BE1026758A1 - Composition pharmaceutique comprenant des dérivés de thiocarbamate inhibiteurs d’a2a - Google Patents

Composition pharmaceutique comprenant des dérivés de thiocarbamate inhibiteurs d’a2a Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'A2A de formule (I) ou les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, et un vecteur lipidique tel que les lauryol macrogol-32 glycérides. La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement utile pour l'administration par voie orale dans le traitement des cancers.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT DES DÉRIVÉS DE THIOCARBAMATE INHIBITEURS ΡΆ2Α
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de thiocarbamate en tant qu’inhibiteur du récepteur de l’adénosine A2A. La composition pharmaceutique de l’invention est particulièrement utile pour l’administration par voie orale dans le traitement des cancers.
CONTEXTE DE L’INVENTION
Un grand nombre des mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs sont communs à l’immunorégulation physiologique dans les tissus normaux. Cette immunorégulation est très importante pour maintenir le système immunitaire sous contrôle de manière à bloquer une réponse immunitaire auto-réactive et à empêcher une réponse immunitaire en cours de provoquer des lésions tissulaires critiques. L’absence d’immunorégulation physiologique se traduit souvent par une activation immunitaire écrasante qui accompagne l’auto-immunité. Par exemple, CTLA-4 est un mécanisme physiologique qui régule négativement l’activité des lymphocytes T par blocage d’un signal de co-stimulation par l’intermédiaire de l’interaction CD28B7. L’absence de CTLA4 entraîne une activation des lymphocytes T non spécifiques, et les souris déficientes en CTLA-4 décèdent en plusieurs semaines après une infiltration lymphocytaire massive des tissus. PD-1 fournit également un signal inhibiteur des lymphocytes T après l’interaction avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2. On sait que la déficience en PD-1 chez les souris entraîne différents types de troubles auto-immuns en fonction des souches génétiques.
Outre des transducteurs du signal immunosuppresseur situés sur la surface cellulaire, par exemple, CTLA-4 et PD-1, l’immunosuppression dans le microenvironnement de la tumeur implique des cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß), des enzymes (indoleamine-2,3-dioxygénase), et des cellules immunorégulatrices professionnelles (lymphocytes T régulateurs, cellules myéloïdes suppressives (MDSC)). Ces mécanismes immunosuppresseurs jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans les tissus normaux. Étant donné que les tumeurs tirent profit de ces mécanismes immunorégulateurs
BE2018/0103 physiologiques pour protéger leur tissu d’une attaque immunitaire massive, ces mécanismes destinés à empêcher une complication inflammatoire, s’avèrent maintenant être des obstacles majeurs empêchant la régression spontanée du cancer et le traitement immunologique du cancer. L’identification de mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs a mis en évidence des cibles moléculaires pour restaurer la réponse immunitaire anti-tumorale. Ainsi, ces mécanismes immunorégulateurs négatifs, dénommés points de contrôle immunitaire, sont devenus un centre d’attention dans la recherche de médicaments. Les anticorps contre PDI, PDL1 ou CTLA4 ont reçu une approbation en tant que thérapies anticancéreuses pour un grand nombre d’indications, telles que le mélanome métastatique, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales, le lymphome d'Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le carcinome urothélial, le carcinome hépatocellulaire, ainsi qu’un traitement pour les patients ayant des tumeurs solides qui présentent l’une de deux caractéristiques génétiques spécifiques connues comme une déficience de réparation des mésappariements et une grande instabilité microsatellitaire (indépendamment du type de cancer).
L’adénosine extracellulaire est connue comme un inhibiteur des fonctions immunitaires. Alors que l’adénosine intracellulaire est impliquée dans le métabolisme de l’énergie, le métabolisme des acides nucléiques, et le cycle de la méthionine, l’adénosine extracellulaire joue un rôle important dans la signalisation intracellulaire. Son signal est transmis par les récepteurs de l’adénosine couplés à la protéine G sur la surface cellulaire, et il affecte différentes fonctions physiologiques y compris les systèmes neurologique, cardiovasculaire, et immunologique.
W es tumeurs contiennent des niveaux élevés d’adénosine extracellulaire, laissant penser que les cellules tumorales peuvent tirer profit de son effet immunosuppresseur et de sa production d’énergie catabolique (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16 ; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7 : 109). Ce niveau élevé d’adénosine extracellulaire est probablement dû à la surexpression de l’enzyme CD73, qui est responsable de la production de l’adénosine extracellulaire. CD73 est surexprimée par un grand nombre de tumeurs, toutes les tumeurs suivantes exprimant des niveaux modérés ou élevés de CD73 dans > 50 % de la surface tumorale par immunohistochimie (www.proteinatlas.org) : sein,
BE2018/0103 carcinoïdes, col de l'utérus, colorectale, endomètre, gliome, tête et cou, foie, poumon, mélanome, ovaire, pancréas, prostate, rein, gastrique, thyroïde, urothélial.
Parmi les quatre types de récepteurs de l’adénosine connus, le récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) est le sous-type principalement exprimé dans la plupart des cellules immunitaires. La stimulation d’A2AR fournit généralement un signal immunosuppresseur qui inhibe les activités des lymphocytes T (prolifération, production de cytokines, cytotoxicité), des cellules NK (cytotoxicité), des cellules NKT (production de cytokines, régulation à la hausse de CD40L), des macrophages/cellules dendritiques (présentation des antigènes, production de cytokines), et des neutrophiles (explosion oxydative). La présence de niveaux élevés d’adénosine extracellulaire dans les tumeurs s’est avérée jouer un rôle significatif dans l'évasion de la réponse immunitaire anti-tumorale. Il a notamment été mis en évidence chez les souris déficientes en A2AR que la tumeur inoculée pouvait spontanément régresser, alors qu'aucune souris de type sauvage n'a présenté de régression tumorale similaire. Les antagonistes d’A2AR ont également été bénéfiques chez les animaux de type sauvage porteurs de tumeur. Il est important de remarquer que la déplétion en lymphocytes T et en cellules NK a altéré le retard de la croissance tumorale par les antagonistes d’A2AR, laissant penser à une amélioration de la réponse immunitaire cellulaire anti-tumorale. Les fonctions effectrices des lymphocytes T et des cellules NK sont susceptibles à la stimulation d’A2AR. En outre, lorsqu’elle est activée en présence d’un agoniste d’A2AR, la fonction effectrice des lymphocytes T reste détériorée même après le retrait de l’agoniste d’A2AR. Ce résultat laisse penser que l'environnement riche en adénosine dans les tumeurs peut induire des lymphocytes T anergiques aux cellules tumorales.
Par conséquent, étant donné que le récepteur d’A2A est exprimé dans la plupart des cellules immunitaires et notamment dans les cellules immunitaires effectrices telles que les lymphocytes T et les cellules NK et étant donné que le récepteur d'A2A est engagé dans des tissus où l'adénosine est produite, on suppose que les inhibiteurs d’2A2 peuvent être utiles dans toutes les indications de cancer.
Par conséquent, il existe un besoin pour des inhibiteurs d'A2A capables de restaurer les fonctions immunitaires dans un environnement tumoral.
L’adénosine est connue pour être un modulateur endogène d'un nombre d'autres fonctions physiologiques. Par exemple, au niveau du système nerveux
BE2018/0103 central (SNC), l’adénosine est connue pour induire des effets sédatifs, anxiolytiques et antiépileptiques.
Ainsi, des inhibiteurs d'A2A ont préalablement été mis au point pour le traitement de la dépression et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer (Pinna A. CNS Drugs, 2014, 28,455). L’un des inhibiteurs d'A2A les plus avancés mis au point pour le traitement de maladies du SNC est le Preladenant (Hodgson RA et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 294-303 ; Hauser RA et al., JAMA Neurol., 2015,72(12), 1491-500).
Cependant, ces inhibiteurs d’A2A préalablement mis au point ont été conçus pour traverser la barrière hématoencéphalique, de manière à cibler le récepteur d’A2A dans le SNC.
Étant donné le niveau plus élevé d'adénosine dans les tumeurs par rapport au cerveau, des quantités bien plus élevées de composés seront nécessaires pour obtenir l’effet souhaité sur la restauration des fonctions immunitaires pour le traitement des cancers. Ainsi, de manière à éviter les effets secondaires indésirables, il faudrait fournir des inhibiteurs d’A2A qui ont une pénétration du SNC limitée, le cas échéant, contrairement à tous les inhibiteurs d’A2A mis au point jusqu’à présent.
Le demandeur a fourni une série d’inhibiteurs d’A2A ne pénétrant pas dans le cerveau dans la demande de brevet international PCT/EP2018/058301, qui sont des dérivés de thiocarbamate.
Néanmoins, ces composés présentent une très faible solubilité dans des tampons aqueux, une faible solubilité intestinale et ainsi une faible biodisponibilité orale. Par conséquent, il existe un besoin pour une formulation pharmaceutique de ces composés qui serait adaptée pour une administration orale.
Tel que mis en évidence dans la partie expérimentale ci-dessous, le demandeur fournit par la présente invention une composition pharmaceutique qui rend possible la biodisponibilité orale appropriée des thiocarbamates inhibiteurs d’A2A.
RÉSUMÉ
L’invention concerne par conséquent une composition pharmaceutique comprenant :
(a) un composé de formule (I) tel que défini ci-dessous ;
BE2018/0103 (b) des lauroyl polyoxyl-32 glycérides ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) répond aux sousformules définies ci-dessous, notamment aux formules (la), (Ia-1), (la-la), (la-lb), (la-le) ou (la-ld). Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) est l’un de ceux proposés dans la liste du tableau 1 ci-dessous. Dans un mode de réalisation spécifique, le composé de formule (I) est sélectionné parmi :
la (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-
e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; et la (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-
e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre du PEG400.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre de l’acide caprylique.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention, comprend en outre un antioxydant, qui peut être par exemple de l’hydroxytoluène butylé (BHT).
Dans un mode de réalisation, dans la composition pharmaceutique de l’invention, le composé de formule (I) est présent en une quantité allant de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 5 % à 15 % p/p.
Dans un mode de réalisation, dans la composition pharmaceutique de l’invention, les lauroyl polyoxyl-32 glycérides sont présents en une quantité allant de 55 % à 99 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;
b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;
c) de 10 % à 25 % p/p de PEG400 ; et
d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.
BE2018/0103
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;
b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;
c) de 5 % à 10 % p/p d’acide caprylique ; et
d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut être formulée sous la forme de capsules, de comprimés ou de granules.
La présente invention concerne en outre un procédé de traitement du cancer, comprenant l’administration à un patient le nécessitant d’une quantité efficace thérapeutiquement acceptable d’une composition pharmaceutique selon l’invention. Dans un mode de réalisation, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont les significations suivantes :
Le terme « aldéhyde » fait référence à un groupe -CHO.
Le terme « alcényle » fait référence à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbonecarbone. Des groupes alcényle appropriés comprennent entre 2 et 6 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 4 atomes de carbone, de manière davantage préférée entre 2 et 3 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle et équivalents.
Le terme « alcénylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcénylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcoxy » fait référence à un groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
BE2018/0103
Le terme « alkyle » fait référence à un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 8 atomes de carbone, de manière davantage préférée, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Des groupes alkyle adaptés comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle.
