<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à de nouveaux agents spasmolyti- ques. Les nouveaux composés auxquels ltinvention se rapporte correspondent en particulier à la formule générique suivante :
EMI1.1
dans laquelle R est un radical alkylique ou alkénylique aliphatique inférieur, Rl est un radical d'alkyle inférieur de l'à 8 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un,acide carboxylique aliphatique ou araliphatique acyle ou ben- zoyle. Les composés de l'invention sont préparés en partant d'un monoester d'acide malonique bisubstitué de la formule :
EMI1.2
dans laquelle R a la même signification que ci-avant et R2 représente un radi- cal alkylique aliphatique inférieur, qui avec du chlorure de thionyle donne le chlorure acyle d'ester (I).
Lors d'une hydrogénation avec un borohydrure de sodium, cela donne l'hydroxy ester (II), qui est ensuite hydrolysé en hydroxy acide libre (III):
EMI1.3
L'hydroxy acide est ensuite acyle, si on le désire, par l'inter- médiaire de processus courants et l'hydroxy acide ou l'acyloxy acide, après traitement avec une mole d'un alcoolate de sodium pour former le sel de so- dium, est condensé avec du chlorure de dialkylaminoéthyle, sous des conditions anhydres pour donner les composés de l'invention.
Le composé représenté par la formule III dans laquelle R désigne de l'éthyle est préparé (et revendiqué) dans une autre demande de brevet de la demanderesse par la même méthode par laquelle les composés intermédiaires de la présente inven- tion sont préparés. Dans cette même autre demande de brevet, le dérivé acétylé du composé III dans lequel R est de l'éthyle est également.préparé.
Les composés de l'invention sont excéptionnellement actifs comme spasmolytiques sur des animaux de laboratoire. Par exemple, ils sont presque aussi actifs que l'atropine dans la lutte contre le spasme provoqué par l'acétyl- choline de l'iléum du rat et du lapin isolé. Une administration intraveineuse de 25-100 Y /kg empêche totalement la mobilité intestinale des lapins. La sé- crétion gastrique est également fortement empêchée chez les rats et les chiens; la ED50 intraveineuse est comprise entre 3 et 5 mgr/kg. Les composés ont une toxicité très basse. Par exemple, le composé a-phényl-a-hydroxyméthylpropiona- te de diisopropylaminoéthyle montre les valeurs suivantes de LD50 (dose léthale).
Entre crochets, on donne les valeurs obtenues avec le bromure de propanthéline sous les mêmes conditions expérimentales.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<tb>
Souris, <SEP> endopéritonéale <SEP> 286 <SEP> (234-349) <SEP> [ <SEP> 78(71-86)]
<tb> buccale <SEP> 1130 <SEP> (869-1469) <SEP> [445(332-596)]
<tb> intraveineuse <SEP> 46,6 <SEP> (38,8-55,9) <SEP> [5,6(4,9-6,4)]
<tb> Rats <SEP> buccale <SEP> 723 <SEP> (623,3-838,7) <SEP> [563(489,6-647,4
<tb>
Des résultats analogues étaient obtenus avec les acides composés de l'invention. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EMI2.2
Un mélange de 32 gr de phényléthylmalonate de monoéthyle et de 25 ml de chlorure de thionyle fraîchement distillé est soumis à reflux pendant 2 heures. L'excès de chlorure de thionyle est enlevé sous le vide et le résidu est distillé avec récolte à 133-135 C sous 2,5 mm. Le rendement est de 30 gr (87%); point de fusion : 39-40 C.
Dans un mélange de 15 gr de borohydrure de sodium et de 150 ml dé dioxane anhydre, 68 gr du chlorure d'alpha-oarbétoxy-alpha-phénylbutyryle prépa- ré ci-avant, dissous dans 300 m1 de dioxane anhydre sont rapidement déversés.
Le mélange est ensuite soumis à reflux avec agitation pendant 2 heures et demie et ensuite il est refroidi. 500 ml d'eau glacée sont ajoutés, en prenant des précautions pour qu'on ne dépasse pas 2500; ensuite, on ajoute du HC1 à 10% pour avoir une réaction acide et le mélange est extrait avec de l'éther éthylique.
Après enlèvement du solvant, le résidu est distillé avec récolte à 140-145 C/ sous 2 à 3 mm. On obtènait une production de 47 gr (80%) d'alpha-phényl-alpha- hydroxyméthylbutyrate d'éthyle.
