DE957482C - Verfahren zur Herstellung von Estern von 11-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957

R 14811 IVb/12

ist in Anspruch genommen

Die Veresterung von Hydroxylgruppen spielt in der Steroidchemie eine wichtige Rolle. Oft wird diese Reaktion zum vorübergehenden Schutz einer, z. B. der ßständigen Oxygruppe vorgenommen, wobei sich die veresterte Oxygruppe nachträglich durch Verseifung wieder freisetzen läßt. Bei Steroiden mit einer Oxygruppe in ii-Stellung liefern die bisher angewandten Verfahren zum vorübergehenden Schutz der ττβ-ständigen Oxygruppe unbefriedigende Ausbeuten, einerseits wegen der Reaktionsträgheit dieser Gruppe gegenüber den üblichen Veresterungsmitteln, andererseits wegen der verhältnismäßig schweren Verseifbarkeit der gebildeten ii-Acyloxyverbindungen. So kann die Veresterung der n/?-ständigen Oxygruppe nur mit Hilfe von stark sauren Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, durchgeführt werden (Oliveto und Mitarb., Jöurn. Amer. Chem. Soc, Bd. 75,1953, S. 5486).

Es wurde nun gefunden, daß den Trifluoracetaten von ii-Oxysteroiden die vorstehend genannten Nachteile nicht anhaften. Sie lassen sich unter milden Bedingungen herstellen und können leicht wieder verseift werden.

Die neuen Ester werden durch Umsetzung von 11-Oxysteroiden mit Trifluoressigsäure bzw. deren Deri vaten (insbesondere dem Anhydrid, ferner den Halo-

geniden, vorzugsweise bei Raumtemperatur) erhalten. Man kann dabei in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, z. B. Äthern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen arbeiten. Oft erweist sich auch die Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Basen, wie tertiären Aminen, ζ. B. Pyridin, als günstig.

Als Ausgangsstoffe eignen sich alle na- oder ιτβ-Oxysteroide. Sie können gesättigt oder ungesättigt

ίο sein, z. B. in i-, 4-, 5-, 14- oder 16-Stellung, oder weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder funktionell abgewandelte Oxy-, Oxo- oder Carboxylgruppen, oder Halogenatome, z. B. in 2-, 3-, 4-. 5-, 6-, 7-, 9-, 12-, 14-, 15-, 17-, 20- oder 21-SteIlung.

Ein besonderes Merkmal der verfahrensgemäß erhältlichen ii-Trifiuoracetate ist ihre verhältnismäßig leichte Verseifbarkeit. So gelingt es, die ii-Trifluoracetoxygruppe zu verseifen, ohne daß andere empfindliche Gruppierungen, wie die Dioxyacetonseiten-

ao kette des I7a-Oxycorticosterons, angegriffen wird. Die Verseifung der ii-Trifiuoracetate läßt sich bei etwa 0° mit sauren oder alkalischen Mitteln, beispielsweise mit Hydroxyden und Carbonaten des Natriums und Kaliums durchführen. Die Anwendung des vorliegenden Verfahrens ist daher besonders dann wertvoll, wenn bei einer Synthese ein vorübergehender Schutz der nständigen Oxygruppe erwünscht ist, z. B. bei der Herstellung des Corticosterons, I7a-Oxycorticosterons und ähnlicher ii/?-Oxypregnane. Enthalten die Ausgangsstoffe neben der iiständigen Oxygruppe eine weitere freie Hydroxylgruppe, z. B. in 3-Stellung, so wird diese bei der Behandlung mit Trifluoressigsäure bzw. deren Derivaten, ebenfalls verestert. Es hat sich nun gezeigt, daß die 3ständige Trifluoracetoxygruppe noch viel leichter als die iiständige verseifbar ist, z. B. bereits durch Einwirkung von Wasser, so daß es leicht gelingt, die 3,11-Ditrifluoracetate, insbesondere die 3/?, iijff-Ditrifluoracetate, teilweise in der 3-Stellung zu verseifen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Bei-' spiele erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentmeter.

