DE2722399A1 - Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel - Google Patents
Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittelInfo
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Description
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O. eAUERSTRASSE 22 · FERNRUP (088) 37 ββ 83 · TCLDC B 21 β 2OS ISAN D
POSTANSCHRIFT: D-6OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
München, den 17. Mai 1977
M/18 131
M/18 131
PIERREL S.p.A.
Via Turati, 30, 1-20121 Mailand
Via Turati, 30, 1-20121 Mailand
Anti-inflammatorisches Mittel, Verfahren zu seiner Herstellung
und daraus hergestellte Arzneimittel
und daraus hergestellte Arzneimittel
Die Erfindung betrifft eine neue i-Aroyl-3-indolyl-Essigsäure. j
1-Aroyl- und Heteroaroyl-3-indolyl niedrigaliphatische j
Säureverbindungen sind bereits bekannt. Sie haben starke !
anti-inf laminator ische Aktivität und sind bei der Verhütung j
und Inhibierung von Granulomgewebebildung wirksam. Bestimmte |
Verbindungen dieser Art sind bei der Behandlung arthritischer I
und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände, die auf die j
Behandlung mit anti-inflammatorischen Mitteln ansprechen,
brauchbar. Eine der wirksamsten Verbindungen, 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure, ist unter
der Handelsbezeichnung Indomethacin bekannt.
brauchbar. Eine der wirksamsten Verbindungen, 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure, ist unter
der Handelsbezeichnung Indomethacin bekannt.
709848/1074
M/18 131
-Λ -
Die Erfindung schafft die Verbindung i-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyessigsäure
der Formel
- COOH
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Es wurde gefunden daß die Anwesenheit des Azido-Substiuenten
in der Benzoylgruppe der Verbindung eine pharmakologische
Aktivität verleiht, die der von Indomethacin ähnlich ist, wobei sie überraschend weniger toxisch ist und weniger
unerwünschte Nebenwirkungen zeigt.
Die neue Verbindung selbst ist ein gelbes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 170-1720C (Zers.). Die
Kristalle sind in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd löslich, in Methanol und Äthanol schwach löslich und in
Wasser praktisch unlöslich.
Die Erfindung schafft auch Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.
Ein geeignetes Herstellungsverfahren verwendet die entsprechende p-Aminoverbindung. Diese Verbindung ist in der
britischen Patentschrift 1 159 626 beschrieben und kann nach Standardmethoden hergestellt werden, wie beispielsweise
Acylieren von Natrium-p-methoxy-phenylhydrazin-sulfonat
mit p-Nitrobenzoylchlorid, wobei sich das asymmetrische
N'-(p-Nitrobenzoyl)-p-methoxypheny!hydrazin ergibt.
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1- (p-Aminobenzoy 1) -S-methoxy-2-iaethyl—3—indoly!.essigsäure
erhält man in zwei Stufen mit der Fischer Indol-Kondensation
mit Lävulinsäure und anschließende Reduktion der p-Nitrogruppe.
Die p-Azidogruppe wird durch Diazotierung und anschließendes Behandeln mit Stickstoffwasserstoffsäure eingeführt.
Alternativ kann ein Indolylessigsäure-ester der Formel II
CH^O (^ Tl ;
CH_ - COOR
worin R für Niedrigalkyl, eine Aralkyl- oder vinylartige Gruppe steht, hergestellt werden, indem man z.B. die bekannte freie
Säure mit Alkoholen verestert, entweder durch direkte Synthese aus dem gewünschten Ester der Lävulinsäure bei der Synthese
des Indolringes, oder durch Umesterung anderer Ester.
Die Acylierung des Indolring-Stickstoffs erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylimetallhydrid, wobei sich ein Metallsalz bildet; an- :
schließend bringt man dieses in innigen Kontakt mit einem p-Azidobenzoyl- oder einem p-Nitrobenzoylhalogenid in einem
wasserfreien Lösungsmittel. Die Estergruppe kann dan auf verschiedene Weisen entfernt werden.