L'ester ci-avant (120 gr) est hydrolysé en le soumettant à reflux avec 2000 ml de soude caustique à 10% pendant 6 heures, Après refroidissement, le mélange est extrait avec de l'éther éthylique et l'extrait est rejeté.
La couche aqueuse est rendue acide jusqu'à une couleur rouge Congo avec de l'aci de chlorhydrique et est ensuite extraite avec de l'éther éthylique. Après en- lèvement du solvant, l'huile résiduaire se cristallise lors d'un traitement avec un éther de pétrole. On obtenait une production de 80 gr (76%); point de fusion de 94-96 C.
Une solution de 75 gr d'acide alpha-hydroxyméthyl-alphaphénylbutyri- que dans 250 ml d'anhydride acétique est soumise au reflux pendant une heure et demie, et ensuite le mélange est déversé dans 2500 ml d'eau à 60 ce Après refroidissement, la solution est extraite avec de l'éther éthylique, l'extrait est lavé avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sé- ché sur du sulfate de sodium et évaporé jusquà siccité. Le résidu est distil- lé sous le vide avec récolte à 230-23400 sous 3 à 5 mm. On obtenait une pro- duction de 80 gr (98%); point de fusion de 72 à 73 C.
A 11 gr d'acide alpha-acétoxyméthyl-alpha-phénylbutyrique, on ajoute une solution préalablement chauffée jusqu'à 60 C de 1,15 gr de sodium dans 85 ml d'alcool isopropylique, puis ensuite 6,6 gr de chlorure de bêta-diéthylami- noéthyle sur une période de 45 minutes, en prenant soin que la température n'ex- cède pas 56 C. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à 60 , refroidi, filtré avec du chlorure de sodium et le filtrat est concentré à un petit volume.
Le résidu est dilué avec de l'eau, rendu alcalin avec une solution aqueuse de soude caustique et extrait avec de l'éther éthylique.
L'extrait à l'éther est séché sur du sulfate de sodium et rendu aci- de jusquà une couleur rouge Congo par addition d'une solution d'acide chlorhy- drique dans de l'éther éthylique. Le précipité est recueilli sous le vide et
<Desc/Clms Page number 3>
séché. On obtenait une production de 12e5 gr (72%) de chlorhydrate d'alpha-phé-
EMI3.1
nyl-alpha-aoétoxyméthyl-'butyrate de diéthylaminoéthyle d'un point de fusion de 82-83 C.
EXEMPLE 2
EMI3.2
EMI3.3
une solution ae D gr ci.'acide ai pha-phenyl-alpha-hydroxyméthyl butyrique dans 20 ml de pyridine est refroidie jusqu'à environ 10 C, ensuite 4 gr de chlo- rure de benzoyle sont ajoutés avec précaution sans excéder 10 C. Le mélange est agité pendant 2 heures, versé dans de l'eau, rendu acide jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à 1' éther est évaporé jusqu'à siccité sous le vide en donnant une huile (4,95 gr) qui est employée sans autre purification.
L'huile ci-avant est mélangée avec une solution chaude de 0,38 gr de sodium dans 37 ml d'alcool isopropylique.
Le mélange est maintenu à 60 C, pendant qu'on ajoute en 45 minutes 2,5 ml de chlorure de diéthylaminoéthyle. Le mélange est ensuite traité comme décrit à l'exemple 1, en donnant une huile identifiée par analyse comme étant du chlorhydrate d'alpha-phényl-alpha benzoyloxyméthylbutyrate de diéthylaminoé- thyle.
EMI3.4
un melange de 112 gr d'alpha-phényl-alpha-méthylmalonate de monoéthyle et de 112 ml de chlorure de thionyle est soumis à reflux pendant 2 heures. L' excès de chlorure de thionyle est enlève sous le vide et le résidu est distillé avec récolte à 135-136 C sous 5 mm. On obtenait une production de 95 gr (78,5%).
Dans un mélange de 22,1 gr de borohydrure de sodium et de 220 ml de dioxane anhydre, on ajoutait rapidement goutte à goutte 95 gr de chlorure d'al- pha-carbéthoxy-alpha-phénylpropionyle préparé ci-avant dissous dans 420 ml de .dioxane anhydre. Le mélange est ensuite soumis à reflux avec agitation pendant 2 heures et demie et ensuite il est refroidi. 700 ml d'eau glacée sont ajoutés, en prenant soin de ne pas excéder 25 C, puis on ajoute avec précaution de HC1 à 10% jusqu'à réaction acide et le mélange est extrait avec de l'éther éthyli- que. Après enlèvement'du solvant, de résidu est distillé avec récolte à .
