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pharmaceutiques.
La présente invention concerne un excipient utilisable dans la fabrication des comprimés, gélules, poudres, microgranules et granules.
Plus précisément,l'utilisation de l'excipient selon l'invention dans la fabrication de comprimés, permet une compression directe à grande vitesse et fournit des comprimés dans lesquels les variations de poids ou de la teneur en ingrédient principal sont remarquablement réduites,et qui présentent une vitesse de désintégration accrue et une plus grande vitesse de dissolution de l'ingrédient principal.
Lorsqu'on utilise l'excipient selon l'invention dans la fabrication de gélules,ce dernier exerce un effet d'amélioration de l'homogénéité dans un mélange pulvérulent à enrober une augmentation de la vitesse de mélange des ingrédients,une réduction des variations de poids de la poudre enrobée dans les gélules finales et une augmentation des quantités de mélange pulvérulent enrobé,un raccourcissement du temps de désintégration des gélules produites et il empêche, une prolongation du temps de désintégration des gélules produites, cette prolongation étant due
à un manque de temps.
Lorsqu'on utilise l'excipient selon l'invention dans
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dres dans lesquelles la distribution hétérogène de l'ingrédient principal est considérablement réduite et le mélange pulvérulent peut s'écouler beaucoup plus facilement,lesdites poudres s'ada,;-
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l'invention permet également d'obtenir des compositions pharmac�utiques faciles à ingérer.
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fabrication de microgranules et de granules,permet une diminution de la quantité nécessaire de liant au moment de la granulation par voie humide et une amélioration de la résistance des particules ou granules obtenus,même avec la quantité de liant réduite,tout en empêchant de faç�n efficace la réduction en pou-
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tenir des particules et granules ayant d'excellentes caractéristiques de désintégration avec des rendements élevés.
L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique pour comprimés,gélules,poudres,microgranules ou granules,qui comprend un excipient ayant des caractéristiques d'une <EMI ID=6.1>
nouvelle poudre,en tant que liant ou agent de désintégration,
et un ingrédient pharmaceutique principal avec d'autres additifs pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques solides classiques comprennent généralement (i) un ingrédient principal (ingrédient pharmaceutiquement actif), (ii) un excipient, (iii)un liant,
(iv) un agent de désintégration et (v) d'autres additifs.
Comme excipient,on a déjà utilisé différentes substances telles que le lactose,les amidons,le phosphate de calcium, et le glucose. La méthylcellulose(MC) l'hydroxypropyl cellulose
(HPC),la polyvinyl pyrrolidone (PVP),la cellulose microcristalline et d'autres sont utilisées comme liant. L'agent de désintégration est choisi parmi les amidons,la ca�boxyméthylcellulose de calcium (CMC-Ca), les résines échangeuses d'ions et similaires. Ces substances ont des propriétés propres avantageuses et désavantageuses, et en conséquence aucune d'elles ne peut être utilisée comme additif universel pouvant servir d'excipient,de liant et d'agent de désintégration à la fois.
Par exemple,le lactose,un exemple typique d'excipient approprié à la compression directe, a une densité apparente élevée, voisine de celle d'un ingrédient principal et s'écoule librement s'il est cristallisé. Mais le lactose est difficile à mouler et à comprimer et les comprimés obtenus en utilisant du lactose comme excipient ne sont pas applicables dans la pratique.
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qu'il est utilisé seul. Chacune des MC, HPC et PVP qui ont été utilisées comme liant,montre un effet suffisant comme excipient dans la compression directe lorsqu'elle est utilisée en grande quantité et a une moulabilité ou une compressibilité suffisantes. Mais chacun de ces liants s'écoule difficilement et gonfle énormément par absorption d'eau,de telle sorte que la stabilité des
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temps. Si la moulabilité est améliorée de façon à augmenter la résistance des comprimés,le temps de désintégration est inévitablement prolongé. Un agent de désintégration classique tel que la CMC-Ca ou une résine échangeuse d'ions est peu moulable et peu compressible. De façon générale,une résine échangeuse d'ions en soi s'écoule facilement,mais ses caractéristiques d'écoulement ou fluidité sont insuffisantes pour améliorer la fluidité d'une composition pharmaceutique comprenant une grande quantité d'un <EMI ID=9.1>
ingrédient principal et d'autres additifs. La silice finement divisée améliore la fluidité,mais si cet agent de modification
de la fluidité est incorporé en une grande quantité, des phénomènes indésirables tels que le blocage et l'adhérence sont observés au stade de la formation des comprimés et le volume d'un mélange pulvérulent est malheureusement augmenté. Un excipient minéral tel que le phosphate de calcium a une bonne fluidité et une densité apparente élevée,mais il provoque facilement un blocage lorsque l'opération de compression directe est conduite à grande vitesse. De plus,comme l'excipient est constitué d'une substance minérale, les parties principales d'une machine à fabriquer les comprimés, telles qu'une filière et un poinçon,sont facilement endommagées.En conséquence, l'utilisation d'un tel excipient inorganique n'est
pas préférée pour des raisons pratiques.
On a récemment mis au point une machine à compression directe à grande vitesse pour augmenter la productivité,mais les excellentes capacités de cette machine à compression directe à grande vitesse récemment développée ne peuvent pas être suffisamment exploitées en raison des défauts des excipients classiques
qui sont : (i) une fluidité insuffisante, (ii)un grand volume, (iii). une résistance insuffisante si la compression est de courte durée, et (iv) une production de grandes quantités de poussières.
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l'efficacité et la fiabilité des médicaments,et des efforts sont faits de façon intense pour (i) réduire les inégalités de poids dans les comprimés et (ii) éliminer les variations de la teneur
en ingrédient principal dans les comprimés. Ces objectifs ne peuvent être atteints que si on trouve un excipient possédant une densité apparente élevée et une excellente fluidité et si on incorpore un tel excipient dans un ingrédient pharmaceutiquement efficace (souvent appelé "ingrédient principal"). Cependant,un excipient supportant une compression directe et satisfaisant à ces exigences n'a pas été développé dans la technique.
Etant donné cet état de choses, on a ardemment souhaité dans la technique développer un nouvel excipient ayant une bonne moulabilité ou compressibilité.un faible volume (densité apparente élevée),une bonne fluidité et capable d'augmenter la vitesse de désintégration et d'accélérer la dissolution de l'ingrédient principal,qui soit applicable aussi bien au procédé par voie humide qu'au procédé par voie sèche dans la préparation de compositions <EMI ID=11.1>
pharmaceutiques,et qui ait des propriétés générales bien équilibrées .
L'invention concerne un excipient consistant essentiellement en une cellulose microcristalline ayant un degré de polymérisation moyen de 60 à 375 et obtenue par hydrolyse acide ou dégradation oxydante alcaline d'une substance cellulosique choisie parmi les bourres de coton,les pâtes et les fibres régénérées, la cellulose microcristalline étant une poudre cellulosique blanche d'un volume spécifique apparent de 1,6 à. 3,1 cm<3>,g,un angle de repos de 35 à 42[deg.],un résidu de 2 à 80% en poids sur tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et un volume spécifique apparent au tassement de 1,4 cm <3> /g.
Cette poudre cellulosique blanche est préparée,par exemple,selon le procédé suivant.
On hydrolyse des bourres de coton raffinées à 125[deg.]C
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que à 0,7%, puis on neutralise,on lave et on filtre le résidu d'hydrolyse afin d'obtenir un gateau de filtration humide. On pulvérise le gateau dans un pétrin,et au gateau pulvérisé on ajoute
un volume d'éthanol supérieur au volume du gâteau pulvérisé. On comprime et on filtre le mélange et on sèche le résidu à l'air.On pulvérise finement la masse de poudre cellulosique obtenue,dans un broyeur à marteau et on la fait passer sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm afin d'obtenir une poudre cellulosique
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parent de 2,0 cm<3>/g,un angle de repos de 40[deg.],un résidu de 12%
en poids au tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm et un volume spécifique apparent au tassement de 1,6 cm<3>/g.
Il faut naturellement souligner que le procédé de préparation de la poudre cellulosique microcristalline selon l'invention n'est pas limité au procédé mentionné ci-dessus et que la
poudre cellulosique microcristalline selon l'invention n'est pas limitée aux produits obtenus selon le procédé décrit ci-dessus.
Afin que l'excipient possède une moulabilité suffisante pour former des comprimés selon le procédé de compression directs,
il est important que l'excipient ait un degré de polymérisation
moyen (appelé ci-après "DP") de l'ordre de 60 à 375. Si le DP est inférieur à 60,la moulabilité est insuffisante et fournit un mélange pulvérulent qui a tendance à se bloquer facilement dans la compression directe. En conséquence,l'utilisation d'un excipient <EMI ID=14.1> ayant une faible valeur de DP n'est pas préféréed'un point de vue pratique. Si le.DP est supérieur à 375,l'excipient montre des caractéristiques fibreuses et les conditions exigées pour la fluidité et la densité apparente (volume spécifique apparent) décrites en détail ci-après ne sont pas satisfaites.
L'excipient doit avoir un volume spécifique apparent de 1,6 à 3,1 cm <3> /g ,déterminé selon le procédé décrit ci-après. Si le volume spécifique apparent est supérieur à 3,1 cm<3>/g,le volume du mélange pulvérulent en résultant est grand et il ne convient pas à une compression directe à grande vitesse. Si le
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spécifique est proche de celui de l'ingrédient principal,mais
le mélange pulvérulent obtenu est trop compact et la quantité de déformation plastique lors de l'opération de moulage par compression est trop faible. De plus,dans ce cas,les enchevêtrements de granules sont réduits et le mélange pulvérulent en résultant devient peu moulable,avec une tendance accrue au blocage.
L'excipient doit donc avoir un angle de repos de 35
à 42[deg.],mesuré selon le procédé de dépôt conique. L'angle de repos est l'un des facteurs déterminant les caractéristiques de fluidité ou coulabilité d'une poudre. Dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant un angle de repos inférieur à 35[deg.],la fluidité du mélange pulvérulent obtenu est en fait remarquablement amélio- rée et le mélange pulvérulent s'écoule doucement d'une trémie, mais la fluidité trop élevée de la cellulose microcristalline provoque une séparation et/ou une ségrégation des ingrédients dans la trémie et il n'est pas possible d'obtenir une diminution substantielle de l'inégalité des teneurs en ingrédient principal.
