholic solution by the action of sodium borohydride, or alternatively in the form of their esters in solution in isopro-panol with aluminum isopropylate. The reduction provides the two optical isomers in equal amounts.

Les oximes de formule I (ZjZ2 = NOH) sont préparées de façon avantageuse par action du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les cétones en solution dans la pyridine. Elles sont obtenues en général sous forme d'un mélange de leurs deux stéréo-isomères. Les proportions relatives de ces deux isomères du groupement carbimino peuvent être déterminées, par exemple, sur les spectres de résonnance magnétique nucléaire. The oximes of formula I (ZjZ2 = NOH) are advantageously prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on the ketones in solution in pyridine. They are generally obtained in the form of a mixture of their two stereoisomers. The relative proportions of these two isomers of the carbimino group can be determined, for example, on the nuclear magnetic resonance spectra.

Les sels des acides de formule I sont préparés par action sur l'acide en solution, par exemple dans un alcool, ou une cétone, d'un hydroxyle alcalin ou d'une amine pharmaceutiquement acceptable. The salts of the acids of formula I are prepared by action on the acid in solution, for example in an alcohol, or a ketone, of an alkaline hydroxyl or of a pharmaceutically acceptable amine.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les composés mentionnés ont fait l'objet d'une étude analytique (analyse élémentaire, dosages potentiographiques, spectres I.R. et R.M.N.) et ils sont caractérisés par leurs points de fusion, déterminés sur banc Köfler. The following examples illustrate the invention. The mentioned compounds were the subject of an analytical study (elementary analysis, potentiographic assays, I.R. and R.M.N. spectra) and they are characterized by their melting points, determined on a Köfler bench.

Exemple 1 Example 1

Acide diméthyl-2,6(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique A) (Thiényl-2) (diméthyl-3,5 méthoxy-4 phényl)cétone 2,6-dimethyl (2-thoyl) -4 phenoxyacetic acid A) (2-thienyl) (3,5-dimethyl-4-methoxy phenyl) ketone

Dans une solution de 60 g de diméthyl-2,6 anisole et 62,7 g de chlorure de l'acide thiophène-2 carboxylique dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre, on introduit, en 30 minutes, 58,5 g de chlorure d'aluminium en maintenant la température vers 10°C. Le milieu réactionnel est porté ensuite 2 h 30 à la température de reflux du solvant, puis versé sur 1 kg de glace pilée et 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène et lave les phases organiques avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau. Après dessiccation et évaporation du solvant, on isole 110 g d'huile qui est distillée sous pression réduite pour donner 89 g de cétone E14 mm = 225°C. In a solution of 60 g of 2,6-dimethyl anisole and 62.7 g of 2-thiophene carboxylic acid chloride in 250 ml of anhydrous methylene chloride, 58.5 g of chloride are introduced in 30 minutes maintaining the temperature around 10 ° C. The reaction medium is then brought 2 h 30 to the reflux temperature of the solvent, then poured onto 1 kg of crushed ice and 150 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted with methylene chloride and the organic phases are washed with an aqueous solution of sodium hydroxide, then with water. After drying and evaporation of the solvent, 110 g of oil are isolated, which is distilled under reduced pressure to give 89 g of ketone E14 mm = 225 ° C.

B) (Thiényl-2) (diméthyl-3,5 hydroxy-4 phényl) cétone On porte 6 heures à 180°C un mélange de 20 g de la cétone obtenue selon (A) et 46 g de chlorhydrate de pyridine, puis verse sur eau glacée. On extrait alors le mélange dans l'éther éthylique, puis dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Après acidification de cette solution, le phénol est extrait dans l'éther éthylique, le solvant évaporé et l'huile résiduelle distillée pour donner 17 g de phénol pur. Eo.is mm = 185°C - F = 50°C. B) (2-Thienyl) (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) ketone A mixture of 20 g of the ketone obtained according to (A) and 46 g of pyridine hydrochloride is brought to 180 ° C. for 6 hours, then poured on ice water. The mixture is then extracted into ethyl ether and then into an aqueous solution of sodium hydroxide. After acidification of this solution, the phenol is extracted into ethyl ether, the solvent evaporated and the residual oil distilled to give 17 g of pure phenol. Eo.is mm = 185 ° C - F = 50 ° C.

