Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von an den carbocyclischen Ringen gegebenenfalls substituierten Schiff'schen Basen der Formel
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wobei X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe von 2 bis 5 C-Atomen oder einen gegebenenfalls über ein bis zu 4 C-Atome aufweisendes aliphatisches Zwischenglied an die Azomethingruppe -N=CH- gebunden, mindestens teilweise ungesättigten, fünf- bis sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung eine primäre Aminogruppe aufweisendes 3-Phenylindol mit einem Aldehyd der Formel X-CHO unter Wasserabspaltung reagieren lässt.
Als Substituenten der Ringe und/oder des allfälligen offenkettigen Zwischengliedes der Seitenkette kommen beispielsweise Halogenatome wie Chlor oder Brom, niedere, (gegebenenfalls halogenierte) Alkylgruppen, (gegebenenfalls veresterte) Carboxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, freie oder verätherte Hydroxygruppen, Nitro-, Cyano-, Thiocyano-, Cyanato-, Thiocyanato- oder Isothiocyanatogruppen in Betracht. Bevorzugt werden Hydroxygruppen, die mit einer niederen, gegebenenfalls basisch substituierten Alkylgruppe veräthert sind, also beispielsweise die Methoxygruppe oder Tertiäraminoalkoxygruppen.
Als besonders vorteilhaft erwiesen sich Verbindungen der Formel I, bei welchen X ein Phenylrest ist, der als Ringsubstituenten eine Methoxygruppe und eine Dialkylamino äthoxy- oder -propoxy-Gruppe aufweist.
Gewünschtenfalls können solche Substituenten erst nach der Reaktion zwischen Amin und Aldehyd eingeführt werden, indem man von Reaktionsteilnehmern ausgeht, die beispielsweise freie oder mit einer Schutzgruppe versehene Amino- oder Hydroxygruppen aufweisen, und das Reaktionsprodukt anschliessend mit einer den gewünschten Substituenten abgebenden Verbindung umsetzt.
Daran anschliessend können die Produkte, wenn sie nicht schon aus dem Reaktionsgemisch in Salzform isoliert wurden, in Salze übergeführt werden, indem sie mit vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren (oder im Falle des Vorliegens saurer Substituenten u.U. auch mit Basen) reagieren lässt.
Erfindungsgemäss erhaltene Produkt weisen namentlich fungistatische bzw. bacteriostatische Eigenschaften auf und kommen dank ihrer geringen Toxizität für medizinische Zwecke sowie auch für den Pflanzenschutz in Betracht.
Beispiel I l-(p-Diäthylaminoäthoxy-m-methoxy-benzylidenamino)-3- -3-phenyl4ndol
10,3 g (0,05 Mol) l-Amino-3-phenyi-indol und 7,8 g (0,05 Mol) Vanillin werden in 150 mi absolutem Benzol gelöst und während 3 Stunden unter Anwendung eines Wasserabscheiders und Rückflusskühiers gekocht. Anschliessend wird das Benzol bis auf 30 ml eingeengt und das auskristallisierende 1 -(p-Hydroxy-m-methoxy-benzylidenamino) - -3-phenyl-indol abgesaugt, Smp. 163-164"C; Ausbeute 13,5 g (80% d. Th.).
Die so erhaltene Verbindung wird in 200 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und mit 1,0 g Natrium während 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem sich alles gelöst hat, kühlt man auf 70-800C ab, tropft eine Lösung der äquivalenten Menge Diäthylamino-äthylchlorid in 30 ml wasserfreiem Dioxan zu und hält das Reaktionsgemisch während 7 Stunden unter Rühren auf der genannten Temperatur. Dann lässt man erkalten, gibt 25 ml Äthanol zu und saugt den sich bildenden Niederschlag ab. Das Filtrat liefert bei Eindampfen 26,4 g eines Öls, aus dem man entweder durch Kristallisieren aus Äthanol oder Filtrieren der benzolischen Lösung durch eine kurze Alox-Woelm-Akt. II Säule 13,2 g (75% d. Th.) reines Produkt vom Smp. 99 100"C erhält.
