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Gewisse 2-Amino-3- (5- und 6-)-benzoylphenylessigsäuren, in denen der Benzoylrest durch Niedrigalkyl, Halogen, Nitro und Trifluormethyl substituiert ist, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen, sind in der US-PS Nr. 4, 045, 576 beschrieben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die im Benzoylrest durch Alkylthiogruppen substituiert sind, können jedoch nicht nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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worin Rund R2 wie oben definiert sind, mit einem Alkalimetallalkylsulfid, gefolgt von saurer
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in den Am Dimethylamino ist, werden durch Umsetzen eines 2-Aminophenylessigsäureesters der allgemeinen Formel (I), in welcher Am-NHz ist, mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, unter milden, sauren Bedingungen, wie dies durch Verwendung von Eisessig ermöglicht wird, hergestellt.
Die zur Herstellung der neuen Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzten Fluorbenzoylindolin-2-one können nach einem oder mehreren der in der US-PS NR. 4, 045, 576 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Ein in dieser Patentschirft beschriebenes Verfahren beginnt mit
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eine Modifizierung dieses Verfahrens verwendet, bei welchem Raney-Nickel durch Zinnpulver in Alkohol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ersetzt wurde. Die folgende Gleichung gibt die
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Die für die Herstellung der Fluorbenzoylindolin-2-on-Ausgangsmaterialien angewendeten Reaktionsbedingungen werden eingehender in den nachfolgenden Herstellungsverfahren erläutert.
Herstellungsverfahren 1 : 7- (4-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on
Eine Lösung von 42, 2 g (0, 196 Mol) 2-Amino-4'-fluorbenzophenon in 2 l Methylenchlorid
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von 23, 0 g (0, 21 Mol) 95% igem tertiärem Butylhypochlorit in 50 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -65OC gehalten wurde. 1 h nach beendigter Zugabe wurden 22, 2 g (0, 22 Mol) Triäthylamin tropfenweise zugegeben und die Mischung so lange stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Lösung wurde auf 700 ml eingeengt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 400 ml Methanol, das 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst.
Die Mischung wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und über Nacht stehengelassen, die Kristalle gesammelt und mit Methanol gewaschen. Man erhielt
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31, 4 g (53%) eines hellgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167, 5 C.
Analyse für Cl, H. j. NO FS :
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Herstellungsverfahren 2 : 7-(2-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on
Eine Lösung von 86 g (0, 4 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 3 l Methylenchlorid wurde auf-65 C abgekühlt und 54 g (0, 4 Mol) Äthyl-methylthioacetat zugegeben. Eine Lösung von 46 g (0, 42 Mol) 95%igem tertiärem Butylhypochlorit in 100 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -65OC gehalten wurde. 1 h nachdem die Zugabe beendet war, wurden 41 g (0, 4 Mol) Triäthylamin tropfenweise zugesetzt, und die Mischung stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Lösung wurde auf etwa 1400 ml eingeengt und dann mit Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in 800 ml Methanol, das 60 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gelöst. Die Mischung wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Dann wurde die Mischung über Nacht stehengelassen, anschliessend die Kristalle gesammelt und aus 20%igem wässerigen Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 66 g (55%) hellgelbe Nadeln mit einem Schmp. von 147, 0 bis 148, 5 C.
Analyse für CHNOFS :
C'H N
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Herstellungsverfahren 3 : 7- (4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine Mischung aus 40, 0 g (0, 133 Mol) 7-(4-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on und 40, 0 g (0, 34 Mol) Zinnpulver in 1 l 95%igem Äthanol wurde zum Rückfluss erhitzt und 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang erhitzt und anschliessend noch heiss filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt, der Niederschlag gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 24, 5 g (72%) in Form von beinahe weisser Nadeln mit einem Schmp. von 185 bis 187, 0 C.
Analyse für C, sH,. N02F :
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: 70, 58% 3, 95% 5, 49%Gefunden : 70, 80% 4, 12% 5, 51%
Herstellungsverfahren 4 : 7-(2-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on
Eine Mischung aus 60 g (0,2 Mol) 7-(2-Fluorbenzoyl)-3-methylthioindolin-2-on und 60 g (0, 5 Mol) Zinnpulver in 1 l 95%igem Äthanol wurde zum Rückfluss erhitzt und 150 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Erhitzen wurde 18 h lang fortgesetzt, anschliessend die Mischung abgekühlt und der Niederschlag durch Dekantieren der Aufschlämmung von dem zurückbleibenden Zinn gesammelt und die Aufschlämmung filtriert. Der Filterkuchen wurde 2mal aus absolutem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 31 g (60%) weisse Nadeln mit einem Schmp. von 209 bis 210 C.
Analyse für CH t, NO2F :
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Die zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel (III) und der neuen Verbindungen der Formel (I) angewendeten Reaktionsbedingungen werden in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
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Beispiel 1 :
A. 7- (4-Methylthiobenzoyl) -indolin-2-on
Eine Lösung von Natriummethylmercaptid, hergestellt aus 400 ml 3n-Natriumhydroxyd und 24 g (0, 5 Mol) Methylmercaptan wurde mit 25, 5 g (0, 1 Mol) 7- (4-Fluorbenzoyl)-indolin-2-on gemischt. Die Mischung wurde 1, 5 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und angesäuert (Vorsicht : Sehr starke und rasche Entwicklung von Methylmercaptan). Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und 2mal aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 17, 8 g (70%) gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 167, 0 bis 169, OIC.
Analyse für C. eHnNOzS :
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: 67, 82% 4, 63% 4, 94%Gefunden : 67, 65% 4, 63% 4, 91% B. Natriumsalz (Monohydrat) der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-phenylessigsäure
Eine Mischung von 5, 2 g (0, 018 Mol) 7- (4-Methylthiobenzoyl)-indolin-2-on in 75 ml 3n-Natriumhydroxyd wurde 20 h lang am Rückfluss erhitzt. Die rote Lösung wurde abgekühlt, und es bildete sich ein gelber Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und anschliessend mit Tetrahydrofuran trituriert.
Der Niederschlag wurde erneut durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 4, 9 g (83%) hellgelber Nadeln mit einem Schmp. von 244 bis 247 C.
Analyse für Ci H eNO-. SNa :
C H N
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Beispiel 2 : Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1B erhält man aus 7- (4-Methylthio- benzoyl)-5-fluorindolin-2-on das Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-4-fluorphenylessigsäure als gelbes Pulver mit einem Schmp. von 241 bis 244 C.
Beispiel 3 : Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1B erhält man aus 7- (4-Methylthio- benzoyl)-5-methylindolin-2-on das Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-methylphenylessigsäure als orangegelbes Pulver mit einem Schmp. von 225 bis 260 C.
Beispiel 4 : Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1B erhält man aus 7- (4-Methylthio- benzoyl)-5-chlorindolin-2-on das Natriumsalz der 2-Amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-5-chlorphenyl-
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17 g (0, 05 Mol) des Natriumsalzes (Monohydrat) von 2-Amino-3- (4-methylthiobenzoyl)-phenyl- essigsäure wurden in annähernd 150 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 33 g Äthyljodid behandelt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2, 5 h lang gerührt, in Wasser eingetragen und die Mischung mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit verdünnter Lauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ergeben nach Einengen die Titelverbindung.
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