Le terme « alkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C O)-NR1 R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkylNH-alkyle, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyloxycarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à un groupe -SCL-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SCL-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonimidoyle » fait référence à un groupe -S(=O)(=NH)alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxyde » fait référence à un groupe -(S=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxydealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SO-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
BE2018/0103
Le terme « alcyne » fait référence à une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels la saturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont typiquement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que décrit ci-dessus relativement aux groupes alkyle. Des exemples non restrictifs des groupes alcynyle sont les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères et équivalents.
Le terme « alcynealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-alcyne dans lequel alkyle et alcyne sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « amino » fait référence à un groupe -NEL.
Le terme « aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH? dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)NH-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH(C=O)-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH2.
Le terme « (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino » fait référence à un groupe -NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkyl-(C=O)-NH2, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonylalkylamino » fait référence à un groupe -NH-alkyl(C=O)-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminosulfonyle » fait référence à un groupe -SO2-NH2.
Le terme « antioxydant » fait référence à un agent qui diminue ou évite l'oxydation d’autres substances.
Le terme « aryle » fait référence à un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un cycle unique (en d’autres termes, phényle) ou de multiples cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle), contenant typiquement de 5 à 12 atomes ; de préférence de 5 à 10 ; de manière d’avantage préférée le groupe aryle est un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples non restrictifs du groupe aryle comprennent un groupe phényle, naphtalényle.
Le terme « carbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-.
Le terme « carbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)-.
BE2018/0103
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe alkyle cyclique, en d'autres termes, un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé, ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle comprennent 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent de 3 à 10, de manière davantage préférée de 3 à 8 atomes de carbone ; et de manière encore davantage préférée le groupe cycloalkyle est un groupe cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent, de manière non restrictive, des groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
Le terme « cycloalkyloxy » fait référence à un groupe -O-cycloalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylamino » fait référence à un groupe -NR'R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR*R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe (C=O)-NH-alkyl-NR'R2 dans lequel R* et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NR’R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dihydroxyalkyle » fait référence à un groupe alkyle tel que défini dans le présent document substitué par deux groupes hydroxyle (-OH).
Le terme « halo » ou « halogène » fait référence à un groupe fluoro, chloro, bromo, ou iodo.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un groupe aryle tel que défini dans le présent document dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome. En d'autres termes, il fait référence à des cycles uniques aromatiques à 5 à 12 atomes de carbone ou systèmes cycliques contenant 2 cycles qui sont fusionnés l’un à l’autre, contenant typiquement de 5 à 6 atomes ; dans lequel un ou
BE2018/0103 plusieurs atomes de carbone sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, dans lequel les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent être facultativement oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétéroaryle comprennent les groupes : oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, furanyle et pyrrolyle. De préférence, le groupe hétéroaryle est un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, de préférence le groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est un groupe furyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques à 3 à 7 chaînons, bicycliques à 7 à 11 chaînons, ou contenant un total de 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant des atomes de carbone. De préférence, le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1,2,3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi des atomes d'azote, des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre, où les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent facultativement être oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à cycles multiples peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints via un ou plusieurs spiro-atomes. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétérocycliques comprennent les groupes aziridinyle, oxiranyle, thiiranyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, succinimidyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2H-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolinyle, 3-pyrrolinyle, pyrrolidinyle, 4H-quinolizinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle,
3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2Hpyranyle, oxétanyle, thiétanyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléin-1 -yle, tétrahydroisoquinoléin-2-yle, tétrahydroisoquinoléin-3-yle, tétrahydroisoquinoléin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, 1oxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1 -dioxydo-1 -thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyle,
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1,4-oxathianyle, 1,4-dithianyle, 1,3,5-trioxanyle, IH-pyrrolizinyle, tétrahydro-1,1dioxothiophényle, N-formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.
Le terme « hétérocyclylalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR’R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylalkyle » fait référence à un groupe -alkylhétérocyclyle dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclyloxy » fait référence à un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylsulfonyle » fait référence à un groupe -SO2hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NHalkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxycarbonyle » fait référence à un groupe -C(=O)-OH dans lequel carbonyle est tel que défini dans le présent document. En d'autres termes, « hydroxycarbonyle » correspond à un groupe acide carboxylique.
Le terme « oxo » fait référence à un substituant =0.
Le terme « sulfonylamino » fait référence à un groupe -NH-SO2.
Le terme « environ », avant un chiffre, signifie plus ou moins 1 % de la valeur dudit chiffre.
Le terme « administration », ou une variante de celui-ci (par exemple, « administrer »), signifie fournir l’agent actif ou le principe actif (par exemple, un inhibiteur d’A2A), seul ou comme une partie d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l’affection, le symptôme, ou la maladie doit être traité ou prévenu.
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Le terme « CI50 » ou « concentration inhibitrice 50 » représente la concentration d’un inhibiteur qui est requise pour une inhibition de 50 % in vitro.
Le terme « inhibiteur » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique pour inhiber ou considérablement réduire ou réguler à la baisse l’expression d’un gène et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique d’inhibition ou de réduction significative de l'activité biologique d'une protéine. Par conséquent, un « inhibiteur d’A2A » fait référence à un composé qui a un effet biologique d'inhibition ou de réduction significative ou de régulation à la baisse de l’activité biologique du récepteur d’A2A.
Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux genres à tout stade du développement (en d'autres termes, un nouveau-né, un nourrisson, un enfant, un adolescent, un adulte).
Le terme « patient » fait référence à un animal à sang chaud, de manière davantage préférée à un humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui fait/fera l'objet d'une procédure médicale.
L’expression « pharmaceutiquement acceptable » fait référence aux ingrédients d’une composition pharmaceutique qui sont compatibles les uns avec les autres et non nuisibles au sujet auquel elle est administrée.
L'expression « vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable » fait référence à une substance qui n'entraîne pas de réaction indésirable, allergique ou défavorable autre lorsqu’elle est administrée à un animal, de préférence un être humain. Elle inclut toute substance inactive telle que par exemple des solvants, des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents antibactériens et antifongiques, des agents d'isotonification, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise en suspension, des agents d'enrobage, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents retardant l’absorption, des agents édulcorants, des agents aromatisants et équivalents. Pour l’administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté tel que requis par les offices réglementaires tels que, par exemple, la FDA ou l’EMA.
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Le terme « prémédicament », tel qu’il est utilisé dans le présent document, signifie tout composé qui sera modifié pour former une espèce de médicament, la modification pouvant avoir lieu à l'intérieur ou à l'extérieur du corps, et soit avant que le médicament n’atteigne, soit une fois qu’il a atteint, la zone du corps où l’administration du médicament est indiquée.
Les termes « prévenir », « prévenant » et « prévention », tels qu’ils sont utilisés dans le présent document, font référence à un procédé ayant pour but de retarder ou d’empêcher la déclaration d’une affection ou d’une maladie et/ou des symptômes y étant liés, de bloquer l'acquisition d’une affection ou d’une maladie chez un patient, ou de réduire le risque d’acquisition d’une affection ou d'une maladie pour un patient.
Le terme « promédicament » tel qu’il est utilisé dans le présent document signifie les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I), tels que par exemple des esters ou des amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère le médicament biologiquement actif. Les promédicaments sont généralement caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés biologiquement actifs in vivo.
Les termes « traiter » ou « traitement » font référence au traitement thérapeutique ; dans lequel l’objet consiste à prévenir ou ralentir l’affection ou la maladie pathologique ciblée. Un sujet ou un mammifère est « traité » avec succès pour une maladie ou un état ou une affection si, après la réception du traitement selon la présente invention, le sujet ou le mammifère présente une réduction observable et/ou mesurable de ou une absence d'au moins l’un des suivants : réduction des tumeurs ; et/ou soulagement à un certain degré, pour au moins l'un des symptômes associés à la maladie ou à l’affection spécifique ; réduction de la morbidité et de la mortalité, et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres cidessus pour évaluer la réussite d’un traitement et l’amélioration de la maladie peuvent être facilement mesurés par des procédures de routine familières à un médecin.
Le terme « volontaire » ou « sujet » fait référence à un animal, y compris un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, en d’autres termes, un individu recevant une attention médiale, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou faisant l’objet d’une surveillance pour le développement
BE2018/0103 d’une maladie. Dans un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Composition pharmaceutique
L’invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe pharmaceutiquement actif un inhibiteur d’A2A, étant de préférence un dérivé de thiocarbamate, de manière davantage préférée un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous, et au moins un vecteur, un diluant, un excipient et/ou un adjuvant pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un inhibiteur d'A2A, tel qu’un dérivé de thiocarbamate de formule (I) tel que décrit ci-dessous, et au moins un vecteur lipidique. Dans un mode de réalisation, le vecteur lipidique est des lauroyl polyoxyl-32 glycérides.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne ainsi une composition pharmaceutique comprenant :
(a) un composé de formule (I) ;
Figure BE1026758A1_D0001
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessous ;
(b) des glycérides lauroyl polyoxyle 32 ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Principe actif
La composition pharmaceutique de l’invention comprend ainsi en tant que principe pharmaceutiquement actif un composé de formule (I) :
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Figure BE1026758A1_D0002
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence un groupe fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;
R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0103 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans rm mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (la) :
Figure BE1026758A1_D0003
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence un groupe
BE2018/0103 fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un groupe furyle ;
X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;
R1’ est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle,
BE2018/0103 alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence un groupe méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro). Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée, R1 représente un groupe furyle.
BE2018/0103
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X1 et X2 représentent chacun indépendamment C ou N. Dans un autre mode de réalisation spécifique, X1 et X2 représentent tous les deux C.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 est absent lorsque X1 est N.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R1 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, hydroxy, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0103 (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R2 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle,
BE2018/0103 (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R3 est absent lorsque X2 est N. Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, lorsque X2 est C, R3 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque X2 est C, R3 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R4 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R4 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R5 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R5 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (Ia-1) :
Figure BE1026758A1_D0004
(Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-la) :
BE2018/0103
Figure BE1026758A1_D0005
O (Ia-la) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) : et
R1” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0103 alcenylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, aminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde,
Dans un mode de réalisation, ceux de formule (la-lb) :
aminocarbonylalkylamino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylsulfonealkyle.
les composés préférés de formule (Ia-1) sont
Figure BE1026758A1_D0006
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) :
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R2” représente alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
BE2018/0103 alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2” représente alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R2” représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi hydroxy, cyano, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (Ia-1) sont ceux de formule (la-le) ou (la-ld) :
BE2018/0103
Figure BE1026758A1_D0007
Figure BE1026758A1_D0008
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (la) :
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et
R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0103 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R1 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H ou halo. Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R11 ou Rlu représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R11 ou Rln représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle,
BE2018/0103 hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou ^11 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (la) sont ceux de formule (la-2) ou (Ia-3) :
Figure BE1026758A1_D0009
Figure BE1026758A1_D0010
(Ia-3) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels R1, R2, R3, R4’ et R5 sont tels que définis dans la formule (la).
Des composés particulièrement préférés de formule (I) de l'invention sont ceux dont la liste est proposée dans le tableau 1 ci-après.