Lorsque l'angle de repos dépasse 42[deg.],la fluidité devient insuffisante et on observe une formation de ponts dans le mélange pulvérulent dans la trémie,et en conséquence, l'écoulement du mélange pulvérulent hors de la trémie est empêché , les variations de poids dans les comprimés deviennent apparentes et une compression directe à grande vitesse est impossible.
La dimension des particules ou granulométrie de la cellulose microcristalline doit être telle que la teneur en résidu sur un tamis ayant une ouvarture de maille de 0,074 mm,soit de 2 à 80% en poids,déterminée selon la méthode d'analyse sur tamis. Lorsqu'on utilise comme excipient une cellulose microcristalline ayant un résidu de moins de 2% en poids sur un tamis ayant une
v.
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obtenu est faible et l'exigence d'avoir un angle de repos d'au
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ne. De plus,la formation de poudres est manifeste dans l'opération de formation des comprimés. Si le résidu sur tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm dépasse 80% en poids,les particules sont grosses et la fluidité est augmentée,mais la poudre est moins appropriée au moulage par compression.
Si le volume spécifique apparent au tassement est inférieur à 1,40 cm<3>/g,la moulabilité du mélange pulvérulent obtenu
est insuffisante. La limite supérieure de la densité apparente au tassement est naturellement définie par la limite supérieure du volume spécifique apparent de 3,1 cm3/g. Si la densité apparente
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me, ni inconvénient particulier.
Une gélule est l'une des préparations pharmaceutiques typiques au même titre qu'un comprimé. Dans le domaine de la fabrication des gélules,on a également développé une machine d'enrobage à grande vitesse,pour améliorer la productivité.Mais, comme il n'existe pas d'additif d'enrobage approprié à la capacité de la machine,la capacité de la machine est insuffisamment exploitée. Ceci est dû surtout à la fluidité insuffisante d'un mélange pulvérulent à enrober.
De grandes gélules donnent une sensation déplaisante lorsqu'elles sont administrées oralement et des gélules plus petites sont préférables,et la réduction de la dimension des gélules
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car une diminution de la dimension des gélules provoque une amélioration de la productivité,une rationalisation du prix de l'emballage et une réduction du prix du transport. Cependant,dans la réalité,une diminution de la dimension des gélules implique diverses difficultés qui proviennent des propriétés des mélanges pulvérulents à enrober telles que (i) le volume (volume spécifique apparent), (ii) la fluidité, (iii)la dimension des particules, (iv)
les caractéristiques de surface et (v) la compressibilité.
Dans le cas d'une machine d'enrobage comme dans les autres machines de fabrication des médicaments traitant des poudres, la quantité de poudre à enrober est exprimée en volume plutôt qu'en poids. En conséquence,comme en général le volume de poudre est' faible,on augmente le poids unitaire de poudre à enrober <EMI ID=20.1>
et on peut diminuer le nombre de gélules. Les machines d'enrobage peuvent être de différents types,par exemple du type à mèche, du type à disque ou du type à compression. La fluidité ou coulabilité de la poudre est très importante,quel que soit le type de la machine d'enrobage. Par exemple,dans le cas d'une machine de type à mèche,la poudre doit être remplie de façon homogène dans les gélules,grâce au mouvement d'une mèche,et dans le cas d'une machine de type à disque,la poudre doit être remplie dans les gélules par un écoulement sans contrainte dû à son propre poids. En outre,dans le cas d'une machine de type à compression, la poudre doit être introduite de façon homogène et totale dans les alvéoles formés par le poinçonnage avec des ajutages.
Comme on le voit d'après cette démontrastion,la fluidité de la poudre est très importante dans un procédé d'enrobage. La dimension
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te. Dans le cas d'une machine de type à mèche,une poudre trop fine frotte sur une vis et la fluidité en est altérée. En outre, dans le cas d'une machine de type à. compression,une poudre trop fine est entraînée dans un espace entre un ajutage et un axe
et adhère sur eux,il y a donc formation d'une chaleur de friction par le mouvement vertical de l'axe et il est impossible de poursuivre l'opération pendant très longtemps. Des particules trop grosses tombent d'un ajutage pendant l'opération de remplissage dans une machine de type à compression,d'où une inégalité
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particulièrement importante dans le cas d'une machine de type à compression,et si la compressibilité est insuffisante,le poids introduit dans les gélules est inégal.
En plus des problèmes précédents inhérents aux équipements de fabrication ,un autre problème important se pose du point de vue pharmaceutique. Plus précisément,lorsqu'on prépare un mélange pulvérulent à enrober,il est nécessaire de mélanger
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Même lorsqu'un poids identique du mélange pulvérulent est rempli dans les gélules respectives,si la teneur en ingrédient pharmaceutiquement actif (ingrédient principal) n'est pas uniforme dans le mélange pulvérulent,l'uniformité du poids rempli devient non significative. En conséquence,il est très important d'augmenter la vitesse de malaxage et d'atteindre une homogénéité dans le mé- lange pulvérulent obtenu.
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Les gélules ainsi préparées sont désintégrées en
peu de temps et sont d'un emploi facile. Cependant,si elles
sont conservées trop longtemps,l'humidité pénètre dans les gélules à travers la paroi de gélatine et la poudre absorbe l'eau
ou forme un gateau ou se solidifie,et le temps de désintégration s'en trouve ainsi prolongé. Cette différence de temps de désintégration entre les gélules qui viennent d'être préparées et les gélules conservées pendant longtemps résulte en la différence de disponibilité des gélules comme produits de médicaments,et doit donc être éliminée.
On décrira maintenant les influences sur les gélules des caractéristiques de poudre de la cellulose microcristalline utilisée à titre d'excipient.
Lorsque le volume spécifique apparent de la poudre est supérieur à 3,1 cm3/g,la fluidité ou aptitude à l'écoulement �ibre est altérée et le volume est augmenté,et il est impossible d'augmenter le poids unitaire à enrober. Si le volume spécifique apparent est inférieur à 1,6 cm3/g,il est possible d'augmenter
le poids de remplissage et d'améliorer la fluidité,mais la compressibilité est pratiquement perdue dans le mélange oulvérulent obtenu. En conséquence,pour obtenir une bonne fluidité et une compressibilité élevée et augmenter le poids de remplissage, il est nécessaire que le volume spécifique apparent de la poudre soit compris entre 1,6 et 3,1 cm3/g.
Si l'angle de repos de la poudre est supérieur à 42[deg.], la'fluidité du mélange pulvérulent à enrober est altérée et l'inégalité du poids de remplissage devient évidente. De plus,le mélange pulvérulent est moins facile à introduire et il est impossible d augmenter le poids unitaire à enrober.
La granulométrie de la poudre doit être telle que le résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm soit compris entre 2 et 80% en poids. Lorsque le résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074mm dépasse 80% en poids,dans le cas d'une machine d'enrobage de type à compression, on n'observe aucune compressibilité satisfaisante,et on constate une perte de poudre à partir d'un ajutage, d'où une augmentation de l'inégalité du poids introduit. Dans le cas d'une machine d'enrobage de type à disque,le secouage du mélange pulvérulent par un appareil à vibrations provoque la séparation de l'excipient en poudre d'avec l'ingrédient principal. Lorsque le résidu sur un <EMI ID=25.1>
tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm est inférieur à 2% en poids,la dimension particulaire trop fine provoque des ennuis. Par exemple,dans le cas d'une machine d'enrobage de type à disque,de la poudre est introduite dans un espace entre une gélule et un disque,rendant l'éjection uniforme des gélules impossible. Dans le cas d'une machine d'enrobage de type à compression,de la poudre est remplie dans un espace entre un axe et un ajutage,rendant impossible tout mouvement vertical uniforme
de l'axe,et l'inégalité du poids introduit devient évidente.
Une bonne compressibilité nécessaire à l'enrobage selon une machine de type à compression ne peut être obtenue lorsque le volume spécifique apparent au tassement est inférieur à 1,4 cm3/g,et dans ce cas il est nécessaire d'augmenter la pression de compression,et le temps de désintégration des gélules résultantes devient trop long. Du point de vue de la facilité de remplissage,il n'y a pas de limite pour le volume spécifique apparent au tassement,et si d'autres caractéristiques de poudres sont choisies dans des gammes optimales,la limite supérieure
du volume spécifique apparent au tassement sera naturellement déterminée. De façon générale,la limite supérieure du volume spécifique apparent au tassement est d'environ 2,6 cm3/g.
Lorsque l'excipient selon l'invention est appliqué à des poudres,l'opération d'emballage peut être facilitée,car l'excipient confèreune bonne fluidité et un volume satisfaisant au mélange pulvérulent. De plus,au stade de préparation de la poudre, l'excipient selon l'invention montre une bonne compatibilité avec l'ingrédient pharmaceutiquement actif (ingrédient principal)
et d'autres excipients et additifs,et l'ingrédient principal peut être uniformément distribué dans le mélange pulvérulent par un malaxage très court. De plus,même si le mélange pulvérulent est
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agglomération,ni formation de gateau,mais un état sec et non-cohésif est maintenu dans le mélange pulvérulent.Ces avantages obtenus en appliquant l'excipient selon l'invention à des poudres sont paticulièrement évidents lorsqu'on utilise comme excipient une cellulose microcristalline ayant un volume spécifique apparent
de 1,6 à 3,1 cm3/g,un angle de repos de 35 à 42[deg.],de préférence
de 38 à 41 [deg.] 'et un résidu de 2 à 80%,de préférence de 5 à 40% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm.
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Une autre caractéristique importante de l'excipient selon l'invention réside dans le fait que,lorsque l'excipient selon l'invention est appliqué au procédé de granulation par
voie humide (c'est-à-dire lorsque les produits finals sont des comprimés obtenus selon le procédé de compression avec granulation par voie humide,des microgranules,des granules et des gélules remplies de granules),la granulation est possible avec une quantité réduite de liant,la résistance des granules est améliorée et le poudrage réduit,et le défaut inhérent aux excipients cellulosiques classiques,c'est-à-dire de mauvaises propriétés
de désintégration,peut être vaincu,et les propriétés de désintégration des comprimés et granules peuvent être considérablement améliorées. Ces effets apparaissent spécialement lorsque le
degré de polymérisation moyen des aggrégats de cellulose microcris talline est de 60 à 375,en particulier de 70 à 180 et le
résidu sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074mm est
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spécifique apparent exerce une influence sur la quantité de liant nécessaire pour la granulation.Comme le volume spécifique apparent de la cellulose microcristalline est faible,la granulation
est possible avec une faible quantité de liant,mais pour obtenir
des granules ayant de bonnes propriétés de résistance et de désintégration,il est préférable que le volume spécifique apparent
de la cellulose microcristalline soit compris entre 1,6 et 3,lcm3/g
de préférence entre 1,9 et 2,8 cm3/g.