Die antiinflammatorisehe Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
wurde an Ratten mit durch Baumwoll-Pellets induzierten Granulomen getestet (Meier R., Schuler W. und Desaulles Experientia
1950, j>, 469), wobei die Verbindung 7 Tage lang
täglich oral verabreicht wurde.
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Die antiödematöse Wirkung der Verbindung wird bestimmt, '
indem man sie unmittelbar vor der Injektion von Carrageen j unter die Fußsohle einer Rattenpfote verabreicht und die
Inhibierung des Ödemvolumens mißt (Winter CA., Risley E.A. ■
und Nuss G.W. - J. Pharmacol.Exp.Ther., 1963, 141, 369). \
! i
Die Verbindung wirkt bei einer Verabreichung von 3 mg/kg j oral der Bildung von Granulomen und Ödemen entgegen (unge-
! fähre Inhibierung 29 % bzw. 46 %). Beim Granulomversuch
war die Verbindung geringfügig weniger aktiv als Indomethacin, j bei der ödeminhibierung jedoch war ihre Wirkung der von !
' Indomethacin gleich.
Die analgetische Aktivität wurde an Mäusen getestet, indem der Prozentsatz an Tieren festgestellt wurde, die nach
xntraperitonealer Injektion von Phenylchinon keine "writhing"-Symptome
zeigten. (Henders L.C, Forsaith J. - J. Pharmacol. Exp. Ther., 1959, 125, 237). Die orale ED50 Dosis (diejenige
Dosis, die bei 50 % der Mäuse das "writhing" verhütete), war etwa 2,5 mg/kg, während die von Indomethacin 1,25 mg/kg
Körpergewicht betrug.
Die LD_0-Werte nach akuter oraler Verabreichung an männliche
Mäuse und Ratten waren 250 mg/kg bzw. 35 mg/kg, während die entsprechenden LD-g-Werte für Indomethacin 13,5 mg/kg und
10 mg/kg betrugen; die LD5Q-Werte bei weiblichen Mäusen und
Ratten betrugen entsprechend 240 mg/kg bzw. 105 mg/kg für die erfindungsgemäße Verbindung und 23 mg/kg und 17 mg/kg für
Indomethacin. Bei oraler Verabreichung an Ratten in verschiedenen Dosierungsbereichen zeigte sich, daß die erfindungsgemäße
Verbindung 10 mal weniger ulcuserzeugend war als Indomethacin.
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Γ ι
Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische ;
Mittel, die die erfindungsgeinäSe Verbindung oder ein
Salz davon als aktiven Bestandteil, zusammen mit pharma- ;
zeutisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, j
Kapseln, Ampullen oder Suppositorien in einer Dosis
von 25 bis 150 mg pro Dosiseinheit enthalten. '
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
! ι
ι i
!
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Beispiel 1
Herstellung von 1-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure.
Verfahren A
Eine heiße Lösung von 5,2 g (15,4 mMol) 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
in 65 ml Essigsäure kühlt man rasch auf 25 - 300C, wobei man darauf achtet, die
Kristallisation zu vermeiden.
Diese kalte Lösung und eine Lösung von 1,145 g (16,6 mMol)
Natriumnitrit in 40 ml Wasser gibt man gleichzeitig unter Rühren zu 18 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei
-5 0C.
Die sich ergebende Lösung ( etwa 25 0C) ist von roter Farbe
und bei Kühlen auf 00C beginnt sich ein kristalliner Feststoff
abzuscheiden. Nach 10 Minuten bei 0 0C gibt man eine eiskalte Lösung von 1,057 g (16,25 mMol) Natriumazid in
40 ml Wasser protionsweise zu.
Es bildet sich sofort ein cremefarbener Niederschlag begleitet von starker Stickstoffentwicklung. Die Reaktion ist
vollständig, wenn keine rote Farbe mehr zu sehen ist. Nötigenfalls kann ein weiterer geringer Überschuß NaN^-Lösung
zugegeben werden.