C) Diméthyl-2,6(thiényl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On maintient 3 heures à 60°C une solution, dans 150 ml de diméthylformamide de 10 g du phénol obtenu suivant (B), 3 g d'hydroxyde de potassium et 9 g de bromoacétate d'éthyle. On filtre, évapore le solvant, dissout le résidu par exemple dans l'éther éthylique, dont on extrait les impuretés dans une solution aqueuse basique. Après concentration du solvant, on obtient 11,2 g d'ester qui fond à 89°C. C) 2,6-Dimethyl (2-thienyl) -4 ethyl phenoxyacetate A solution is kept at 60 ° C. for 3 hours in 150 ml of dimethylformamide of 10 g of the phenol obtained according to (B), 3 g of hydroxide potassium and 9 g ethyl bromoacetate. Filtered, the solvent evaporated, the residue dissolved for example in ethyl ether, from which the impurities are extracted in a basic aqueous solution. After concentration of the solvent, 11.2 g of ester are obtained, which melts at 89 ° C.

D) Acide diméthyl-2,6(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique 11 g de l'ester obtenu suivant (C) sont dissous dans 150 ml d'éthanol aqueux (50/50) contenant 2,7 g d'hydroxyde de sodium; la solution est maintenue 3 heures à 95°C, l'éthanol évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse acidifiée; 9,4 g d'acide précipitent - F = 115°C. D) 2,6-Dimethyl (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid 11 g of the ester obtained according to (C) are dissolved in 150 ml of aqueous ethanol (50/50) containing 2.7 g of hydroxide sodium; the solution is kept for 3 hours at 95 ° C., the ethanol evaporated under reduced pressure and the aqueous phase acidified; 9.4 g of acid precipitate - F = 115 ° C.

Exemple 2 Example 2

Acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique 2,3-dimethyl (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid

A) (Thiényl-2) (diméthyl-2,3 méthoxy-4 phényl)cétone Ce composé est préparé avec 86% de rendement en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (A) au chlorure d'acide thiophène-2 carboxylique et au diméthyl-2,3 anisole. A) (2-Thienyl) (2,3-dimethyl-4-methoxyphenyl) ketone This compound is prepared with 86% yield by applying the procedure described in Example 1 (A) with 2-thiophene acid chloride carboxylic acid and 2,3 dimethyl anisole.

B) (Thiényl-2) (diméthyl-2,3 hydroxy-4 phényl)cétone On dissout 123 g de l'éther précédent dans 1300 ml de benzène et introduit, dans le milieu en 1 h 30,133 g de chlorure d'aluminium; le mélange est alors maintenu 5 heures à sa température de reflux puis versé sur glace/acide chlorhydrique. Le phénol est extrait dans l'éther et purifié par dissolution dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium d'où il précipite par acidification. On obtient alors 67 g du produit fondant à 144°C. B) (2-Thienyl) (2,3-dimethyl-4-hydroxyphenyl) ketone 123 g of the above ether are dissolved in 1300 ml of benzene and introduced into the medium in 1 hour 30 minutes, 133 g of aluminum chloride; the mixture is then kept for 5 hours at its reflux temperature and then poured onto ice / hydrochloric acid. The phenol is extracted into ether and purified by dissolution in an aqueous solution of sodium hydroxide from which it precipitates by acidification. 67 g of the product melting at 144 ° C. are then obtained.

C) Diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle Dans une solution d'éthylate de sodium, préparée par action de 2,3 g de sodium sur 200 ml d'éthanol, on introduit 23,2 g de phénol, 14,9 g d'iodure de sodium et 13,5 g de chloracétate d'éthyle. On porte à la température de reflux 8 heures, filtre la solution chaude et évapore le solvant, le phénol n'ayant par réagi est éliminé du résidu par extraction dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium; on isole ainsi, après séchage, 22,15 g d'ester pur, sous forme d'huile. C) 2,3-Dimethyl (2-thenoyl) -4 ethyl phenoxyacetate 23.2 g are introduced into a solution of sodium ethylate, prepared by the action of 2.3 g of sodium on 200 ml of ethanol of phenol, 14.9 g of sodium iodide and 13.5 g of ethyl chloroacetate. Bring to reflux temperature 8 hours, filter the hot solution and evaporate the solvent, the unreacted phenol is removed from the residue by extraction in an aqueous solution of sodium hydroxide; 22.15 g of pure ester are thus isolated, after drying, in the form of an oil.

D) Acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Ce composé est obtenu par hydrolyse de son ester éthylique s D) 2,3-dimethyl (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid This compound is obtained by hydrolysis of its ethyl ester s

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

618 696 618,696

4 4

dans l'éthanol aqueux, en présence d'hydroxyde de potassium.-Après recristallisation dans le benzène ou le dichloroéthane-1,2, l'acide pur fond à 134°C. in aqueous ethanol, in the presence of potassium hydroxide. - After recrystallization from benzene or 1,2-dichloroethane, the pure acid melts at 134 ° C.

Exemple 3 Acide diméthyl-2,3 (thiényl-2)-hydroxy-méthyl-4 phénoxyacétique On verse, dans 5 ml d'une solution 0,2N d'hydroxyde de sodium contenant 0,8 g de borohydrure de sodium, une solution de 8,15 g d'acide diméthyl-2,3(thénoyl-2)-4 phénoxyacétique et 2,1 g d'hydroxyde de sodium dans 75 ml d'eau. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, la solution est acidifiée par addition d'acide acétique, puis d'acide chlorhydrique. Le précipité est isolé, puis recristallisé dans un mélange acétone/eau (50/50). On obtient ainsi 7 g d'acide qui fond à 154°C. EXAMPLE 3 2,3-Dimethyl-2-thienyl-4-hydroxy-methyl-4-phenoxyacetic acid A solution is poured into 5 ml of a 0.2N solution of sodium hydroxide containing 0.8 g of sodium borohydride 8.15 g of 2,3-dimethyl (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid and 2.1 g of sodium hydroxide in 75 ml of water. After 12 hours of stirring at room temperature, the solution is acidified by addition of acetic acid, then hydrochloric acid. The precipitate is isolated, then recrystallized from an acetone / water mixture (50/50). 7 g of acid are thus obtained which melts at 154 ° C.

Exemple 4 Example 4

Acide dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétique A) (Furyl-2) (dibromo-3,5 hydroxy-4 phényl)cétone On introduit, dans une solution de 28 g d'acétate de sodium et 60 ml de méthanol, 19 g de (furyl-2) (hydroxy-4 phenyl)cé-tone (F = 164°C) préparée suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (A) et (B), puis goutte à goutte, 11 ml de brome dissous dans 14 ml d'acide acétique; après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange dans 3 volumes d'eau et isole le précipité apparu. Après recristallisation dans le dichloroéthane, on obtient 22 g de phénol dibromé fondant à 164°C. Dibromo-2,6 (furoyl-2) -4 phenoxyacetic acid A) (Furyl-2) (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl) ketone Is introduced into a solution of 28 g of sodium acetate and 60 ml methanol, 19 g of (furyl-2) (4-hydroxyphenyl) ketone (F = 164 ° C) prepared according to the procedure described in Example 1 (A) and (B), then drop by drop , 11 ml of bromine dissolved in 14 ml of acetic acid; after 2 hours of stirring at room temperature, the mixture is poured into 3 volumes of water and the precipitate which has appeared is isolated. After recrystallization from dichloroethane, 22 g of dibrominated phenol, melting at 164 ° C., are obtained.

B) Dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On maintient au reflux 6 heures, 300 ml de méthyl-éthyl- B) 2,6-Dibromo (2-furoyl) -4 ethyl phenoxyacetate 300 ml of methyl ethyl-

cétone contenant 21 g du phénol précédemment obtenu, 15 g de carbonate de potassium et 18 g de bromoacétate d'éthyle. Après filtration chaude, on évapore le solvant et recristallise le solide dans l'éthanol. On obtient ainsi 21 g d'ester qui fond à 114°C. ketone containing 21 g of the phenol previously obtained, 15 g of potassium carbonate and 18 g of ethyl bromoacetate. After hot filtration, the solvent is evaporated and the solid is recrystallized from ethanol. 21 g of ester are thus obtained, which melts at 114 ° C.