Lorsqu'on prépare des comprimés selon le procédé de compression directe,une composition pharmaceutique à comprimer comprend un ingrédient prinripal,un excipient,un liant et un
agent de désintégration,et on ne doit pas négliger les relations mutuelles entre ces ingrédients. Par exemple,lorsque la fluidité
de l'ingrédient principal est extrêmement faible,si la concentration de l'ingrédient principal dépasse un certain taux,la fluidité
du mélange pulvérulent est considérablement réduite,et la
compression directe devient difficile ou bien le poids ou la
teneur en ingrédient principal devient très inégal dans les
comprimés résultants.Lorsque l'angle de repos,qui est un facteur utilisable pour évaluer la fluidité d'une poudre,est supérieur à
50[deg.] pour l'ingrédient principal utilisé,si la teneur en ingré - dient principal dépasse 65% en poids de la composition pharma-
ceutique, - - .
<EMI ID=29.1> l'angle de repos de la composition pharmaceutique 'dépasse 47[deg.], même en utilisant une cellulose microcristalline-(excipient)
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en poids de la composition,et il est impossible d'alimenter uniformément le mélange pulvérulent en utilisant un four,une chute d'alimentation ou similaire, d'où une augmentation de l'inégalité du poids des comprimés ou de la teneur en ingrédient principal.
Lorsque la teneur en ingrédient principal ci-dessus est inférieure à 65% en poids de la composition,on peut obtenir de bons résultats en incorporant une cellulose microcristalline selon l'invention en une quantité de 15% en poids ou moins par rapport à la composition. Cependant,dans ce cas, si la teneur en cellulose microcristalline selon l'invention est inférieure à 10% en poids de la composition,la résistance pratique des comprimés obtenus n'est pas augmentée et le temps de désintégration des comprimés
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cellulose microcristalline selon l'invention en une quantité d'au moins 10% en poids de la composition. D'autre part,lorsqu'on utilise un ingrédient principal ayant un angle de repos inférieur
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principal dépasse 80% en poids de la composition,une bonne fluidité peut naturellement être maintenue dans le mélange pulvérulent dans une trémie. Dans ce cas également,il est cependant nécessaire d'incorporer la cellulose microcristalline selon l'invention en
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Dans la fabrication de gélules et de poudres dans laquelle la poudre est directement soumise à une opération de moulage comme dans le cas du procédé de compression directe, des points de vue de la fluidité dans une trémie et de l'uniformité du poids rempli ou du poids emballé,les conditions décrites
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un ingrédient principal ayant un angle de repos supérieur à 50[deg.], en une quantité supérieure à 65% en poids de la composition,
afin d'obtenir une bonne fluidité dans le mélange pulvérulent,il est nécessaire que la cellulose microcristalline selon l'invention soit incorporée en une quantité d'au moins 15% en poids de la
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rieure à 65% en poids de la composition et lorsque l'angle de
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cellulose microcristalline selon l'invention est incorporée en une quantité de 10% en poids de la composition,on peut maintenir une bonne fluidité,de bonnes propriétés de remplissage et une moulabilité satisfaisante par compression.
Les comprimés et gélules obtenus en utilisant la composition pharmaceutique selon l'invention sont caractérisés par un temps de désintégration court,une bonne stabilité au sto- ckage et une grande vitesse de dissolution de l'ingrédient principal.
Les effets obtenus lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention est appliquée à la fabrication de granules, de fines particules et de comprimés par le procédé de granulation par voie humide,sont décrits ci-après.
En premier lieu,on peut mentionner un avantage résultant de la désintégration très rapide des granules ou comprimés obtenus. En outre,l'adaptabilité à la granulation par extrusion peut être considérablement améliorée et la résistance des granules et comprimés obtenus est accrue en même temps que le dégagement de poussière est réduit. Dans les procédés classiques appliqués
à la fabrication de granules ou de microgranules,afin de réduire le dégagement de poussière et d'obtenir des produits ayant une excellente résistance, il est nécessaire d'augmenter la quantité de liant incorporée mais ceci a pour conséquence inéluctable
un temps de désintégration plus long. Etant donné de ce fait,il est facile de comprendre que la présente invention représente
un grand progrès sur les techniques classiques.
Les effets ci-dessus,atteints par la composition pharmaceutique selon l'invention pour la fabrication de granules, de microgranules et de comprimés selon le procédé par voie humide, sont avantageusement obtenus lorsque la cellulose microcristalli-
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en poids,de préférence de 2 à 40% en poids de la composition.
La composition pharmaceutique selon-l'invention peut être mise sous la forme de produits médicamenteux selon;l'un quelconque des procédés de fabrication de médicaments solides. Plus précisément-,on incorpore la cellulose microcristalline selon
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additifs sont ajoutés selon besoin,et la composition en résultant
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<EMI ID=42.1> lorsqu'on prépare des comprimés par compression*avec'granulation par voie humide,la cellulose microcristalline peut être incorporée ultérieurement. De plus,on peut préparer des gélules et des poudres à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention selon des procédés connus.
On peut également préparer des comprimés recouverts d'un film ou enrobés de sucre en recouvrant les comprimés de la composition pharmaceutique selon l'invention par un film ou avec du sucre. Il est également possible de pulvériser les comprimés une fois préparés selon l'invention,de mélanger la poudre ainsi obtenue avec un autre ingrédient principal,un excipient,un agent de désintégration,un colorant,un lubrifiant et d'autres additifs, et de mouler de nouveau le mélange en comprimés. Il est également possible de préparer un sirop en dispersant ou endettant
en suspension la composition pharmaceutique selon l'invention dans un milieu de dispersion approprié.
Les caractéristiques de poudre mentionnées dans la présente description sont celles déterminées selon les procédés suivants .
Tamisage:
On tamise un échantillon de 50g et on en effectue l'analyse granulométrique pendant 20 minutes en utilisant un tamis normalisé JIS (Japanese Industrial Standard) relié.à une machine de tamisage et de secouage du type à faible tassement, fabriquée par Yanagimoto Seisakusho,Japon,et selon ce procédé
on détermine la distribution granulométrique des particules et la dimension particulaire ou granulométrie moyenne de l'échantillon. Volume spécifique apparent:
On détermine cette valeur au moyen d'un appareil d'essai des poudres, modèle PT-D,fabriqué par Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho,Japon.
Volume spécifique apparent au tassement;
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de poudre de 50g dans un densitomètre à tassement KYT-1000 fabriqué par Seishin Kigyo K.K. et on tasse la poudre chargée
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Degré de polymérisation:
Cette valeur est déterminée selon le procédé de mesure de la viscosité d'une solution dans le cuprammonium,spécifiée
<EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
On détermine cette valeur selon le procédé de dépôt conique en utilisant un appareil d'essai des poudres',modèle PT-D,fabriqué par Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1-
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte dissolvante du commerce dans une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique à 105[deg.]C pendant 20 minutes. On a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,lavé, séché et pulvérisé au moyen d'un broyeur à marteau classique. On a fait passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,297 mm pour éliminer les particules grossières et on a obtenu
600g d'une cellulose microcristalline (A) ayant une granulométrie
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volume spécifique apparent de 2,78 cm3/ g,un volume spécifique apparent par tassement de 1,90 cm3/g , un résidu de 22% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 _,et un angle de repos de 41[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte
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ré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché
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particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé
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d'obtenir 700 g d'une cellulose microcristalline (B),un échantillon
<EMI ID=52.1>
un degré de blancheur de 90, un DP de 390, un volume spécifique apparent de 3,33 cm3/g,un volume spécifique apparent au tassement de 2,41 cm3/g,un résidu de 25% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm,et un angle de repos de 47[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg d'une pâte kraft du commerce dans une solution aqueuse à 1% d'acide chlorhydrique à 120[deg.]C sous pression pendant 30 minutes,et on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché à l'air et pulvérisé dans un broyeur à marteau. On a éliminé les particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé
<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
obtenu 650 g de cellulose microcristalline (C) ayant une dimen-
<EMI ID=55.1>
un DP de 130, un volume spécifique apparent de 1,96 cm3/g ,un volume spécifique apparent au tassement de 1,58 cm3/g ,un résidu de 17% en poids sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm�et un angle de repos de 35[deg.].
On a finement divisé et hydrolysé 1 kg de résidu de filaments de rayonne dans une solution aqueuse d'acide sulfuri-
<EMI ID=56.1>
selon le procédé décrit ci-dessus pour le produit (C). Le rendement était de 52%. Le produit (D),un échantillon de comparaison, était une cellulose microcristalline ayant une dimension particu-
<EMI ID=57.1>
un volume spécifique apparent de 1,40 cm3/g, un volume spécifique apparent au tassement de 1,32 cm3/g ,un résidu de 5% en poids
sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,074 mm et un angle
<EMI ID=58.1>
Dans un malaxeur en V d'une capacité de 5 litres ,on a mélangé 800 g d'acide ascorbique cristallin du commerce, correspondant aux données de la pharmacopée (ayant un angle de repos de 39[deg.]), 95g de lactose DMV du commerce, 100g de cellulose microcristalline (A),(B), (C), ou (D) et 5g de stéarate de magnésium,puis on a comprimé et moulé le mélange en comprimés en utilisant une machine à compression directe à grande vitesse
(modèle RT-S22-T35 fabriqué par Kikusui Seisakusho) comprenant 12 poinçons R de 8 mm de diamètre. La vitesse de rotation d'une table tournante était de 30 tours/minute. Les propriétés des comprimés obtenus (ayant chacun un poids de 220 mg) sont rapportées dans le tableau 1.
TABLEAU 1
<EMI ID=59.1>
L'échantillon B ayant un grand volume spécifique apparent et un grand angle de repos était défectueux car l'inéga-
<EMI ID=60.1>
des comprimés atteignait 3%. Dans l'échantillon D ayant un faible DP et un volume spécifique apparent trop faible,la compressibilité
<EMI ID=61.1>
échantillons A et C, le temps de désintégration était très court. EXEMPLE 2-
<EMI ID=62.1>
l'exemple l,si ce n'est que la vitesse de rotation de la table tournante était modifiée comme indiqué dans le tableau 2. La composition du mélange pulvérulent était la même que dans l'exemple 1. A titre de comparaison,on a examiné de la même façon un excipient commercial (cellulose microcristalline commercialisée sous la marque "Avicel PH-101" et fabriquée par FMC Corporation) On a testé les comprimés en déterminant la dispersion des poids
(poids moyen = 220 mg, n= 20). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=63.1>
Notes:
<EMI ID=64.1>
essai.
