AT407485B

AT407485B - Neue medizinische verwendung von alpha1-saurem glykoprotein

Info

Publication number: AT407485B
Application number: AT0066799A
Authority: AT
Inventors: Konstantin Dr Hiotakis; Herwig Ernst Mag Reichl
Original assignee: Haemosan Erzeugung Pharmazeuti
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2001-03-26
Also published as: ATA66799A; EP1171153A2; WO2000061170A3; CA2369472A1; AU3945300A; WO2000061170A2; JP2002541209A; US20020147137A1

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung von   a1-saurem   Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid.   a1-saures   Glykoprotein (AAG) oder Orosomucoid ist ein in Plasma vorkommendes Protein mit einem Molekulargewicht von ca. 40. 000 und einem isoelektrischen Punkt von 2. 7. Es ist das lös- lichste und stabilste aller Plasmaproteine, was wahrscheinlich auf seinen extrem hohen Kohlen- hydrat-Anteil von etwa 40% (30-50%) zurückzuführen ist. 



   AAG besteht aus einer einzigen Polypeptidkette mit 183 Aminosäuren und weist 2 Disulfid- brücken auf. In der ersten Hälfte der Peptidkette lokalisiert sind 5 Kohlehydratketten, welche zu etwa 14% aus Hexosen, 14% Hexosaminen, 1% Fucose und 11-15% N-Acetylneuraminsäure (Sialsäure) bestehen. AAG tritt in unterschiedlichen Formen (2 A, 1 S, 1 F1), sowohl was die Poly- peptidkette als auch was die Kohlehydratketten betrifft, auf. 



   Die Eigenschaften und biologischen Funktionen von   a1-saurem   Glykoprotein (AAG) oder Oro-   somucoid sind in Übersichtsartikeln von Schmid (in "The Plasma Proteins : Function and   Genetic Control", Vol.1(1975), Academic Press, Ed. Frank A. Putnam, 2nd Edition, Seiten 193-228) und Kremer et al. (Pharmacological reviews 40 (1988), Seiten 1-47) beschrieben. 



   In der Medizin ist eine positive Wirkung von a1-saurem Glykoprotein (AAG) bei Entzündungs- reaktionen beschrieben worden (Denko et al., Agents and Actions 15,5/6 (1984), 539-540). Libert et al. (J. Exp. Med. 180 (1994), 1571-1575) zeigten, dass eine ähnliche Indikation in der Verhin- derung von septischem Schock im Zusammenhang mit der Wirkung von TNF-a oder Lipopoly- sacchariden liegt. Muchitsch et al. (WO 98/40087) zeigten "die Verwendung von humanem   a1-sau-   ren Glykoprotein zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation" zur Behandlung von Störun- gen der Durchblutung bzw. der Mikrozirkulation nichtinflammatorischer Art. 



   Ebenfalls beschrieben ist die Rolle von   a1-saurem   Glykoprotein beim Transport von vor- wiegend basischen Medikamenten im Plasma (siehe Kremer et al.).   a1-saures   Glykoprotein fungiert demnach neben Humanserumalbumin (HSA) als eines der wichtigsten Transportproteine, wobei der Ladungszustand des Arzneimittels für die Bindung aus- schlaggebend ist : basische Stoffe werden bevorzugt von a1-saurem Glykoprotein transportiert, so z.B. Methadon, Disopyramid, Dipyridamol, Lignocain, Progesteron, Warfarin, Chlorpromazin, Chini- din, etc. 



   Herve et al (Pharamcogenetics 6:5 (1996), 403-415) behaupten, dass das a1-saure Glyko- protein mindestens 2 getrennte Bindungsstellen für Liganden haben muss, während ältere Arbeiten von nur einer Bindungsstelle ausgingen. 



   Bei einer Art von Drogenersatztherapie wird statt Heroin Methadon (L- bzw. DL-Methadon) verabreicht. 