C) Acide dibromo-2,6(furoyl-2)-4 phénoxyacétique Ce composé est obtenu par hydrolyse de son ester dans l'éthanol aqueux (50/50) en présence de carbonate de potassium avec 90% de rendement. Il fond à 167°C. C) Dibromo-2,6 (furoyl-2) -4 phenoxyacetic acid This compound is obtained by hydrolysis of its ester in aqueous ethanol (50/50) in the presence of potassium carbonate with 90% yield. It melts at 167 ° C.

Exemple 5 Acide dibromo-2,6 (furyl-2)-hydroxy-méthyl-4 phénoxy-acétique EXAMPLE 5 2,6-Dibromo-2-furyl-4-hydroxy-methyl-4-phenoxy-acetic acid

A) Dibromo-2,6 (furyl-2-hydroxyméthyl- A) Dibromo-2,6 (furyl-2-hydroxymethyl-

4 phénoxyacétate d'isopropyle On dissout 10 g de dibromo-2,6 (furoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle et 9,8 g d'isopropylate d'aluminium dans 300 ml d'isopropanol et porte le mélange 20 heures à 82°C en distillant l'acétone au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant et verse dans l'eau glacée. Le précipité formé est éliminé, et on extrait dans l'éther éthylique le produit final. Après dessiccation, le solvant est éliminé et le précipité apparu recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,5 g d'ester qui fond à 119°C. 4 isopropyl phenoxyacetate 10 g of 2,6-dibromo (2-furoyl) -4 ethyl phenoxyacetate and 9.8 g of aluminum isopropylate are dissolved in 300 ml of isopropanol and the mixture is heated for 20 hours. 82 ° C by distilling acetone as it is formed. The solvent is then evaporated and poured into ice water. The precipitate formed is removed, and the final product is extracted into ethyl ether. After drying, the solvent is removed and the precipitate appeared recrystallized from isopropyl ether. 5.5 g of ester are thus obtained, which melts at 119 ° C.

B) Acide dibromo-2,6 (furyl-2)-hydroxy- B) Dibromo-2,6 (furyl-2) -hydroxy- acid

méthyl-4 phénoxyacétique Cet acide est obtenu par hydrolyse de l'ester isopropylique, par le carbonate de potassium dans l'éthanol aqueux. H fond à 136°C. 4-methylphenoxyacetic acid This acid is obtained by hydrolysis of the isopropyl ester with potassium carbonate in aqueous ethanol. H bottom at 136 ° C.

Exemple 6 Acide diméthyl-2,6 (thiényl-2)-hydroxy-iminométhyl-4 phénoxyacétique On dissout 4 g d'acide diméthyl-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique et 4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 ml de pyridine et porte 3 heures au reflux. On verse alors le mélange dans une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et extrait l'oxime dans l'éther éthylique. Le solide restant, après évaporation du solvant, est un mélange des 2 isomères de l'oxime qui fond à 152°C. Example 6 2,6-Dimethyl (2-thienyl) -hydroxy-iminomethyl-4 phenoxyacetic acid 4 g of 2,6-dimethyl (2-thoyl-2) phenoxyacetic acid and 4 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 30 g. ml of pyridine and brought to reflux for 3 hours. The mixture is then poured into an aqueous solution N of hydrochloric acid and the oxime is extracted into ethyl ether. The solid remaining, after evaporation of the solvent, is a mixture of the 2 isomers of the oxime which melts at 152 ° C.