(2)Dans le cas de chacun des échantillons A. B et C,la dureté des comprimés atteignait 3 à 4 kg dans chaque essai.
Lorsque l'échantillon B,ayant u� volume spécifique
<EMI ID=65.1>
profondeur du poinçon inférieur afin d'obtenir le même poids rempli,était soumis à une compression directe ' grande vitesse, l'inégalité de poids devenait évidente et on n'obtenait pas de bons résultats. Dans le cas de l'excipient commercial (Avicel PH-101),on n'a obtenu aucun résultat satisfaisant en raison d'un volume spécifique apparent trop grand (3,3 cm3/g).
EXEMPLE 3-
On a préparé des mélanges pulvérulents dont la composition est rapportée dans le tableau 3,en utilisant le même acide ascorbique que celui indiqué dans l'exemple 1 et les échantillons (A) et (D) de cellulose microcristalline obtenus dans !;exemple 1.
TABLEAU 3
<EMI ID=66.1>
On a effectué une compression directe continue selon le procédé décrit dans l'exemple 1. Dans le cas de l'échantillon n[deg.]2, lorsque la pression de moulage était élevée,on a constaté
un blocage. En conséquence,dans chaque essai , on n'a pas appliqué de pression importante,mais on a seulement comprimé l'échantillon très légèrement. On a prélevé des échantillons à intervalles prédéterminés parmi les comprimés (ayant une dureté d'environ 2 kg) déchargés par un orifice d'évacuation. On a pesé avec précision les comprimés cassants prélevés dans un Erlenmeyer de 500ml et on y a ajouté 300 ml d'eau pure. On a scellé l'Erlenmeyer et on a agité la charge pendant 120 minutes en utilisant un
appareil à secousses. On a filtré le contenu à travers un filtre
à membrane ayant un diamètre de pores de 0,2[im. On a dilué le filtrat de façon appropries, et on a mesuré l'abso bance du filtrat dilué à une longueur d'onde de 245 nm en utilisant un spectropho-
<EMI ID=67.1>
déterminé la teneur en ingrédient principal selon la méthode de calibrage. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4. Les expériences préliminaires ont confirmé une récupération atteignant pratiquement 100%.
TABLEAU 4
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Comme il ressort des données ci-dessus,dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant une trop grande fluidité, il y avait séparation des ingrédients pendant l'écoulement du mélange pulvérulent dans une trémie et, initialement,la teneur en ingrédient principal était proche de la valeur théorique,mais,avec le temps,la teneur en ingrédient principal augmentait et l'inégalité des teneurs en ingrédient principal devenait évidente;dans le stade final,la teneur en ingrédient principal était inférieure à la valeur théorique. C'est ainsi qu'était confirmé que dans le cas d'une cellulose microcristalline ayant une fluidité trop grande,on observait des variations de la teneur en ingrédient principal dans les comprimés obtenus.
EXEMPLE 4-
On a suffisamment démêlé 1 kg de bourres de coton raffinées et on a hydrolyse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,8% à 120[deg.]C sous pression pendant 45 minutes,puis on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on
a lavé,séché à l'air et pulvérisé à raison de 1,3 kg/h en utilisant un pulvérisateur libre de type Nara (modèle M-2). On a éliminé les particules grossières en faisant passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une largeur de maille de 0,297 mm afin d'obtenir une poudre blanche s'écoulant librement (E)
<EMI ID=70.1>
un volume spécifique apparent de 2,3 cm3/g, un volume spécifique apparent au tassement de 1,71 cm3/g,un angle de repos de 39,5[deg.] et un résidu de 13% en poids sur un tamis ayant une largeur de maille de 0,074 mm.
On a pulvérisé sur un broyeur pulvérisateur à microjet, modèle FSS,fabriqué par Seishin Kigyo K.K. Japon,un produit séché à l'air de bourres de coton hydrolysées obtenues dans les mêmes conditions que ci-dessus,en réglant le débit d'air et la vitesse d'alimentation de la poudre,afin d'obtenir les échantillons (F),
(G) et (H) ayant les propriétés indiquées dans le tableau 5.
TABLEAU 5
<EMI ID=71.1>
On a finement divisé une pâte kraft commerciale et on l'a hydrolysée dans une solution aqueuse d'acide sulfurique à
<EMI ID=72.1>
indiqué dans le tableau 6,et on a récupéré le résidu insoluble dans l'acide par filtration,on a lavé,séché pendant 10 heures à l'air chaud à 60[deg.]C et pulvérisé dans un broyeur à marteau. On a éliminé les grosses particules en faisant passer le produit pulvérisé sur un tamis ayant une ouverture de maille de 0,297mm. De cette façon,on a obtenu les échantillons (I), (J), (K) et (L) mentionnés dans le tableau 6. Le degré de pulvérisation a été modifié dans les échantillons en changeant la vitesse du broyeur à marteau et l'ouverture de maille du tamis d'évacuation à l'étage de pulvérisation.
TABLEAU 6
<EMI ID=73.1>
On a finement divisé des résidus de filés de rayonne
(1 kg) et on a hydrolysé dans une solution aqueuse d'acide chlo-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
hydrolysé à l'eau chaude et récupéré par filtration ou décantation. Lorsqu'on a utilisé une solution aqueuse acide à 0,6 ou 1,2%,on a
<EMI ID=76.1>
libres par 2,5 mm). On a alors soumis le produit hydrolysé à une filtration sous vide,on a séché à l'air et pulvérisé avec le même broyeur à jet que ci-dessus. On a ainsi obtenu les échantillons
(M), (N), (0), (P) et (Q)ayant les propriétés rapportées dans le tableau 7.
TABLEAU 7
<EMI ID=77.1>
On a préparé les mélanges pulvérulents décrits dans le tableau 8 en utilisant les échantillons de cellulose microcristalline (E) à (Q) comme excipient et un acide ascorbique pulvérulent commercial prescrit dans la pharmacopée (angle de repos:
58 à 60[deg.]) à titre d'ingrédient principal.
TABLEAU 8
<EMI ID=78.1>
On a chargé dans une trémie chacun des mélanges pulvérulents ainsi préparés et on a ouvert une porte d'évacuation préalablement fermée afin d'examiner l'état d'écoulement du mélange pulvérulent.
<EMI ID=79.1>
(N), (0), (P) et (Q),toute la poudre chargée s'écoulait sensiblement par son propre poids. Dans le cas des excipients (F), (H)
et (L) ,la poudre s'écoulait sous un effet de vibration modéré,mais
<EMI ID=80.1>
ponts dans la trémie et l'absence d'écoulement libre. EXEMPLE 5-
On a exécuté l'essai de remplissage en utilisant une
<EMI ID=81.1>
à enrober,on a utilisé un échantillon d'excipient seul et un
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
te de magnésium. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux 9 et 10. Plus précisément,les résultats obtenus en uniformisant les poids introduits sont rapportés dans le tableau 9, et les résultats correspondant à des poids introduits non spécialement uniformisés et aux poudres s'écoulant librement sont rapportés dans le tableau 10.
TABLEAU 9
<EMI ID=84.1>
TABLEAU 10
<EMI ID=85.1>
Dans le cas des excipients (J), (K) et (P)pour
lesquels la dispersion du poids introduit était faible,tel qu'indiqué dans le tableau 9 ,même si la vitesse de remplissage était élevée (de 700 à 10 000 gélules par heure),la dispersion du poids introduit pouvait être maintenue à un taux suffisamment faible. Dans le cas des excipients (L) et (Q) où l'axe craquait
en raison de la présence de grandes quantités de fines particules,si la vitesse de remplissage était élevée,le craquement devenait évident et la dispersion du poids introduit augmentait.
On a conservé des petites gélules décrites dans le tableau 9 à une température de 40[deg.]C et une humidité relative de
72% pendant 2 semaines,et on a déterminé l'absorption d'humidité après cet essai accéléré et le temps de désintégration avant et après l'essai accéléré,on a obtenu les résultats rapportés dans
le tableau.11. Pour mesurer le temps de désintégration,on a utilisé de l'eau maintenue à 37[deg.]C. Fortuitement,les données rapportées dans le tableau 11 sont celles obtenues avec des gélules remplies du mélange pulvérulent.
TABLEAU 11
<EMI ID=86.1>
x
On a exclu la quantité d'humidité absorbée dans la capsule en soi. EXEMPLE 6-
On a pulvérisé dans un broyeur concasseur un acide ascorbique cristallin du commerce,répondant aux exigences de la pharmacopée, et on a obtenu une poudre fine ayant une dimension
<EMI ID=87.1>
était collante et cohésive et s'écoulait mal.
On a préparé des compositions pharmaceutiques dont les formules sont indiquées dans le tableau 12,en utilisant cet acide ascorbique pulvérisé à titre d'ingrédient principal et une cellulose microcristalline décrite dans le tableau 13 et on a comprimé directement le mélange selon le procédé décrit dans l'exemple l;les résultats sont rapportés dans le tableau 14
<EMI ID=88.1>
TABLEAU 12
<EMI ID=89.1>
TABLEAU 13
<EMI ID=90.1>
TABLEAU 14
<EMI ID=91.1>
Notes: (1) Le nombre de tours de la table tournante était de
30/minutes
(2) la dureté du comprimé était la dureté maximale.
x Exemple de comparaison.
Comme on peut le voir d'après les résultats du tableau 14,
<EMI ID=92.1>
satisfaisants. En fait, on n'a obtenu des comprimés satisfaisants qu'en utilisant une cellulose microcristalline répondant aux conditions spécifiées dans l'invention. A partir des résultats du tableau 14,il est évident que�dans le cas d'un ingrédient principal ayant un angle de repos supérieur à 50[deg.] et s'écoulant mal ,lorsque la quantité de cellulose microcristalline selon l'invention est d'au moins 10% en poids,si la teneur en ingrédient principal
est inférieure à 65%en poids ou lorsque la quantité de cellulose microcristalline selon l'invention est d'au moins 15% en poids,si la teneur en ingrédient principal est de 65% en poids ou plus,on peut avantageusement avoir recours à une compression directe
avec une moindre inégalité du poids des comprimés.