Man rührt 10 Minuten bei 0 0C und extrahiert die Mischung
dann mit Äthylacetat. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na-SO- und engt im Vakuum
ein, wobei man 5,67 g (100 %) 1-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methy1-3-indoly!-essigsäure
erhält.
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M/18 131 -Jt-
Dünnschichtchromatographie auf Silicalgel ergibt einen
Flecken im Chloroform-Äthanolsystem 95:5.
Flecken im Chloroform-Äthanolsystem 95:5.
Durch Kristallisation aus Methanol-Wasser erhält man eine
Analysenprobe, Fp. 170 - 172 C unter Gasentwicklung;
Analysenprobe, Fp. 170 - 172 C unter Gasentwicklung;
IR (KBr) Dublett bei 4,69 - 4,76 μ (N3), 5,85 μ (Säure C = 0),
5,97 μ (Amid C = 0).
Verfahren B
Eine Mischung von 950 g (2,808 Mol)1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
in 10 1 Wasser bringt J man mit 2,5n NaOH auf pH 8 und rührt, bis sich der Feststoff \
löst. Zu dieser Lösung gibt man 240 g (3,48 Mol) Natriumnitrit in 3 1 Wasser und gießt die Lösung dann langsam während
2,5 Stunden in eine gut gerührte, eiskalte Mischung von
25 1 Äthylacetat und 3,2 1 konz. Chlorwasserstoffsäure. Es
bildet sich ein reichlicher, roter Niederschlag. Nach
20 Minuten bei Null 0C gibt man während 60 Minuten unter
Rühren protionsweise 250 g (3,85 Mol) Natriumazid zu.
Das Auflösen des Feststoffs ist von Stickstoffentwicklung ; begleitet. Die Reaktion ist vollständig, wenn die rote Farbe
völlig verschwunden ist. Man trennt die organische Phase ab, j wäscht mit 120 1 Wasser, trocknet über Na3SO4, filtriert i mit Celite und engt im Vakuum bis auf 7-81 ein. Dann j gibt man zu der Aufschlämmung insgesamt 40 1 Petroläther, i rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert
25 1 Äthylacetat und 3,2 1 konz. Chlorwasserstoffsäure. Es
bildet sich ein reichlicher, roter Niederschlag. Nach
20 Minuten bei Null 0C gibt man während 60 Minuten unter
Rühren protionsweise 250 g (3,85 Mol) Natriumazid zu.
Das Auflösen des Feststoffs ist von Stickstoffentwicklung ; begleitet. Die Reaktion ist vollständig, wenn die rote Farbe
völlig verschwunden ist. Man trennt die organische Phase ab, j wäscht mit 120 1 Wasser, trocknet über Na3SO4, filtriert i mit Celite und engt im Vakuum bis auf 7-81 ein. Dann j gibt man zu der Aufschlämmung insgesamt 40 1 Petroläther, i rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert
1 den Feststoff ab, wäscht mit Petroläther und trocknet im
Vakuum bei 40 0C.Das rohe Pulver ist das nahezu reine ge- j
wünschte Produkt (Ausbeute 921 g, 90 %). Weitere 30 g
können nach Einengen aus dem Filtrat gewonnen werden. ;
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Beispiel 2
Herstellung von 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat
Zu einer Lösung von 23,3 g (0,1 Mol) Methyl-5-methoxy-2- |
methyl-3-indolylacetat in 50 ml trockenem Toluol gibt man j
3 g 80 %-iges Natriumhydrid. Man rührt die Mischung vier ;
Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam während ί
30 Minuten eine Lösung von 18,56 g (o,1 Mol) p-Nitrobenzoyl- !
Chlorid in 80 ml trockenem Toluol zu. '
Man siedet die Reaktionsmischung 30 Stunden und gießt sie
nach dem Abkühlen in 400 ml Eiswasser und 15 ml Essigsäure.
nach dem Abkühlen in 400 ml Eiswasser und 15 ml Essigsäure.
Die abgetrennte Toluollösung wäscht man mit einer großen
Menge Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zu
einem Sirup ein, den man in Äther löst.
