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" Perfectionnements à la préparation de sels de pénicilline"
La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation de sels de pénicilline de grande pure- té.
La purification de la pénicilline et la préparation de ses sels sous forme sensiblement pure ont présenté jusqu'à présent de nombreuses difficultés. On a constaté à présent queles sels de pénicilline de certaines bases orga- niques tertiaires peuvent être préparés en traitant une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié par le sel d'une base organique tertaire appropriée et d'un acide organique approprié- Le sel de pénicilline voulu est précipité, parfois très rapidement, sous forme sensible- ment pure, et peut ensuite être purifié par lavage et/ou recristallisation.
L'expression "base organique tertiaire appropriée", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire désigne un composé de formule générale :
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dans laquelle R1, R2 et R3 désignent des groupes alcoyles, ou alkenyles, /qui ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone, ou dans laquelle RI et R2 font partie d'un noyau hétérocyclique,le noyau ainsi que les substituants alcoyles éventuels ne conte- nant pas plus de 8 atomes de carbone . Comme exemples de telles bases, on peut citer la triéthylamine, la N-éthylpipéridine et la N-éthylhexahydropicoline.
L'expression "acide organique approprié" telle qu'elle est employée dans le présent mémoire désigne un acide alipha- tique ou aliphatique substituée ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone dans la chaîne droite . Comme exemples de tels acides on peut citer l'acide formique, l'acide acéti- que, l'acide, propionique, l'acide butyrique, l'acide isobuty- rique, l'acide caprylique, l'acide caproique et l'acide benzoque.
Comme solvant organique approprié,on peut utiliser tout solvant organique, dans lequel la pénicilline peut être faci- lement extraite à partir d'une solution aqueuse acidifiée, qui est relativement inerte vis-à-vis de la pénicilline et dans lequel les sels de base tertiaire de pénicilline sont relativement insolubles. A présent, on préfère utiliser de l'acétate d'amyle, mais comme exemples d'autres solvants utili- sables, on peut citer l'éther diéthylique, la méthylisobutyl- cétone et l'acétate de butyle. En général, les hydrocarbures halogonés ne donnent pas satisfaction.
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de sels de base organique tertiaire de pénicilline, dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant orga- nique approprié, ou un mélange de solvants, tels que définis dans le présent mémoire.. , est traitée par un sel ou des sels /1
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d'une base organique tertiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire.
On a également constaté que la pureté des sels de base tertiaire produits suivant l'invention est améliorée par la présence d'un ou de plusieurs solvants secondaires dans le solvant principal ou prirra ire.
L'expression "solvant secondaire" telle qu'elle est uti- lisée dans le présent mémoire, désigne un solvant organique, dans lequel les sels de base organique tertiaire de pénicilli- ne sont relativement insolubles et dans lequel les sels de base organique tertiaire des impuretés normalement présentes dans la pénicilline sont relativement solubles.
Comme exemples de tels solvants, on peut citer l'éthanol, le butanol et l'acétone. également la présente invention a/pour objet un procédé pour la préparation de sels de base organique tertiaire de pénécilli- ne , dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants et dans un solvant secondaire ou un mélange de solvants secondaires, tous ces solvants étant tels que définis ci-dessus , est traitée par un sel ou par des sels d'une base organique ter- tiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis.ci-dessus.
Les spécialistes comprendront que de nombreuses combi- naisons de solvants secondaires et primaires sont possibles, en ce qui concerne à la fois la nature et les quantités relatives des solvants employés. Il est facile de déterminer par des essais de laboratoire si un solvant donné convient ou non comme solvant secondaire et quelle est la quantité optimum de ce solvant. Ces essais peuvent, si on le désire, être employés pour établir la concentration optimum de pénicilline à employer dans une combinaison quelconque de solvants primaires et secondaires . A présent, on préfère
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utiliser de l'acétate d'amyle comme solvant principal ou primaire, dans lequel solvant on a incorporé de 2 à 10 % d'alcool éthylique comme solvant secondaire.