   Bei der Entzugstherapie von Opiaten, aber auch von Ersatzdrogen wie Methadon, kommt es zu starken körperlichen Entzugserscheinungen zusätzlich zu den psychischen und psychosozialen 
Problemen einer solchen Umstellung. Diese körperlichen Entzugserscheinungen allein machen es ratsam, den Patienten unter intensiver medizinischer Betreuung zu halten, bis sie abgeklungen sind, was selten unter einer Woche erreicht wird. 



   Bei der Entzugstherapie eines Methadonabhängigen wurde zur Unterstützung und Beschleuni- gung der Entfernung von Methadon aus dem Körper von einem der Erfinder die Methode des Plas- maaustausches (PA) praktiziert, d. h. dem Patienten wurde Blut entnommen, die zellulären Kompo- nenten wurden abgetrennt und dem Körper zurückinfundiert, und anstelle des patienteneigenen 
Plasmaanteiles Plasma eines Spenders zugeführt.

   Dies beschleunigte den Entzug, wie folgenden 
Daten entnommen werden kann: 
 EMI1.1 
 
<tb> Substanz. <SEP> Vor <SEP> 1. <SEP> PA <SEP> Tag <SEP> 1 <SEP> Tag <SEP> 2 <SEP> Tag <SEP> 3 <SEP> Tag <SEP> 4 <SEP> Tag <SEP> 5 <SEP> Tag <SEP> 6 <SEP> Tag <SEP> 7
<tb> (1. <SEP> PA) <SEP> (2. <SEP> PA)
<tb> 
<tb> Methadon- <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 2.7 <SEP> 09 <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 1. <SEP> 1
<tb> 
<tb> metabolite
<tb> 
<tb> Methadon <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1. <SEP> 9 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 0.5 <SEP> 0.4 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 0.5
<tb> 
<tb> Thebam <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 (Substanzen im Harn gemessen,   #g/m1)   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Beschreibung der Behandlung siehe Beispiel 1. 



   Dieses Ergebnis zeigte, dass Methadon durch den Plasmaaustausch dem Körper beschleunigt entzogen wird (bisher dauerte der Entzug zumindest eine Woche), sodass die Dauer der Ent- wöhnungstherapie verkürzt und die schmerzhaften Effekte ebenfalls reduziert werden konnten. 



   Da Methadon sowohl an Humanserum-Albumin (HSA) als auch an a1-saures Glykoprotein (AAG) bindet (siehe z. B. Romach et al. in Clin. Pharmacol. Ther. 29:2 (1981), 211-217), wird ange- nommen, dass, da Methadon im Plasma nicht nur frei, sondern auch an diese Proteine gebunden vorliegt, somit der Plasmaaustausch beide Fraktionen entfernt. 



   Garrido et al. (J. Pharm Pharmacol. 48:3 (1996) 281-284) zeigten eine Zunahme der AAG Konzentration im Plasma nach oraler Gabe von Morphin an Ratten, sowie bei akuten Entzün- dungen (Gomez et al., Gen. Pharmacol 26 :6 (1995) 1273-1276). In beiden Fällen veränderte sich auch die Methadonbindung, weshalb die Autoren zur Anpassung der Methadondosis sowohl beim Entwöhnungsprozess als auch beim Auftreten akuter Entzündungen raten. 



   Das Verfahren der Plasmapherese, obwohl industriell zur Plasmagewinnung verwendet, ist trotzdem ziemlich aufwendig, teuer und medizinisch gesehen komplex. Da es im vorliegenden Behandlungsschema zweimal angewendet wurde, und der Patient zusätzlich 2 Plasmaspenden erhalten musste, während sein Plasma vernichtet werden muss (Drogenabhängigkeit ist ein Aus- schliessungsgrund für Blut- und Plasmaspender), ist dieser Behandlungsteil als sehr kostenintensiv zu beurteilen. Es wurde daher nach Alternativen gesucht. 