Menge Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zu
einem Sirup ein, den man in Äther löst.
Langsames Verdampfen dieser Lösung in einem offenen Becherglas
ergibt 10 g Methyl-1-(p-nitrobenzoyl)-S-methoxy-^-methyl-S-indolylacetat in Form gelber Prismen.
ergibt 10 g Methyl-1-(p-nitrobenzoyl)-S-methoxy-^-methyl-S-indolylacetat in Form gelber Prismen.
Eine weitere Menge kann nach Chromatographie an einer
Silicagel-Kolonne (Eluieren mit Benzol) aus dem öligen
Rückstand gewonnen werden.
Silicagel-Kolonne (Eluieren mit Benzol) aus dem öligen
Rückstand gewonnen werden.
Fp 134 - 135 0C (Umkristallisation aus MeOH).
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.Belspiel3
Herstellung von Methyl-1- (p-azidobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-3-indolylacetat.
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man 18,16 g (0,1
Mol) p-Azidobenzoylchlorid mit 0,1 Mol Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat
gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umsetzt.
Man rührt die Reaktionsmischung 48 Stunden bei 50 - 60 0C
unter Stickstoffatomosphäre und isoliert das Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man im wesentlichen reines,
gelb gefärbtes Methyl-1- (p-azidobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-3-indolylacetat
erhält."
Das IR-Spektrum zeigt keine N-H Absorption im Gebiet von
2,9 - 3,0 μ, jedoch ein starkes Dublett bei 4,7 - 4,75 μ, das eine Azidogruppe anzeigt, sowie starke C=O Absorptionen
bei 5,75 und 5,98 μ, die für Ester bzw. Amidgruppen charakteristisch sind.
709848/1074
to
Herstellung von 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure.
Eine Lösung von 4,9 g (12,8 mMol) Methyl-1-(p-nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat
in 40 ml Essigsäure, die 400 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 20 Stunden am
Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Den gummiartigen
Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, filtriert
unlösliches Material von dem Extrakt ab, wäscht mit Hasser und trocknet über Natriumsulfat.
Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergibt das gewünschte Produkt in Form von gelben Kristallen,
Fp 185-186 0C (Kristallisation aus ÄthOH).
Herstellung von 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
i Verfahren A
20 g (54,3 mMol) 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
löst man in 1200 ml heißem Methanol und hydriert in Gegenwart von 2,64 g 10 %-igem Palladium auf
Aktivkohle als Katalysator. Wenn 164 mMol Hasserstoff verbraucht sind, wird das Hydrieren beendet und die Lösung wird
abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat engt man im Vakuum ein, wobei man in nahezu theoretischer
Ausbeute das p-Amino-Derivat erhält. Kristallisation aus Methanol-Wasser ergibt eine Analysenprobe:
Fp 198-200 0C (Zers.) kristallisiert aus MeOH-H5O.
709848/1074
j Verfahren B
j Man rührt eine Mischung von 2,30 kg (6,4 Mol) 1-(p-Nitroj benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure und 230 g
10 %-iges Palladium auf Aktivkohle in 23,6 1 Wasser und 28 1 Methanol, kühlt und hält die Temperatur bei etwa 15 0C.
Zu dieser Mischung gibt man langsam während 60 Minuten 1,1 1 Hydrazinhydrat, 100 %-ig (22,6 Mol) in 3 1 Wasser,
dann rührt man eine Stunde, läßt die Temperatur auf 30 0C ansteigen und rührt dann 3,5 Stunden bei dieser
Temperatur weiter.
Den Katalysator entfernt man durch Abfiltrieren und stellt
den pH der Lösung mit Hilfe von 15 %-iger Chlorwasserstoffsäure ( 3,2 1, 15 % HCl) von 8 auf 2 ein. Man rührt die
Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis genau pH 5 (25 1) und
trocknet. Der weiße Feststoff wiegt 1,955 kg (90,2 %) und ist im wesentlichen reine 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoKy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure.