Il est évident que les sels de base organique tertiaire de pénicilline produits par le procédé suivant l'invention peuvent être transformés en sels métalliques (par exemple sodique ou calcique) de pénicilline par tout procédé convena- ble par exemple en traitant une solution aqueuse du sel de base organique tertiaire de pénicilline par de l'acide phospho- rique ou un autre acide minéral, en extrayant la pénicilline dans un solvant organique et en ajoutant à l'extrait une solu- tion ou une suspension aqueuse d'hydroxyde métallique . Les sels métalliques de pénicilline peuvent également être préparés de la manière décrite dans la demande de brevet belge n 374.435.
Les exemples suivants, qui ne sont qu'illustratifs,faci- literont une meilleure compréhension de l'invention.
Exemple 1
4 unités méga de sel sodique de pénicilline, contenant 1340 unités internationales par mgr. sont dissoutes dans 20 ml. d'eau distillée et additionnées de 35 ml. d'acétate d'amyle. La solution obtenue est acidifiée jusqu'à pH = 2,5 par l'addition d'acide phosphorique à 10. %. La pénicilline ainsi formée, est @ immédiatement extraite dans la phase organique , qui se sépare et est lavée à l'eau et enfin séchée pur surfate magnésique . A la solution filtrée, on ajou- te successivement 1,75 ml. (5 %) d'alcool éthylique et 2,1 gr.
(léger excès) d'acétate de N-éthylpipéridine . Le sel de base se sépare rapidement sous forme de plaquettes hexagonales allongées. Après repos pendant 30 minutes, le sel est séparé par filtration et lavé à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 1,5 gr. de seldepénicilline contenant 1340 unités internationales par mgr.
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Exemple 2
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,7 unités méga, on ajoute 3 ml. de propionate de N-éthylpipéridine, Le sel de N-éthylpipéridine de pénicil- line apparaît sous forme d'une huile qui cristallise rapide- ment. Le mélange est laissé au repçs pendant deux heures avant filtration . Le produit est lavé à l'acétate de butyle et ensuite à l'acétone. On obtient un solide cristallin incolore qui, après séchage, pèse 3,66 gr. et contient 1295 unités internationales par mgr.
Exemple 3
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,7 unités méga, on ajoute un excès de butyra- te de N-éthylpipéridine. Le sel de N-éthylpipéridine de péni- cilline cristallise rapidement. Le mélange est laissé au repos pendant deux heures et ensuite filtré. Le produit cristallin est lavé à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 3,67 gr. de sel de pénicilline contenant 1272 unités inter- nationales par mgr.
Exemple 4
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5,79 unités mega, on ajoute un excès de ben- zoae de N-éthylpipéridine. Le sel de N-éthylpipéridine de pénicilline apparaît sous forme d'une huile, qui cristallise rapidement. Le mélange est laissé au repos pendant 2 heures avant filtration. Le produit obtenu est lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 3,49 gr. de sel de pénicilline contenant 1308 unités internationales par mgr.
Exemple 5
A 50 ml. d'un extrait à la méthylisobutylcétone de péni- cilline contenant 1,92 unité méga on ajoute 5 % d'éthanol
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comme solvant secondaire, puis un excès d'acétate de N-éthyl-pipéridine . Le sel de N-éthylpipéridine de péni- cilline cristallise lentement et le mélange est refroidi à 0 C et laissé au repos pendant 1 heure. Les cristaux sont filtrés et lavés successivement à la méthylisobutyl- cétone et à l'acétone . On obtient 0,21 gr. de sel de péni- cilline contenant 1257 unités internationales par mgr.
Exemple 6
A 50 ml. d'un extrait à la méthylisobutylcétone de pénicilline contenant 1,92 unité méga , on ajoute 5 % de butanol comme solvant secondaire . Un excès de butyrate de N-éthylpipéridine est ajouté au mélange, sous agitation vigoureuse. Le sel de N-éthylpipéridine de pénicilline cristallise lentement en aiguilles. Le mélange est refroidi à 0 C et laissé au repos pendant 2 heures avant filtra- tion. Les cristaux sont lavés successivement à la méthyl- isobutylcétone et à l'acétone. On obtient 0,51 gr. de sel de pénicilline contenant 1374 unités internationales par mgr.