   Es bot sich an, anstelle von Plasma dem Patienten eine 5%ige, stabilisierte, physiologische Albuminlösung zuzuführen, was auch aus virologischer Sicht Vorteile böte. Um allerdings signifi- kante Anteile des Plasmas auszutauschen, wäre wieder eine mehrmalige Plasmapherese mit Ent- nahme des patienteneigenen Plasmas und Ersatz, diesmal durch HSA-Lösung, erforderlich gewe- sen. 



   Nach einer Untersuchung von 0ie und Fiori (1985) an isolierten, perfundierten Rattenlebern wird die Elimination von Drogen, die an HSA und   a1-saures   Glykoprotein binden, durch Zugabe dieser Proteine zum Perfusat unterschiedlich beeinflusst: 
Albumin hat die Fähigkeit, die Elimination von Drogen zu beschleunigen, unabhängig davon, ob diese an Albumin binden oder nicht. 



   Durch a1-saures Glykoprotein hingegen wird die Elimination von Drogen, welche es binden kann, verlangsamt, während es auf die Elimination nichtbindender Drogen keinen Einfluss hat. 



   Nach dem Verlauf der ersten Entwöhnung mit Plasmaaustausch sowie nach den Angaben in der Literatur war HSA als wesentliches Protein anzusehen. Da jedoch die meisten HSA-Präpara- tionen auch geringe Mengen   a1-saures   Glykoprotein enthalten, sollte der Effekt von   a1-saurem   Glykoprotein untersucht, und eine mögliche negative Beeinflussung ausgeschlossen werden (befürchtet wurde vor allem ein Verlangsamen der Elimination von Methadon wegen Bindung an a1-saures Glykoprotein, wie von   0ie   und Fiori (1985) beschrieben). 



   Daher wurde beim nächsten Patienten vor der Durchführung der Plasmapherese eine sterile, isotone Lösung von a1-saurem Glykoprotein infundiert. 



   Vollkommen überraschend ergab sich nach einer kurzen, intensiven Krise, die wahrscheinlich auf zu schnelle Infusion der 2. Teilmenge zurückzuführen war (a1-saures Glykoprotein ist ein Akut- phasen-Protein !), eine intensive Erholungsphase ohne jegliche Entwöhnungssymptome. Die Mes- sung der Methadonmetabolite im Harn zeigte, ausgehend von 760   #g   absolut bei der Aufnahme, einen Anstieg auf 4700   #g   nach 11 Stunden (= 7 Stunden nach 1. Gabe und 1 Stunde nach 2. 



   Gabe von a1-saurem Glykoprotein), eine ebenso rasche Abnahme auf 1200 fig, 700   #g   und 
100   #g   nach 13,17 und 24 Stunden. In den folgenden Tagen pendelte der Wert zwischen 250 und   o #g   
Nach dieser überraschenden Wendung wurde auf weiteren Plasmaaustausch und HSA-Gaben verzichtet. Der Patient fühlte sich wohl und zeigte keine körperlichen Entzugssymptome, zu schaffen machte ihm lediglich der Nikotinentzug. 



   Nach insgesamt 3 Tagen konnte die Behandlung beendet werden. 



   Vergleicht man den Verlauf der beiden Behandlungen, so fällt auf, dass beim 2. Patienten die - im Vergleich zu üblichen   Entwöhnungen   ohnehin schon stark gemilderten und verkürzten - Ent- zugserscheinungen der 1. Behandlung fast vollständig vermieden werden konnten. Auch die ein- malige Plasmapherese und Hämodilution hätten entfallen können, waren sie doch nur ein Produkt 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 des ursprünglichen Behandlungsplanes. 



   Die Herstellung von a1-saurem Glykoprotein ist seit Jahrzehnten bekannt (Hao et al., Biocimica    et Biophysica Acta 322 (1973), 99-108 ; 95/07703); es ist am Ende des Cohn'schen Plasma-   fraktionierungsprozesses leicht in grossen Mengen zugänglich. Es kann aber auch gentechnisch gewonnen werden. 