TABLEAU 1
Cp n° Structure Nom chimique MW
1 s^° r-0 Ν==γΧΎ'Ν'^Ν\__Ζ~-γ^ΝΗ U^-ΝγΝ N=N nh2 3-(2-(4-(4-((1 H-1,2,3triazolo-4-yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 yl)éthyl)-5-amino-(8-(furan- 577,60
BE2018/0103
2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidine-2(3H)-one
2 0 ,0 νη2 ζ νΛ~ο \\ ' 2===/ ν-νη F 5-((4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)méthyl)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 594,58
3 κ° Ν~^ L#Vn^n νη2 F V--' V^N 5-amino-3 -(2-(4-(3fluoropyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 481,51
4 0 S-Λ / □ >vV ίζΑ-γ νη2 Η2Ν Ζ~~~Ά °^?0 Ν\ \==/ F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5- c] pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétamide 571,56
5 n^Çn-^Λ ν-νυν νη2 Ό ^-1 1 'μ /=Λ /st~ -^Ό~ο “ V (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
BE2018/0103
6 s_/ Ν'Νη^Ν F nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)-pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 586,66
7 O-S+ » t ph ί iy~-F ^C) N'nyn f^ nh2 (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2- (méthylsulfïnyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8a 0~s*z rv/Nv^YN^N^N^C^ rVP\ V ί — k/'F ^ΟΝ'ΝγΝ F^ nh2 (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthy 1) - 8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
8b ‘W J t fw ί η K/'F ^οΠΐ'ΝγΝ f^ nh2 (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 604,65
9 0 fXr0^ Λ _ P^nAJ OH V^-NvJ N=\—P1 . X <N~( /^7 N NH2 Vo 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4- 522,58
BE2018/0103
e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
10 0 H2N YV^OH Xn \\ / n Λ 1 V-o sA0 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétique 536.56
11 0 ΙΛΛ'ΝγΝ ° nh2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)phénoxy)acétamide 535.58
12 o S-Λ /--1 HO / N—-/ N ; \ ΜΛ'ΝγΝ Y/~° \QH nh2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3dihydroxypropoxy)phényl)p ipérazin-1 -yl)éthyl)-8- (furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 552.61
13 sY° ro n^Y^n^ y^n~YY /-^NH2 L/“ViÇn yy° nh2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2aminoéthoxy)phényl)pipéra zin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 521.60
14 sY° ç-Q Ν^Υγ-Ν / V_/NH 2 Μ\-ΝγΝ X===/O nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-lyl)benzamide 505.55
BE2018/0103
15 s-/ r°w V/l »- nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzamide 519.58
16 Γ-Λ i™2 C/ N /^N N \\ Γ N-V 0 5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3 (2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)p ipérazin-1- yl)éthyl)thiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591.68
17 0 s-χ z> y /—V Z μ ^0 N'NyN \ NH2 5-amino-3-(2-(4-(4-(2(diméthylamino)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 549.65
18 0 ,N.A/N y </Νγγο N'NYN nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzènesulfonamide 541.61
19 s^° nN;XNV'LN γ'ΐο nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-1 -yl)-Nméthylbenzènesulfonamide 555.63
BE2018/0103
20 o s~\ / M / N ' ^0, Ν;ύΑ/ν \ ZN~M ft 0 CM V nh2 5-amino- 8 -(furan-2-yl)-3 (2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 540.62
21 0 9~Λ Z-, M nvL^' νζ Ν/1. / L^VNyN ®6 nh2 5 -amino- 8 -(fiiran-2-yl)-3 (2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 524.62
22 s-/ /M M n'nmn k 1 Mnh2 nh2 0 3-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 yl)benzamide 505.55
23 H° ifVVV^ % ν'νψν μ 7h2 °^oh 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 522.58
24 /0 /''NH S—\ /Ά \ ) rox CM'Nyi ° nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 622.67
BE2018/0103
25 s0° H /-V N N )L0~O 0 Ν'ΝγΝ 0/0 NH2 V^zNH 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 593.68
26 0 S~\ y—> ZNH UAU 0/0 N γ Fo nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 592.65
27 0 7—\ m0N00 0 O N'N^N F '--' nh2 5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e][l ,2,4]triazolo[l ,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 608.69
28 s^° lHN'Y f^ô'Oh nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipérazin-lylsulfonyl)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 628.70
29 s0° /0 V Γ /0 J 0/0 0 Ν'ΝγΝ 0 NH2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (furan-2-yl)thiazolo[5,4- 558.61
BE2018/0103
e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one
30 /P Fx S—X / Λ V W^-n^n ^^0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-aminoéthyl)-3fluorobenzamide 566.61
31 o s—\ '—\ /)—<\ 1 1 7^-7 M M^n-ntn nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [1,2,4]triazolo[l ,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 580.64
32 sT° /~Λ ß,W OfL ^Ν'ΝγΝ >^0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide 594.66
33 0 0 ΝΎ4γΝ'ν'Ν0?Ν-'/Λ ,Ν-/ΌΗ nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-(2hydroxyéthyl)benzamide 567.60
BE2018/0103
34 s^° V Uv-n^n V hn-^ nh2 Xoh OH 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3 -dihydroxypropyl)-3 fluorobenzamide 597.62
35 S-/ F\ _ UXUA A C / N N W'0 0 ^0 Ν'ΝγΝ nh2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétique 554.55
36 S-/ F\ vQ^UYV z^oh r /—4 N y y=/° o % Ν'ΝψΝ F nh2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-3,5difluorophénoxy) acétique 572.54
37 0 Γy-<\ η jy-o N'NYN F /^COOH nh2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque 568.58
38 O S~\ z-,/~A Γ\-Λ Ί Ί Λ^°\ ^0 N'NX^-N F c' COOH nh2 acide (S)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)- 568.58
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yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)propanoïque
39 Λ° F ,Ο Ν^“^Ο-/γΥ<0Η 0 νη2 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque 582.61
40 0 S—\ / \ CmVY ^0 Ν'ΝγΝ F ^-COOH νη2 acide 3-(4-(4-(2-(5-amino- 8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo [1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophényl)propanoïque 552.58
41 0 S-\ OH <Οχ Ν<ΎΛζΝ^Νν^Ν-/Χ ί >-<χ Ί Ί >λθ 0 νη2 acide 4-(4-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)butanoïque 582.61
42 0 S'A ,0 Ν=ϊ<Λΐ/Ν~^^ Γ />—(\ ϊ ϊ K/F ΝΗ> Κη 0 acide 2-(3-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy) acétique 572.54
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43 0 s-/ <-'Λ zoJ^OH ί /)—(x Ί Ί K/^F L# \'ΝγΝ F νη2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino- 8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétique 572.54
44 ο r0_N:r'; 'N Z N ^N :z ° ΐΜ-ν Λα νη2 acide 4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorobenzoïque 524.53
45 0 N η ? ΝΗ! en V λ>° νη2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide 596.64
46 Η° \ °« n=^Çn^V/nYA _/ν^ΝΗ2 ϋ /—I μ k~a~c> <0 Ν'ΝψΝ Λ νη2 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)(méthy l)amino)acétamide 610.66
47 0 n^JLn^O^v Ç^A'nyn νη2 V / Ν Η 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pipéridin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8-(furan-2-yl) 579.65
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thiazolo[5,4-e][l,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin2(3H)-one
48 0 s ' /- '—\ Γζ—N N A-/0 kOZ Ν'ΝγΝ \ NH* Vnh 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(pyrrolidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 565.62
49 0 S'A Z--, [ΓΑ/ΝΎΑ^ν λνη n'nyn fÀ-/o n=/ nh2 3-(2-(4-(4-((lH-l,2,4- triazol-3-yl)méthoxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan- 2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 577.59
50 0 N^Af N^NON^rV z-/'^ [F z—(\ AÀ 0 o ~O N'N-j*N F nh2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 610.66
51 S^° N'NYN NH2 HN-, ^~N \ 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) 624.69
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acétamide
52 o Ko ƒ ïï γ' Λ. /Γ -Λ ^νΎν ,n V^ nV^nh2 yy /. X -ΝΧ Ζ^7 Ν ΝΗ2 2^-0 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide 596.64
53 0 ΓγΛΤ ί Λ-/'? ~0 Ν'ΝγΝ F X~COOH νη2 acide (R)-2-(4-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophénoxy)propanoïque 568.58
54 0 SK Fy-<\ ί Ύ yj^ ο Ό Ν'Ν·γ·Ν F ^CONH2 νη2 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo [1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétamide 553.57
55 0 s-\ _..^λ _ \ _ / Ν'ΝγΝ f^o νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) benzamide 594.66
56 ^0 Ν'ΝγΝ F ο νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan- 2-yl)-2-oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- 608.69
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c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluoro-N-méthylbenzamide
57 s^° / % Ν'ΝγΝ f7^ 0 nh2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8(ftiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 (diméthylamino) propan-2yl)-3 -fluorobenzamide 608.69
58 θ Vvo SAN^N /3N^r _ X -N—( /^7 N nh2 vo 2-(4-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-méthylN-(2-(méthylamino)éthyl) acétamide 624.69
59 O 0 s-^ ^θ-τΛθπ -O N^/ÿ/N~~^ \__l'· P /*—M μ L/F nh2 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque 600.60
60 /9 COOH S-Λ /--λ z° - r μ. 1 ky^F LC) N'NYN F7 nh2 acide (S)-2-(5-(4-(2-(5- amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- 586.57
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difluorophénoxy) propanoique
61 /9 „ COOH S~\ _ '--\ 1 lk~F Lq n'Nx^N f nh2 acide (R)-2-(5-(4-(2-(5amino-8-(furan-2-yl)-2oxothiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) propanoique 586.57
62 „ H 0 S_J\ z~. O--/ N ƒ N-/^N 1. ^=/ H ,Ν^/ν L/Nk \ l| )>—<x 1 1 /}—f k Ν-ΝγΝ nh2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)- yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide 628.65
63 \ q N- ,0 ÏL Nk/N^VTl Γ V-Z Ί Ί V/~~F % N'NYN FZ nh2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide 642.68
64 \ N-. O ~~N Z-N~^ /=/^° ΓΥλ k ί χΛρ Yn'nyn f nh2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N- 626,69
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(2-(diméthylamino)éthyl)- 2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
65 O COOH S-^ /~~~Λ _ -vs rv^\ Ί Ί VZ~F νΛΎ F ΝΗ2 acide 4-(5-(4-(2-(5-amino8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) butanoïque 600,60
66 ΛΤ oXNwsY° ν~ν')ΖΝ^χ )=Ν Ν^\ Η2Ν < J ν Νν-^ π ΗΝ~Ν Γγ°^Λ ,Ν fYX ν F 3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5yl)méthoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5 -amino-8 -(furan2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 596,58
67 sX rv^«rY-z~V-0.oz^S L. / \χ Ν Ν—N 0 Ν'ΝγΝ F \ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-((l-méthyl-lH-l,2,4triazol-3 -yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 591.62
68 ν^ν- Ρ <Ν' νΧν'λ υν<£ β-Π ι L-0/ ΧΝ'ΝγΝ FZ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((l-méthyl-lHl,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5- 609,62
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c]pyrimidin-2(3H)-one
69 s0° Π0 N'NYN nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluoro-N-(2-(méthyl (oxetan-3 -yl)amino)éthyl) benzamide 636.70
70 0 0 Ζ-Ν0 ^/0H 0V00 »^0 0γ /0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)b enzamide 610,67
71 S0° 0 n^/nV'Up\ z^Jp^2 F00° 0 nh2 2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5amino-8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl) acétamide 596,64
72 0 F h2n i' 'n0n/ i Z0 \ 0 ZIWV 00 007 Λ ' ί )0 Ί Ϊ 000 0 0|Μ-ΝγΝ νη2 (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)-3 - 638.72
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méthylbutanamide
73 0 Λ N-~Z^N/ γγ /Νγγ v U n'nyn nh2 θ^ΟΟΟΕί F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétate d’éthyle 600,60
