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"procédé de préparation du chlorhydrate de la N-phényl-N-(pméthoxybenzyl) -N' ,N'-diméthyl-éthylène-diamine"
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La N-phényl-N-(p-méthoxywbenzyl)-N'.N'-diméthyl-éthylène- diamine peut être obtenue d'après les méthodes connues de prépara- tion de la N-benzyl-N-phényl-N'.N'-diméthyl-éthylène-diamine. En utilisant ces procédés pour la préparation de la N-phényl-N-(p-
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méthoxy-benzyl)-N'.-N'-dimétllyl-éthylène-diamine, on obtient des résultats et surtout des rendements peu satisfaisants du point de vue technique.
Ainsi, le rendement de la N--phényl-N-(p-méthoxy-
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benzyl)-N'.-N'-dimé'uhyl-éthylène-diamine pure n'est que de 0-5% en préparant celle-ci à.partir du monochlorhydrate de la N-( -di- méthyl-amino-éthyl)-aniline et du chlorure de p-méthoxy-benzyle d'après les méthodes décrites dans le brevet français 909.604 ; outre les produits de départ, en particulier le chlorure de p-mé- thoxy-benzyle, ne-peuvent pas ou qu'en partie être récupérés d'après ce procédé.
Si l'on fait réagir la base libre de la N-(ss -diméthyl- @
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amino-éthyl)-aniline, en place de son chlorhydrate, avec le chlo- rure de p-méthoxy-benzyle en présence de substances basiques fixant l'acide chlorhydrique, par exemple soude ou potasse dans un solvant organique, on obtient de meilleurs rendements. Par contre, on est obligé de recourir à la distillation fractionnée dans le vide pour séparer le nouveau composé du produit de départ, ces deux corps ayant une basicité semblable.
L'emploi du chlorure de p-méthoxy-benzyle dans la. techni- que présente de grandes difficultés, ce corps étant facilement dé- compo.sable resp. polymérisable durant sa préparation, purification, distillation et sa conservation, (cf. p.ex. Cannizàre, A. 98,191, 1856, Angeli et Pozzi, C. 1929 I, 383; Quelet, C.r. 1934, 198, 102; Bl. 5 3 1794 1936 ; Dewar et Read, J. Soc.Chem.Ind., Chem.
& Ind. 55 347 1936 ): de ce fait, les méthodes utilisant ce corps comme produit de départ présentent un désavantage supplémentaire.
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La préparation de la N-phényl-N-(p-méthoxy-'oinzyl)-N'eN'- diméthyl-éthylène-diamine d'une manière analogueà la condensation de la benzylaniline avec le p-diméthyl-amino-éthanol en présence d'agents de condensation acides, par exemple de ZnCl2 ou de P2O5 (brevet,suisse 237.502), conduit également à de mauvais rendements.
La condensation de la benzylaniline resp. de la N-benzyl-p-toluidine avec la ss -diméthyl-chloréthyl-amine ou son chlorhydrate (brevets suisses 237.502 et 238.285 ainsi que le brevet français 913.161) ne présente aucun avantage pour la préparation de la N-phényl- resp.
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N-p--luolyl-N-b6nzyl-N-NI-diméthyl--Athylène-diamine, vu qu'en ce cas il faut aussi isoler les produits de condensation basiques de ma- nière usuelle et les purifier par distillation dans le vide.
Par contre, la Société demanderesse a trouvé que le der- nier procédé mentionné, appliqué à la fabrication de la N-pényl-N-
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(p-méthoxy-benzylN'.N'-diméthyl-éthylène-diamine, peut être trans- formé de telle façon qu'il permette d'obtenir directement le chlor- hydrate de la base désirée, celui-ci étant la forme usitée en médecine. #
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A cette fin, on fait réagir la N-(p-méthoxy-bezyl)-anili-
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ne avec la -diméthyl-chlorëthyl-amine ou son chlorhydrate en pré- sence ou absence de dissolvants organiques appropriés à des tempé- ratures supérieures à 100 C.