   Die Aufspaltung von a1-saurem Glykoprotein in Subklassen ist technisch möglich und in der Literatur beschrieben. 



   Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arnzeimittel herzustellen, das den Drogenentzug und allgemein die Elimination basischer niedermolekularer Substanzen, insbeson- dere von Methadon, beschleunigt. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Herstellung eines Arzneimittels zur Beschleunigung der Behandlung von akuten Vergiftungen durch basische Drogen und Substanzen. 



   Diese Aufgaben werden gemäss der vorliegenden Erfindung durch Verwendung von humanem a1-saurem Glykoprotein zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleu- nigung der Elimination basischer niedermolekularer Substanzen, insbesondere von Methadon; bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung des Drogenentzu- ges ; bzw. Herstellung eines Arnzeimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung der Behandlung von akuten Vergiftungen durch basische Drogen und Substanzen gelöst. 



   Erfindungsgemäss wird die Präparation als isotonische, lagerstabile Infusionslösung hergestellt und als solche oder als Lyophilisat abgegeben. 



   Präparationen einzelner Subklassen von a1-saurem Glykoprotein fallen ebenso unter diese Erfindung wie gentechnisch gewonnenes a1-saures Glykoprotein. 



   Die Dosis für die angegebene Indikation ist abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten. Die Gesamtmenge von 10 mg bis 1 g/kg, vorzugsweise 50-250 mg/kg Körpergewicht, kann entweder als Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden. 



   Die Applikation kann auf alle Arten erfolgen, bevorzugt werden verdünnte Infusionen i.v.. 



   Vorzugsweise werden Arzneimittel hergestellt mit mindestens 10% reinem a1-sauren Glyko- protein, vorzugsweise mehr als 50%, am besten solche, in denen mehr als 90% des Gesamt- proteins als a1-saures Glykoprotein vorliegen. Der Rest kann aus humanem Serumalbumin (HSA) und anderen Plasmaproteinen bestehen. 



   Auch empfiehlt es sich, die pharmazeutische Präparation zur Inaktivierung und/oder Abreiche- rung von Viren zu behandeln, insbesondere durch Erhitzung und/oder Virusfiltration. Andere 
Behandlungsverfahren können das Solvent/Detergent Verfahren (S/D), Perchlorsäurebehandlung, aber auch Behandlungen mit organischen Lösungsmitteln sein. 



   Zur Inaktivierung von Prionen, einer neuer Gruppe extrem resistenter Erreger, können andere Verfahren, insbesondere das in der EP 0530 173 beschriebene Hämosafe-Verfahren angewendet werden. 



   Vorzugsweise wird die pharmazeutische Präparation stabilisiert, d. h. es werden zur Erhöhung der Lagerstabilität und der Stabilität bei einer Hitzebehandlung Stabilisatoren, insbesondere 
Natriumcaprylat zugegeben. 



   Da die Behandlung mit einem Plasmaaustausch sinnvoll kombiniert werden kann, ist es zweck- mässig, ein Set herzustellen, das a1-saures Glykoprotein und ein Plasmapherese-Set zum weiteren 
Plasmaaustausch mit Plasma und/oder Serumalbuminlösung enthält. 



   Man kann auch ein Set herstellen, bei dem das a1-saure Glykoprotein immobilisiert ist und extrakorporal zum Einsatz kommt. Solch ein Set lässt sich zusätzlich mit Plasmapherese kombinie- ren, sodass bei der Anwendung nur Plasma mit dem immobilisierten a1-sauren Glykoprotein in 
Kontakt kommt. 



   Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele und Figuren erläutert, soll aber nicht darauf beschränkt sein. Insbesondere bei Vergiftungen durch basische Drogen scheint eine Behandlung mit a1-saurem Glykoprotein erfolgversprechend zu sein. 