Exemple 7
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate d'amyle de pénicilli- ne, contenant 5,6 unités méga, et séché sur sulfate magnési- que anhydre, on ajoute un excès de formiate de triéthylamine, Le mélange est agité et quelques cristaux d'ensemencement du sel de triéthylamine de pénicilline sont ajoutés. Le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise lentement en laissant le mêlant précité au repos- Le produit est flltré et lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone.
On obtient 0,52 gr. de sel de pénicilline contenant 1295 unités internationales par mgr.
Exemple 8
A 100 ml. d'un extrait à l'acétate d'amyle de pénicil-
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line , contenant 5,6 unités mega et séché sur sulfate magné- sique anhydre, on ajoute 3,6 ml. d'acétate de triéthylamine.
Le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise après addition de quelques cristaux d'ensemencement . Le mélange est laissé au repos pendant 2 heures avant filtration. Le produit est lavé successivement à l'acétate d'amyle et à l'acétone. On obtient 2,02 gr. de sel de pénicilline conte- nant 1350 unités internationales par mgr.
Exemple 9
A 100 ml. d'un extrait éthéré de pénicilline contenant 7 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 20 ml. d'acétone comme solvant secondaire. 2,5 ml. de propionate de triéthylamine sont ajoutés et le sel de triéthylamine de pénicilline apparaît sous forme d'une hui- le, qui cristallise lentement. Après repos pendant 1,5 heure, le mélange est filtré et les cristaux sont successivement lavés à l'éther sec et à l'acétone. On obtient 1,41 gr. de sel de pénicilline contenant 1380 unités internationales par mgr.
Exemple 10 ----------
A 50 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil- line contenant 5 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on a joute 10 ml. d'acétone comme solvant secondai- re. 5 ml. de coproate de triéthylamine sont ensuite ajoutés et le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise. Le mélange est laisséau repos pendant une heure avant filtra- tion . Le produit est lavé successivement à l'acétate de butyle et à l'acétone. On obtient 1,32 gr. d'un produit cris- tallin incolore contenant 1370 unités internationales par mgr.
Exemple 11 ----------
A 32 ml. d'un extrait à l'acétate de butyle de pénicil-
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line , contenant 2,5 unités méga et séché sur sulfate sodique anhydre, on ajoute 3 gr. de benzoate de triéthylamine dans 10 ml. d'acétate de butyle chaud. Le mélange est ref'roidi et laissé au repos pendant 1 heure, tandis que le sel de triéthylamine de pénicilline cristallise. Le produit est séparé par filtration et successivement lavé à l'acétate de butyle et à l'acétnne. On obtient 0,61 gr. de produit contenant 1390 unités internationales par mgr.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation de sels de pénicilline dans lequel une solution de pénicilline dans un solvant organique approprié ou dans un mélange de solvants, tels que définis ci-dessus, est traitée par un sel ou des sels d'une base organique tertiaire appropriée et d'un acide organique approprié, tous deux tels que définis dans le présent mémoire.
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"Improvements in the preparation of penicillin salts"
The present invention relates to improvements in the preparation of high purity penicillin salts.
The purification of penicillin and the preparation of its salts in substantially pure form have heretofore presented numerous difficulties. It has now been found that the penicillin salts of certain tertiary organic bases can be prepared by treating a solution of penicillin in a suitable organic solvent with the salt of a suitable tertiary organic base and a suitable organic acid. The desired penicillin is precipitated, sometimes very rapidly, in substantially pure form, and can then be purified by washing and / or recrystallization.
The expression “suitable tertiary organic base”, as used in the present specification, denotes a compound of general formula:
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in which R1, R2 and R3 denote alkyl groups, or alkenyl groups, / which do not contain more than 4 carbon atoms, or in which R1 and R2 form part of a heterocyclic ring, the ring as well as the possible alkyl substituents do not containing not more than 8 carbon atoms. As examples of such bases, mention may be made of triethylamine, N-ethylpiperidine and N-ethylhexahydropicoline.
The term "suitable organic acid" as used herein refers to an aliphatic or substituted aliphatic acid containing no more than 8 carbon atoms in the straight chain. As examples of such acids there may be mentioned formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, caprylic acid, caproic acid and benzoque acid.
