AT395677B - Verfahren zur herstellung hochstabiler weichgelatinekapseln fuer therapeutische zwecke - Google Patents

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Description

AT 395 677 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff Öle natürlichen, insbesondere pflanzlichen Ursprungs enthaltenden hochstabilen Weichgelatinekapseln. Erfindungsgemäß wird der Gehalt des Öls an freien Fettsäuren auf einen einer Säurezahl zwischen 0,3 und 4,5 entsprechenden Wert eingestellt, indem man ein von der gleichen oder einer anderen Pflanzenart stammendes Öl mit einer Säurezahl von höchstens4,5 zumischt und 5 das Öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt, die gegebenenfalls mit synthetischen Aromastoffen aromatisiert sind.
Seit langem sind die Menschen bestrebt, die wertvollen biologischen Eigenschaften der natürlichen öle, insbesondere der pflanzlichen Öle, auszunutzen. Am längsten bekannt und auch am naheliegendsten ist es, die öle für Speisezwecke zu nutzen. Daneben haben sich viele öle (zum Beispiel Mandelöl, Erdnußöl, Sojaöl) als 10 Grundlagen beziehungsweise Hilfsstoffe in der kosmetischen und Arzneimittelindustrie gut bewährt, zum Beispiel als Trägerstoff für percutane und intramuskuläre Injektionen und als Salbengrundlage. Manche pflanzlichen öle (zum Beispiel Weizenkeimöl, Maiskeimöl, Kürbistonöl, Baumwollkemöl) finden auch für Diätzwecke und als Prophylaktikum gegen Arteriosklerose Verwendung. Für breitere therapeutische Zwecke wurden pflanzliche öle jedoch bisher noch nicht eingesetzt. 15 Diese Tatsache istnur teilweise durch den Umstand zu erklären, daß keine biologisch genau definierten Pflanzen zur Verfügung standen, aus denen Öle bestimmter, dauernd gleicher und reproduzierbarer Zusammensetzung gewonnen werden können.
Ein größeres Hindernis für die therapeutische Anwendung ist, daß die die Wirkstoffe der Pflanzenöle bildenden Bestandteile, in erster Linie die Lipoide, zu 90-95 % ungesättigte beziehungsweise mehrfach ungesättigte 20 Fettsäureglyceride sind, d. h. Verbindungen, die stark anfällig gegen Oxydation and (ranzig worden). Die dadurch bedingten Stabilisierungsprobleme sind bisher noch nicht befriedigend gelöst worden.
Die Verwendung von Kapseln in dar Arzneimittelindustrie hat in der letzten Zeit stark zugenommen. Dies ist auf diezahlreichenVorteileder Kapseln zurückzuführen (schnellebiologische Verfügbarkeit, Depotwirkung, Stabilität).
In welchem Maße der Wirkstoff in der Kapsel vor äußeren Einflüssen (Luftsauerstoff, Feuchtigkeit, Wärme) 25 geschützt ist, hängt in erster Linie vom Material der Kapsel ab. Die Wände der unter anderem auch wegen ihrer leichten Herstellbarkeit beliebten Weichgelatinekapsel enthalten außer Gelatine noch gewisse nicht-toxische Zusätze wie Polyäthylenglycol, Sorbitol, Glycerin (US-A-3 239 420), was wegen der modernen Verkapselungsmaschinen »forderlich ist.
In dem Maße, wie die Weichgelatinekapsel immer mehr Anwendung fand, war man bestrebt, die Wände der 30 Kapseln widerstandsfähiger zu machen, damit auch besonders empfindliche Wirkstoffe auch unter extremen Bedingungen (z. B. tropisches Klima) geschützt sind. Zum Beispiel wurden statt der beim Verkapseln üblicherweise zugesetzten Phasenseparatoren, zum Beispiel anorganische Salze, negativ geladene organische hydrophile Polymere (US-A-2 800 457) oder negativ geladene anorganische hydrophile Polymere (US-A-3 697 437) zugesetzt. Diese Zusätze bilden mit dem die Wand der Kapsel bildenden positiv geladenen hydrophilen Polymer (der Gelatine) einen 35 Komplex; diese Komplexschicht bildet die innere Wand der Kapsel und macht diese widerstandsfähiger gegen Einwirkungen von außen.
Es ist auch versucht worden, die Kapsel mit einem geeigneten äußeren Überzug zu versehen. Gemäß der GB-A-1 159 236 wird dafür ein aus Methacrylsäure oder Methacrylsäuremethylester bestehend»’ Überzug verwendet. Auch aus Silikonharz bestehende Überzüge wurden beschrieben (Pharm. Ind. 1954,518-520). 40 Diese Lösungen zur Stabilisierung von Weichgelatinekapseln haben den Nachteil, daß außer der Gelatine noch
Fremdsubstanzen verwendet werden müssen.