   1. Beispiel: Entzug mittels Plasmaaustausch (Vergleichsversuch) 
Vorbereitung: 
Der Patient erscheint in der Früh, nachdem er seine Dosis Methadon eingenommen hat (Droge deswegen einnehmen, da Drogensüchtige nach Entzug ihrer Droge sehr schmerzempfindlich und unruhig sind) auf der Intensivstation. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Einwilligung : 
Der Patient unterschreibt eine Einwilligungserklärung zur Entwöhnungstherapie und erst an- schliessend wird er auf der Intensivstation stationär aufgenommen. 



   Auf der Intensivstation wird ein zentraler Venen-Katheter angelegt und Blut abgenommen. 



   Methode : 
Um das Methadon und Methadonmetabolite zu minimieren, war die Plasmapherese notwendig. 



  Der Patient war 2 x an die Plasmapherese   (1.   und 3. Tag) angeschlossen. 



   Täglich wurde die qualitative und quantitative Bestimmung von Methadon und Methadon- metaboliten gemessen (siehe Abbildung) und genau bilanziert. Ausserdem werden die Gerinnungs- parameter wegen der Hyperkoagulabilität gemessen. 



   Verlauf: 
Nach der Aufnahme des Patienten auf der Intensivstation und nach Legen des Cava-Katheters und voller Monitorisierung beginnt die Plasmapherese. 3 Stunden danach beginnt der Patient zu schwitzen, empfindet kalte und warme Gefühle, der Blutdruck steigt, subjektiver Harndrang, die Symptome klingen jedoch ohne jegliche Therapie ab, es genügt die liebevolle Ansprache vom Pflegepersonal. Innerhalb einer Stunde klingen die Symptome ohne medikamentöse Therapie ab. 



  Nach weiteren 3 Stunden ist der Zustand stabil, jedoch ist der Spontanharn nicht möglich. Aus diesem Grund wird ein Harnkatheter gelegt. Nach weiteren 3 Stunden nehmen die subjektiven und objektiven Symptome leicht zu, daher wird mit der Therapie Midazolam 0,4 mg/kg/h und 0,1 mg/kg/ d Clonidin mittels Perfusor begonnen. Eine Stunde später zeigt der Patient keinerlei Symptome mehr, der Harnkatheter wird entfernt, Spontanharn ist möglich. 



   Da der Patient wenig Nahrung zu sich nimmt, wird zusätzlich parenteral ernährt. 



   2. Tag: 
Der Patient fühlt sich wohl, ist kooperativ, zur oben angeführten Therapie wird wegen Throm- bosegefahr ein Aderlass von   300m1   Vollblut durchgeführt. 



   3. Tag: 
Nach Beginn der Plasmapherese Auftreten von Entzugssymptomen, der Patient ist fahrig mit Krampfbereitschaft, Harndrang, leichte respiratorische Insuffizienz (Apnoe-Phasen), Hyperventi- lation und schliesslich beginnende Verwirrtheit. 



   Die Schmerzempfindlichkeit war so wahnsinnig erhöht, dass jeder Griff, jede Berührung zwi- schen Patienten und Pflegepersonal oder Arzt als schmerzhaft vom Patienten empfunden wurde. 



  Dieses Zustandsbild wurde dann mit einer entsprechenden Therapie verbessert. Die Therapie mittels Perfusor bestehend aus Midazolam und Clonidin wurde auf die doppelte Dosis erhöht, wobei der Patient ein Bolus auf 5 mg Midazolam in dieser kritischen Phase bekommen hat. 



   Die leichte Hypoxie wurde mit Sauerstoffzufuhr mittels Maske korrigiert. Trotz aller o. g. inten- sivmedizinischer Massnahmen ist der Patient unruhig, schweissig, desorientiert und zusätzlich kon- tabuliert. Dieses bedrohliche Zustandsbild hat ca. 10 Stunden gedauert unter ständigem Einsatz von Pflegepersonal und Ärzten. Nach diesen schwierigen Stunden ist der Zustand des Patienten stabil und er konnte in der Nacht unauffällig durchschlafen. 