C25HN3O (441,6) 0: 7,18% gef.: C27,sHao,lN3 0: 7,20%
Beispiel 2
1-(p-Diäthylaminoäthoxyqn-methoxy-benzylldenamino)-5- -chlor-3-phenyl-indol
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus l-Ami- no-5-chlor-3-phenyl-indol und Vanillin das l-(p-Hydroxy- -m-methoxybenzyliden-amino)-5-chlor-3-phenyl-indol; Smp. 1760C (aus Benzol). Wenn dieses ebenso wie in Beispiel 1 mit Di äthyl amino-äthyichlord umgesetzt wird, gelangt man zum l-(p-Diäthylaminoäthoxy-m-methoxy -benzylidenamino)-5-chlor-3-phenylindol; Smp. 95-970C (aus Äthanol).
C28H30CIN302 (476,0) ber.: N 8,83 Cl 7,45 gef.: N 8,95 Cl 7,62
Durch Auflösen in Äthanol, Zugabe von äthanolischem HCl und Ausfällen mit Äther erhält man das Hydrochlorid; Smp. 198-1990C.
C28H3oCIN302 - HCI (512,5) ber.: Cl 13,84 gef.: Cl 13,43
Beispiel 3
1 -(3s,42,5s-Trimethoxybenzylidenamino)-3- phenyl-indol
20,8 g (0,1 Mol) l-Amino-3-phenyl-indol werden in 150 ml Methanol in der Wärme gelöst, worauf bei 50"C Innentemperatur unter Rühren ein Gemisch von 19,6 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd, 70 ml Eisessig und 30 ml Wasser zugetropft wird. Es fällt ein Öl aus, welches sich nach Stehenlassen über Nacht verfestigt; 36,5 g (94% d.Th.), Smp. 117-1 190C. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzin erhält man das reine Produkt vom Smp. 119,5-120,50C in Form feiner, hellgelbes Kristalle.
C24H2N203 (386,5) ber.: C 74,59 H 5,74 N 7,25 0 12,42 gef.: C 74,79 H 5,52 N 7,80 0 11,79
In der folgenden Aufstellung sind die Schmelzpunkte von weiteren Derivaten des 3-Phenyl-indols wiedergegeben, welche nach dem Verfahren der Erfindung erhalten wurden und in l-Stellung substituiert sind mit:
: p-Chlor-benzyliden-amino Smp. 1700C p-Hydroxy-benzyliden-amino Smp. 143,5.1450 C o-Hydroxy-benzyliden-amino Smp. 172,5-173 0C 2'-Hydroxy-5'-brom-benzyliden -amino Smp. 166-1670C o-Carboxy-benzyliden-amino Smp. 267-268 0C p-Amino-benzyliden-amino Smp. 127- 1300C p-Dimethylamino-benzyliden-amino Smp. 1700 C 3'-Brom-4'-hydroxy-5'-methoxy- -benzyliden-amino Smp.
173-1740C m-Hydroxy-p-methoxy-benzyliden- -amino Smp. 104-105"C m-Methoxy-p-hydroxy-benzyliden -amino Smp. 163-164 C m,p-Dimethoxy-benzyliden-amino Smp. 160"C p-Dimethylaminoäthoxy-benzyliden- -amino Smp. 82-840C p-Dimethylaminopropoxy-benzyliden -amino Smp. 100-1010C p-Diäthylaminoäthoxy-benzyliden- -amino (Smp. des Cyclohexylsulfo nats 152-1530C) p-Methoxy-m-dimethylaminoäthoxy -benzyliden-amino Smp. 86-89"C p-Methoxy-m-dimethylaminopropoxy -benzyliden-amino Smp. 85-880C p-Dimethylaminoäthoxy-m-methoxy -benzyliden-amino Smp. 115-1160C p-Dimethylaminopropoxy-m-methoxy -benzyliden-amino Smp.