Aufgabe der Erfindung war die Ausarbeitung eines Verfahrens, mit dem ohne Zusätze hochstabile Weich-gelatinekapseln hergestellt w»den können, die geeignet and', die unter therapeutischem Aspekt wertvollen Bestandteile natürlich» Öle zu schützen. 45 Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die sich aus dem Gehalt der öle an gesättigten und ungesättigten
Fettsäuren durch Dissoziation bildenden, negativ geladenen Fettsäuremoleküle mit d» Gelatine als einem positiv geladenen hydrophilen Polym» in Wechselwirkung treten und einen Komplex bilden. Auf diese Weise besteht die äußere Wand d» Weichgelatinekapsel aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer (d» Gelatine), während die Innenwand von dem aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer und den negativ geladenen dissoziierten 50 Fettsäuremolekülen bestehenden Komplex gebildet wird.
Die auf diese Weise entstehende Wand macht die Kapsel außerordentlich widerstandsfähig gegen äußere Einwirkungen. Sie bildet fern» ein stabiles Hindernis, das gleichzeitig das Eindringen des in der Kapsel befindlichen Wirkstoffes in die Kapselwand verhindert.
Erfindungsgemäß wird der Gehalt des für therapeutische Zwecke einzusetzenden Öls an freien Fettsäuren vor 55 dem Einfüllen in die Kapsel auf einen in einem bestimmten, durch die Säurezahl des Öls charakterisierbaren Intervall liegenden Wert eingestellt. Die untere Grenze des Intervalls wird von d» Menge an frei» Fettsäure bestimmt, die ausreichend ist, die Doppelwand der Kapsel zu bilden, die obere Grenze hängt von den an das öl gestellten Qualitätsanforderungen ab. -2-
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Der Gehalt unterschiedlicher Pflanzenöle an freien Fettsäuren kann sehr unterschiedlich sein und wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Der untere Grenzwert ist ein für die jeweilige Pflanzenart charakteristischer Wat, der in erster Linie von der Zusammensetzung des jeweiligen Öls abhängt, jedoch auch von der Niederschlagsmenge, dem Anbauort, dem Klima, der Bodenqualität usw. beeinflußt werden kann. In der folgenden Tabelle 1 sind die Säurezahlen einiger Öle verschiedener Herkunftsorte angegeben. latalfcl Säurezahlen kaltgepreßter Öle verschiedener Uisorungsorte Öl Szekszärd Szilas Csäkäny- doroszlö Nädudvar Szöce Boragoöl (Borago offic.) 31,0 6,0 - 3,0 - Sonnenblumenöl 3,7 - - 03 Oenotheraöl 2,7 1,1 13 - - Kürbiskemöl 13 5,7 03 1,8 03 Maiskeimöl - 03 - 4,0 -
Auch im Falle einer genau definierten Pflanzensorte können die Unterschiede im Säuregehalt beträchtlich sein; es hängt davon ab, wie die Ölsaat gelagert und ausgepreßt wurde, wie und wie lange das öl dann gelagert wurde usw. Für die Säurezahl des aus den Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinie Styrica wurde zum Beispiel gefunden, daß er abhängend von der Lagerung und Aufarbeitung zwischen 0,5 und 2,5 liegen kann.
Der Gehalt der öle an freien Fettsäuren wird besonders von der Neigung des Öles zum Ranzigwerden bestimmt Wenn das öl ranzig wird, laufen verschiedene chemische Veränderungen in ihm ab, insbesondere kommt es bei ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu oxydativen Kettenbrüchen, wodurch die Säurezahl ansteigt und die Qualitätsparameter des Öls, zum Beispiel die Peroxydzahl, verschlechtert werden.
Es wurde gefunden, daß die pflanzlichen öle, um einkapselbar zu sein, wenigstens ein«1 Säurezahl von 03-0,4 entsprechend freie Fettsäuren enthalten müssen. Die aus der Dissoziation dieser Fettsäuren stammenden negativ geladenen Fettsäuremoleküle bewirken einen Verschluß der aus der positiv geladenen hydrophilen Gelatine bestehenden inneren Kapselwand. Es hat sich jedoch erwiesen, daß ein etwas höherer Wert der Säurezahl für die Herausbildung der Doppelwand noch vorteilhafter ist Ein Gehalt an freien Fettsäuren, der einer Säurezahl von 0,5-3,0 entspricht, ermöglicht die Verwendung von ölen für therapeutische Zwecke, weil die Kapseln den Wirkstoff öl unverändert über Jahre hinweg bewahren.