   4. Tag: 
Der Patient fühlt sich wohl, ist kooperativ, orientiert und hat mit Freude und Genuss gefrüh- stückt. Die Clonidin-Midazolam-Zufuhr kann wieder auf die ursprüngliche Dosierung reduziert wer- den. Der Zustand im Laufe des Vormittages wird so gut, dass der Patient verlangt, selbstverständ- lich in Begleitung eines Pflegepersonals, im Park des Krankenhauses spazieren zu gehen. 



   5. Tag: 
Der Patient ist in einem sehr guten Allgemeinzustand, mobil, völlig normal und geht im Park spazieren. Die parenterale Therapie, Midazolam und Clonidin, wurde auf oral umgestellt. 6stündig Clonidin 0,5 mg und Midazolam 7,5 mg. Die zusätzlich parenterale Ernährung ist abgestellt und der Cava Katheter wird entfernt. 



   6. Tag: 
Der Zustand ist unverändert, die orale medikamentöse Therapie wird noch einmal reduziert, 4stündig Clonidin 0,075 mg und Midazolam 4,5 mg. 



   7.. 8.. 9. Tag: 
Allgemeinzustand des Patienten unverändert, sehr gut. Der Patient sagt, er fühle sich erstmals nach 12 Jahren wie neu geboren. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Am 10. Tag wird der Patient aus der Intensivstation entlassen und begibt sich   freiwillig   zur   weiteren   Behandlung nach Wien. 



   Verlauf der Detoxifikation 
 EMI5.1 
 
<tb> Vor. <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Nach <SEP> Tag <SEP> Tag <SEP> Tag
<tb> Ther. <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> Entlassung <SEP> 17 <SEP> 24 <SEP> 31
<tb> 
<tb> Thebain <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
<tb> Methadon <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 1,9 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,4 <SEP> 0,3 <SEP> 0,5 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
<tb> Methadon- <SEP> 16 <SEP> 5 <SEP> 2,7 <SEP> 0,9 <SEP> 0,9 <SEP> 1,5 <SEP> 1,6 <SEP> 1,1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
<tb> metabolite
<tb> 
 
Angaben in   #u/ml   Harn. 



   Diese Zahlenangaben sind in Fig. 2 graphisch veranschaulicht. 



   2. Beispiel: Methadonentzug durch Gaben von a1-saurem Glykoprotein (erfindungs- gemäss) 
19. 9.97 
Letzte Methadoneinnahme um 6. 30 Uhr: 50mg. 



   Der Patient ist kreislaufstabil, kooperativ, Legen einer Venenkanüle und eines peripheren   Venenkatheters   li. Gleich nach Aufnahme Beginn mit Sedierung mit Dormicum   0,4mg/kg/d,   Cloni- din 0,02 mg/kg/d. Dormicum-Bolusgabe bei Aufnahme. 



    Um 10 :00 von 3 Gramm a1-saurem Glykoprotein in 500 ml Infusionslösung.    



   Ab 12. 00 Uhr erste Symptome mit leichtem Schwitzen, sonst bisher problemlos. 



   Um 13. 50 Uhr Aderlass   (300m1)   und Hämodilution:   500ml   Eigenblut abgenommen. Nach Auf- trennen in Ery und Plasma erhält der Patient die Erythrozyten zurück. Volumersatz mit Elohäst, Humanalbumin und Elektrolytlösung. (Elohäst ist ein Plasmaersatz der Firma Schiwa.) 
Von 16. 05 Uhr bis 16. 15 Uhr erneute Hämodilution: 400 ml Eigenblut abgenommen. Nach Auf- trennen werden die Erythrozyten wieder zurücktransfundiert. Volumersatz wieder mit Glucose-, Elektrolyt- und 5-%iger Humanalbuminlösung. 