Si la réaction est effectuée avec la -diméthyl-chloréthyl-amine, on choisira un rapport moléculaire des produits de départ de 1:1; toutefois on pourra employer un ex- '
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cédent de N -(p-m'thozy-benzyl)-anilin6, e cet excédent joue alors le rôle d'agent de solution et de dispersion afin d'homogéniser la masse en fusion, et, à la fin de la réaction, peut être récupéré.
Si l'on utilise le chlorhydrate de la ss -diméthyl-chloréthyl-amine, on choisira avantageusement un rapport moléculaire des produits de départ d'au moins 2:1. Le chlorhydrate de la N-phényl-N- (p-métho-
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gy-benzyl)-N;-Pd'-diméthyl-9thylène-diamine est isolé de la manière suivante: on chasse le solvant éventuellement utilisé, traite le mélange réactionnel avec de l'eau bouillante, et - si l'on a utili- sé le chlorhydrate de la )'' -diméthyl-chloréthyl-amine - porte le PH de la solution aqueuse à 5,5-6,5 et sépare la N-(p-méthoxy-benzyl)- aniline superflue ou-qui n'a pas réagi à 30-4000. Durant cette
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opération le chlorrhydrate de la Nphényl-N(p-mëthoxy-benzyl)-N' .N'- diméthyl-éthylène-diamine reste en solution.
En refroidissant cette solution, après l'avoir éventuellement filtrée à travers une petite couche de charbon animal, à 0 , le chlorhydrate désiré cristallise sous une forme chimiquement pure et est obtenu après filtration avec un bon rendement.
Le chlorhydrate pur ne peut être isolé si aisément que dans le cas ci-devant mentionné. Ceci est en partie dü au fait que la p-méthoxy-benzyl-aniline est si faiblement basique que son chlor- hydrate est totalement hydrolysé à un PH approximatif de 6. La p- méthoxy-benzyl-aniline libre est ainsi précipitée sous forme solide et peut être éliminée par filtration, tandis que le chlorhydrate de
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la N-phényl-N-(p-méthoxy-benzyl)-N'.N'-diméthy1-éthylène-diamin est stable à ce PH. De plus, le coefficient de température élevé
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de la solubilité de ce chlorhydrate est de grande importance; la solibilité de celui-ci est, à 30 , relativement grande, tandis qu'à 0 il cristallise en majeure partie.
Le chlorhydrate de la N-phényl-N-(p-méthoxy-benzyl)-N'.N'- diméthyl-éthylène-diamine ne peut être si facilement isolé dès que l'on prépare celui-ci, d'après le procédé ci-devant mentionné du' brevet français 909. 604, à partir de la N-(ss -diméthyl-amino-éthyl)- aniline et du chlorure de p-méthoxy-benzyle. Dans ce cas, la N-phé- nyl-N-(p-mëthoxy-'aenzyl)-N'.N'-diméthyl-nthylène-diamïne présente une basicité sensiblement égale à celle du produit final, de sorte que le chlorhydrate de la N-phényl-N-(p-méthoxy-benzyl)-N'.-N'-di-
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niéthyl-éthylène-diamine est souillé par le chlorhydrate de la N-( diméthyl-amino-éthyl)-aniline, même quand ce dernier n'est présent qu'en petite quantité.
De même, il est impossible de préparer, d'après le procé- dé du brevet ci-devant mentionné, les chlorhydrates de composés analogues, comme par exemple celui de la N-phényl-N-benzyl-N'.N'- diméthyl-amino-éthylène-diamine. Suivant ce procédé, la séparation complète de la benzylaniline est rendue difficile, du fait que celle-ci se sépare sous forme pâteuse ou alors, elle doit être iso- lée par extraction avec des dissolvants. Il est, de plus,impossible d'isoler le chlorhydrate pur de la N-phényl-N-benzyl-N'.N'-diméthyl- amino-éthylène-diamine de ces solutions aqueuses.