74 o^Y^/Sy0 n'N7-n v__ }=N N' H2N ( F^XsU. F 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy) acétonitrile 553.54
75 0 s Οχ_/NyX/N^z ΧυΛ'νυν nh2 V Λ~~Ρ w X;/N 5-amino-8-(furan-2-yl)-3- (2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-1yl)éthyl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 463.52
76 0 s -\ nh2 \ /N—P \\ U 5-amino-8-(furan-2-yl)-3(2-(4-(pyrimidin-4yl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 464.50
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77 O.-Z, ίΛΑ-Ν^Ν yY'F nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 620.65
78 ,O S-Λ M V M W^GïW0 Ί Ί ν/~·° Y n'n'y>n f nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2- (méthylsulfonyl)éthoxy)phé nyl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 602.66
79 0 S-χ zn aYY0 ΛΠ-y nh2 5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro2-oxoindolin-5yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2 -yl)thiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 535.55
80 /9 fi s-/ ζ-μ^Λ A nvYn^A MNYt '9 h \s___/ 1 1 \__/'S Ά Ν'Νη^Ν NH nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(Sméthylsulfonimidoyl)phényl )pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo [5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 557.62
81 \ Γ /0 HN S-A / KI N ' /^-/^ θ <θ U //--V J, J| AM^F m N-NyN nh2 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N- 612.65
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(2-(diméthylamino)éthyl)- 2,4-difluorobenzamide
82 nh2 n^n'V^ W AS O 5-amino-3 -(2-(4-(5-fluoro2-méthylpyridin-4yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 495.53
83 <n όΛ,ν s^o » YY / n~n y-N^- )=N N\ h2n / / \^N vy hQ o-'Cy 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3R,4R)-4hydroxytétrahydrofuran-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 582.61
84 An n-^ h2n / / XTy ^O'<O 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3S,4S)-4hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(ftiran-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 582.61
85 r? ΎνΝ S^O N -N An nX H2N / / F Q 0-^Y HO 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(2-hydroxy-2méthylpropoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 568.62
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86 0 ? λ /—/=& νΑνΑ /νΎ \ /0Η γυ-ο ί va/ VVNYN /\ νη2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(2-hydroxypropan-2yl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 538.60
87 Γ°\ Ν_S^O Ν - Ν' y- Ν )=Ν ΝΧ Η2Ν / / F \-NxJ A Q'-'yA-f HO F 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pip érazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 608.57
88 HO s/ Z~~~A /0 N *VvN ~V) ΑΛ'ΝγΝ nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 5-(2hydroxyéthoxy)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 540.57
89 ƒ ?-Λ z^f/A V. νΑν'~λανΑι C^A'NyN F T-ο HN— 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 613.64
90 HO 0 \ A o r-Q. N-ïA>j/N'~^'N\__ζΝ~Ά7 fx/'f h2n 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5 -(morpholin-3 ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2- 613.64
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yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one
91 HNn c nh2 L>'f ko ν^\Λ A//! M F 0 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601.60
92 0 SX Fy-, n=A< ^-’Wv.r \\ / N \ ___ƒ ^-0 NH2 / \ HN^n-F 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601.60
93 H 0 ^-N s-^ I) λαΑν\^ F /> e »-v v~ci nh2 f/—' 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 601.60
94 H a ,ö rvJVVn^ F > ^ÓN'N^N Νν/ΝΎ^ 1 V //—V nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((3S,4R)-4fluoropynolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2- 601.60
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yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one
95 H >=0 ο A/ n;ï^FLzn~~^ '<^/N~A7ßC U^-ΝγΝ fXAf νη2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597.60
96 ΗΝ^\ J? f-\ /~~'ΝΖΆ ζ° ν^Α/7 Α^νΑ7α Μ^Ν'ΝγΝ ρΧΛρ νη2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((2oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 597.60
97 οΟνΛ ''ΝΗ s-f °Ϊ}° β-ο ί ly^F ^ο Ν'ΝγΝ f7^ νη2 2-(5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 684.72
98 J? f SA V ν_Λ/ν^VaY β-ο ί VAf VVM Y 1 A~nh nh2 0 \ °C/h 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo [5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- 640.66
BE2018/0103
difluoro-N-(morpholin-3 ylméthyl)benzamide
99 0 S-^ F Ï/N0 /—\ \ ί°0<Νρί V 07 N'0 —( ) nh2 '—o 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-3ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595.65
100 p sp 0 F\ P7 n'n0n 7 07 Ïh2 h 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(morpholin-2ylméthoxy)phényl)pipérazin -1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 595.65
101 0 S—\ (0 /N0^VN/ Z—, F\ F' 0 Π ? 1 1 '~-N/^ 0 \ NH 0 n-nvn 0Z N0 \ 0 T ^-7 L0 nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl) éthy 1) - 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583.61
102 sP° N0Ü/0 _ F ΓΗΊ Ί V|/0 0 V NH ^ΚΝ'ΝγΝ Vp-'-Qj-7 nh2 — 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3 S,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583.61
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103 o s \ (V-Ma f 0 N-N^N / V T NH h2n 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro4-(((3R,4S)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583.61
104 0 sy y /Ν*ΑΝΛ ζ-λ F\ F-y p y-< λ I \ L f NH y n'nvn ν/ΝΛ\ y Λ-7 T — vy-o nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((3 S,4R)-4fluoropyrrolidin-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 583.61
105 y N-ISI y-N^^ )=N N\ H2N jr> F '\=y< u ___ 0 ^0 2-(4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide 666.73
106 0 N'vy/N'^NC?Nk^V/^~^z~NC^° ß-(ki l/k -o Ν·ΝγΝ 0 nh2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2morpholinoéthyl)benzamide 636.70
BE2018/0103
107 s-Ï° P Ni^rY/N'~^'NCZ'N~T\/Y Ν~~ζΝ Γν-<\ Ί 1 1. /λ~7 Η νΥΝγΝ ρλ^Ύο νη2 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide 622.67
108 0 S-X ι-ΝΗ (ΡΝ-ΝγΝ Ρ/ 0 νη2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 533.61
109 Ρ Ό s -Λ A .,ο nA/ anAv ίΡΛ'ΝγΝ fPAf νη2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5- (méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 560.60
110 Ρ '9 ro fPAf νη2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5- (méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4] triazolo [ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 560.60
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111 Ό Vn'NYN F nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-((( 1 s,4s)-1 oxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 630.69
112 Ό 7 S-χ ,/^Λ .0 rV/NvVN~^ KnKX f % n'nyn nh2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(((lr,4r)-1 oxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 630.69
113 Γ 0 HN nh2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide 631.68
114 ό Γ .0 HN S-Λ U, irWrV ^Nïl VAy fKf nh2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4- 631.68
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difluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide
115 Ό Ρ -Ν S--\ ----Λ X 1 Ν~_Ζ Ν κι ΙΜ?ΝγΛ faZ~f νη2 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benza mide 645.70
116 s-Λ V VjNY\V ΠηυΎ tXF ^οΠ|'Ν ΫΝ A Τ Αο νη2 —n ?. /θ'Ο’ (R)-5-(4-(2-(5 -amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 645.70
117 0 . ό S—\ /A / Ν A \ /ΑΖ __. Ν^ΑνζΝ'~/ \ νΑΑ ΓΥατΎ Vn'nyn νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 643.69
118 οο Ζ'Λ S-Λ /-μ/Α Ν-Υ ν;^γΑτ/ν~^Ζ^ ΙΖΥγΝ fZZf νη2 5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(loxydothiomorpholino)phén 615.68
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yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
119 0 S-Λ _ f| 'z)—il \\ —g+ Y/ n-n.^n 1 N Y F 0' nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfinyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 542.61
120 p S-< ζγ \ ^0 ζΝΥΛ „ il 'z)—11 i\ Y—s+ M^Vy ^0- nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2fluoro-4(méthylsulfïnyl)phényl)pipé razin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 542.61
121 SY° ζγ° NvVN^l NsY L / |T^—<\ Λ~ζΌ 'Ο Ν'ΝγΝ F nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((ls,4s)-loxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 612.70
122 P .0’ ^-o N'NyN F nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(((lr,4r)-loxydotétrahydro-2Hthiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 - 612.70
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yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one
123 _ 0*-e+ o \ s-X _ F\ ) ΙΙΖΛ'ΝγΝ nh2 (S)-4-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 613.69
124 V Ί nh2 (R)-4-(4-(2-(5-amino-8- (furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluoro-N-(2- (méthylsulfinyl)éthyl)benza mide 613.69
125 o r> \ ys' 1 n~^n 1. y, \ \ r V z nyV </ ïl J U\'N^N nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-( 1 -oxydothiomorpholine- 4carbonyl)phényl)pipérazin- 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 625.70
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126 0 F\ .. XzN s=o O /N;/ Λ '--/ Î/'V'f” nh2 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro- 4-(loxydothiomorpholino)phén yl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5- c]pyrimidin-2(3H)-one 597.69
127 0 o Moh s-\ _ z-> o ΙίΜΝΛγΝ'^' V/ï My nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3- dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588.59
128 r o /oh 0 nmY/n~~^'V^N~/Y Μ^Λΐ'ΝγΝ pKAF nh2 (R)-5-amino-3-(2-(4-(5(2,3-dihydroxypropoxy)2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)- 8 -(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 588.59
129 ho^oh P HN S—\ /^~\ V ^0 NMYfN^V^NY=L=ÏO l/Υ-Ν^Ν f/AF nh2 (S)-5-(4-(2-(5 -amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide 615.61
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130 HO \ JOH P HN S—X ' Ί V nh2 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8(furan-2-yl)-2oxothiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide 615.61
131 0 ,o PNH nh2 5-amino-3-(2-(4-(4(azétidin-3-yloxy)-2fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4- e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one 551.60
132 H s _ƒ zn r-o LzA-ΝγΝ fKAf nh2 5-amino-3-(2-(4-(5(azétidin-3-yloxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 569.59
133 Ό 7 S'A _ 0 Νηζ^/Ν'^^ν^ΝΛ\/=::::Γί ΙΛΛ'ΝγΝ fKAf nh2 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4difluoro-5-(3(méthylsulfinyl)propoxy)ph ényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one 618.68
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans le tableau 1, le terme « Cp » signifie composé.
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Les composés du tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend un composé de formule (I) sélectionné parmi :
(R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-
e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 7) ;
(+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-10 1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-
e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8a) et (-)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one (composé 8b).
Toutes les références aux composés de formule (I) et aux sous-formules de celle-ci comprennent des références aux énantiomères, sels, solvates, polymorphes, complexes à constituants multiples et cristaux liquides de ceux-ci.