Exemple 7 Example 7

Acide diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique 2,6-Diiodo acid (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid

A) (Diiodo-3,5 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone et (iodo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone. Dans une solution de 50 g d'(hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone, dans 400 ml de solution aqueuse à 3 % d'hydroxyde de sodium, on introduit lentement 76,2 g d'iode et 104 g d'iodure de potassium en solution dans 400 ml d'eau. Après 12 heures d'agitation, on élimine le précipité, puis on introduit une solution aqueuse à 5% de bisulfite de sodium jusqu'à pH acide. Le précipité apparu est isolé. Il contient les phénols mono et diiodés qui sont séparés grâce à leurs différences de solubilité dans le chloroforme. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 14 g de (diiodo-3,5 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone qui fond à 158°C et 40,2 g de (iodo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2)cétone: F == 190 °C [recristallisation dans dioxane aqueux (50/50)]. A) (3,5-Diiodo-4-hydroxyphenyl) (2-thienyl) ketone and (3-iodo-4-hydroxyphenyl) (2-thienyl) ketone. 76.2 g of iodine and 104 g are slowly introduced into a solution of 50 g of (4-hydroxyphenyl) (2-thienyl) ketone, in 400 ml of 3% aqueous sodium hydroxide solution 'potassium iodide in solution in 400 ml of water. After 12 hours of stirring, the precipitate is removed, then a 5% aqueous solution of sodium bisulfite is introduced until acid pH. The precipitate which appears is isolated. It contains mono and diiodinated phenols which are separated thanks to their differences in solubility in chloroform. There is thus obtained, after recrystallization from ethanol, 14 g of (3,5-diiodo-4-hydroxy-phenyl) (2-thienyl) ketone which melts at 158 ° C. and 40.2 g of (3-hydroxy-4-iodo) phenyl) (2-thienyl) ketone: F == 190 ° C [recrystallization from aqueous dioxane (50/50)].

B) Diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle On prépare le sel de sodium de 13,65 g de phénol par action de 2 g de méthylate de sodium dans le méthanol; la solution ,est versée dans 100 ml de diméthylformamide, le méthanol éliminé et 6,2 g de bromoacétate d'éthyle sont introduits. Après 12 heures à température ambiante, on introduit, dans le milieu, 3 volumes d'eau et extrait dans l'éther éthylique. La phase éthérée lavée par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis à l'eau, est ensuite séchée et le solvant éliminé. L'ester est recristallisé dans l'éthanol aqueux à 95%. B) Diiodo-2,6 (thénoyl-2) -4 ethyl phenoxyacetate The sodium salt of 13.65 g of phenol is prepared by the action of 2 g of sodium methylate in methanol; the solution is poured into 100 ml of dimethylformamide, the methanol eliminated and 6.2 g of ethyl bromoacetate are introduced. After 12 hours at room temperature, 3 volumes of water are introduced into the medium and extracted into ethyl ether. The ethereal phase, washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and then with water, is then dried and the solvent removed. The ester is recrystallized from 95% aqueous ethanol.

On en obtient 9 g qui fondent à 93 ° C. We obtain 9 g which melts at 93 ° C.

C) Acide diiodo-2,6 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Préparé à partir de son ester avec 90% de rendement par hydrolyse dans l'éthanol aqueux, en présence de K2CO3, Il fond à 160°C. C) 2,6-Diiodo acid (2-thenoyl) -4 phenoxyacetic acid Prepared from its ester with 90% yield by hydrolysis in aqueous ethanol, in the presence of K2CO3, It melts at 160 ° C.

Exemple 8 Example 8

Acide iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Iodo-2 (thenoyl-2) -4 phenoxyacetic acid

A) Iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle A) Iodo-2 (thénoyl-2) -4 ethyl phenoxyacetate

Ce composé est préparé en appliquant le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 (B). Il fond à 123°C après recristallisation dans l'éthanol. This compound is prepared by applying the procedure described in Example 7 (B). It melts at 123 ° C. after recrystallization from ethanol.

B) Acide iodo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique Préparé par hydrolyse se son ester éthylique avec 97 % de rendement, il fond à 164°C. B) Iodo-2 (2-thenoyl-2) -4-phenoxyacetic acid Prepared by hydrolysis with its ethyl ester with 97% yield, it melts at 164 ° C.

Exemple 9 Example 9

Acide bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique 2-bromo-2-thenoyl-4 phenoxyacetic acid

A) Bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétate d'éthyle Cet ester est préparé avec 95 % de rendement par action, A) Bromo-2 (2-thenoyl) -4 ethyl phenoxyacetate This ester is prepared with 95% yield per action,

par exemple, du bromoacétate d'éthyle sur la (bromo-3 hydroxy-4 phényl) (thiényl-2) cétone. C'est une huile. for example, ethyl bromoacetate on (3-bromo-4-hydroxyphenyl) (2-thienyl) ketone. It is an oil.