Bei weiteren Versuchen zur Stabilität von Gelatineweichkapseln wurde gefunden, daß oberhalb einer bestimmten Säurezahl die Stabilität des eingekapselten Wirkstoffes beträchtlich nachläßt, wahrscheinlich wegen des Beginns autooxydativer Prozesse. In der Tabelle 2 sind die Säurezahländerungen von Kürbiskemöl und Oenotheraöl mit unterschiedlicher Säurezahl als Funktion der Zeit dargestellt. Außer der Säurezahl ist auch die für die Qualität des Öles eher aussagekräftige Peroxydzahl angegeben.
Tabelle 2 Säurezahl und (in Klammem) Peroxvdzahl von Ölen in Abhängigkeit von derZeit Öl vordem 2 1 6 2 Einkapseln Wochen Monat Monate Jahre Kürbiskem- 0,8 0,75 03 0,8 0,8 öll (13) (1,3) (1,3) (13) (2,4) Kürbiskem- 1,8 1,9 23 3,0 5,0 01Π (4,0) (43) (63) (9,0) (26,0) -3-
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IaWte2IFonmng) Öl vordem 2 1 6 2 5 Einkapseln Wochen Monat Monate Jahre Oenothera- 2,7 2,7 2,7 2,7 23 öll (3,5) (3,5) (33) (3,7) (6,0) 10 Oenothera- 5,0 53 53 63 9,0 01Π (63) (83) (13,4) (20,0) (55,0) IS Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß der zur Herstellung stabiler Kapseln erforderliche Wert der S äurezahl je nach
Pflanzenart verschieden ist. Deshalb wurden die maximalen Wate für jede Pflanzenart einzeln festgelegt. Zum Beispiel ist die maximale Säurezahl für Kürbiskemöl 1,7, hingegen Boragoöl kann auch mit einer Säurezahl von 4,0 ' noch verkapselt werden und bleibt stabil.
Die zum Verkapseln optimale Säurezahl wird am einfachsten eingestellt, indem Öl der gleichen Pflanzenart, 20 jedoch von anderer Zusammensetzung, zugemischt wird. Die Säurezahl des zugemischten Öles darf jedoch nicht höher sein als die für dieses öl als maximal zulässig erkannte. Es ist auch möglich, die Säurezahl durch Vermischen zweier unterschiedlicher Öle einzustellen. Wegen seiner vorteilhaften Eigenschaften wie niedrige Säurezahl, niedrige Peroxydzahl, hoher Gehalt an Tokopherol ist hierfür das öl aus den Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica besonders geeignet 25 Es wurde auch festgestellt daß die Lagerung der Pflanzenteile (meistens Kerne), aus denen das öl gewonnen werden soll, auf die Eigenschaften einen Einfluß ausübt und auch die Art da Gewinnung des Öles nicht gleichgültig ist Für die Zwecke der Erfindung wird das Öl auch dann durch Pressen gewonnen, wenn für die betreffende ölart in da Praxis Extraktionstechnologien üblich sind (zum Beispiel Knoblauchöl). Dadurch bleibt die ursprüngliche Zusammensetzung des Öles erhalten, während beim Extrahieren wegen der unterschiedlichen Löslichkeit da 30 einzelnen Komponenten in dem verwendeten Lösungsmittel meistens eine unerwünschte Selektion eintritt Ebenfalls zur Erhaltung der ursprünglichen Zusammensetzung ist es vorteilhaft, die Pflanzenteile (Kerne) bei Temperaturen unter 15 °C zu lagon. Auch das Pressen wird vorzugsweise kühl, bei 5-10 °C vorgenommen, und das gepreßte öl wird bis zum Einkapseln vorzugsweise bei 5-10 °C, unter Luftabschluß, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, gelagert 35 Erfindungsgemäß geht man also vorzugsweise so vor, daß man die bei Temperaturen von unter 15 °C gelagerten
Pflanzenteile bei 5-10 °C auspreßt und den Gehalt des Öles an freien Fettsäuren auf eine Säurezahl von 0,3-4,5 einstellt, indem man ein Öl mit abweichender Säurezahl zumischt, und dann das Öl in an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt Da es auch öle gibt, deren Aromastoffe einen unangenehmen Geruch haben (z. B. Knoblauchöl), kann in diesen Fällen die Wand der Kapsel mit synthetischen Aromastoffen, zum Beispiel mit 40 Kaffeearoma, Orangenaroma, aromatisiert werden.