Les composés de l’invention comprennent des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci tel que ceci est défini ci-avant, y compris tous les polymorphes et leurs formes cristallines, leurs promédicaments et leurs isomères (y compris les isomères optiques, géométriques et tautomères) et les composés isotopiquement marqués de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
Les composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent ainsi exister comme différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels ainsi que leurs mélanges non racémiques. Lorsqu’un composé est souhaité sous la forme d’un énantiomère unique, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de tout intermédiaire adapté, ou par des procédés chromatographiques chiraux tels qu’ils sont chacun connus dans la technique. La résolution du produit final, d’un intermédiaire, ou d’une matière première peut être réalisée par tout procédé connu dans la technique.
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Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci comprennent les sels d’addition d’acides et les sels de bases de ceux-ci. Les sels d’addition d’acides adaptés sont formés à partir d’acides qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’acétate, d’adipate, d’aspartate, de benzoate, de bésylate, de bicarbonate/carbonate, de bisulfate/sulfate, de borate, de camsylate, de citrate, de cyclamate, d’édisylate, d’ésylate, de formate, de fumarate, de glucéptate, de gluconate, de glucuronate, d’hexafluorophosphate, d’hibenzate, de chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, d’iodhydrate/iodure, d’iséthionate, de lactate, de malate, de maléate, de malonate, de mésylate, de méthylsulfate, de naphtylate, de 2-napsylate, de nicotinate, de nitrate, d’orotate, d’oxalate, de palmitate, de pamoate, de phosphate/d’hydrogénophosphate/de dihydrogénophosphate, de pyroglutamate, de saccharate, de stéarate, de succinate, de tannate, tartrate, de tosylate, de trifluoroacétate et de xinofoate. Les sels de bases appropriés sont formés à partir de bases qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, les sels d’hémisulfate et d’hémicalcium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate, et l’acétate.
Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide ainsi qu'un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former des sels internes, et ces composés se trouvent dans la portée de l’invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple, NH), l’invention comprend également les sels et/ou isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe basique ou un atome à l'intérieur de la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent être préparés par un ou plusieurs de ces procédés :
BE2018/0103 (i) par réaction du composé de formule (I) avec l’acide souhaité ;
(ii) par réaction du composé de formule (I) avec la base souhaitée ;
(iii) par retrait d'un groupe protecteur labile dans un milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé de formule (I) ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide souhaité ; ou (iv) par conversion d’un sel du composé de formule (I) en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d’échange d’ions appropriée.
Toutes ces réactions sont typiquement réalisées en solution. Le sel, peut précipiter dans une solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non ionisé.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » est destiné à inclure tous les sels acceptables tels que l’acétate, le lactobionate, le benzènesulfonate, le laurate, le benzoate, le malate, le bicarbonate, le maléate, le bisulfate, le mandélate, le bitartrate, le mésylate, le borate, le méthylbromure, le bromure, le méthylnitrate, l’édétate de calcium, le méthylsulfate, le camsylate, le mucate, le carbonate, le napsylate, le chlorure, le nitrate, le clavulanate, la N-méthylglucamine, le citrate, le sel d'ammonium, le dichlorhydrate, l’oléate, l’édétate, l’oxalate, l’édisylate, le pamoate (embonate), l’estolate, le palmitate, l’ésylate, le pantothénate, le fumarate, le phosphate/diphosphate, le glucéptate, le polygalacturonate, le gluconate, le salicylate, le glutamate, le stéarate, le glycollylarsanilate, le sulfate, l’hexylrésorcinate, le subacétate, l'hydrabamine, le succinate, le bromhydrate, le tannate, le chlorhydrate, le tartrate, l’hydroxynaphtoate, le téoclate, l’iodure, le tosylate, l’isothionate, le triéthiodure, le lactate, le panoate, le valérate, et équivalents qui peuvent être utilisés sous une forme galénique pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d'hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments. Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de cette invention comprennent ceux formés à partir de cations tels que le sodium, le potassium, l’aluminium, le calcium,
BE2018/0103 le lithium, le magnésium, le zinc, et de bases telles que l’ammoniac, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glutamine, la lysine, l’arginine, l'omithine, la choline, la Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, la chloroprocaïne, la diéthanolamine, la procaïne, la N-benzylphénéthyl-amine, la diéthylamine, pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et l’hydroxyde de tétraméthylammonium.
Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple, par mise en réaction d’un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Lorsqu’un groupe basique est présent, tel qu'un groupe amino, un sel acide, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l’acétate, le pahnoate, et équivalents, peut être utilisé en tant que forme galénique.
En outre, bien que les sels pharmaceutiquement acceptables soient généralement préférés relativement aux sels des composés de l'invention, il faut noter que l'invention dans son sens le plus vaste comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréisomériques qui peuvent faciliter la séparation d’isomères optiquement actifs des composés de formule (I) ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des solvates pharmaceutiquement acceptables. Les solvates pharmaceutiquement acceptables de formule (I) et des sous-formules de celle-ci contiennent des quantités stoechiométriques ou sous-stœchiométriques d’une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable par exemple d’éthanol ou d’eau. Le terme « hydrate » fait référence au cas où ledit solvant est l'eau.
L’invention concerne également généralement tous les pré-médicaments et promédicaments pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
De plus, lorsqu'un groupe alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l’acétate, le maléate, le pivaloyloxyméthyle, et équivalents, et les esters connus dans la technique pour la modification des caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse pour une utilisation dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments.
BE2018/0103
Lauroyl polyoxyl-32 glycérides
La composition pharmaceutique de l’invention comprend un vecteur lipidique, de préférence les lauroyl polyoxyl-32 glycérides.
Cet excipient correspond au Gélucire® 44/14 préparé par Gattefossé (SaintPriest - France). Cet excipient est également connu sous les références suivantes :
- lauroyl polyoxyl-32 glycérides NF/USP (NF : National Formulary ; USP : US Pharmacoeia) ;
- lauroyl macrogol-32 glycérides EP (European Pharmacopeia) ;
- ester PEG-32 de coco hydrogéné (INCI) ;
- numéro CAS 57107-95-6.
Gélucire® 44/14 correspond à une substance à constituants multiples bien définie constituée de mono-, di- et triglycérides et mono- et diesters PEG-32 d’acide laurique (C12). Gélucire® 44/14 a un point de fusion allant de 42,5 °C à 47,5 °C (avec une moyenne à 44 °C) et une valeur d’équilibre hydrophile/lipophile (HLB) de
14.
Gélucire® 44/14 est utilisé pour améliorer la solubilité et la biodisponibilité du principe actif.
Autres ingrédients
La composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement comprendre un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants appropriés pour être utilisés dans la préparation des formes d’administration seront évidents aux hommes du métier; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Notamment, la composition pharmaceutique de l’invention peut facultativement contenir des substances inactives qui sont communément utilisées dans des formulations pharmaceutiques, comme par exemple des cosolvants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents émulsifiants, des agents tampons, des agents de modification du pH, des agents de conservation (ou agents conservateurs), des agents d'isotonification, des agents stabilisants, des agents de granulation ou des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants ou des charges, des adsorbants, des agents de dispersion, des agents de mise
BE2018/0103 en suspension, des agents de remplissage, des agents de libération, des agents édulcorants, des agents aromatisants, et équivalents.
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs ingrédients inactifs pharmaceutiquement acceptables sélectionnés parmi : l’acide caprylique, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, l’éthanol, le glycérol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide, les dérivés de cellulose (y compris l’hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose et l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate), crémophor RH40 (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le polysorbate 20 (monolaurate de polyoxyéthylènesorbitane), le polysorbate 80 (monooléate de polyoxyéthylènesorbitane), le poloxamère 188 (poly(éthylène glycol)-6/oc-poly(propylène glycol)-/?/oopoly(éthylène glycol)), le poloxamère 407 (poly(éthylène glycol)-Z?/oc-poly(propylène glycol)-6/oc-poly(éthylène glycol)), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), solutol HS 15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl-8 glycérides), labrafil Μ1944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides), la polyvinylpyrrolidone (également dénommée povidone, de préférence le polyvinylpyrrolidone K17, K19, K29-K32, K90), un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle, la carboxyméthylcellulose (Na/Ca), un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-b/oc-poly(D-L lactide), le lauryl sulfate de sodium, le docusate sodique, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol, le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2-diméthylaminoethyle)-cométhacrylate de méthyle) 1/2/1.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique de l’invention comprend un ou plusieurs cosolvants pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les cosolvants sont sélectionnés parmi l’acide caprylique, le polyéthylèneglycol (PEG), le propylène glycol, l’éthanol, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide, le diméthylisosorbide et les mélanges de ceux-ci. Dans un mode de réalisation spécifique, la composition pharmaceutique de l’invention comprend de l’acide caprylique et/ou du PEG. Avantageusement, lorsque la composition
BE2018/0103 comprend du PEG en tant que cosolvant, le PEG est de faible poids moléculaire, de préférence le PEG est le PEG400.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend en outre un antioxydant ou plus ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.
Dans certains modes de réalisation, des tensioactifs sont ajoutés, comme par exemple des polyéthylène glycols, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, du docusate sodique, du lauryl sulfate de sodium, des polysorbates (20, 80, etc.), des poloxamères (188, 407 etc.), des polyols Pluronic, des monoéthers de polyoxéthylène sorbitane (TWEEN®-20, TWEEN®-80 etc.), le TPGS de vitamine E (succinate de polyéthylène glycol de vitamine E), crémophor RH40 (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 40), crémophor EL (huile de ricin hydrogénée de polyoxyl 35), le 12-monostéarate de polyéthylène glycol 660, solutol HS15 (acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé), labrasol (caprylocaproyl polyoxyl8 glycérides), labrafil Μ1944 (oléoyl polyoxyl-6 glycérides).
Dans certains modes de réalisation, des agents émulsifiants sont ajoutés, comme par exemple un carbomère, la carraghénine, la lanoline, la lécithine, une huile minérale, l'acide oléique, l'alcool oléylique, la pectine, un poloxamère, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane, des esters de sorbitane, la triéthanolamine, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol. Des agents émulsifiants préférés sont par exemple le poloxamère, le monolaurate de propylène glycol, le dilaurate de propylène glycol, et le monocaprylate de propylène glycol.
Dans certains modes de réalisation, des agents tampons sont utilisés pour aider à maintenir le pH dans la plage qui se rapproche des conditions physiologiques. Des agents tampons adaptés comprennent des acides organiques et inorganiques et les sels de ceux-ci, par exemple des tampons citrate (par exemple, un mélange citrate monosodique-citrate disodique, un mélange acide citrique-citrate trisodique, un mélange acide citrique-citrate monosodique, etc.), des tampons succinate (par exemple, un mélange acide succinique-succinate monosodique, un mélange acide succinique-hydroxyde de sodium, un mélange acide succinique-succinate disodique,
BE2018/0103 etc.), des tampons tartrate (par exemple, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartrique-tartrate de sodium, un mélange acide tartriquetartrate de sodium, etc.), des tampons fumarate (par exemple, un mélange acide fumarique-fumarate monosodique, un mélange acide fumarique-fumarate disodique, un mélange fumarate monosodique-fumarate disodique, etc.), des tampons gluconate (par exemple, un mélange acide gluconique-gluconate de sodium, un mélange acide gluconique-hydroxyde de sodium, un mélange acide gluconique-gluconate de potassium, etc.), un tampon oxalate (par exemple, un mélange acide oxalique-oxalate de sodium, un mélange acide oxalique-hydroxyde de sodium, un mélange acide oxalique-oxalate de potassium, etc.), des tampons lactate (par exemple, un mélange acide lactique-lactate de sodium, un mélange acide lactique-hydroxyde de sodium, un mélange acide lactique-lactate de potassium, etc.) et des tampons acétate (par exemple, un mélange acide acétique-acétate sodium, un mélange acide acétiquehydroxyde de sodium, etc.). En outre, des tampons phosphate, des tampons histidine et des sels de triméthylamine tels que Tris peuvent être utilisés.