98-1000C 2'-Dimethylaminoäthoxy-5'-brom -benzyliden-amino Smp. 165-1660C 2'-Diäthylaminoäthoxy-S'-brom- -benzyliden-amino Smp. 156-1570C 2'-Dimethylaminopropoxy-5'-brom- -benzlliden-amino Smp. 177-179"C CH3-CI12H=N- Smp. 67-700C CH,=CH-CH=N- Smp. 80-81 C CHs-CH=CH-CH=N- Smp. 131-132"C
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Weitere, erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind:
: 1 -(p-Hydroxy-m-methoxy-benzyliden- amino)-5.chlor.3-phenyl-indol Smp. 174-175"C 1 -(p-Dimethylaminoäthoxy-m-meth oxy-benzylidenamino)-5-chlor-3 -phenyl-indol Smp. 2500C (Zers.) 1-[p-(3 '-Dimethylamino-2'-methyl- -propoxy)-m-methoxy-benzyliden amino]-5-chlor-3-phenyiindol Smp. 120-1210C l-(p-Diäthylaminoäthoxy-m-methoxy- -benzylidenamino)-5-brom-3- (p- -chlorphenyl)-indol Smp. 108.1090 C
The invention relates to a process for the preparation of Schiff's bases of the formula which are optionally substituted on the carbocyclic rings
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wherein X is a saturated or unsaturated aliphatic group of 2 to 5 carbon atoms or an aliphatic intermediate member optionally having up to 4 carbon atoms attached to the azomethine group -N = CH-, at least partially unsaturated, five- to six-membered carbocyclic or heterocyclic Ring means. The process is characterized in that a 3-phenylindole having a primary amino group in the 1-position is allowed to react with an aldehyde of the formula X-CHO with elimination of water.
Substituents of the rings and / or any open-chain intermediate link of the side chain include, for example, halogen atoms such as chlorine or bromine, lower (optionally halogenated) alkyl groups, (optionally esterified) carboxy groups, primary, secondary or tertiary amino groups, free or etherified hydroxyl groups, nitro, Cyano, thiocyano, cyanato, thiocyanato or isothiocyanato groups are suitable. Preference is given to hydroxyl groups which are etherified with a lower alkyl group, which may be substituted with a base, for example the methoxy group or tertiary aminoalkoxy groups.
Compounds of formula I in which X is a phenyl radical which has a methoxy group and a dialkylamino ethoxy or propoxy group as ring substituents have proven to be particularly advantageous.
If desired, such substituents can only be introduced after the reaction between the amine and aldehyde, starting from reactants who have, for example, free or protected amino or hydroxyl groups, and then reacting the reaction product with a compound which releases the desired substituent.
Subsequently, the products, if they have not already been isolated from the reaction mixture in salt form, can be converted into salts by allowing them to react with preferably pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids (or, if acidic substituents are present, possibly also with bases).
Products obtained according to the invention have, in particular, fungistatic or bacteriostatic properties and, thanks to their low toxicity, are suitable for medical purposes and also for plant protection.
Example I l- (p-Diethylaminoethoxy-m-methoxy-benzylideneamino) -3- -3-phenyl4ndol
10.3 g (0.05 mol) of 1-amino-3-phenyi-indole and 7.8 g (0.05 mol) of vanillin are dissolved in 150 ml of absolute benzene and boiled for 3 hours using a water separator and reflux cooler. The benzene is then concentrated to 30 ml and the 1 - (p-hydroxy-m-methoxy-benzylideneamino) -3-phenylindole which crystallizes out is filtered off with suction, mp 163-164 "C; yield 13.5 g (80% d.Th.).
The compound thus obtained is suspended in 200 ml of anhydrous dioxane and refluxed with 1.0 g of sodium for 17 hours. After everything has dissolved, the mixture is cooled to 70-80 ° C., a solution of the equivalent amount of diethylaminoethyl chloride in 30 ml of anhydrous dioxane is added dropwise and the reaction mixture is kept at the stated temperature for 7 hours while stirring. It is then allowed to cool, 25 ml of ethanol are added and the precipitate that forms is filtered off with suction. On evaporation, the filtrate gives 26.4 g of an oil, from which one can either crystallize from ethanol or filter the benzene solution through a short Alox-Woelm act. II column receives 13.2 g (75% of theory) of pure product with a melting point of 99 100 "C.
C25HN3O (441.6) 0: 7.18% found: C27, sHao, lN3 0: 7.20%
Example 2
1- (p-Diethylaminoethoxyqn-methoxy-benzyldenamino) -5- -chloro-3-phenyl-indole
In the same way as in Example 1, l-amino-5-chloro-3-phenyl-indole and vanillin give l- (p-hydroxy-m-methoxybenzylidene-amino) -5-chloro-3-phenyl -indole; M.p. 1760C (from benzene). If this is reacted with diethyl amino-ethyichlord, as in Example 1, one arrives at 1- (p-diethylaminoethoxy-m-methoxy-benzylideneamino) -5-chloro-3-phenylindole; M.p. 95-970C (from ethanol).