B) Acide bromo-2 (thénoyl-2)-4 phénoxyacétique B) Bromo-2 (thenoyl-2) -4 phenoxyacetic acid

Cet acide est obtenu par hydrolyse en milieu basique de son ester éthylique. Il fond à 180°C. This acid is obtained by hydrolysis in basic medium of its ethyl ester. It melts at 180 ° C.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Tableau I Table I

Exemple Formule développée Example Structural formula

F (°C) F (° C)

OU OR

s H s H

o o

-ch2-cooh -ch2-cooh

115 115

ch- ch-

-ch -cooh 2 -ch -cooh 2

134 134

ch3 ch3 ch3 ch3

lMl_è_>C_0-CH2-COOH lMl_è_> C_0-CH2-COOH

oh Oh

154 154

U>- U> -

« "

-ch2-cooh 167 -ch2-cooh 167

P- P-

Ì Ì

! !

oh o-ch2-cooh oh o-ch2-cooh

136 136

0-ch2-c00h 152 0-ch2-c00h 152

0-ch2-c00h 160 0-ch2-c00h 160

6 6

Tableau I (suite) Table I (continued)

Exemple Formule développée Example Structural formula

F(°C) F (° C)

-CH2-COOH 164 -CH2-COOH 164

i I i i

Br Br

V \ o-ch2-cooh V \ o-ch2-cooh

180 180

10 10

CI THIS

120 120

11 11

12 12

"S" I "IF

noh noh

-ch2-cooh 144 -ch2-cooh 144

13 13

Br Br

0-ch2-c00h 180 0-ch2-c00h 180

14 14

Br noh Br noh

Br Br

-ch2-cooh 190 -ch2-cooh 190

15 15

il I he I

C VS

NOH NOH

0-ch2-c00h 0-ch2-c00h

16 16

/ — 0-CH2-C00H 164 / - 0-CH2-C00H 164

NOH NOH

7 7

Tableau I (suite) Table I (continued)

618 696 618,696

Exemple Formule développée Example Structural formula

F (°C) F (° C)

17 17

o-ch2-cooh 193 o-ch2-cooh 193

18 18

NOH NOH

19 19

H H

& O-CH -COOH Sei de Na 192 & O-CH -COOH Sei de Na 192

2 (1/2 C2H5OH) 2 (1/2 C2H5OH)

20 20

-CH2-COOH 100 -CH2-COOH 100

21 21

-CH2-COOH -CH2-COOH

166 166

22 22

207 207

23 23

0-CH2-C00H 0-CH2-C00H

110 110

Les composés préparés selon l'invention ont été soumis à différents essais pharmacologiques qui ont révélé, en particulier, leur intérêt dans le domaine des agents uricosuriques; les résultats suivants illustrent cette propriété. The compounds prepared according to the invention were subjected to various pharmacological tests which revealed, in particular, their interest in the field of uricosuric agents; the following results illustrate this property.

L'activité uricosurique a été etudiée sur des lots de 5 rats, pesant 250 à 280 g; les produits de formule I ont été administrés, aux animaux, par voie orale, les doses allant de 5 à 200 mg/kg. Une heure après cette administration, après anes- The uricosuric activity was studied on batches of 5 rats, weighing 250 to 280 g; the products of formula I were administered, to animals, orally, doses ranging from 5 to 200 mg / kg. One hour after this administration, after anes-

thésie à l'éther, les animaux reçoivent une injection intraveineuse de 1 cm3 de solution aqueuse à 1 % de rouge phénol. Les prélèvements du sang sont effectués 15,30,45 et 60 minutes après cette injection, et la quantité de rouge phénol sanguin est 6s mesurée. Cette méthode est décrite par H.C. Scarborough et G.R. Me Kinney dans (J. Med. Pharm. Chem. 5 175 [1962]) et E. Kreppel dans (Med. Exptl. 1 285 [1959].) thesis with ether, the animals receive an intravenous injection of 1 cm 3 of 1% aqueous solution of phenol red. The blood samples are taken 15,30,45 and 60 minutes after this injection, and the amount of phenol red in the blood is measured 6s. This method is described by H.C. Scarborough and G.R. Me Kinney in (J. Med. Pharm. Chem. 5 175 [1962]) and E. Kreppel in (Med. Exptl. 1 285 [1959].)