Dans certains modes de réalisation, des modificateurs du pH sont utilisés, comme par exemple l’hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'oxyde de magnésium, l’hydroxyde de potassium, la méglumine, le carbonate de sodium, l’acide citrique, l'acide tartrique, l’acide ascorbique et l’acide malique.
Dans certains modes de réalisation, des agents conservateurs sont ajoutés pour retarder la croissance microbienne. Des conservateurs adaptés pour une utilisation avec la présente description comprennent le phénol, l’alcool benzylique, le métacrésol, le méthyl parabène, le propyl parabène, le chlorure d’octadécyldiméthylbenzyl ammonium, des halogénures de benzalconium (par exemple, le chlorure, le bromure, et l’iodure), le chlorure d’hexaméthonium, et des alkyl parabènes tels que le méthyl ou propyl parabène, le catéchol, le résorcinol, le cyclohexanol, et le 3-pentanol.
Dans certains modes de réalisation, des agents d'isotonification parfois connus comme des « stabilisateurs » sont ajoutés et comprennent des polyols polyhydriques, par exemple des polyols trihydriques ou plus, tels que la glycérine, l’érythritol, l’arabitol, le xylitol, le sorbitol et le mannitol. Les stabilisateurs font référence à une vaste catégorie d’excipients dont les fonctions peuvent se trouver dans la plage d'un agent de remplissage à un additif qui solubilise l'agent
BE2018/0103 thérapeutique ou aide à empêcher la dénaturation ou l'adhérence à la paroi du récipient ou aide à inhiber la précipitation, la croissance ou l’agglomération des particules du principe actif. Des stabilisateurs classiques peuvent être les polyols polyhydriques (énumérés ci-dessus) ; des acides aminés tels que l'arginine, la lysine, la glycine, la glutamine, l’asparagine, de l'histidine, l’alanine, l'omithine, la L-leucine, la 2-phénylalanine, l'acide glutamique, la thréonine, etc. ; des sucres organiques ou des polyols, tels que le lactose, le tréhalose, le stachyose, le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le ribitol, le myoinisitol, le galactitol, le glycérol et équivalents, y compris les cyclitols tels que l'inositol ; le polyéthylèneglycol ; les polymères d’acides aminés ; des agents de réduction contenant du soufre, tels que l'urée, le glutathion, l’acide thiocique, le thioglycolate de sodium, le thioglycérol, l’a-monothioglycérol et le thio sulfate de sodium ; des polypeptides de faible masse moléculaire (par exemple, des peptides de 10 résidus ou moins) ; des protéines telles que la sérum albumine humaine, la sérum albumine bovine, la gélatine ou des immunoglobulines ; des polymères hydrophiles, tels que la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; les monosaccharides, tels que le xylose, le mannose le fructose, le glucose ; les disaccharides tels que le lactose, le maltose, le saccharose et les trisaccharides tels que le raffinose ; les polysaccharides tels que le dextrane ; un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-6/oc-poly(D-L lactide) ; le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2diméthylaminoethyle)-co-méthacrylate de méthyle) 1/2/1. Des stabilisateurs préférés sont par exemple le glycérol ; le polyéthylèneglycol ; la polyvinylpyrrolidone ; des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylméthylcellulose, le phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose ou l’acétate succinate d’hydroxypropylméthylcellulose ; la carboxyméthylcellulose (Na/Ca) ; un copolymère d’éther méthylique de polyéthylène glycol-6/oc-poly(D-L lactide) ; et le poly(méthacrylate de butyle-co-méthacrylate de (2-diméthylaminoethyle)-cométhacrylate de méthyle) 1/2/1.
Dans certains modes de réalisation, un (des) agent de granulation/liant(s) sont ajoutés, comme par exemple l’amidon, des gommes (comprenant les gommes naturelles, semi-synthétiques et synthétiques), la cellulose microcristalline,
BE2018/0103 l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, des polymères de glucose liquide tels que la povidone, des copolymères de polyvinyl pyrrolidone et d’acétate de vinyle et équivalents. Des agents de granulation préférés sont par exemple la méthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, la povidone et un copolymère de polyvinyl pyrrolidone-acétate de vinyle.
Dans certains modes de réalisation des lubrifiants sont ajoutés, comme par exemple le stéarate de magnésium, des esters de glycéryle, des béhénoyl polyoxyl-8 glycérides Nf (Compritol HD5 ATO), le stéaryl fumarate de sodium et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des agents de délitement sont ajoutés, comme par exemple des synthétiques tels que le glycolate d'amidon sodique, la povidone réticulée, la carmellose sodique réticulée, le kollidon CL, et d’origine naturelle tels que la gomme de caroubier et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des agents de glissement sont ajoutés, comme par exemple le talc, le stéarate de magnésium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des diluants (ou charges) sont ajoutés, comme par exemple le dextrose, le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, le sorbitol, le saccharose, le phosphate de calcium dibasique, le sulfate de calcium dihydrate, l'amidon et équivalents.
Dans certains modes de réalisation des adsorbants sont ajoutés, comme par exemple le dioxyde de silicium, le silicate d’aluminium purifié et équivalents.
Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de comprimés et des excipients de compression sont ajoutés, comme par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de délitement, des agents de glissement, des diluants, des adsorbants et équivalents.
Quantités
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité du composé de formule (I) allant de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de composé de formule (I) allant de 5 % à 15 % p/p, de préférence de 8 % à 12 % p/p, de manière davantage
BE2018/0103 préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 10 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de lauroyl polyoxyl-32 glycérides allant de 55 % à 99 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de lauroyl polyoxyl-32 glycérides allant de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 70 % p/p, d’environ 71 % p/p, d’environ 72 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 74 % p/p, d’environ 75 % p/p, d’environ 76 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 78 % p/p, d’environ 79 % p/p, d’environ 80 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 82 % p/p, d’environ 83 % p/p, d’environ 84 % p/p, d’environ % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre du PEG400, en une quantité allant de 0 % à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l'invention comprend une quantité de PEG400 allant de 5 % à 30 % p/p, de préférence de 10 % à 25 % p/p, de manière davantage préférée de 15 % à 20% p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 15 % p/p, d’environ 16 % p/p, d’environ 17 % p/p, d’environ 18 % p/p, d’environ 19 % p/p, d’environ 20 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 18 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre de l’acide caprylique, en une quantité allant de 0 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité d’acide caprylique allant de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 3 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de % à 10 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 5 % p/p, d’environ % p/p, d’environ 7 % p/p, d’environ 8 % p/p, d’environ 9 % p/p, de manière davantage préférée d’environ 9 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention peut comprendre un agent antioxydant, de préférence le BHT, en une quantité allant de 0 % à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p). De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention comprend une quantité de
BE2018/0103
BHT allant de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 0,01 % p/p, d’environ 0,05 % p/p, d’environ 0,10 % p/p, d’environ 0,15 % p/p, d’environ 0,20 % p/p, d’environ 0,25 % p/p, d’environ 0,30 % p/p, d’environ 0,40 % p/p, d’environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée d’environ 0,10 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ; et
b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ;
b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p ;
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c) de 0 % à 30 % p/p de PEG400, de préférence de 5 % à 30 % p/p, de préférence de 10 % à 25 % p/p, de manière davantage préférée de 15 % à 20 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 15 % p/p, environ 16 % p/p, environ 17 % p/p, environ 18 % p/p, environ 19 % p/p, environ 20 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 18 % p/p ; et
d) de 0 % à 5 % p/p de BHT, de préférence de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,01 % p/p, environ 0,05 % p/p, environ 0,10 % p/p, environ 0,15 % p/p, environ 0,20 % p/p, environ 0,25 % p/p, environ 0,30 % p/p, environ 0,40 % p/p, environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,10 % p/p en poids par rapport au poids total de la composition (p/p).
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 1 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition (p/p) du composé de formule (I) ; de préférence de 5 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 8 % à 12 % p/p, de manière encore davantage préférée de 9 % à 11 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 10 % p/p ;
b) de 55 % à 99 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de préférence de 65 % à 90 % p/p, de manière encore davantage préférée de 70 % à 85 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 70 % p/p, environ 71 % p/p, environ 72 % p/p, environ 73 % p/p, environ 74 % p/p, environ 75 % p/p, environ 76 % p/p, environ 77 % p/p, environ 78 % p/p, environ 79 % p/p, environ 80 % p/p, environ 81 % p/p, environ 82 % p/p, environ 83 % p/p, environ 84 % p/p, environ 85 % p/p ;
c) de 0 % à 20 % p/p d’acide caprylique, de préférence de 1 % à 20 % p/p, de préférence de 3 % à 15 % p/p, de manière davantage préférée de 5 % à 10 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 5 % p/p, environ 6 % p/p, environ 7 % p/p, environ 8 % p/p, environ 9 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 9 % p/p ; et
d) de 0 % à 5 % p/p de BHT, de préférence de 0,001 % à 5 % p/p, de préférence de 0,005 % à 1 % p/p, de manière davantage préférée de 0,01 % à 0,5 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,01 % p/p, environ 0,05 % p/p,
BE2018/0103 environ 0,10 % p/p, environ 0,15 % p/p, environ 0,20 % p/p, environ 0,25 % p/p, environ 0,30 % p/p, environ 0,40 % p/p, environ 0,50 % p/p, de manière encore davantage préférée environ 0,10 % p/p en poids par rapport au poids total de la composition (p/p).
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;
b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;
c) de 10 % à 25 % p/p de PEG400 ; et
d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention comprend :
a) de 5 % à 15 % p/p du composé de formule (I) ;
b) de 70 % à 85 % p/p de lauroyl polyoxyl-32 glycérides ;
c) de 5 % à 10 % p/p d’acide caprylique ; et
d) facultativement de 0,01 % à 0,5 % p/p de BHT.
Forme galénique
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme adaptée à l’administration orale. Cette forme d’administration adaptée peut être solide, semi-solide ou liquide. Cette forme d’administration adaptée sera évidente à l’homme du métier ; on fait référence à la dernière édition de Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Certains exemples préférés, mais non restrictifs, de ces formes comprennent des capsules (y compris des capsules de gélatine molles et dures), des comprimés, des pilules, des poudres, des tablettes, des sachets, des cachets, des élixirs, des suspensions, des émulsions, des solutions et des sirops.
La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence en une forme galénique unitaire, et peut de manière adaptée être emballée, par exemple, dans une boîte, une plaquette alvéolée, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou tout autre support ou récipient approprié pour une dose unique ou des doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; facultativement avec un ou plusieurs feuillets contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Une telle
BE2018/0103 forme galénique unitaire peut contenir par exemple d'environ 5 mg à environ 200 mg du principe pharmaceutiquement actif, de préférence d'environ 10 mg à environ 100 mg.
La composition pharmaceutique de l’invention peut également être formulée pour fournir une libération rapide, prolongée ou retardée du (des) composé(s) actifs y étant contenus.