Die Erfindung wird an Hand da folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1 Kürbiskemöl 45 Aus den bei 0-5 °C gelagoten Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) wird bei5-10°C das Öl gepreßt DieSäurezahldesÖlsbeträgtO,6,diePaoxydzahlO,8. Die Weichgelatinekapseln werden auf eina Verkapselungsmaschine des Typs MARK hagestellt Eine Kapsel enthält 300 mg ÖL Die Kapseln sind 2 Jahre lang stabil. 50 Beispiel 2 Kürbiskemöl
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird bei 10 °C Öl gepreßt Säurezahl: 1,4. Dieses Öl wird mit Kürbiskemöl der Säurezahl 0,6 im Verhältnis 1:1 vermischt Das erhaltene öl hat eine Säurezahl von 1,0 und eine Peroxydzahl von 7,0. Es wird wie in Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt und ist in dieser Form zwei Jahre 55 stabil. -4-
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Beispiel 3
Boragoöl
DasBoragoölwirdausdenbei 10-15 °CgelagertenBlättemundStengeln vonBoragoofficinalisL. (Boraginaceae) durch bei 10 °C vorgenommenes Pressen gewonnen. Je nach Ursprungsort haben die öle verschiedene Säurezahlen:
Szilas: 3,8 Szekszärd: 4,7
Budakaläsz: 3,0 Nädudvan 3 ,2.
Die öle werden - mit Ausnahme des Öls mit der Säurezahl 4.7 - miteinander vermischt. Das gemischte Öl hat eine Säurezahl von 3,5, eine Peroxydzahl von 9,0 und wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise gekapselt. Stabilität: 2 Jahre.
Beispiel 4
Oenotheraöl + Kiirbiskemöl
Aus den bei 8-10 °C gelagerten Kernen von Oenothera biennis L. (Onagraceae) wird bei 10 °C öl gepreßt Die von unterschiedlichen Anbaugebieten stammenden öle haben verschiedene Säurezahlen:
Budakaläsz: 0,4
Szilas: 0,9
Szekszärd: 2,8
Csäkänydoroszld: 14
Die öle mit den Säurezahlen 0,4 und 0,9 werden auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt Die öle mit den Säurezahlen werden im Verhältnis 3:1 mit Kiirbiskemöl der Säurezahl 0,6 vermischt Das Ölgemisch hat eine Säurezahl von 1,5 und eine Peroxydzahl von 9,0. Es wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt Stabilität: 2 Jahre
PeigptelS
Knoblauchöl + Oenotheraöl
Das Knoblauchöl wird aus der Zwiebel von Allium sativum L. (Liliaceae) durch Pressen bei 10 °C gewonnen. Das Knoblauchöl wird im Verhältnis 1: 8 mit Oenotheraöl vermischt Das Gemisch wird in Weichgelatine mit 3 Masse% Kaffeearomazusatz verkapselt. Eine Kapsel enthält 267 mg Oenotheraöl und 33 mg Knoblauchöl. Stabilität: 2 Jahre.
Bsispisli
Lebertran
Lebertran wird aus da- Leber von Gadus morrbua L. und anderer zur Familie Gadus gehörender Fischarten gewonnen. Säurezahl: 2,0, Peroxydzahl: 11,0. Das öl wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in mit 5 Masse% Orangenaroma aromatisierte Weichgelatine gekapselt
Die erfindungsgemäß hergestellten, als Wirkstoff natürliche öle enthaltenden Weichgelatinekapseln enthalten weder Konservierungsmittel noch sonstige Zusätze.
Die Stabilität dieser Formulierungen ist durch die doppelte Kapselwänd über Jahre hinaus gewährleistet Die vorgenommenen biochemischen und klinischen Versuche haben gezeigt daß die Wirkstoffe wenigstens zwei Jahre lang unverändert bleiben. Toxikologische, pharmakologische und klinische Untersuchungen erwiesen, daß die Formulierungen frei von Nebenwirkungen und atoxisch sind.
Die mit gekapseltem Kürbiskernöl erworbenen therapeutischen Ergebnisse sind sehr zufriedenstellend. Bei wegen Hyperlipidämie klinisch behandelten Patienten sank - im statistischen Durchschnitt nach 363 Behandlungstagen - das Cholesterin/HDL-Verhältnis um 1,72, derTriglyceridpegel um 137 mMol/1 und der Cholesterinpegel um 148 mMol/1.
