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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17- - carbonsäuren der Formel
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Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden sie dadurch hergestellt,
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in 11-Stellung vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
Die verfahrensgemässe Überführung einer freien Hydroxygruppe in 17a-Stellung in eine veresterte Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher, wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuss der Säure selbst verwendet.
Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20 bis 100 C ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z. B. bei O C, verestern.
Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe, z. B. nach den
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B.oder-Acetaten, z. B. in alkoholischer oder wässerig-alkoholischer, z. B. methanolischer, Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der llss-Trifluoracetat- gruppe ist die in der DE-PS Nr. 1593519 beschriebene : sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.
Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z. B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formel (I), worin R'eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" die oben angegebene Bedeutung hat, können z. B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-1, 4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die Veresterung der erhaltenen 17-Carbonsäuren kann in an sich bekannter Weise ausgeführt
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sulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z. B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Äther und bei Temperaturen zwischen-5 und +30 C, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N, N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25 und 100 C, in an sich bekannter Weise umsetzen.
Geht man von Metallsalzen der genannten Säuren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgemäss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methylbromid, Äthylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich
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Man kann die Carbonsäureester auch aus geeigneten funktionellen Derivaten der 17-Steroid-carbonsäure der Formel (I) herstellen, z. B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen mit dem betreffenden Alkohol oder aus andern Estern durch Umesterung. Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbon-
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metallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.
B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Verfahrensprodukte können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, besonders topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ester von Carbonsäuren der Formel (I) können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1, 33 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor- - 11 ss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester in 40 ml Propionsäure und 5, 35 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 133 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 7 h bei 350 gerührt und auf 500 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative Dünnschichtchromatographie
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sation aus Methylenchlorid/Methanol/Äther bei 255 bis 2560 schmilzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6ci, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo- - androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5, 0 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4- - dien-3, 20-dion in 200 ml Dioxan wird mit 12, 5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiert.
Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum die freie 2-Chlor-6 cf, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien- - 17-carbonsäure, die, in 20 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, mit einer ätherischen Diazomethanlösung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor- - 6 a, 9 a-difluor-11 ss, 17 a-dihydroxy-16 a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-dien-17-carbonsäuremethylester, der, aus Chloroform/Methanol/Äther umkristallisiert, bei 275 bis 2770 schmilzt.
Beispiel 2 : In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 2, 9a-Dichlor-6a-
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