As a suitable organic solvent, any organic solvent can be used, in which the penicillin can be easily extracted from an acidified aqueous solution, which is relatively inert to penicillin and in which the base salts tertiary penicillin are relatively insoluble. Now, it is preferred to use amyl acetate, but examples of other useful solvents include diethyl ether, methyl isobutyl ketone and butyl acetate. In general, halogenated hydrocarbons are not satisfactory.
The present invention relates to a process for the preparation of tertiary organic base salts of penicillin, in which a solution of penicillin in a suitable organic solvent, or a mixture of solvents, as defined herein. is treated with a salt or salts / 1
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a suitable tertiary organic base and a suitable organic acid, both as defined herein.
It has also been found that the purity of the tertiary base salts produced according to the invention is improved by the presence of one or more secondary solvents in the main or primary solvent.
The term "secondary solvent" as used herein means an organic solvent, in which the tertiary organic base salts of penicillin are relatively insoluble and in which the tertiary organic base salts of penicillin are relatively insoluble. Impurities normally present in penicillin are relatively soluble.
As examples of such solvents, there may be mentioned ethanol, butanol and acetone. The present invention also relates to a process for the preparation of tertiary organic base salts of penecillin, in which a solution of penicillin in a suitable organic solvent or in a mixture of solvents and in a secondary solvent or a mixture of secondary solvents, all such solvents being as defined above, is treated with a salt or with salts of a suitable tertiary organic base and a suitable organic acid, both as defined above.
Those skilled in the art will appreciate that many combinations of secondary and primary solvents are possible, both with regard to the nature and the relative amounts of the solvents employed. It is easy to determine by laboratory tests whether or not a given solvent is suitable as a secondary solvent and what the optimum amount of that solvent is. These tests can, if desired, be employed to establish the optimum concentration of penicillin to be employed in any combination of primary and secondary solvents. Now we prefer
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using amyl acetate as the main or primary solvent, in which the solvent has been incorporated from 2 to 10% ethyl alcohol as the secondary solvent.
It is evident that the tertiary organic base salts of penicillin produced by the process according to the invention can be converted into metal salts (e.g. sodium or calcium) of penicillin by any suitable process e.g. by treating an aqueous solution of the salt. of tertiary organic base of penicillin with phosphoric acid or other mineral acid, extracting the penicillin into an organic solvent and adding to the extract an aqueous solution or suspension of metal hydroxide. Metal salts of penicillin can also be prepared as described in Belgian patent application No. 374,435.
The following examples, which are illustrative only, will facilitate a better understanding of the invention.
Example 1
4 mega units of penicillin sodium salt, containing 1340 international units per mgr. are dissolved in 20 ml. of distilled water and the addition of 35 ml. amyl acetate. The solution obtained is acidified to pH = 2.5 by the addition of 10% phosphoric acid. The penicillin thus formed is immediately extracted into the organic phase, which separates and is washed with water and finally dried pure magnesium surfate. 1.75 ml are successively added to the filtered solution. (5%) ethyl alcohol and 2.1 gr.
(slight excess) N-ethylpiperidine acetate. The base salt quickly separates in the form of elongated hexagonal platelets. After standing for 30 minutes, the salt is separated by filtration and washed with amyl acetate and acetone. We obtain 1.5 gr. of seldepenicillin containing 1340 international units per mgr.
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Example 2
At 100 ml. of a butyl acetate extract of penicillin containing 5.7 mega units, 3 ml are added. of N-ethylpiperidine propionate. The N-ethylpiperidine salt of penicillin appears as an oil which rapidly crystallizes. The mixture is left to stand for two hours before filtration. The product is washed with butyl acetate and then with acetone. A colorless crystalline solid is obtained which, after drying, weighs 3.66 g. and contains 1295 international units per mgr.
Example 3
At 100 ml. of a butyl acetate extract of penicillin containing 5.7 mega units, an excess of N-ethylpiperidine butyrate is added. The N-ethylpiperidine salt of penicillin crystallizes rapidly. The mixture is left to stand for two hours and then filtered. The crystalline product is washed with butyl acetate and with acetone. We obtain 3.67 gr. of penicillin salt containing 1272 international units per mgr.