   Nach Gabe von 6 Gramm a1-saurem Glykoprotein in nur 150 ml Infusionslösung um 16. 30 Uhr beginnen um 16. 40 Uhr Symptome einer akuten Reaktion, ähnlich einer Allergie (Kribbeln an Hän- den und Füssen, beginnende Schwellung, generalis. Exanthem, Bronchospasmus, Lid- und Lippen- schwellung). Rasche Besserung innerhalb einer halben Stunde unter entsprechender Therapie. 



  Danach ist der Patient asymptomatisch und beschwerdefrei, kreislaufstabil. In den Abend- und Nachtstunden ist der Patient müde, die vorgegebene Sedierung muss vorübergehend reduziert wer- den. Die Nahrungsaufnahme erfolgt teils per os teils parenteral. Harnlassen funktioniert problemlos spontan. 



   20.9.97 
Der Patient ist kreislaufstabil, afebril, kooperativ, keine körperlichen Entzugssymptome. Zu schaffen macht ihm lediglich der Nikotinentzug. Die Dormicum-Clonidin-Dosierung wird auf die Hälfte reduziert, muss nur in den Nachtstunden nach Mitternacht aufgrund Beschwerden im Brust-   korb wieder leicht gesteigert werden ; ist der Patient wieder beschwerdefrei.   



   21. 9.97 
Ausser behinderter Nasenatmung keine besonderen körperlichen Entzugssymptome. Die The- rapie mit Clonidin und Dormicum wird auf oral umgestellt (4 x 0,075 mg Catapresan und 4 x 7,5 mg Dormicum per os), dazu reichlich Magnesiumsubstitution. Der Patient fühlt sich subjektiv wohl und ist beschwerdefrei. 



   22. 9.97 
Entfernen des peripheren Venenkatheters, Weiterführen der oralen Therapie, Verlegung ins LNKH bei gutem AZ und subjektivem Wohlbefinden. 



   Diagramm der Harnausscheidung von Methadon und seinen Metaboliten siehe Fig. 2. Die Werte wurden immunologisch mittels ADX Analysator von Abbot gemessen und stellen die Gesamtwerte von Methadon plus Methadonmetaboliten pro Harnprobe dar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verwendung von humanem a1-saurem Glykoprotein zur Herstellung eines Arzneimitteis zur Beeinflussung und Beschleunigung der Elimination basischer niedermolekularer Sub- stanzen, insbesondere von Methadon.
2. Verwendung von humanem a1-saurem Glykoprotein zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung des Drogenentzuges.
3. Verwendung von humanem a1-saurem Glykoprotein zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung und Beschleunigung der Behandlung von akuten Vergiftungen durch basische Drogen und Substanzen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine stabili- sierte, lagerbare Infusionslösung hergestellt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lyophili- sat hergestellt wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arznei- mittel mit mindestens 10%, vorzugsweise mehr als 50%, insbesondere mehr als 90% a1-saurem Glykoprotein, bezogen auf das Gesamtprotein, hergestellt wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arznei- mittel weiters Humanes Serumalbumin enthält.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arznei- mittel zur Inaktivierung und/oder Abreicherung von Viren behandelt wird, insbesondere durch mindestens eine physikalische Behandlung, wie Hitzebehandlung und/oder Virus- filtration.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arznei- mittel zur Inaktivierung und/oder Abreicherung von Prionen behandelt wird, insbesondere durch mindestens ein validiertes Inaktivierungsverfahren.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arznei- mittel mindestens einen Stabilisator enthält, insbesondere Natriumcaprylat.
11. Set, enthaltend a1-saures Glykoprotein und ein Plasmapherese-Set zum weiteren Plasma- austausch mit Plasma und/oder Serumalbuminlösung.