Tous les composés de formule i diminuent la vitesse d'élimi All the compounds of formula i decrease the elimination speed

618 696 618,696

8 8

nation du rouge phénol chez le rat, aux doses citées, et peuvent donc être considérés comme des agents spécifiquement urico-suriques. Dans le tableau II suivant sont reportés les résultats obtenus lors de l'administration d'un certain nombre d'entre eux, ainsi que de la benziodarone, uricosurique couramment utilisé en thérapeutique humaine. nation of phenol red in rats, at the doses mentioned, and can therefore be considered as specifically uricosuric agents. In Table II below are reported the results obtained during the administration of a number of them, as well as benziodarone, uricosuric commonly used in human therapy.

Comme, en outre, la dose léthale 50 de tous les composés de formule I, déterminée par la méthode de C.I. Bliss (Quart. As, moreover, the lethal dose 50 of all the compounds of formula I, determined by the method of C.I. Bliss (Quart.

J. Pharm. Pharmacol. 2 192-216 [1938]) est, par voie orale, supérieure à 1000 mg/kg; on constate que l'indice thérapeutique des composés de formule I et de leurs sels permet d'envisager leur utilisation en thérapeutique humaine, à des doses s journalières allant de 10 mg à 1 g; les composés pourront être administrés par voie orale ou parentérale, en association ou non avec des excipients connus, sous forme de gélules, comprimés ou solutions. J. Pharm. Pharmacol. 2 192-216 [1938]) is, orally, greater than 1000 mg / kg; it can be seen that the therapeutic index of the compounds of formula I and their salts makes it possible to envisage their use in human therapy, at daily doses ranging from 10 mg to 1 g; the compounds may be administered orally or parenterally, in combination or not with known excipients, in the form of capsules, tablets or solutions.

Tableau II Table II

Exemple N° Dose mg/kg Activité uricosurique (% de rétention du rouge phénol par rapport aux animaux témoins) Example No. Dose mg / kg Uricosuric activity (% retention of phenol red compared to control animals)

après après après après after after after after

15 mn 15 mins

30 mn 30 mins

45 mn 45 mins

60 mn 60 mins

2 2

50 50

+ +

61 - 61 -

+ 88 + 88

+ 86 + 86

+ 160 + 160

3 3

100 100

+ +

83 83

+ 84 + 84

+ 66* + 66 *

+ 21* + 21 *

5 5

100 100

+ +

37 37

+ 41 + 41

+ 19* + 19 *

+ 21* + 21 *

7 7

50 50

+ +

113 113

+ 100 + 100

+ 93 + 93

+ 79 + 79

25 25

+ +

78 78

+ 66 + 66

+ 50 + 50

+ 71 + 71

8 8

50 50

+ +

59 59

+ 88 + 88

+ 84 + 84

+ 35 + 35

25 25

+ +

88 88

+ 111 + 111

+ 92 + 92

+ 52 + 52

11 11

100 100

+ +

69 69

+ 75 + 75

+ 100 + 100

+ 75 + 75

50 50

+ +

52 52

+ 59 + 59

+ 80 + 80

+ 65 + 65

13 13

50 50

+ +

55 55

+ 43 + 43

+ 65 + 65

+ 40 + 40

21 21

100 100

+ +

68 68

+ 123 + 123

+ 105 + 105

+ 58 + 58

50 50

+ +

48 48

+ 23* + 23 *

+ 36* + 36 *

+ 38* + 38 *

benzio benzio

darone Darone

100 100

+ +

37 37

+ 50 + 50

+ 53 + 53

+ 18 + 18

* résultats non significatifs * insignificant results

B B

Claims (5)