EXEMPLE 7-
Pendant 30 minutes dans un malaxeur en V de 5 litres de capacité,on a mélangé séparément 4 compositions pharmaceutiques dont la recette ou composition est indiquée dans le tableau 15. Puis on a transféré chaque composition dans un pétrin de 10 1 de capacité et on y a ajouté une quantité prédéterminée d'une solution de liant. On a chargé la suspension ainsi obtenue dans une extrudeuse de type latéral et on a extrudé par un tamis ayant une dimension de maille de 1 mm et on a obtenu de? granules humides. On a séché les granules à l'air chaud à 60[deg.]C pendant 10 heures afin de réduire la teneur en eau des granules jusqu'à 2% environ,puis on a fait passer les granules à travers un tarais ayant une ouvertu-
<EMI ID=93.1>
4 types de granules.
En soumettant les granules secs à l'essai de désintégration (n = 6) selon la méthode décrite dans la Sème révision de la Pharmacopée Japonaise JP,on a trouvé des temps de dispersion
de 3,1; 10,6; 2,5 et 2,2 minutes respectivement. On a en outre scellé 10g de granules secs dans un appareil d'essai d'abrasion
de comprimés de type Kayagaki et on a fait tourner l'appareil pendant 20 minutes,après quoi on a fait passer les granules à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,25 mm et on a déterminé la quantité de poussière formée. On a trouvé respectivement des quantités de 2,1, 1,8, 2,0 et 4,3%.
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
d'un ingrédient principal soluble dans l'eau.
<EMI ID=97.1>
Dans le cas de la recette n[deg.]2,lorsque la suspension était extrudée latéralement,on a observé un léger craquement et les granules se fendaient légèrement. Dans le cas de la recette n[deg.]4, on a constaté une légère séparation d'eau. Dans le cas des recettes n[deg.] 1 et 3, l'aptitude à l'extrusion était excellente. EXEMPLE 8-
<EMI ID=98.1>
poids de stéarate de magnésium,basé sur le poids total des granules et du stéarate de magnésium et on a préparé des comprimés à partir du mélange en appliquait les conditions décrites dans l'exemple 1. Les propriétés des granules obtenus sont rapportées dans le tableau 16.
TABLEAU 16
<EMI ID=99.1>
EXEMPLE 9-
On a pulvérisé une phénacétine commerciale répondant aux conditions de la pharmacopée,pendant 20 minutes dans un broyeur afin d'obtenir un ingrédient principal passant à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,25 mm (angle de repos=
49[deg.]).
<EMI ID=100.1>
On a préparé 7 mélanges pulvérulents en mélangeant 600g
de cet ingrédient principal avec 5 g de stéarate de magnésium et
395 g d'amidon de maïs, de lactose passant à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,149 mm, de phosphate de calcium,
<EMI ID=101.1>
propyl cellulose peu substituée (1 - HPC) ou de cellulose microcristalline( R) décrite dans le tableau 13 comme excipient et/ou comme liant.
A partir de ces mélanges pulvérulents,on a préparé des comprimés selon le procédé de compression directe décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau
17.
TABLEAU 17
<EMI ID=102.1>
D'après les résultats du tableau 17,il est évident que les comprimés préparés à partir d'une composition pharmaceutique contenant une cellulose microcristalline selon l'invention ont une bonne dureté et un temps de désintégration plus court,avec une inégalité de poids considérablement réduite,et possèdent donc les excellentes propriétés requises pour des comprimés.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples spécifiques mentionnés et des variantes pourront y être apportées sans sortir de son cadre.
REVENDICATIONS.
1. Excipient, caractérisé en ce qu'il consiste en une cellulose microcristalline ayant un degré de polymérisation moyen, de 60 à 375, obtenue par hydrolyse acide ou dégradation oxydante alcaline d'une substance cellulosique choisie parmi les bourres de coton, les pâtes et les fibres régénérées, ladite cellulose microcristalline étant une poudre cellulosique blanche ayant un volume spécifique apparent de 1,6 à 3,1 cm<3>/g, un angle de repos
<EMI ID=103.1>
ouverture de maille de 0,074 mm et un volume spécifique apparent
<EMI ID=104.1>
<EMI ID = 1.1>
pharmaceuticals.
The present invention relates to an excipient which can be used in the manufacture of tablets, capsules, powders, microgranules and granules.
More precisely, the use of the excipient according to the invention in the manufacture of tablets allows direct compression at high speed and provides tablets in which variations in weight or in the content of the main ingredient are remarkably reduced, and which exhibit an increased rate of disintegration and a greater rate of dissolution of the main ingredient.
When the excipient according to the invention is used in the manufacture of capsules, the latter exerts an effect of improving the homogeneity in a powder mixture to be coated, an increase in the speed of mixing of the ingredients, a reduction in variations in weight of the coated powder in the final capsules and an increase in the amounts of coated powder mixture, a shortening of the disintegration time of the capsules produced and it prevents, an extension of the disintegration time of the capsules produced, this prolongation being due
to a lack of time.
When the excipient according to the invention is used in
<EMI ID = 2.1>
dres in which the heterogeneous distribution of the main ingredient is considerably reduced and the powder mixture can flow much more easily, said powders are ada,; -
<EMI ID = 3.1>
the invention also allows to obtain pharmaceutical compositions easy to ingest.
<EMI ID = 4.1>
manufacture of microgranules and granules, allows a reduction in the necessary amount of binder at the time of wet granulation and an improvement in the resistance of the particles or granules obtained, even with the reduced amount of binder, while preventing 65533; n effective reduction to
<EMI ID = 5.1>
hold particles and granules having excellent disintegration characteristics with high yields.
The invention further relates to a pharmaceutical composition for tablets, capsules, powders, microgranules or granules, which comprises an excipient having characteristics of an <EMI ID = 6.1>
new powder, as a binder or disintegrating agent,
and a main pharmaceutical ingredient along with other pharmaceutical additives.
Conventional solid pharmaceutical compositions generally comprise (i) a main ingredient (pharmaceutically active ingredient), (ii) an excipient, (iii) a binder,
(iv) a disintegrating agent and (v) other additives.
As an excipient, various substances such as lactose, starches, calcium phosphate and glucose have already been used. Methylcellulose (TM) hydroxypropyl cellulose
(HPC), polyvinyl pyrrolidone (PVP), microcrystalline cellulose and others are used as a binder. The disintegrating agent is selected from starches, calcium ca-boxymethylcellulose (CMC-Ca), ion exchange resins and the like. These substances have their own advantageous and disadvantageous properties, and therefore none of them can be used as a universal additive which can serve as excipient, binder and disintegrating agent at the same time.
For example, lactose, a typical example of a suitable excipient for direct compression, has a high bulk density, close to that of a main ingredient and flows freely if crystallized. But lactose is difficult to mold and compress, and tablets obtained using lactose as an excipient are not practically applicable.
<EMI ID = 7.1>
that it is used alone. Each of the MCs, HPCs and PVP which have been used as a binder, shows sufficient effect as an excipient in direct compression when used in a large amount and has sufficient moldability or compressibility. However, each of these binders is difficult to flow and swells enormously by absorption of water, so that the stability of the
<EMI ID = 8.1>
time. If the moldability is improved so as to increase the strength of the tablets, the disintegration time is inevitably prolonged. A conventional disintegrating agent such as CMC-Ca or an ion exchange resin is little moldable and little compressible. Generally speaking, an ion exchange resin per se flows easily, but its flow characteristics or fluidity are insufficient to improve the fluidity of a pharmaceutical composition comprising a large amount of an <EMI ID = 9.1>
main ingredient and other additives. Finely divided silica improves fluidity, but if this modifying agent
fluidity is incorporated in a large amount, undesirable phenomena such as blocking and adhesion are observed at the stage of tablet formation, and the volume of a powder mixture is unfortunately increased. An inorganic excipient such as calcium phosphate has good fluidity and high bulk density, but it easily causes blocking when the direct compression operation is carried out at high speed. In addition, since the excipient is made of a mineral substance, the main parts of a tableting machine, such as a die and a punch, are easily damaged. Accordingly, the use of such a inorganic excipient is
not preferred for practical reasons.
A high speed direct compression machine has recently been developed to increase productivity, but the excellent capabilities of this newly developed high speed direct compression machine cannot be sufficiently exploited due to the shortcomings of conventional excipients.
which are: (i) insufficient fluidity, (ii) large volume, (iii). insufficient strength if the compression is of short duration, and (iv) generation of large amounts of dust.
<EMI ID = 10.1>
efficacy and reliability of drugs, and intense efforts are being made to (i) reduce weight inequalities in tablets and (ii) eliminate variations in content
as the main ingredient in tablets. These objectives can only be achieved if an excipient is found having high bulk density and excellent fluidity and such an excipient is incorporated into a pharmaceutically effective ingredient (often referred to as a "main ingredient"). However, an excipient which supports direct compression and satisfies these requirements has not been developed in the art.
In view of this state of affairs, there has been a strong desire in the art to develop a new excipient having good moldability or compressibility, low volume (high bulk density), good fluidity and capable of increasing the rate of disintegration and accelerating. dissolving the main ingredient, which is applicable to both the wet process and the dry process in the preparation of compositions <EMI ID = 11.1>
pharmaceutical, and which has well-balanced general properties.
The invention relates to an excipient consisting essentially of a microcrystalline cellulose having an average degree of polymerization of 60 to 375 and obtained by acid hydrolysis or alkaline oxidative degradation of a cellulosic substance chosen from cotton flocks, pulps and regenerated fibers, microcrystalline cellulose being a white cellulose powder with an apparent specific volume of 1.6 to. 3.1 cm <3>, g, an angle of repose of 35 to 42 [deg.], A residue of 2 to 80% by weight on a sieve of 0.074 mm mesh opening and a specific volume apparent at settlement of 1.4 cm <3> / g.
This white cellulosic powder is prepared, for example, according to the following process.
Refined cotton flocks are hydrolyzed at 125 [deg.] C
<EMI ID = 12.1>
0.7%, then neutralized, washed and filtered the hydrolysis residue to obtain a wet filter cake. We pulverize the cake in a kneader, and to the pulverized cake we add
a volume of ethanol greater than the volume of the pulverized cake. The mixture is compressed and filtered and the residue is air-dried. The resulting mass of cellulose powder is finely pulverized in a hammer mill and passed through a sieve with a mesh size of 0.42 mm. in order to obtain a cellulose powder
<EMI ID = 13.1>
parent of 2.0 cm <3> / g, a rest angle of 40 [deg.], a residue of 12%
by weight through a sieve having a mesh size of 0.074 mm and a specific apparent packing volume of 1.6 cm <3> / g.