Auf Grund dies»’ Zahlen kann gefolgert werden, daß diese Kapseln eines da* wenigen Präparate sind, die den Spiegel des in der Vorbeugung gegen Arterienverkalkung entscheidend wichtigen HDL-Cholesterins zu erhöhen vermögen; dadurch sinkt der Triglyceridpegel signifikant. Auch das Verhältnis Gesamtcholesterin/HDL wird verbessert, was ein» Progression der Arterienverkalkung ebenfalls entgegenwirkt. Ähnlich günstige Erfahrungen wurden auch mit Boragoöl und Oenotheraöl gemacht.
Das gekapselte Kiirbiskemöl erwies sich außerdem als sehr wirksam in der Therapie von Prostata-Hypertrophie. Die Kapseln wurden an 60 Patienten klinisch erprobt, der Behandlungszeitraum betrug 8 Wochen. Bei 70 % der -5-

Claims (15)

  1. AT 395 677 B Kranken hörte die mit der Prostatavergrößerung verbundene Harnverhaltung auf beziehungsweise besserte sich stark. Bei 95 % der Kranken ging der häufige Reiz zum Wasserlassen auf das normale Maß zurück. Bei 60 % aller Kranken verschwand das Urinresidium oder wurde auf ein Minimum gesenkt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff natürliche, insbesondere pflanzliche, kaltgepreßte Öle enthaltenden hochstabilen Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet» daß man den Gehalt des Öls an freien Fettsäuren durch Zusatz eines eine andere Säurezahl aufweisenden Öles gleichen oder anderen Ursprungs, dessen Säurezahl kleiner als 4,5 ist, auf einen Wert zwischen 03 und 43 einstellt und das öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abfällt, die gegebenenfalls 1 bis 10 Masse% Aromastoffe in der Gelatine enthalten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das öl aus bei unter 15 °C gelagerten Pflanzenteilen (Konen) bei 0 bis 20 °C, vorzugsweise bei 5 bis 10 °C preßt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das ausgepreßte Öl unterhalb von 15 °C, vorzugsweise bei 5 bis 10 °C, von der Luft abgeschlossen, zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre, aufbewahrt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Vermischen von Ölen unterschiedlichen Ursprungs das Einstellen der Säurezahl mit Kürbiskemöl einer Säurezahl von 03 bis 1,0 vomimmt
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Samen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 03 bis 1,7, vorzugsweise 03 Ins 1,0, eingestelltes Kürbiskemöl verwendet
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus derPflanzeBorago officinalis L. (Boraginaceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 0,5 bis 4,0, vorzugsweise 0,5 bis 3,5, eingestelltes Boragoöl verwendet
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als öl aus der Pflanze Oenothera biennis L. (Onagraceae) gepreßtes, auf eine Säurezahl von 0,4 bis 3,0, vorzugsweise 0,4 bis 2,0, eingestelltes Oenotheraöl verwendet
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als öl aus der Leber des Kabeljaus (Gadus morrhua L.) gewonnenen, auf eine Säurezahl von 1,0 bis 4,0, vorzugsweise 1,0 bis 2,5, eingestellten Lebertran verwendet
  9. 9. Natürliche, insbesondere pflanzliche, kaltgepreßte öle enthaltende hochstabile Weichgelatinekapseln, gekennzeichnet durch einen Gehalt an öl, das eine Säurezahl zwischen 03 und 43 aufweist und das aus einer Mischung zweier öle mit verschiedenen Säurezahlen und gleichen oder verschiedenen Ursprungs besteht und gegebenenfalls 1 bis 10 Masse-% Aromastoffe in der Gelatinekapsel enthalten sind.
  10. 10. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl aus, bei unter 15 °C gelagerten Pflanzenteilen, insbesondere Kernen, bei 0 bis 20 °C, vorzugsweise bei 5 bis 10 °C, gepreßt ist
  11. 11. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche9 oder 10, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Kürbiskemöl mit einer Säurezahl von 03 bis 1,0. -6- AT 395 677 B
  12. 12. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das KQrbiskemöl aus den Samen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) stammt.
  13. 13. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche9bisll,dadurch gekennzeichnet, daßdasölBoragoöl enthält, das aus der Pflanze Borago officinalis L. (Boraginaceae) stammL
  14. 14. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das öl Oenotheraöl aus der Pflanze Oenothera biennis L. (Onagraceae) enthält.
  15. 15. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das öl Lebertran enthält aus der Leber des Kabeljaus (Gadus morrhua L.). -7-
AT0092888A 1987-04-17 1988-04-08 Verfahren zur herstellung hochstabiler weichgelatinekapseln fuer therapeutische zwecke AT395677B (de)

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