Il est ainsi sur-
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prenant que le chlorhydrate de la N-phényl-N'(p-méthoxy-benzyl)-N'eN'- diméthyl-éthylène-diamine puisse être isolé, étant donné que sa so- lubilité est proche de celle du chlorhydrate de la' N-phényl-N-ben- zyl-N'.N'-diméthyl-éthylène-diamine (les deux corps sont facilement solublesà chaud, la solubilité à température ambiante étant de 1-2%) : la raison de cette différence de comportement n'est donc point facile à élucider. On ne pouvait donc prévoir d'après ces
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faits que le chlorhydrate de la N-phényl-N-(p-méthoxybenzyl)-N'.Nt- diméthyl-éthyléne-diamine puisse être si facilement isolé.
Le produit de départ, la p-(méthoxy-benzyl)-aniline,
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.peut être préparé de façon simple et connue avec un rendement presque quantitatif à partir de l'aniline et de l'aldéhyde anisi- que et réduction simultanée, de sorte que la préparation de chlo- rure de p-méthoxy-benzyle, dont les propriétés désagréables ont dé- jà été mentionnées, peut être évitée. En plus, la p-méthoxy-benzyl- aniline récupérée par simple filtration est d'une telle pureté qu' on peut l'utiliser sans pertes pour une nouvelle condensation.
Par contre, la N-( -diméthyl-amino-éthyl}aniline resp. son chlor- hydrate, qui est utilisée dans les autres procédés connus comme produit de départ, n'est obtenue qu'avec un rendement de 70% environ.
On ne peut en outre récupérer sans pertes la N-( -diméthyl-amino- éthyl)-aniline, qui a été employée en excès ou qui n'a pas réagi, que par distillation fractionnée du produit de réaction.
L'avantage principal de ce procédé réside donc dans le fait que le chlorhydrate de la N-phényl-N-(p-méthoxy-benzyl)-N'.N'- diméthyl-éthylène-diamine peut être facilement isolé à l'échelle technique, de sorte que la distillation dans le vide ou l'isole- ment de la base libre ainsi que la préparation et purification du chlorhydrate de cette base sont superflues.
Dans les exemples suivants les parties sont comprises en. poids. ' Exemple 1.
80 parties de (p-méthoxy-benzyl) -aniline fondues sont mélangées avec 27 parties du chlorhydrate cristallisé de la ss -di- méthyl-chloréthyl-amine et chauffées durant 10 heures à 135-140 tout en agitant modérément. La masse fondue homogène qui se forme est traitée avec 200 parties d'eau bouillante, on ajuste ensuite le PH du mélange aqueux à 6 avec de l'ammoniac ou une autre subs- ,tance basique, par exemple du bicarbonate de soude. La (p-métho- xy-benzyl)-aniline en excès est précipitée sous forme solide et est éliminée par filtration. On refroidit ensuite fortement le filtrat,
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le chlorhydrate pur de la ;-phényl-N(p-méthoxy-benzyl)wN'.N'-di- méthyl-éthylène-diamine cristallise alors en paillettes brillantes
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argentées.
On filibre, sèche et obtient de cette façon 50 parties de chlorhydrate fondant à 185 . Rendement: 83,5% de la théorie.
Exemple2.
On ajoute goutte à goutte durant une heure, tout en agi- tant, 22 parties de -diméthyl-chloréthyl-amine dissoutes dans 60 parties de benzène, dans la masse fondue de 72 parties de (p-mé- thoxy-benzyl)-aniline à 130-140 , de telle sorte que le benzène puissa continuellement distiller. La masse fondue est ensuite di- gérée à 1000 avec 200 parties d'eau bouillante. Après refroidis- sement à 30 , on sépare la (p-méthoxy-benzyl)-aniline qui s'est solidifiée par filtration. La solution aqueuse est filtrée à tra- vers une petite couche de charbon animal et ensuite refroidie du- rant quelques heures à O .
Ainsi, la majeure partie du chlorhydrate
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.de la N-phényl-Di-(p-tt:éthoxy-benzyl)-N :-N'-dirrzëthyl-éthylène-diamine précipite sous forme de paillettes brillantes argentées, chimique- ment pures. On filtre et on sèche ces paillettes. On obtient ainsi 35 parties de chlorhydrate fondant à 185 . En concentrant les eaux-mères par évaporation on obtient encore 18 parties de chlor- hydrate. Rendement 80,5% de la théorie.