Fabrication de la composition pharmaceutique
La composition pharmaceutique de l’invention peut être fabriquée par des procédés bien connus par l’homme du métier.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous une forme solide ou semi-solide. Une dispersion solide peut être préparée classiquement en utilisant des procédés tels que par exemple la fusion (fonte), l'évaporation par solvant, le séchage par pulvérisation, la lyophilisation (séchage par congélation), l’extrusion par fusion à chaud, un procédé de filage électrostatique, le revêtement sur des billes de sucre en utilisant un système de revêtement en lit fluidisé ou une technologie de fluides supercritiques.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention se trouve sous la forme de capsules, de préférence des capsules en gélatine dure. Dans un tel cas, les capsules peuvent être fabriquées à partir d'un mélange commun en utilisant des processus classiques de mélange et de remplissage de capsules conformément à la Bonne Pratique de Fabrication.
Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation des capsules comprend les étapes suivantes :
i) on fait fondre les lauroyl polyoxyl-32 glycérides à une température pas inférieure à 50 °C mais pas supérieure à 80 °C ;
ii) facultativement, on ajoute alors d’autres excipients, par exemple l’acide caprylique, le PEG et/ou le BHT, aux lauroyl polyoxyl-32 glycérides et on les mélange ensemble en utilisant un mélangeur approprié ;
iii) on ajoute alors progressivement le composé de formule (I) sous mélange continu en utilisant un mélangeur adapté pour produire une distribution visuellement uniforme de la substance médicamenteuse sans grumeaux ni agglomérats observables ;
BE2018/0103 iv) on continue alors à mélanger pendant au moins 30 minutes pour s’assurer que la substance médicamenteuse est distribuée de façon homogène tel que déterminé visuellement ;
v) on maintient alors le mélange à l’état fondu sous agitation continue et on le remplit dans des enveloppes de capsules en gélatine d’une taille appropriée jusqu’au poids de remplissage de capsule cible.
Le remplissage de capsule est entrepris en utilisant des procédés de remplissage de capsules classiques et des équipements adaptés pour l'utilisation avec des formulations semi-solides fondues.
Dose
En fonction de l'affection à prévenir ou traiter et de la forme d'administration, la composition pharmaceutique de l’invention peut être administrée sous la forme d’une dose quotidienne unique, ou répartie en une ou plusieurs doses quotidiennes.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention est administrée en une dose telle qu'elle correspond à l'administration d'environ 5 mg à environ 200 mg du principe pharmaceutiquement actif au sujet par administration, de préférence d'environ 10 mg à environ 100 mg.
Dans un mode de réalisation, une dose efficace du principe pharmaceutiquement actif peut aller d'environ 0,08 à environ 3,3 mg/kg, de préférence d'environ 0,15 à environ 1,7 mg/kg.
Utilisations
Un autre objet de cette invention est un médicament comprenant la composition pharmaceutique de l’invention.
L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour inhiber le récepteur d’A2A.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, on fournit un procédé de modulation de l'activité d’A2A, chez un patient, de préférence un animal à sang chaud, et de manière encore davantage préférée un être humain, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d’une quantité efficace de la composition pharmaceutique de l’invention.
BE2018/0103
Selon une autre caractéristique, la présente invention concerne l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d'un médicament pour la modulation de l'activité d’A2A chez un patient, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d’une quantité efficace de la composition pharmaceutique de l’invention.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l'utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention, pour augmenter la reconnaissance et la destruction immunitaires des cellules cancéreuses.
La composition pharmaceutique de l'invention est par conséquent utile pour la prévention et/ou le traitement du cancer, notamment utile pour le traitement du cancer.
L’invention concerne en outre un procédé de traitement du cancer, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention.
L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention concerne également un procédé de retardement chez un patient de l’apparition du cancer comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l’invention à un patient le nécessitant.
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, de manière davantage préférée un être humain.
Différents cancers sont connus dans la technique. Le cancer peut être métastasique ou non métastasique. Le cancer peut être familial ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné dans le groupe constitué de : la leucémie et un myélome multiple. D’autres cancers qui peuvent être traités en utilisant les procédés de l’invention comprennent, par exemple, des tumeurs solides bénignes et malignes et des tumeurs non solides bénignes et malignes. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial. Dans un mode
BE2018/0103 de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du sein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer carcinoïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du col de l’utérus. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer colorectal. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’endomètre. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un gliome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la tête et du cou. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du foie. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un mélanome. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de l’ovaire. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la prostate. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer du rein. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer gastrique. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer de la thyroïde. Dans un mode de réalisation spécifique, le cancer est un cancer urothélial.
Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médulloblastomes), le cancer du sein, un carcinoïde, le cancer du col de l'utérus, un chorio-carcinome, le cancer du côlon, le cancer colorectal, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, un gliome, le cancer de la tête et du cou, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer buccal (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeurs
BE2018/0103 stromales, les tumeurs des cellules germinales, le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire) et le cancer urothélial.
Des exemples de tumeurs solides comprennent, de manière non restrictive : le cancer du canal biliaire, le cancer du cerveau (y compris des glioblastomes et des médulloblastomes), le cancer du sein, le cancer du col de l'utérus, un choriocarcinome, le cancer du côlon, le cancer de l’endomètre, le cancer de l'œsophage, le cancer gastrique, des néoplasmes intraépithéliaux (y compris la maladie de Bowen et la maladie de Paget), le cancer du foie, le cancer du poumon, les neuroblastomes, le cancer buccal (y compris un carcinome à cellules squameuses), le cancer de l’ovaire (y compris ceux naissant des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cellules germinales et des cellules mésenchymateuses), le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer rectal, le cancer du rein (y compris un adénocarcinome et une tumeur de Wilms), des sarcomes (y compris un léiomyosarcome, un rhabdomyosarcome ; un liposarcome, un fibrosarcome et un ostéosarcome), le cancer de la peau (y compris le mélanome, le sarcome de Kaposi, un cancer basocellulaire et un cancer des cellules squameuses), le cancer des testicules y compris les tumeurs germinales (séminomes, et non séminomes tels que des tératomes et des choriocarcinomes), les tumeurs stromales, les tumeurs des cellules germinales, et le cancer de la thyroïde (y compris un adénocarcinome de la thyroïde et un carcinome médullaire).
Des exemples de tumeurs non solides comprennent, de manière non restrictive, des néoplasmes hématologiques. Tel qu’il est utilisé dans le présent document, un néoplasme hématologique est un terme de la technique qui comprend des troubles lymphoïdes, des troubles myéloïdes, et des leucémies associées au SIDA.
Les troubles lymphoïdes comprennent, de manière non restrictive, la leucémie lymphocytaire aigüe et des troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple, les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkinien, et les lymphomes lymphocytaires. Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes T et les leucémies lymphoïdes chroniques à lymphocytes B.
L’invention concerne en outre l'utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la prévention et/ou le traitement d'une fibrose induite par
BE2018/0103 rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.
L’invention concerne en outre un procédé de traitement ou de prévention d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention.
L’invention concerne en outre l’utilisation de la composition pharmaceutique de l’invention pour la préparation d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention d’une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.
L’invention concerne en outre un procédé de retardement de l’apparition, chez un patient, d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace de la composition de l’invention à un patient le nécessitant.
EXEMPLES
La présente invention sera mieux comprise par référence aux exemples suivants. Ces exemples sont destinés à représenter des modes de réalisation spécifiques de l’invention, et ne sont pas entendus comme limitant la portée de l'invention.
Les abréviations suivantes sont utilisées :
BHT : hydroxytoluène butylé ca. : environ
BE2018/0103
EDTA : acide éthylènediaminetétraacétique
FeSSIF : fluide intestinal simulé nourri
CLHP : chromatographie en phase liquide haute performance,
CL-SM : chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse mg : milligramme
SM : spectrométrie de masse
PB S : solution saline tamponnée au phosphate
PEG : le polyéthylène glycol tr/min : tours par minute
UV : ultraviolet μΐ : microlitre % v/v : pourcentage en volume par rapport au volume total de la composition % p/p : pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition
I. COMPOSÉS
Les composés de formule (I) sont préparés tel que décrit dans le document
PCT/EP2018/058301
IL COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
On a préparé deux compositions selon l’invention sous la forme de capsules, comprenant les ingrédients suivants (tableau 2) :
Tableau 2. Compositions des capsules
Constituants Capsules 1 ( % p/p) Capsules 2A ( % p/p)
Composé 8a 10 10
Gélucire® 44/14 71,9 80,9
PEG400 18 \
Acide caprylique \ 9
Hydroxytoluène butylé (BHT) 0,1 0,1
On a préparé les capsules 2A à partir d'un mélange commun en utilisant des processus de mélange et de remplissage de capsules classiques conformément à la Bonne Pratique de Fabrication. On a fait fondre les lauroyl polyoxyl-32 glycérides à
BE2018/0103 une température de produit pas inférieure à 50 °C mais pas supérieure à 80 °C. On a alors ajouté de l’acide caprylique puis de l’hydroxytoluène butylé (BHT) aux lauroyl polyoxyl-32 glycérides et on les a mélangés ensemble en utilisant un mélangeur adapté. On a alors ajouté le composé 8a graduellement au mélange lauroyl polyoxyl32 glycérides/acide caprylique/ΒΗΤ qui était sous mélange continu en utilisant un mélangeur adapté pour produire une distribution visuellement uniforme de la substance médicamenteuse sans grumeaux ni agglomérats observables. On a continué à mélanger pendant au moins 30 minutes pour s’assurer que la substance médicamenteuse est distribuée de façon homogène tel que déterminé visuellement. On a alors maintenu le mélange à l’état fondu sous mélange continu puis on l’a rempli dans des enveloppes de capsules en gélatine de taille adaptée jusqu’au poids de remplissage cible de la capsule. Le remplissage des capsules est entrepris en utilisant des procédés de remplissage de capsules classiques et des équipements adaptés pour l'utilisation avec des formulations semi-solides fondues.
On a mené à bien un processus similaire pour la préparation des capsules 1.
III. EXEMPLES PHARMACOLOGIQUES
III. 1. SOLUBILITÉ THERMODYNAMIQUE PAR FLACON D'AGITATION CLHP
Cet exemple vise à mettre en évidence que les composés de formule (I) sont faiblement solubles dans l’eau ou dans des tampons aqueux et qu'il est nécessaire de fournir une formulation desdits composés.
On a pesé le composé 8a (2,0 mg, solide cristallin) dans les chambres inférieures de flacons MiniUniprep Whatman. On a ajouté dans chaque chambre 450 μΐ de milieu testé. Après cet ajout, on a placé les pistons de filtre des flacons MiniUniprep et on les a compressés jusqu'à la position du niveau de liquide pour permettre le contact du milieu et du composé avec le filtre durant l'incubation. On a soumis les échantillons à un vortex pendant 2 minutes, puis on les a laissés incuber à température ambiante (environ 22 ~ 25 °C) pendant 24 heures sous agitation à 880 tr/min. On a compressé les flacons MiniUniprep pour préparer les filtrats pour l’injection dans un système de CLHP. On a dilué les surnageants avec le milieu par un facteur d'une magnitude de 50 pour préparer des diluants. On a injecté trois solutions UV standard dans le système de CLHP d’une concentration faible à élevée,
BE2018/0103 puis on a testé les diluants et les surnageants. On a injecté les échantillons de test en double.