618 696 618,696 2 2 REVENDICATION CLAIM 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale: 1. Process for the preparation of compounds corresponding to the general formula: x, x, 0-ch2-c00h (i) 0-ch2-c00h (i) x, x, dans laquelle A représente O ou S, et in which A represents O or S, and Xi et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, le groupe méthyle ou un atome d'halogène, à condition que le noyau benzénique ne soit jamais substitué par 2 halogènes en position ortho l'un par rapport à l'autre, Xi and X2, identical or different, each represent H, the methyl group or a halogen atom, provided that the benzene nucleus is never substituted by 2 halogens in position ortho to each other, ainsi que les sels alcalins ou les sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu alcalin, un phénol de formule: as well as the alkaline salts or the addition salts of these acids with physiologically acceptable amines, characterized in that a phenol of formula: avec un composé de formule XCH2COOR, dans laquelle X îs représente un atome d'halogène et R représente un groupe alkyle, on réduit la fonction cétone de l'ester ainsi formé, de formule: with a compound of formula XCH2COOR, in which X is a halogen atom and R represents an alkyl group, the ketone function of the ester thus formed is reduced, of formula: 20 20 25 25 0-ch2-c00r 0-ch2-c00r à l'aide d'isopropylate d'aluminium en solution dans l'isopro-30 panol et on saponifie l'ester ainsi obtenu. (ii) 5. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale: using aluminum isopropylate in solution in isopro-panol and the ester thus obtained is saponified. (ii) 5. Process for the preparation of compounds corresponding to the general formula: dans laquelle A, Xi et X2 ont les mêmes significations que ci-dessus, in which A, Xi and X2 have the same meanings as above, avec un composé de formule XCH2COOR(HI) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente H ou un groupe alkyle, et on saponifie le composé ainsi obtenu dans le cas où il s'agit d'un ester. with a compound of formula XCH2COOR (HI) in which X represents a halogen atom and R represents H or an alkyl group, and the compound thus obtained is saponified in the case where it is an ester. 2. Procédé de préparation des composés répondant à la formule générale: 2. Process for the preparation of the compounds corresponding to the general formula: o-ch2-cooh o-ch2-cooh 40 40 x„ x „ choh o-ch2-cooh dans laquelle A, Xi et Xi ont les significations indiquées à la revendication 1, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I ci-dessus et qu'on effectue sur lesdits composés une réduction chimique de la fonction cétone. choh o-ch2-cooh in which A, Xi and Xi have the meanings indicated in claim 1, as well as alkaline salts or addition salts of these acids with physiologically acceptable amines, characterized in that one prepares by the process according to claim 1 of the compounds of formula I above and that said compounds are subjected to a chemical reduction of the ketone function. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction est effectuée siïrles sels alcalins des composés de formule I, par action du borohydrure de sodium en solution alcoolique. 3. Method according to claim 2, characterized in that the reduction is carried out siïrles alkaline salts of the compounds of formula I, by the action of sodium borohydride in alcoholic solution. 4. Procédé de préparation de composes répondant à la formule générale donnée à la revendication 2, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addition de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir en milieu alcalin un phénol de formule II ci-dessus dans laquelle A, Xi et X2 ont les significations indiquées à la revendication 1, ainsi que des sels alcalins ou des sels d'addi-45 tion de ces acides avec des aminés physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule I ci-dessus et on fait réagir de l'hydroxylamine avec la fonction cétone desdits composés. 4. Process for the preparation of compounds corresponding to the general formula given in claim 2, as well as alkaline salts or addition salts of these acids with physiologically acceptable amines, characterized in that one reacts in an alkaline medium phenol of formula II above in which A, Xi and X2 have the meanings indicated in claim 1, as well as alkali salts or addition salts of these acids with physiologically acceptable amines, characterized in that 'Compounds of formula I above are prepared by the process according to claim 1 and hydroxylamine is reacted with the ketone function of said compounds. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on met en jeu l'hydroxylamine sous forme de son chlorhydrate et qu'on effectue la réaction dans la Pyridine. 6. Method according to claim 5, characterized in that the hydroxylamine is used in the form of its hydrochloride and that the reaction is carried out in pyridine. 50 50