It should of course be emphasized that the process for preparing the microcrystalline cellulose powder according to the invention is not limited to the process mentioned above and that the
microcrystalline cellulosic powder according to the invention is not limited to the products obtained according to the process described above.
In order for the excipient to have sufficient moldability to form tablets according to the direct compression process,
it is important that the excipient has a degree of polymerization
Average (hereinafter referred to as "DP") of the order of 60 to 375. If the DP is less than 60, the moldability is insufficient and provides a powder mixture which tends to easily jam in direct compression. Therefore, the use of an <EMI ID = 14.1> excipient having a low DP value is not preferred from a practical point of view. If the DP is greater than 375, the excipient exhibits fibrous characteristics and the requirements for fluidity and bulk density (apparent specific volume) detailed below are not met.
The excipient should have an apparent specific volume of 1.6 to 3.1 cm <3> / g, determined according to the method described below. If the apparent specific volume is more than 3.1 cm 3 / g, the volume of the resulting powder mixture is large and it is not suitable for direct high speed compression. If the
<EMI ID = 15.1>
specific is close to that of the main ingredient, but
the powder mixture obtained is too compact and the amount of plastic deformation during the compression molding operation is too small. In addition, in this case, the granule entanglements are reduced and the resulting powder mixture becomes poorly moldable, with an increased tendency to block.
The excipient must therefore have an angle of repose of 35
at 42 [deg.], measured according to the conical deposition method. The angle of repose is one of the factors determining the fluidity or flowability characteristics of a powder. In the case of microcrystalline cellulose having an angle of repose of less than 35 [deg.], The fluidity of the obtained powder mixture is in fact remarkably improved and the powder mixture flows smoothly from a hopper, but the fluidity Too high of microcrystalline cellulose causes separation and / or segregation of the ingredients in the hopper and it is not possible to obtain a substantial decrease in the unevenness of the contents of the main ingredient.
When the angle of repose exceeds 42 [deg.], The fluidity becomes insufficient and the formation of bridges is observed in the powder mixture in the hopper, and as a result, the flow of the powder mixture out of the hopper is prevented. weight variations in the tablets become apparent and direct high speed compression is not possible.
The particle size or particle size of the microcrystalline cellulose should be such that the residue content on a sieve having a mesh size of 0.074 mm, or 2 to 80% by weight, determined according to the sieve analysis method. When a microcrystalline cellulose having a residue of less than 2% by weight is used as an excipient on a sieve having a
v.
<EMI ID = 16.1>
obtained is low and the requirement to have a rest angle of at least
<EMI ID = 17.1>
born. In addition, the formation of powders is evident in the tableting operation. If the residue on a sieve having a mesh size of 0.074 mm exceeds 80% by weight, the particles are large and the flowability is increased, but the powder is less suitable for compression molding.
If the apparent specific volume at settlement is less than 1.40 cm <3> / g, the moldability of the powder mixture obtained
is insufficient. The upper limit of the bulk density at settlement is of course defined by the upper limit of the apparent specific volume of 3.1 cm3 / g. If the bulk density
<EMI ID = 18.1>
me, nor any particular drawback.
A capsule is one of the typical pharmaceutical preparations like a tablet. In the capsule manufacturing field, a high speed coating machine has also been developed to improve productivity, but since there is no suitable coating additive for the capacity of the machine, machine capacity is insufficiently exploited. This is mainly due to the insufficient fluidity of a powder mixture to be coated.
Large capsules give an unpleasant feeling when taken orally and smaller capsules are preferable, and reduction in capsule size
<EMI ID = 19.1>
because a decrease in the size of the capsules causes an improvement in productivity, a rationalization of the price of the packaging and a reduction in the price of transport. However, in reality, a decrease in the size of the capsules involves various difficulties which arise from the properties of the powder mixtures to be coated such as (i) the volume (apparent specific volume), (ii) the fluidity, (iii) the size of the capsules. particles, (iv)
surface characteristics and (v) compressibility.
In the case of a coating machine as in other drug manufacturing machines processing powders, the amount of powder to be coated is expressed by volume rather than by weight. Consequently, as in general the volume of powder is' low, the unit weight of powder to be coated is increased <EMI ID = 20.1>
and we can reduce the number of capsules. The coating machines can be of different types, for example of the wick type, of the disc type or of the compression type. The fluidity or flowability of the powder is very important, whatever the type of the coating machine. For example, in the case of a wick type machine, the powder should be filled homogeneously into the capsules, through the movement of a wick, and in the case of a disc type machine, the powder should be filled into the capsules by an unconstrained flow due to its own weight. In addition, in the case of a compression type machine, the powder must be introduced homogeneously and completely into the cells formed by the punching with nozzles.
As can be seen from this demonstration, the fluidity of the powder is very important in a coating process. The dimension
<EMI ID = 21.1>
you. In the case of a wick type machine, too fine a powder rubs on a screw and the fluidity is impaired. In addition, in the case of a type machine. compression, too fine a powder is drawn into a space between a nozzle and an axis
and adheres to them, so there is formation of a frictional heat by the vertical movement of the axis and it is impossible to continue the operation for a very long time. Too large particles fall from a nozzle during the filling operation in a compression type machine, resulting in unevenness
<EMI ID = 22.1>
particularly important in the case of a compression type machine, and if the compressibility is insufficient, the weight introduced into the capsules is uneven.
In addition to the foregoing problems inherent in manufacturing equipment, another important problem arises from a pharmaceutical point of view. More precisely, when preparing a powder mixture to be coated, it is necessary to mix
<EMI ID = 23.1>
Even when an identical weight of the powder mixture is filled into the respective capsules, if the content of the pharmaceutically active ingredient (main ingredient) is not uniform in the powder mixture, the uniformity of the filled weight becomes insignificant. Therefore, it is very important to increase the mixing speed and to achieve homogeneity in the resulting powder mixture.
<EMI ID = 24.1>
The capsules thus prepared are disintegrated into
short time and are easy to use. However, if they
are kept too long, moisture enters the capsules through the gelatin wall and the powder absorbs water
or forms a cake or solidifies, thereby prolonging the disintegration time. This difference in disintegration time between the capsules which have just been prepared and the capsules which have been stored for a long time results in the difference in the availability of the capsules as drug products, and must therefore be eliminated.
The influences on the capsules of the powder characteristics of the microcrystalline cellulose used as excipient will now be described.
When the apparent specific volume of the powder is greater than 3.1 cm3 / g, the fluidity or flowability iber is impaired and the volume is increased, and it is impossible to increase the unit weight to coat. If the apparent specific volume is less than 1.6 cm3 / g, it is possible to increase
fill weight and improve fluidity, but compressibility is practically lost in the powdered mixture obtained. Accordingly, in order to obtain good fluidity and high compressibility and increase the filling weight, it is necessary that the apparent specific volume of the powder is between 1.6 and 3.1 cm3 / g.
If the angle of repose of the powder is greater than 42 [deg.], The fluidity of the powder mixture to be coated is impaired and the unevenness of the filling weight becomes evident. In addition, the powder mixture is less easy to introduce and it is impossible to increase the unit weight to be coated.
The particle size of the powder should be such that the residue on a sieve with a mesh size of 0.074 mm is between 2 and 80% by weight. When the residue on a sieve having a mesh size of 0.074mm exceeds 80% by weight, in the case of a compression type coating machine, no satisfactory compressibility is observed, and loss of powder is observed. from a nozzle, hence an increase in the inequality of the introduced weight. In the case of a disk type coating machine, shaking the powder mixture by a vibrating apparatus causes the powdered excipient to separate from the main ingredient. When the residue on an <EMI ID = 25.1>
sieve having a mesh size of 0.074mm is less than 2% by weight, too fine particle size causes trouble. For example, in the case of a disk type coating machine, powder is introduced into a space between a capsule and a disk, making uniform ejection of the capsules impossible. In the case of a compression type coating machine, powder is filled into a space between an axis and a nozzle, making uniform vertical movement impossible.
of the axis, and the inequality of the introduced weight becomes evident.
A good compressibility necessary for the coating according to a compression type machine cannot be obtained when the specific volume apparent to the packing is less than 1.4 cm3 / g, and in this case it is necessary to increase the compression pressure , and the disintegration time of the resulting capsules becomes too long. From the point of view of ease of filling, there is no limit for the specific volume apparent at settlement, and if other powder characteristics are chosen within optimal ranges, the upper limit
of the specific volume apparent to settlement will naturally be determined. Generally, the upper limit of the apparent specific volume at settlement is about 2.6 cc / g.
When the excipient according to the invention is applied to powders, the packaging operation can be facilitated, since the excipient confers good fluidity and a satisfactory volume to the powder mixture. In addition, at the powder preparation stage, the excipient according to the invention shows good compatibility with the pharmaceutically active ingredient (main ingredient)
and other excipients and additives, and the main ingredient can be evenly distributed in the powder mixture by very short mixing. In addition, even if the powder mixture is
<EMI ID = 26.1>
agglomeration or cake formation, but a dry and non-cohesive state is maintained in the powder mixture. These advantages obtained by applying the excipient according to the invention to powders are particularly evident when using as excipient a microcrystalline cellulose having an apparent specific volume
1.6 to 3.1 cm3 / g, a rest angle of 35 to 42 [deg.], preferably
from 38 to 41 [deg.] 'and a residue of 2 to 80%, preferably 5 to 40% by weight on a sieve having a mesh size of 0.074 mm.
<EMI ID = 27.1>
Another important characteristic of the excipient according to the invention lies in the fact that, when the excipient according to the invention is applied to the granulation process by
wet route (i.e. when the end products are tablets obtained by the compression process with wet granulation, microgranules, granules and capsules filled with granules), granulation is possible with a reduced amount binder, the strength of the granules is improved and the powdering reduced, and the defect inherent in conventional cellulosic excipients, i.e. poor properties
disintegration, can be overcome, and the disintegration properties of tablets and granules can be greatly improved. These effects appear especially when the
average degree of polymerization of microcrystalline cellulose aggregates is 60 to 375, in particular 70 to 180 and the
residue on a sieve with a mesh size of 0.074mm is
<EMI ID = 28.1>
The apparent specific volume exerts an influence on the amount of binder required for granulation. Since the apparent specific volume of microcrystalline cellulose is small, granulation
is possible with a small amount of binder, but to obtain
granules having good resistance and disintegration properties, it is preferable that the apparent specific volume
microcrystalline cellulose is between 1.6 and 3.1 cm3 / g
preferably between 1.9 and 2.8 cm3 / g.