Beispiel 1

0,7 Gewichtsteile 3-Keto-iia-oxy-4-ätiocholensäuremethylester werden in 10 Volumteilen absolutem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1 Volumteil Trifluoracetanhydrid ¹Z₂ Stunde bei 22⁰ stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform—Äther (1: 3) verdünnt und mit Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,96 Gewichtsteile rohen 3-Keto-iia-trifluoracetoxy-4-ätiocholensäuremethylester, der in Benzol gelöst und über wenig Alumimumoxyd filtriert wird; nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther schmilzt er bei 116 bis 117⁰; [α] ^SS = + 118,5° ± 2° (c = 1,241 in Chloroform).

In entsprechender Weise kann man von der freien Säure ausgehen: 0,78 Gewichtsteile 3-Keto-iia-oxy-4-ätiocholensäure werden in 10 Volumteilen absolutem Dioxan gelöst und mit 1 Volumteil Trifluoracetanhydrid ¹I₂ Stunde bei 22° stehengelassen. Nach Zusatz von 3 Volumteilen Wasser wird 1 Stunde bei 22° stehengelassen, in Chloroform—Äther aufgenommen, nach Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 0,24 Gewichtsteile des Rückstandes, welcher die rohe 3-Keto-iia-trifluoracetoxy-4-ätiocholensäure darstellt, werden mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Das Rohprodukt wird in Benzol über wenig Aluminiumoxyd filtriert und nach dem Eindampfen der benzolischen Lösung der Rückstand aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene Methylester ist mit dem vorstehend beschriebenen identisch.

Die 3 - Keto-11 α- trifmoracetoxy - 4 - ätiocholensäure läßt sich durch Umsetzung mit Oxalylchlorid ins Säurechlorid und anschließend durch Einwirkung von Diazomethan in das iia-Trifluoracetoxy-21-diazoprogesteron überführen; letzteres wird durch Verseifung mit Kaliumbicarbonat in wäßrig-methanolischer Lösung in das iia-Oxy-21-diazoprogesteron und durch anschließende Behandlung mit Eisessig in das ii-Epi-corticosteron-21-monoacetat vom F. = 156 bis i6o° umgewandelt.

Beispiel 2

0,76 Gewichtsteile 3/5, ir/J-Dioxyätioallocholansäuremethylester und 3 Volumteile Trifluoracetanhydrid werden 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Hierauf wird "in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 0,9 Gewichtsteile 3/?, ii/J-Ditrifluoracetoxyätioallocholansäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 132 bis 134⁰ schmilzt; [α] » = + 55,4° ± 1,5° (c = 1,715 in Chloroform).

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man 0,3 g des vorstehend genannten Ausgangsstoffes bei o° mit 5 Volumteilen Pyridin und 3 Volumteilen Trifluoracetanhydrid vermischt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 20⁰ stehenläßt.

. In analoger Weise läßt sich der 3^-Acetoxyiiß-oxyätioallocholansäuremethylester in den 3/?- Acetoxy - 11/? - trifluoracetoxyätioallocholansäuremethylester überführen.

Die partielle Verseifung des 3/?, ii/5-Ditrifluoracetoxyätioallocholansäuremethylesters kann z. B. wie folgt durchgeführt werden:.

Zu einer Lösung von 0,51 Gewichtsteilen 3/5, ττβ-Ditrifluoracetoxyätioallocholansäuremethylester in 80 Volumteilen Methanol gibt man eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen Kaliumbicarbonat in 60 Volumteilen Wasser und läßt 2 Tage bei 20° stehen. Dann entfernt man das Methanol im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit Äther aus. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Der Rückstand stellt den 3^-OxyiijS-trifluoracetoxyätioallocholansäuremethylesterdar,

der nach dem. Umkristallisieren aus Äther—Petroläther bei 124 bis 126° schmilzt.

Beispiel 3

1,02 Gewichtsteile s/J-Acetoxy-iijS-oxyätioallocholansäure werden bei o° mit 10 Volumteilen Pyridin und 5 Volumteilen Trifluoracetanhydrid versetzt und 4 Stunden bei 24⁰ stehengelassen. Nach Zugabe von 10 Volumteilen Dioxan und 5 Volumteilen Wasser läßt man weitere 2 Stunden stehen. Dann gibt man verdünnte Salzsäure zu und extrahiert mit Chloroform—Äther. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man die 3/J-Acetoxy-ii/J-trifluoracetoxyätioallocholansäure. Sie kann z. B. durch Umwandlung in das Diazoketon, Verseifung der Acyloxygruppen, Erhitzen mit Eisessig und Acetylierung in das %ß, 21-Diacetoxyii/3-oxy-20-keto-allopregnan vom F. = 170 bis 172⁰ übergeführt werden.