Example 4
At 100 ml. of a butyl acetate extract of penicillin containing 5.79 mega units, an excess of N-ethylpiperidine benzoae is added. The N-ethylpiperidine salt of penicillin appears as an oil, which crystallizes rapidly. The mixture is left to stand for 2 hours before filtration. The product obtained is washed successively with butyl acetate and with acetone. We obtain 3.49 gr. of penicillin salt containing 1308 international units per mgr.
Example 5
At 50 ml. of a methyl isobutyl ketone extract of penicillin containing 1.92 mega units, 5% ethanol is added
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as a secondary solvent, then an excess of N-ethyl-piperidine acetate. The N-ethylpiperidine salt of penicillin crystallizes slowly and the mixture is cooled to 0 ° C. and left to stand for 1 hour. The crystals are filtered off and washed successively with methyl isobutyl ketone and with acetone. 0.21 g is obtained. of penicillin salt containing 1257 international units per mgr.
Example 6
At 50 ml. of a methyl isobutyl ketone extract of penicillin containing 1.92 mega units, 5% butanol is added as a secondary solvent. An excess of N-ethylpiperidine butyrate is added to the mixture, with vigorous stirring. The N-ethylpiperidine salt of penicillin slowly crystallizes in needles. The mixture is cooled to 0 ° C. and left to stand for 2 hours before filtration. The crystals are washed successively with methyl isobutyl ketone and with acetone. 0.51 gr is obtained. of penicillin salt containing 1374 international units per mgr.
Example 7
At 100 ml. of an extract with amyl acetate of penicillin, containing 5.6 mega units, and dried over anhydrous magnesium sulfate, an excess of triethylamine formate is added. The mixture is stirred and a few crystals of seeding of the triethylamine salt of penicillin are added. The triethylamine salt of penicillin crystallizes slowly, leaving the aforementioned mixture to stand. The product is filtered and washed successively with amyl acetate and with acetone.
0.52 gr is obtained. of penicillin salt containing 1295 international units per mgr.
Example 8
At 100 ml. an extract with amyl acetate of penicil-
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line, containing 5.6 mega units and dried over anhydrous magnesium sulfate, 3.6 ml are added. triethylamine acetate.
The triethylamine salt of penicillin crystallizes after adding a few seed crystals. The mixture is left to stand for 2 hours before filtration. The product is washed successively with amyl acetate and acetone. 2.02 gr is obtained. of penicillin salt containing 1350 international units per mgr.
Example 9
At 100 ml. of an ethereal extract of penicillin containing 7 mega units and dried over anhydrous sodium sulphate, 20 ml are added. acetone as a secondary solvent. 2.5 ml. of triethylamine propionate are added and the triethylamine salt of penicillin appears as an oil, which slowly crystallizes. After standing for 1.5 hours, the mixture is filtered and the crystals are washed successively with dry ether and with acetone. 1.41 gr is obtained. of penicillin salt containing 1380 international units per mgr.
Example 10 ----------
At 50 ml. From a butyl acetate extract of penicillin containing 5 mega units and dried over anhydrous sodium sulfate, 10 ml were added. acetone as a secondary solvent. 5 ml. of triethylamine coproate are then added and the triethylamine salt of penicillin crystallizes. The mixture is left to stand for one hour before filtration. The product is washed successively with butyl acetate and with acetone. 1.32 gr is obtained. of a colorless crystalline product containing 1370 international units per mgr.
Example 11 ----------
At 32 ml. an extract with butyl acetate of penicil-
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line, containing 2.5 mega units and dried over anhydrous sodium sulphate, 3 gr. of triethylamine benzoate in 10 ml. hot butyl acetate. The mixture is cooled and left to stand for 1 hour, while the triethylamine salt of penicillin crystallizes. The product is separated by filtration and washed successively with butyl acetate and with acetate. 0.61 g is obtained. of product containing 1390 international units per mgr.
CLAIMS
1. Process for the preparation of salts of penicillin in which a solution of penicillin in a suitable organic solvent or in a mixture of solvents, as defined above, is treated with a salt or salts of a suitable tertiary organic base and a suitable organic acid, both as defined herein.