133 -134 C sous 2 mm. On obtenait 60 gr (82%) d'alpha-phényl-alpha-hydroxymé- thylpropionate d'éthyle.
L'ester ci-avant (60 gr) est hydrolysé en le soumettant à reflux avec 1000 ml de soude caustique à 10% pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est extrait avec de l'éther éthylique et l'extrait est rejeté. La cou- che aqueuse est rendue acide jusqu'à la couleur rouge Congo avec de l'acide chlor- hydrique et extraite avec de l'éther éthylique. Après enlèvement du solvant, l'huile résiduaire se cristallise par traitement avec de l'éther de pétrole.
On obtenait une production de 50 gr (96%) d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxymé- thylpropionique.
<Desc/Clms Page number 4>
Une solution de l'acide ci-avant (50 gr) dans 200 ml d'anhydride acétique est soumise à reflux pendant 1 heure et demie, ensuite le mélange est versé dans 2000 ml d'eau à 6000. Après refroidissement, la solution est extrai- te avec de l'éther éthylique, l'extrait est lavé avec une solution à 5% de bi- carbonate de sodium et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité.
EMI4.1
L'acide alha-acêtonnéthyl-alpha-phênylpropïonique brùt est mélan- gé avec une solution, préalablement traitée à 60 F, de 6,5 gr de sodium dans 500 ml d'alcool isopropylique; ensuite, 36 gr de chlorure de béta-diéthylaminoéthyle sont ajoutés sur 40 minutes sans excéder 65 C. Le mélange est ensuite agité à 60 C pendant 2 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium et le filtrat est concentré sous le vide jusqu'à un petit volume. Le résidu est dilué avec de 1' eau, rendu alcalin avec une solution de soude caustique aqueuse et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est traité avec de l'acide chlorhydri- que jusqu'à réaction acide à une couleur rouge Congo; le précipité ainsi formé est recueilli sous le vide et séché.
On obtenait une production de 44 gr de
EMI4.2
chlorhydrate d'alpha-phênyl-alpha-acéto -méthylprop2onate de diéthylaminoéthyle.
EMI4.3
A une solution de 20 gr d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylbu- tyrique dans 80 ml de pyridine anhydre, maintenue à 15 C, on ajoute 17,2 gr de chlorure de phénylacétyle en 10 minutes. Après 2 heures d'agitation, le mélange est versé dans 200 ml d'eau et rendu acide jusqu'au rouge Congo. L'huile surna- geante est décantée,lavée avec de l'acide chlorydrique dilué et dissoute dans l'éther éthylique.
La couche aqueuse est rejetée et l'éther est évaporé jusqu'à sicci- té. On obtenait 24 gr d'acide alpha-phényl-alpha-phénylaoétoxyméthylbutyrique brut.
Ce composé est mélangé avec une solution chaude de 1,77 gr de sodium dans 200 ml d'alcool isopropylique anhydre ; on ajoute ensuite 10,5 gr de chloru- re de diéthylaminoéthyle sur une période d'une heure, en maintenant la tempéra- ture sous 65 . Le mélange est ensuite agité à 60 pendant 2 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium et le filtrat est.concentré sous le vide jusqu'à un petit volume. L'huile résiduaire est mélangée avec de l'eau, rendue acide avec de l'acide chlorhydrique à 10%, l'huile non dissoute est rejetée par dé- cantation, et la solution est rendue alcaline avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium et extraite avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est dilué avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther éthylique.
Un précipité pâteux se forme. L'éther est décanté et lé produit est séché sous le vide. Le résidu s'analyse exactement comme étant l'alpha-phényl-alpha-phényl- acétoxyméthylbutyrate de diéthylaminoéthyle.