When preparing tablets by the direct compression method, a pharmaceutical composition to be compressed comprises a main ingredient, an excipient, a binder and a.
disintegrating agent, and the mutual relationships between these ingredients should not be overlooked. For example, when fluidity
of the main ingredient is extremely low, if the concentration of the main ingredient exceeds a certain level, the fluidity
of the powder mixture is considerably reduced, and the
direct compression becomes difficult or the weight or
main ingredient content becomes very uneven in
resultant tablets When the angle of repose, which is a factor that can be used to assess the fluidity of a powder, is greater than
50 [deg.] For the main ingredient used, if the content of the main ingredient exceeds 65% by weight of the pharmaceutical composition.
ceutical, - -.
<EMI ID = 29.1> the angle of repose of the pharmaceutical composition 'exceeds 47 [deg.], Even when using microcrystalline cellulose- (excipient)
<EMI ID = 30.1>
weight of the composition, and it is impossible to feed the powder mixture evenly using an oven, feed chute or the like, resulting in an increase in the unevenness of the weight of the tablets or the content of the main ingredient .
When the content of the above main ingredient is less than 65% by weight of the composition, good results can be obtained by incorporating a microcrystalline cellulose according to the invention in an amount of 15% by weight or less based on the composition. . However, in this case, if the content of microcrystalline cellulose according to the invention is less than 10% by weight of the composition, the practical strength of the tablets obtained is not increased and the disintegration time of the tablets.
<EMI ID = 31.1>
microcrystalline cellulose according to the invention in an amount of at least 10% by weight of the composition. On the other hand, when using a main ingredient having a lower angle of repose
<EMI ID = 32.1>
The main product exceeds 80% by weight of the composition, good fluidity can naturally be maintained in the powder mixture in a hopper. In this case also, it is however necessary to incorporate the microcrystalline cellulose according to the invention in
<EMI ID = 33.1>
In the manufacture of capsules and powders in which the powder is directly subjected to a molding operation as in the case of the direct compression process, from the points of view of the fluidity in a hopper and the uniformity of the filled weight or packed weight, the conditions described
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
a main ingredient having an angle of repose greater than 50 [deg.], in an amount greater than 65% by weight of the composition,
in order to obtain good fluidity in the powder mixture, it is necessary for the microcrystalline cellulose according to the invention to be incorporated in an amount of at least 15% by weight of the
<EMI ID = 36.1>
greater than 65% by weight of the composition and when the angle of
<EMI ID = 37.1> <EMI ID = 38.1>
Microcrystalline cellulose according to the invention is incorporated in an amount of 10% by weight of the composition, good fluidity, good filling properties and satisfactory moldability by compression can be maintained.
The tablets and capsules obtained using the pharmaceutical composition according to the invention are characterized by a short disintegration time, good storage stability and a high rate of dissolution of the main ingredient.
The effects obtained when the pharmaceutical composition according to the invention is applied to the manufacture of granules, fine particles and tablets by the wet granulation process are described below.
Firstly, there may be mentioned an advantage resulting from the very rapid disintegration of the granules or tablets obtained. Further, the adaptability to the extrusion granulation can be greatly improved and the strength of the obtained granules and tablets is increased at the same time as the dust generation is reduced. In conventional applied processes
in the manufacture of granules or microgranules, in order to reduce the release of dust and to obtain products with excellent resistance, it is necessary to increase the amount of binder incorporated but this has the inevitable consequence
longer decay time. In view of this fact, it is easy to understand that the present invention represents
a great advance on classical techniques.
The above effects, achieved by the pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of granules, microgranules and tablets according to the wet process, are advantageously obtained when the microcrystalline cellulose
<EMI ID = 39.1>
by weight, preferably 2 to 40% by weight of the composition.
The pharmaceutical composition according to the invention can be put in the form of medicinal products according to any of the methods for manufacturing solid medicinal products. More precisely, microcrystalline cellulose is incorporated according to
<EMI ID = 40.1>
additives are added as needed, and the resulting composition
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1> when preparing tablets by compression * with wet granulation, the microcrystalline cellulose may be incorporated later. In addition, capsules and powders can be prepared from the pharmaceutical composition according to the invention according to known methods.
Tablets covered with a film or coated with sugar can also be prepared by covering the tablets of the pharmaceutical composition according to the invention with a film or with sugar. It is also possible to spray the tablets once prepared according to the invention, to mix the powder thus obtained with another main ingredient, an excipient, a disintegrating agent, a colorant, a lubricant and other additives, and to mold again the mixture into tablets. It is also possible to prepare a syrup by dispersing or indebting
in suspension the pharmaceutical composition according to the invention in an appropriate dispersion medium.
The powder characteristics mentioned in the present description are those determined according to the following methods.
Sieving:
A 50g sample was sieved and particle size analyzed for 20 minutes using a JIS (Japanese Industrial Standard) sieve connected to a low-packing type sieving and shaking machine, manufactured by Yanagimoto Seisakusho, Japan. , and according to this process
the particle size distribution of the particles and the particle size or average particle size of the sample are determined. Apparent specific volume:
This value is determined using a powder tester, model PT-D, manufactured by Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho, Japan.
Specific volume apparent to settlement;
<EMI ID = 43.1>
of 50g powder in a KYT-1000 packing densitometer manufactured by Seishin Kigyo K.K. and the charged powder is packed
<EMI ID = 44.1>
Degree of polymerization:
This value is determined according to the method for measuring the viscosity of a solution in cuprammonium, specified
<EMI ID = 45.1> <EMI ID = 46.1>
This value was determined according to the conical deposition method using a powder tester, model PT-D, manufactured by Hosokawa Funtai Kogaku Kenkyusho.
The following examples are intended to illustrate the invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1-
1 kg of a commercial dissolving paste was finely divided and hydrolyzed in a 10% aqueous hydrochloric acid solution at 105 [deg.] C for 20 minutes. The acid insoluble residue was collected by filtration, washed, dried and pulverized using a conventional hammer mill. The pulverized product was passed through a sieve having a mesh size of 0.297 mm to remove coarse particles and obtained
600g of a microcrystalline cellulose (A) having a particle size
<EMI ID = 47.1>
apparent specific volume of 2.78 cm3 / g, an apparent specific volume per packing of 1.90 cm3 / g, a residue of 22% by weight on a sieve having a mesh size of 0.074 _, and a rest angle of 41 [deg.].
We finely divided and hydrolyzed 1 kg of a dough
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
d the residue insoluble in acid by filtration, washed, dried
<EMI ID = 50.1>
coarse particles by passing the sprayed product
<EMI ID = 51.1>
to obtain 700 g of a microcrystalline cellulose (B), a sample
<EMI ID = 52.1>
a degree of whiteness of 90, a DP of 390, an apparent specific volume of 3.33 cm3 / g, an apparent specific volume at settlement of 2.41 cm3 / g, a residue of 25% by weight on a sieve having a mesh opening of 0.074 mm, and a rest angle of 47 [deg.].
1 kg of a commercial kraft pulp was finely divided and hydrolyzed in a 1% aqueous hydrochloric acid solution at 120 [deg.] C under pressure for 30 minutes, and the acid insoluble residue was recovered. by filtration it was washed, air dried and pulverized in a hammer mill. Coarse particles were removed by passing the sprayed material
<EMI ID = 53.1> <EMI ID = 54.1>
obtained 650 g of microcrystalline cellulose (C) having a dimension
<EMI ID = 55.1>
a DP of 130, an apparent specific volume of 1.96 cm3 / g, an apparent specific volume at settlement of 1.58 cm3 / g, a residue of 17% by weight on a sieve having a mesh size of 0.074 mm &# 65533, and a rest angle of 35 [deg.].
1 kg of rayon filament residue was finely divided and hydrolyzed in aqueous sulfuric acid solution.
<EMI ID = 56.1>
according to the process described above for the product (C). The yield was 52%. Product (D), a comparison sample, was microcrystalline cellulose having a particular size.
<EMI ID = 57.1>
an apparent specific volume of 1.40 cm3 / g, an apparent specific volume at settlement of 1.32 cm3 / g, a residue of 5% by weight
on a sieve having a mesh opening of 0.074 mm and an angle
<EMI ID = 58.1>
In a V-shaped mixer with a capacity of 5 liters, 800 g of commercial crystalline ascorbic acid, corresponding to the data of the pharmacopoeia (having a rest angle of 39 [deg.]), 95 g of DMV lactose were mixed. commercial, 100g of microcrystalline cellulose (A), (B), (C), or (D) and 5g of magnesium stearate, then the mixture was compressed and molded into tablets using a high speed direct compression machine
(model RT-S22-T35 manufactured by Kikusui Seisakusho) including 12 R punches 8mm in diameter. The speed of rotation of a turntable was 30 revolutions / minute. The properties of the tablets obtained (each having a weight of 220 mg) are reported in Table 1.
TABLE 1
<EMI ID = 59.1>
Sample B having a large apparent specific volume and a large angle of repose was defective because the inequa-
<EMI ID = 60.1>
tablets reached 3%. In sample D having a low PD and too low an apparent specific volume, the compressibility
<EMI ID = 61.1>
samples A and C, the decay time was very short. EXAMPLE 2-
<EMI ID = 62.1>
Example 1, except that the speed of rotation of the turntable was modified as indicated in Table 2. The composition of the powder mixture was the same as in Example 1. For comparison, we have similarly examined a commercial excipient (microcrystalline cellulose marketed under the trademark "Avicel PH-101" and manufactured by FMC Corporation) The tablets were tested by determining the dispersion of the weights.
(mean weight = 220 mg, n = 20). The results obtained are reported in Table 2.
TABLE 2
<EMI ID = 63.1>
Notes:
<EMI ID = 64.1>
trial.
(2) In the case of each of samples A. B and C, the hardness of the tablets reached 3-4 kg in each test.
When sample B, having u � specific volume
<EMI ID = 65.1>
depth of the lower punch in order to obtain the same filled weight, was subjected to high speed direct compression, the weight inequality became evident, and good results were not obtained. In the case of the commercial excipient (Avicel PH-101), no satisfactory results were obtained due to too large an apparent specific volume (3.3 cm3 / g).
EXAMPLE 3-
Powder mixtures were prepared, the composition of which is reported in Table 3, using the same ascorbic acid as that indicated in Example 1 and the samples (A) and (D) of microcrystalline cellulose obtained in Example 1.