Les résultats sont présentés dans le tableau 3 :
Tableau 3. Solubilité du composé 8a dans le milieu aqueux testé.
Milieu testé Solubilité thermodynamique du composé 8a (pg/ ml)
Eau <0,6
pH 7,4 2
FeSSIF 10
Dans tous les milieux aqueux testés, la solubilité est très faible et le test dans le FeSSIF (fluide intestinal simulé nourri) est représentatif d'une faible solubilité intestinale.
III.2. EXPOSITIONS CHEZ LES CHIENS APRÈS ADMINISTRATION ORALE
L’objectif de cet essai est de déterminer l’exposition chez les chiens après une administration orale de la composition pharmaceutique de l'invention. On a administré à des chiens de la pentagastrine juste avant l’administration des formulations de capsules de manière à stimuler la sécrétion d’acide gastrique.
On a nourri 5 chiens Beagle mâle (âge > 6 mois, poids de 7 à 9 kilos) dans l’après-midi (de 15h30 à 16h00) le jour précédant l'administration orale et la nourriture restante a été retirée à environ 19h00. L’alimentation a été suspendue jusqu’après le prélèvement de sang 4 heures après l’administration.
On a fait se dissoudre de la pentagastrine (Sigma, 1 mg) dans 200 μΐ (0,200 ml) d’une solution d'hydroxyde d'ammonium (NH4OH) à 10 % (v/v)/solution saline tamponnée au phosphate (PBS). On a alors dilué 0,12 ml de cette solution mère par ajout de 4,88 ml de solution de PBS, puis on a soumis le flacon à un vortex. On a filtré la solution (sous une hotte à flux laminaire) au travers d'un filtre de seringue de 0,22 μm dans un flacon à sérum en verre ambré. On a administré aux animaux de la pentagastrine à 6 pg/kg par injection intramusculaire approximativement 30 minutes (± 2 minutes) avant l'administration des capsules.
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On a administré les formulations de capsule de dose (80 mg/chien, en d'autres termes environ 10 mg/kg d'animaux) en plaçant les capsules au fond de la gorge des chiens, puis on les a poussées au-delà de leur pharynx à l’aide du pouce ou de l'index. On a mouillé les capsules avec de l’eau pour faciliter le dosage. Après l’administration de la dose, on a induit la déglutition, au besoin, en caressant doucement la gorge du chien ou en tapotant le chien sous le menton. Immédiatement après l’administration de la capsule, on a mis de l’eau (4 ml/kg) ou une solution aqueuse de HCl à pH 2,5 (4 ml/kg) dans la bouche de l’animal pour l’aider à avaler la capsule. Après l'administration, on a inspecté les bouches des animaux pour s'assurer que la dose avait été avalée.
On a prélevé du sang aux points temporels indiqués dans le tableau 4 dans un tube (Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD) contenant du potassium (K2) EDTA * 2H2O (0,85 à 1,15 mg) sur de la glace et on l'a traité pour obtenir le plasma par centrifugation (3 000 x g pendant 10 minutes à 2 à 8 °C) dans l’heure qui a suivi le prélèvement. On a transféré les échantillons de plasma (0,2 ml) dans des tubes microcentrifuges et on les a stockés congelés à - 60 °C ou moins jusqu’à l’analyse biologique.
On a quantifié les concentrations du composé 8a dans le plasma par CLSM/SM. Les concentrations mesurées (moyenne de cinq chiens) sont indiquées dans le tableau 4, alors que les paramètres pharmacocinétiques sont indiqués dans le tableau 5.
Tableau 4. Concentration du composé 8a dans le plasma.
Point temporel (h) Formulation 1 Concentration (ng/ml) Formulation 2 A Concentration (ng/ml)
0,25 94,7 94,4
0,50 431 292
1,0 242 384
2,0 161 108
4,0 9,91 10,5
8,0 3,42 3,45
12 4,68 <1
BE2018/0103
Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques
Formulation 1 Formulation 2 A
Dose (mg/chien) (Principe actif) 80 80
Liquide supplémentaire Eau HCl aqueux pH 2,5
Cmax (ng/ ml) 481 674
Tmax (h) 0,9 1
ASCiast (h*ng/ml) 554 1818
ASCinf (h*ng/ml) 561 1823
Cmax : concentration maximale dans le plasma du principe actif obtenue après l’administration ; Tmax : temps pour atteindre la Cmax ; ASC : aire sous la courbe, 5 correspondant à l’intégrale de la courbe concentration-temps (ASCiast : ASC jusqu’au dernier échantillon prélevé ; ASCinf : ASC jusqu’à l'infini)
Les résultats ci-dessus mettent clairement en évidence que l’utilisation de la composition pharmaceutique de l'invention permet une biodisponibilité orale adaptée des thiocarbamates inhibiteurs d’A2A.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composition pharmaceutique comprenant :
    (a) un composé de formule (I) :
    Figure BE1026758A1_C0001
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans laquelle les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un groupe alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et un groupe halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un groupe hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R* représente un groupe furyle ;
    R2 représente un groupe aryle à 6 chaînons ou un groupe hétéroaryle à 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino et alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle,
    BE2018/0103 alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou deux substituants qui forment conjointement aux atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    (b) des glycérides lauroyl polyoxyle 32 ; et (c) facultativement un ou plusieurs autres vecteurs, diluants, excipients et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
    BE2018/0103
  2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le composé est de formule (la)
    NHo
    Figure BE1026758A1_C0002
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 est tel que défini dans la revendication 1 ;
    X* et X2 représentent chacun indépendamment C ou N ;
    R1 est absent lorsque X1 est N ; ou lorsque X1 est C, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R2’ représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle,
    BE2018/0103 hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou R1 et R2’ forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R3 est absent lorsque X2 est N ; ou lorsque X2 est C, R3’ représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    BE2018/0103
    R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.
  3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le composé est de formule (Ia-1)
    Figure BE1026758A1_C0003
    (Ia-1) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1, R1’, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 2.
  4. 4. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-la)
    Figure BE1026758A1_C0004
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ; et
    R1 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle,
    BE2018/0103 alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
  5. 5. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-lb)
    Figure BE1026758A1_C0005
    (la-lb) ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ;
    R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R2 représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
    BE2018/0103
  6. 6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé est de formule (la-le) ou (la-ld)
    Figure BE1026758A1_C0006
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2 ;
    R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R11 ou R1“ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino,
    BE2018/0103 aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné dans le groupe constitué des :
    3-(2-(4-(4-(( 1 H-1,2,3 -triazolo-4yl)méthoxy-2fluorophényl)pipérazine-1 -yl)éthyl)-5amino-(8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidine-2(3H)-one ;
    5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4oxadiazol-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(3-fluoropyridin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo [1,5-c] pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difhiorophénoxy)acétamide ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin- l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique ;
    BE2018/0103
    2- (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)benzamide ;
    4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide ;
    5 -amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5- amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide ;
    4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c] pyrimidin3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-N-méthylbenzènesulfonamide ;
    5- amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(méthylsulfonyl) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazin-lyl)éthyl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    3- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy) phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)thiazolo [5,4-e] [1,2,4] triazolo [ 1,5 -c]pyrimidin-2(3 H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(piperidin-4-ylméthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-1 -carbonyl) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    BE2018/0103
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][1,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-l-ylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl) pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-
    2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-
    3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)acétique ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl) pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy) acétique ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque ;
    acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-
    e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;
    acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propanoïque ;
    acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque ;
    acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy) acétique ;
    BE2018/0103 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) acétique ;
    acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque ;
    2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) amino)acétamide ;
    2- ((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)(méthyl)amino)acétamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(piperidin-4-yloxy) phényl)pipérazin-1 -yl) éthyl)-8- (furan-2-yl) thiazolo[5,4-e][l,2,4] triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    3- (2-(4-(4-((lH-l,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-5- amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide ;
    acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-
    e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)propanoïque ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide ;
    4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2-(méthylamino)éthyl) benzamide ;
    BE2018/0103
    4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide ;
    (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino) propan-2-yl)-3fluorobenzamide ;
    2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque ;
    acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-
    e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;
    acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-
    e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) propanoïque ;
    2-(5-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl) acétamide ;
    2- (5-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-
    c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl) acétamide ;
    5- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide ;
    acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo [5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) butanoïque ;
    3- (2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-5amino-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    BE2018/0103
    5 -amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl- 1H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl) méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl (oxétan-3-yl)amino)éthyl) benzamide ;
    4- (4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl) benzamide ;
    2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl) acétamide ;
    (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)éthyl)-3-méthylbutanamide ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-3(2H)-yl) éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy) acétate d’éthyle ;
    2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy) acétonitrile ;
    5- amino-8-(fiiran-2-yl)-3-(2-(4-(pyridin-4-yl) pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4-
    e][l ,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(pyrimidin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)thiazolo[5,4e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    BE2018/0103
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfbnimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(5-fluoro-2-méthylpyridin-4-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydroftiran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l ,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5 -(((3 R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    BE2018/0103
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-ammo-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ; 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;
    5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholm-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-
    1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-
    1- yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-
    1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    2- (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide ;
    4-(4-(2-(5-amino-8-(ftiran-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide ;
    BE2018/0103
    5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidm-3-yioxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    (R) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((( 1 s,4s)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lr,4r)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    A A A 4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-( 1 -oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 -(furan-2-yl)thiazolo [5,4e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R) -5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    100
    BE2018/0103
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 s,4s)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((lr,4r)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ;
    (R) -4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide ; 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4-carbonyl)phényl)pipérazin-
    1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-2(3H)-one ;
    5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (R) -5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;
    (R) -5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide ;
    5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    (S) -5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ;
    et les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
    101
    BE2018/0103
  8. 8. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le composé de formule (I) est sélectionné parmi les : (R,S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-
    1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-5 e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2(3H)-one ; et (+)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)thiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-2(3H)-one.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant en outre du PEG400 et/ou de l’acide caprylique.
  10. 10. Composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 1 à 9, comprenant en outre un antioxydant ; de préférence l’antioxydant est sélectionné parmi l’hydroxytoluène butylé (BHT), l'hydroxyanisole butylé (BHA), l’acide citrique, le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, la méthionine et la vitamine E ; de manière davantage préférée l’antioxydant est le BHT.
  11. 11. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à
    10, dans laquelle le composé de formule (I) est présent en une quantité allant de 1 % à 20% p/p, de préférence de 5% à 15% p/p, de manière davantage préférée d'environ 10 % p/p.
  12. 12. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à
    11, les lauroyl polyoxyl-32 glycérides sont présents en une quantité allant de 55 % à 99 % p/p, de préférence de 60 % à 95 % p/p, de manière davantage préférée de 70 % à 85 % p/p.
  13. 13. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à
    12, dans laquelle la composition peut être formulée sous la forme de différentes formes galéniques telles que des capsules, des comprimés ou des granules.
    102
    BE2018/0103
  14. 14. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 1 à
    13, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
  15. 15. Composition pharmaceutique pour son utilisation selon la revendication 14,
    5 dans laquelle le cancer est sélectionné parmi les cancers du sein, carcinoïdes, du col de l'utérus, colorectal, de l’endomètre, un gliome, les cancers de la tête et du cou, du foie, du poumon, un mélanome, les cancers de l’ovaire, du pancréas, de la prostate, du rein, gastrique, de la thyroïde et urothélial.
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