C28H30CIN302 (476.0) calc .: N 8.83 Cl 7.45 found: N 8.95 Cl 7.62
The hydrochloride is obtained by dissolving in ethanol, adding ethanolic HCl and precipitating with ether; 198-1990C.
C28H3oCIN302 - HCI (512.5) calc .: Cl 13.84 found: Cl 13.43
Example 3
1 - (3s, 42,5s-trimethoxybenzylideneamino) -3-phenyl-indole
20.8 g (0.1 mol) of l-amino-3-phenyl-indole are dissolved in 150 ml of methanol in the heat, whereupon a mixture of 19.6 g (0.1 mol) at an internal temperature of 50 "C with stirring 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde, 70 ml of glacial acetic acid and 30 ml of water are added dropwise. An oil precipitates which solidifies after standing overnight; 36.5 g (94% of theory), mp 117 -1 190 ° C. Recrystallization twice from gasoline gives the pure product with a melting point of 119.5-120.50 ° C. in the form of fine, pale yellow crystals.
C24H2N203 (386.5) calc .: C 74.59 H 5.74 N 7.25 0 12.42 found: C 74.79 H 5.52 N 7.80 0 11.79
The following list shows the melting points of further derivatives of 3-phenyl-indole which were obtained by the process of the invention and are substituted in the l-position with:
: p-chloro-benzylidene-amino m.p. 1700C p-hydroxy-benzylidene-amino m.p. 143.5.1450 C o-hydroxy-benzylidene-amino m.p. 172.5-173 ° C 2'-hydroxy-5'-bromobenzylidene -amino mp. 166-1670C o-carboxy-benzylidene-amino mp. 267-268 0C p-amino-benzylidene-amino mp. 127-1300C p-dimethylamino-benzylidene-amino mp. 1700 C 3'-bromo-4 ' -hydroxy-5'-methoxy- benzylidene-amino m.p.
173-1740C m-Hydroxy-p-methoxy-benzylidene-amino m.p. 104-105 "C m-methoxy-p-hydroxy-benzylidene-amino m.p. 163-164 C m, p-dimethoxy-benzylidene-amino m.p. 160 "C p-dimethylaminoethoxy-benzylidene-amino m.p. 82-840C p-dimethylaminopropoxy-benzylidene-amino m.p. 100-1010C p-diethylaminoethoxy-benzylidene-amino (m.p. of the cyclohexylsulfonate 152-1530C) p-methoxy- m-dimethylaminoethoxy-benzylidene-amino mp. 86-89 "C p-methoxy-m-dimethylaminopropoxy -benzylidene-amino mp. 85-880C p-dimethylaminoethoxy-m-methoxy-benzylidene-amino mp. 115-1160C p-dimethylaminopropoxy- m-methoxy-benzylidene-amino m.p.
98-1000C 2'-dimethylaminoethoxy-5'-bromo-benzylidene-amino m.p. 165-1660C 2'-diethylaminoethoxy-S'-bromo-benzylidene-amino m.p. 156-1570C 2'-dimethylaminopropoxy-5'-bromo- -benzlliden-amino m.p. 177-179 "C CH3-Cl12H = N- m.p. 67-700C CH, = CH-CH = N- m.p. 80-81 C CHs-CH = CH-CH = N- m.p. 131 -132 "C
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Further compounds obtained according to the invention are:
: 1 - (p-Hydroxy-m-methoxy-benzylidene-amino) -5.chlor.3-phenyl-indole M.p. 174-175 "C 1 - (p-dimethylaminoethoxy-m-methoxy-benzylideneamino) -5- chloro-3-phenyl-indole m.p. 2500C (dec.) 1- [p- (3 '-Dimethylamino-2'-methyl-propoxy) -m-methoxy-benzylidene amino] -5-chloro-3-phenylindole m.p. 120-1210C 1- (p-Diethylaminoethoxy-m-methoxy- benzylideneamino) -5-bromo-3- (p- -chlorophenyl) -indole m.p.