Beispiel 4

Man versetzt eine Lösung aus 0,88 Gewichtsteilen ii;S-Oxy-3-keto-4-ätiocholensäure in 5 Volumteüen Dioxan mit 2 Volumteüen Trifluoracetanhydrid und läßt 18 Stunden bei 22° stehen. Dann gibt man 4 Volumteile Wasser zu und läßt weitere 2 Stunden stehen. Nun wird mit Chloroform—Äther (1: 3) ausgeschüttelt und die Chloroform-Äther-Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die ii/3-Trifluoracetoxy-3-keto-4-ätiocholensäure.

Diese läßt sich durch Überführung in das Diazoketon und Verseifung mit Kaliumcarbonat in Gegenwart von wasserhaltigem Methanol zum iijö-Oxy-21-diazoprogesteron und Acetylierung mit Eisessig zum Corticosteron-21-monoacetat vom F. = 141 bis 144° umsetzen.

Beispiel 5

3 Gewichtsteile 4 - Pregnen - xxß, 17a, 21 - triol-3, 2O-dion-2i-acetat werden in 20 Volumteüen Dioxan mit 6 Volumteüen Trifluoracetanhydrid 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Durch Aufnehmen in Äther— Chloroform (3:1), Waschen der Lösung mit Sodalösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt. Es wird durch partielle Verseifung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol bei 20° und anschließende Acetylierung der 21-SteUung gereinigt.

Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus dem Adsorbat wird das 4-Pregnen-n^, 17a, 21-triol-3,2O-dion-ii-trifnioracetat-2i-acetat, das eine optische Drehung [α] ff = + 134,3° ± 2⁰ (c = 1,571 in

Chloroform) zeigt, mit einem Benzol-Äther-Gemisch, das etwa 10% Äther enthält, eluiert.

Beispiel 6

3 Gewichtsteüe Pregnan-3<x, ττβ, i7a-triol-2O-on und 16 Volumteüe Trifluoracetanhydrid werden 16 Stunden bei 20⁰ stehengelassen. Hierauf wird in

Äther—Chloroform (3:1) aufgenommen, die Äther-Chloroform-Lösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so Pregnan-3a, 11/?, i^ct-triol-2O-on-3,11,17-trifluoracetat. Dieses läßt sich durch Verseifung mit Kaliumbicarbonat in Methanol—Wasser zum Pregnan-3a, 11/?, i7a-triol-2O-on-n-trifluoracetat, anschließende Bromierung in 21-Stellung, Einführung der 2iständigen Acetoxygruppe und Oxydation mit N-Bromsuccinimid oder Chromsäure in das Pregnan -11/?, 17a, 21 - triol - 3,20 - dion -11 -trifluoracetat-21-acetat überführen, aus dem sodann durch die übliche Bromierung in der 4-Steüung, Abspaltung von Bromwasserstoff unter Verwendung von Semicarbazid-Hydrochlorid, Spaltung des Semicarbazons mit Brenztraubensäure und Verseifung, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol unter Sauerstoffausschluß das 4-Pregnen-n/?, 17a, 21-triol-3, 20-dion vom F. = 220°; [o\d = + 167⁰ erhalten wird.

Claims (9)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Estern von ii-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe durch Umsetzung mit Säuren bzw. deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet.

2. Verfahren zur Herstellung von Estern von ii-Oxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet und erhaltene Ester mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

3. Verfahren zur Herstellung von Estern von 3, ii-Dioxyderivaten der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluoressigsäure bzw. deren Derivate als Veresterungsmittel verwendet und erhaltene Ester mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel Trifluoracetanhydrid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine Base verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Pyridin verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung ohne Katalysator durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung von mitveresterten Hydroxylgruppen in anderer als der ii-Stellung durch Einwirkung von Kaliumcarbonat in methanolisch-wäßriger Lösung bei Zimmertemperatur ausführt.-

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