7098*9/107* oRie)NAL ,HSP60TED
Claims (6)
- Patentansprüche1 - (p-Azidobenzoy 1) -S-methoxy^-methyl-S-indolyl-esslg- j säure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. j
- 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktivem Bestandteil, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
- 3. Therapeutisch wirksame pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis an Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem Salz davon im Bereich von 25 bis 150 mg/Dosierungseinheit beträgt.
- 4. Verfahren zur Hersrellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure diazotiert und anschließend mit Stickstoffwasserstoffsäure behandelt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 - (p-Aminobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-S-indolylessigsäure in Wasser/NaOH löst, eine wässrige Natriumnitritlösung zugibt, die gesamte Lösung in mit Äthylacetat beschichtete Chlorwasserstoffsäure gießt,,anschließend Natriumazid zugibt und die organische Schicht, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, abtrennt.709848/1074ORlGHNAL INSPECTED
- 6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure in der Wasser-NaOH-Lösung bei pH 8 löst.709848/1074
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DE2722399A1 true DE2722399A1 (de) | 1977-12-01 |
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JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
DE3602670A1 (de) * | 1986-01-29 | 1987-07-30 | Speck Ulrich | Verwendung von n-acetylglucosamin zur therapie degenerativer gelenkprozesse und verwandter erkrankungen |
KR940007001A (ko) * | 1992-09-16 | 1994-04-26 | 최승주 | 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제 |
CA2527114A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Microbia, Inc. | Methods for the protection of memory and cognition |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD70880A (de) * |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1534460A (fr) * | 1966-08-25 | 1968-07-26 | Merck & Co Inc | Procédé de fabrication d'acides alpha-(1-aroyl-3-indolyl)-alcanoïques |
US3669987A (en) * | 1967-04-11 | 1972-06-13 | Sumitomo Chemical Co | Salts of indole derivatives and a process for preparing the same |
DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
-
1976
- 1976-05-19 GB GB20596/76A patent/GB1531546A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-16 IN IN585/CAL/77A patent/IN145784B/en unknown
- 1977-04-18 NL NL7704202A patent/NL7704202A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-22 AU AU24525/77A patent/AU513192B2/en not_active Expired
- 1977-04-25 ZA ZA00772468A patent/ZA772468B/xx unknown
- 1977-04-26 IL IL51950A patent/IL51950A/xx unknown
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-
1978
- 1978-03-09 AT AT171278A patent/AT358077B/de active
-
1980
- 1980-11-13 CH CH843780A patent/CH625507A5/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD70880A (de) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES458764A1 (es) | 1978-03-01 |
IN145784B (de) | 1978-12-16 |
CA1072545A (en) | 1980-02-26 |
JPS6054957B2 (ja) | 1985-12-03 |
DK215177A (da) | 1977-11-20 |
AT353785B (de) | 1979-12-10 |
GR63225B (en) | 1979-10-10 |
CH620429A5 (de) | 1980-11-28 |
ATA358077A (de) | 1979-05-15 |
YU39997B (en) | 1985-06-30 |
AU513192B2 (en) | 1980-11-20 |
IE45061L (en) | 1977-11-19 |
IL51950A (en) | 1980-09-16 |
ZA772468B (en) | 1978-03-29 |
AU2452577A (en) | 1978-10-26 |
FR2351960A1 (fr) | 1977-12-16 |
JPS537666A (en) | 1978-01-24 |
AT358077B (de) | 1979-05-15 |
ATA171278A (de) | 1980-01-15 |
IE45061B1 (en) | 1982-06-16 |
GB1531546A (en) | 1978-11-08 |
YU123177A (en) | 1983-01-21 |
BE854827A (fr) | 1977-09-16 |
US4181740A (en) | 1980-01-01 |
CH625507A5 (de) | 1981-09-30 |
LU77366A1 (de) | 1977-08-29 |
NL7704202A (nl) | 1977-11-22 |
FR2351960B1 (de) | 1980-03-07 |
PH14095A (en) | 1981-02-10 |
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