TABLE 3
<EMI ID = 66.1>
Continuous direct compression was carried out according to the method described in Example 1. In the case of sample n [deg.] 2, when the molding pressure was high, it was observed
a blocage. As a result, in each test, no significant pressure was applied, but the sample was only compressed very lightly. Samples were taken at predetermined intervals from among the tablets (having a hardness of about 2 kg) discharged from a discharge port. The brittle tablets taken from a 500ml Erlenmeyer were weighed accurately and 300ml of pure water was added thereto. The Erlenmeyer flask was sealed and the batch stirred for 120 minutes using a
shaking device. We filtered the content through a filter
membrane having a pore diameter of 0.2 µm. The filtrate was appropriately diluted, and the absorbance of the diluted filtrate was measured at a wavelength of 245 nm using a spectrophotometer.
<EMI ID = 67.1>
determined the main ingredient content according to the calibration method. The results obtained are reported in Table 4. The preliminary experiments confirmed a recovery reaching almost 100%.
TABLE 4
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
As can be seen from the above data, in the case of microcrystalline cellulose having too much fluidity, there was separation of the ingredients during the flow of the powder mixture into a hopper, and initially the main ingredient content was close. of the theoretical value, but, with time, the main ingredient content increased and the inequality of the main ingredient contents became evident; in the final stage, the main ingredient content was lower than the theoretical value. Thus it was confirmed that in the case of a microcrystalline cellulose having too great a fluidity, variations in the content of the main ingredient were observed in the tablets obtained.
EXAMPLE 4-
1 kg of refined cotton wool was sufficiently disentangled and hydrolyzed in 0.8% aqueous hydrochloric acid solution at 120 [deg.] C under pressure for 45 minutes, then the insoluble residue was recovered in water. 'acid by filtration, we
washed, air dried and sprayed at 1.3 kg / hr using a Nara-type loose sprayer (model M-2). Coarse particles were removed by passing the sprayed product through a sieve having a mesh width of 0.297 mm to obtain a free flowing white powder (E)
<EMI ID = 70.1>
an apparent specific volume of 2.3 cm3 / g, an apparent specific volume at settlement of 1.71 cm3 / g, a standing angle of 39.5 [deg.] and a residue of 13% by weight on a sieve having a mesh width of 0.074 mm.
A microjet pulverizer mill, model FSS, manufactured by Seishin Kigyo KK Japan, was sprayed with an air-dried product of hydrolyzed cotton wool obtained under the same conditions as above, by adjusting the air flow and the powder feed speed, in order to obtain the samples (F),
(G) and (H) having the properties shown in Table 5.
TABLE 5
<EMI ID = 71.1>
Commercial kraft pulp was finely divided and hydrolyzed in aqueous sulfuric acid solution.
<EMI ID = 72.1>
shown in Table 6, and the acid insoluble residue was collected by filtration, washed, dried for 10 hours in hot air at 60 [deg.] C and pulverized in a hammer mill. Coarse particles were removed by passing the spray product through a sieve having a mesh size of 0.297mm. In this way, samples (I), (J), (K) and (L) mentioned in Table 6 were obtained. The degree of pulverization was changed in the samples by changing the speed of the hammer mill and the mesh opening of the discharge screen at the spray stage.
TABLE 6
<EMI ID = 73.1>
Rayon yarn residue was finely divided
(1 kg) and hydrolyzed in an aqueous solution of chlo-
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
hydrolyzed with hot water and recovered by filtration or decantation. When a 0.6 or 1.2% acidic aqueous solution was used, it was
<EMI ID = 76.1>
free by 2.5 mm). The hydrolyzed product was then subjected to vacuum filtration, air dried and pulverized with the same jet mill as above. We thus obtained the samples
(M), (N), (0), (P) and (Q) having the properties reported in Table 7.
TABLE 7
<EMI ID = 77.1>
The powder mixtures described in Table 8 were prepared using the microcrystalline cellulose samples (E) to (Q) as the excipient and a commercial powder ascorbic acid prescribed in the pharmacopoeia (angle of rest:
58 to 60 [deg.]) As the main ingredient.
TABLE 8
<EMI ID = 78.1>
Each of the powder mixtures thus prepared was loaded into a hopper and a previously closed discharge door was opened in order to examine the flow state of the powder mixture.
<EMI ID = 79.1>
(N), (0), (P) and (Q), all of the charged powder flowed substantially by its own weight. In the case of excipients (F), (H)
and (L), the powder flowed under a moderate vibration effect, but
<EMI ID = 80.1>
bridges in the hopper and lack of free flow. EXAMPLE 5-
The filling test was performed using a
<EMI ID = 81.1>
to be coated, a sample of excipient alone and a
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
te of magnesium. The results obtained are reported in Tables 9 and 10. More specifically, the results obtained by standardizing the introduced weights are reported in Table 9, and the results corresponding to introduced weights not specially standardized and to free flowing powders are reported. in Table 10.
TABLE 9
<EMI ID = 84.1>
TABLE 10
<EMI ID = 85.1>
In the case of excipients (J), (K) and (P) for
in which the dispersion of the introduced weight was low, as indicated in Table 9, even if the filling speed was high (700 to 10,000 capsules per hour), the dispersion of the introduced weight could be kept at a sufficiently low rate . In the case of excipients (L) and (Q) where the axis cracked
due to the presence of large amounts of fine particles, if the filling speed was high, the cracking became evident and the dispersion of the introduced weight increased.
Small capsules described in Table 9 were stored at a temperature of 40 [deg.] C and a relative humidity of.
72% for 2 weeks, and the moisture absorption after this accelerated test and the disintegration time before and after the accelerated test were determined, the results reported in
Table 11. To measure the disintegration time, water maintained at 37 [deg.] C was used. Fortuitously, the data reported in Table 11 are those obtained with capsules filled with the powder mixture.
TABLE 11
<EMI ID = 86.1>
x
The amount of moisture absorbed in the capsule per se was excluded. EXAMPLE 6-
A commercial crystalline ascorbic acid, meeting the requirements of the pharmacopoeia, was pulverized in a crusher mill, and a fine powder having a dimension of
<EMI ID = 87.1>
was sticky and cohesive and did not flow well.
Pharmaceutical compositions, the formulas of which are shown in Table 12, were prepared using this powdered ascorbic acid as the main ingredient and a microcrystalline cellulose described in Table 13 and the mixture was directly compressed according to the method described in 1. 'example 1; the results are reported in table 14
<EMI ID = 88.1>
TABLE 12
<EMI ID = 89.1>
TABLE 13
<EMI ID = 90.1>
TABLE 14
<EMI ID = 91.1>
Notes: (1) The number of revolutions of the turntable was
30 minutes
(2) the hardness of the tablet was the maximum hardness.
x Example of comparison.
As can be seen from the results of Table 14,
<EMI ID = 92.1>
satisfactory. In fact, satisfactory tablets have only been obtained by using microcrystalline cellulose meeting the conditions specified in the invention. From the results of Table 14, it is evident that in the case of a main ingredient having a rest angle greater than 50 [deg.] And flowing poorly, when the amount of microcrystalline cellulose according to the invention is at least 10% by weight, if the content of the main ingredient
is less than 65% by weight or when the amount of microcrystalline cellulose according to the invention is at least 15% by weight, if the content of main ingredient is 65% by weight or more, it is advantageously possible to use a direct compression
with less unevenness in the weight of the tablets.
EXAMPLE 7-
For 30 minutes in a 5 liter capacity V-mixer, 4 pharmaceutical compositions were separately mixed, the recipe or composition of which is shown in Table 15. Then each composition was transferred to a 10 liter capacity mixer and there added a predetermined amount of a binder solution. The slurry thus obtained was charged into a side-type extruder and extruded through a sieve having a mesh size of 1 mm and obtained from? wet granules. The granules were dried in hot air at 60 [deg.] C for 10 hours in order to reduce the water content of the granules to about 2%, then the granules were passed through a tarais having an opening. -
<EMI ID = 93.1>
4 types of granules.
By subjecting the dry granules to the disintegration test (n = 6) according to the method described in the 5th revision of the Japanese Pharmacopoeia JP, dispersion times were found.
3.1; 10.6; 2.5 and 2.2 minutes respectively. Further 10g of dry granules were sealed in an abrasion tester.
of Kayagaki type tablets and the apparatus was rotated for 20 minutes, after which the granules were passed through a sieve having a mesh size of 0.25 mm and the amount of dust formed was determined. Amounts of 2.1, 1.8, 2.0 and 4.3% were found respectively.
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
of a main ingredient soluble in water.
<EMI ID = 97.1>
In the case of recipe n [deg.] 2, when the slurry was extruded laterally, a slight cracking was observed and the granules split slightly. In the case of recipe n [deg.] 4, a slight separation of water was observed. In the case of recipes n [deg.] 1 and 3, the extrusionability was excellent. EXAMPLE 8-
<EMI ID = 98.1>
weight of magnesium stearate, based on the total weight of the granules and the magnesium stearate and tablets were prepared from the mixture under the conditions described in Example 1. The properties of the granules obtained are reported in Table 16 .
TABLE 16
<EMI ID = 99.1>
EXAMPLE 9-
A commercial phenacetin meeting the conditions of the pharmacopoeia was pulverized for 20 minutes in a mill to obtain a main ingredient passing through a sieve having a mesh size of 0.25 mm (angle of repose =
49 [deg.]).
<EMI ID = 100.1>
We prepared 7 powder mixtures by mixing 600g
of this main ingredient with 5 g of magnesium stearate and
395 g of corn starch, lactose passing through a sieve with a mesh size of 0.149 mm, calcium phosphate,
<EMI ID = 101.1>
poorly substituted propyl cellulose (1 - HPC) or microcrystalline cellulose (R) described in Table 13 as excipient and / or as binder.
From these pulverulent mixtures, tablets were prepared according to the direct compression method described in Example 1. The results obtained are reported in the table.
17.
TABLE 17
<EMI ID = 102.1>
From the results of Table 17, it is evident that the tablets prepared from a pharmaceutical composition containing microcrystalline cellulose according to the invention have good hardness and shorter disintegration time, with considerably reduced weight inequality. , and therefore have the excellent properties required for tablets.
Of course, the invention is not limited to the specific examples mentioned and variants can be made without going beyond its scope.
CLAIMS.
1. Excipient, characterized in that it consists of a microcrystalline cellulose having an average degree of polymerization, from 60 to 375, obtained by acid hydrolysis or alkaline oxidative degradation of a cellulosic substance chosen from cotton wool, pulp and regenerated fibers, said microcrystalline cellulose being a white cellulose powder having an apparent specific volume of 1.6 to 3.1 cm <3> / g, an angle of repose
<EMI ID = 103.1>
mesh opening of 0.074 mm and an apparent specific volume
<EMI ID = 104.1>