EMI4.4
Septante grammes d'acide alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylpropionique
<Desc/Clms Page number 5>
sont mélangés avec une solution préalablement chauffée jusqu'à 60 C, de 8,8 gr de sodium dans 1000 ml d'alcool isopropylique anhydre ; ensuite 52 gr de chlorure de diéthylaminoéthyle sont ajoutés sur 30 minutes sans excéder 70 C. Le mélange est ensuite agité à 65-70 C pendant 3 heures, refroidi, filtré du chlorure de sodium, et l'alcool isopropylique est enlevé par distillation sous le vide. Le résidu est suspendu dans 1000 ml d'eau, rendu acide avec de l'acide chlorhydri- que et filtré. Le filtrat est rendu alcalin par addition de carbonate de sodium aqueux et extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait à l'éther est bien séché et traité avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide.
Le précipité ainsi formé est recueilli sous le vide et séché. On obtenait 95 gr (78%) de chlohydrate d'alpha-phényl-alpha-hydroxyméthyl-propionate de diéthylaminoéthyle.
EMI5.1
EMI5.2
70 gr d'acide alpha-phênrl-alpha-hydroxymêthylprop.onsque sont mé- langés avec une solution, préalablement chauffée jusqu'à 60 C, de 8,8 gr de so- dium dans 1000 ml d'alcool isopropylique anhydre; ensuite, on ajoute 62,8 gr de chlorure de diisopropyle sur 3o minutes sans excéder 70 C. Après avoir traité le mélange comme décrit à l'exemple 5, on obtient 113 gr (84%) de chlorhydrate d'alpha-phényl-alpha-hydroxyméthylpropionate de diisopropylaminoéthyle.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to new spasmolytic agents. The new compounds to which the invention relates correspond in particular to the following generic formula:
EMI1.1
wherein R is a lower aliphatic alkyl or alkenyl radical, R 1 is a lower alkyl radical of from 1 to 8 carbon atoms and R 2 is hydrogen or an acyl or benzoyl aliphatic or araliphatic carboxylic acid. The compounds of the invention are prepared starting from a monoester of bisubstituted malonic acid of the formula:
EMI1.2
where R has the same meaning as above and R2 represents an aliphatic lower alkyl radical, which together with thionyl chloride gives the acyl chloride of ester (I).
Upon hydrogenation with sodium borohydride, this gives the hydroxy ester (II), which is then hydrolyzed to the free hydroxy acid (III):
EMI1.3
The hydroxy acid is then acylated, if desired, through common procedures and the hydroxy acid or acyloxy acid, after treatment with one mole of a sodium alkoxide to form the sodium salt. - Dium, is condensed with dialkylaminoethyl chloride, under anhydrous conditions to give the compounds of the invention.
The compound represented by formula III in which R denotes ethyl is prepared (and claimed) in another patent application of the Applicant by the same method by which the intermediates of the present invention are prepared. In this same other patent application, the acetylated derivative of compound III in which R is ethyl is also prepared.
The compounds of the invention are exceptionally active as spasmolytics on laboratory animals. For example, they are almost as active as atropine in combating acetylcholine spasm in the ileum of isolated rats and rabbits. Intravenous administration of 25-100 Y / kg completely prevents intestinal mobility in rabbits. Gastric secretion is also strongly inhibited in rats and dogs; the intravenous ED50 is between 3 and 5 mgr / kg. The compounds have very low toxicity. For example, the compound α-phenyl-α-hydroxymethylpropionate of diisopropylaminoethyl shows the following values of LD50 (lethal dose).
In square brackets, the values obtained with propantheline bromide are given under the same experimental conditions.
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
<tb>
Mouse, <SEP> endoperitoneal <SEP> 286 <SEP> (234-349) <SEP> [<SEP> 78 (71-86)]
<tb> buccal <SEP> 1130 <SEP> (869-1469) <SEP> [445 (332-596)]
<tb> intravenous <SEP> 46.6 <SEP> (38.8-55.9) <SEP> [5.6 (4.9-6.4)]
<tb> Rats <SEP> buccal <SEP> 723 <SEP> (623.3-838.7) <SEP> [563 (489.6-647.4
<tb>
Similar results were obtained with the acids compounds of the invention. The following nonlimiting examples illustrate the invention.
EMI2.2
A mixture of 32 g of monoethyl phenylethylmalonate and 25 ml of freshly distilled thionyl chloride is subjected to reflux for 2 hours. The excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is distilled with harvest at 133-135 C under 2.5 mm. The yield is 30 gr (87%); melting point: 39-40 C.
In a mixture of 15 g of sodium borohydride and 150 ml of anhydrous dioxane, 68 g of the alpha-oarbétoxy-alpha-phenylbutyryl chloride prepared above, dissolved in 300 ml of anhydrous dioxane are quickly poured out.
The mixture is then refluxed with stirring for 2.5 hours and then cooled. 500 ml of ice water are added, taking precautions so that they do not exceed 2500; then 10% HCl is added to have an acid reaction and the mixture is extracted with ethyl ether.
After removing the solvent, the residue is distilled with harvest at 140-145 C / under 2 to 3 mm. A production of 47 g (80%) of ethyl alpha-phenyl-alpha-hydroxymethylbutyrate was obtained.
The above ester (120 g) is hydrolyzed by subjecting it to reflux with 2000 ml of 10% caustic soda for 6 hours. After cooling, the mixture is extracted with ethyl ether and the extract is discarded.
The aqueous layer is made acidic to a Congo red color with hydrochloric acid and is then extracted with ethyl ether. After removal of the solvent, the waste oil crystallizes on treatment with petroleum ether. A production of 80 g (76%) was obtained; melting point 94-96 C.
A solution of 75 g of alpha-hydroxymethyl-alphaphenylbutyric acid in 250 ml of acetic anhydride is refluxed for one and a half hours, and then the mixture is poured into 2500 ml of water at 60 ° C. After cooling, the solution is extracted with ethyl ether, the extract is washed with 5% sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is distilled under vacuum with harvest at 230-23400 at 3 to 5 mm. A production of 80 g (98%) was obtained; melting point 72-73 C.
To 11 g of alpha-acetoxymethyl-alpha-phenylbutyric acid, a solution previously heated to 60 C of 1.15 g of sodium in 85 ml of isopropyl alcohol, then 6.6 g of beta chloride is added. -diethylaminoethyl over a period of 45 minutes, taking care that the temperature does not exceed 56 C. The mixture is then stirred for 2 hours at 60, cooled, filtered with sodium chloride and the filtrate is concentrated. at a small volume.
The residue is diluted with water, made alkaline with an aqueous solution of caustic soda and extracted with ethyl ether.
The ether extract is dried over sodium sulfate and made acidic to Congo red color by adding a solution of hydrochloric acid in ethyl ether. The precipitate is collected under vacuum and
<Desc / Clms Page number 3>
dried. A production of 12.5 g (72%) of alpha-phenhydrochloride was obtained.
EMI3.1
Diethylaminoethyl nyl-alpha-aoetoxymethyl-'butyrate with a melting point of 82-83 C.
EXAMPLE 2
EMI3.2
EMI3.3
a solution of α-pha-phenyl-alpha-hydroxymethyl butyric acid in 20 ml of pyridine is cooled to about 10 C, then 4 g of benzoyl chloride are carefully added without exceeding 10 C. The mixture is stirred for 2 hours, poured into water, made acidic to pH 2 with hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. The ether extract is evaporated to dryness under vacuum to give an oil (4.95 g) which is used without further purification.
The above oil is mixed with a hot solution of 0.38 g of sodium in 37 ml of isopropyl alcohol.
The mixture is maintained at 60 ° C., while 2.5 ml of diethylaminoethyl chloride are added over 45 minutes. The mixture is then treated as described in Example 1, yielding an oil identified by analysis as being diethylaminoethyl alpha-phenyl-alpha benzoyloxymethylbutyrate hydrochloride.
EMI3.4
a mixture of 112 g of monoethyl alpha-phenyl-alpha-methylmalonate and 112 ml of thionyl chloride is subjected to reflux for 2 hours. The excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is distilled with harvest at 135-136 C under 5 mm. A production of 95 g (78.5%) was obtained.
In a mixture of 22.1 g of sodium borohydride and 220 ml of anhydrous dioxane, 95 g of alpha-carbethoxy-alpha-phenylpropionyl chloride prepared above were quickly added dropwise, dissolved in 420 ml of anhydrous dioxane. The mixture is then refluxed with stirring for 2.5 hours and then cooled. 700 ml of ice-cold water are added, taking care not to exceed 25 ° C., then 10% HCl is carefully added until acidic reaction and the mixture is extracted with ethyl ether. After removing the solvent, residue is distilled with harvest at.
133 -134 C under 2 mm. 60 g (82%) of ethyl alpha-phenyl-alpha-hydroxymethylpropionate were obtained.
The above ester (60 g) is hydrolyzed by subjecting it to reflux with 1000 ml of 10% caustic soda for 5 hours. After cooling, the mixture is extracted with ethyl ether and the extract is discarded. The aqueous layer is made acidic to Congo red color with hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. After removing the solvent, the residual oil crystallizes by treatment with petroleum ether.
A production of 50 g (96%) of alpha-phenyl-alpha-hydroxymethylpropionic acid was obtained.
<Desc / Clms Page number 4>
A solution of the above acid (50 g) in 200 ml of acetic anhydride is subjected to reflux for 1 hour and a half, then the mixture is poured into 2000 ml of water at 6000. After cooling, the solution is extracted with ethyl ether, the extract is washed with 5% sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
EMI4.1
The crude alha-acetonnethyl-alpha-phenylpropionic acid is mixed with a solution, previously treated at 60 F, of 6.5 g of sodium in 500 ml of isopropyl alcohol; then, 36 g of beta-diethylaminoethyl chloride are added over 40 minutes without exceeding 65 C. The mixture is then stirred at 60 C for 2 hours, cooled, filtered with sodium chloride and the filtrate is concentrated under vacuum to a small volume. The residue is diluted with water, made alkaline with aqueous caustic soda solution and extracted with ethyl ether. The ether extract is treated with hydrochloric acid until an acid reaction to a Congo red color; the precipitate thus formed is collected under vacuum and dried.
We obtained a production of 44 gr of
EMI4.2
Diethylaminoethyl alpha-phenyl-alpha-aceto -methylprop2onate hydrochloride.
EMI4.3
To a solution of 20 g of alpha-phenyl-alpha-hydroxymethylbutyric acid in 80 ml of anhydrous pyridine, maintained at 15 ° C., 17.2 g of phenylacetyl chloride are added over 10 minutes. After 2 hours of stirring, the mixture is poured into 200 ml of water and made acidic to Congo red. The supernatant oil is decanted, washed with dilute hydrochloric acid and dissolved in ethyl ether.
The aqueous layer is discarded and the ether is evaporated to dryness. 24 g of crude alpha-phenyl-alpha-phenylaoetoxymethylbutyric acid were obtained.
This compound is mixed with a hot solution of 1.77 g of sodium in 200 ml of anhydrous isopropyl alcohol; 10.5 g of diethylaminoethyl chloride are then added over a period of one hour, keeping the temperature below 65. The mixture is then stirred at 60 for 2 hours, cooled, filtered through sodium chloride and the filtrate is concentrated in vacuo to a small volume. The waste oil is mixed with water, made acidic with 10% hydrochloric acid, the undissolved oil is discarded by decantation, and the solution is made alkaline with an aqueous solution of bicarbonate. sodium and extracted with ethyl ether. The ether extract is diluted with a solution of hydrochloric acid in ethyl ether.
A pasty precipitate forms. The ether is decanted and the product is dried in vacuo. The residue analyzed exactly as diethylaminoethyl alpha-phenyl-alpha-phenyl-acetoxymethylbutyrate.
EMI4.4
Seventy grams of alpha-phenyl-alpha-hydroxymethylpropionic acid
<Desc / Clms Page number 5>
are mixed with a solution previously heated to 60 C, of 8.8 g of sodium in 1000 ml of anhydrous isopropyl alcohol; then 52 g of diethylaminoethyl chloride are added over 30 minutes without exceeding 70 C. The mixture is then stirred at 65-70 C for 3 hours, cooled, filtered with sodium chloride, and the isopropyl alcohol is removed by distillation under the empty. The residue is suspended in 1000 ml of water, made acidic with hydrochloric acid and filtered. The filtrate is made alkaline by adding aqueous sodium carbonate and extracted with ethyl ether. The ether extract is dried well and treated with hydrochloric acid until acidic reaction.
The precipitate thus formed is collected under vacuum and dried. 95 g (78%) of diethylaminoethyl alpha-phenyl-alpha-hydroxymethyl-propionate hydrochloride were obtained.
EMI5.1
EMI5.2
70 g of alpha-phenrl-alpha-hydroxymêthylprop.onsque acid are mixed with a solution, previously heated to 60 ° C., of 8.8 g of sodium in 1000 ml of anhydrous isopropyl alcohol; then, 62.8 g of diisopropyl chloride are added over 3o minutes without exceeding 70 C. After having treated the mixture as described in Example 5, 113 g (84%) of alpha-phenyl-alpha hydrochloride are obtained. -diisopropylaminoethyl hydroxymethylpropionate.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.