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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Maleinsäuresalzes von 2-Phenyl-6- (1-hydro- xy-2-tert. butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-1, 3-dioxin, insbesondere in kristalliner Form, welches (vorzugsweise) zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-91-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-pyridin verwendet wird.
In der BE-PS Nr. 823616 ist die Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-tert. bu- tylaminoäthyl)-pyridin der Formel (IV), welches ein Bronchodilatator ist, nach folgenden 3 verwandten Reaktionsfolgen beschrieben :
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In den obigen Formeln ist R und R'jeweils die Phenyl- oder Methylgruppe, während Z die Gruppe - CHOH-CH -NH-C (CH ) ist.
Die Reaktionsfolge (IA)-i- (IB)-)- (IV) gewährleistet zwar gute Ausbeuten an dem Endprodukt (IV), jedoch leidet sie unter dem Nachteil der Erfordernis einer aufwendigen und teuren katalytischen Hydrierung zwecks Entfernung der Benzylgruppe. Ferner ist zur Herstellung des Ausgangs-Benzyläthers (IA) Benzylbromid erforderlich, welches eine verhältnismässig teure Substanz ist.
Demgegenüber ist die Reaktionsfolge (IIIA) # (IIIB) # (IV) auf Grund der verhältnismässig schweren Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials (IIIA) und der damit verbundenen hohen Kosten wenig attraktiv.
Die Reaktionsfolge (IIA) (IIB)-- > (IV) ist zwar frei von den zuvor genannten Nachteilen, jedoch tritt bei einem grosstechnischen Verfahren auch bei ihr, wie es bei den andern beiden Reaktionsfolgen der Fall ist, die Bildung von gefärbten Verunreinigungen in der Aminierungsstufe ein. Deren Anwesenheit, zusammen mit der Anwesenheit von andern Substanzen, führt in Verbindung mit der Tatsache, dass aus Gründen der Zweckmässigkeit undWirtschaftlichkeit eines grosstechnischen Verfahrens die Zwischenprodukte nicht gereinigt werden, zur Bildung von gefärbten Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen stören bei der Reaktionsfolge (IIA)- !. (IIB)- (IV) die Isolierung, Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes (IIB) und des Endproduktes (IV).
Diese Verunreinigungen scheinen, zumindest teilweise, auf die Anwesenheit von Jodid zurückzuführen zu sein, welches über das Trimethylsulfoniumjodid bei der Herstellung der Epoxyde (IA), (IIA) und (IIIA) eingeschleppt wurde.
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werden, dies führt zu einer wesentlichen Verbesserung bezüglich der Ausbeute und Reinheit bei der grosstechnischen Herstellung des Endproduktes 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (1-hydroxy-2-tert. butylamino- äthyl)-pyridin der Formel (IV), wenn es auf diesem Weg hergestellt wird. Das modifizierte Verfahren bietet hinsichtlich der Aufwendigkeit und Wirtschaftlichkeit im Vergleich zu den andern beiden in der BE-PS Nr. 823616 beschriebenen Verfahren erhebliche Vorteile.
Die Modifizierung umfasst die Überführung des Acetalamins 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido- (3, 2-d) -1, 3-dioxin (IIB) in sein Ma-
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droxy-2-tert. butylaminoäthyl)-pyridin.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Überführung des Acetalamins (HB) in sein Maleatsalz dadurch, dass man es in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Äthylacetatlösung, mit einer Lösung von Maleinsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthylacetat, umsetzt. Das Molverhältnis des Acetalamins zu Maleinsäure sollte vorzugsweise zumindest etwa 1 : 1 betragen. In der Praxis werden in der Regel Molverhältnisse von Acetalamin zu Maleinsäure von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,5 angewandt. Molverhältnisse von Maleinsäure, die 1,5 pro Mol Acetalamin übersteigen, verursachen eine Abtrennung von überschüssiger Maleinsäure zusammen mit dem gewünschten Maleatsalz und werden infolgedessen nicht angewandt.
Ein vorteilhaftes Verhältnis von Acetalamin zu Maleinsäure ist l : 1,2, da es hohe Ausbeuten an einem Maleatsalz hoher Qualität gewährleistet.
Das Verfahren erlaubt die Verwendung von rohem Acetalepoxyd, nämlich 2-Phenyl-4H-pyrido- (3, 2-d)- -1, 3-dioxin-6-epoxyäthan der Formel (IIA), in dem modifizierten grosstechnischen Gesamtverfahren, welches zur Bildung des Endproduktes (IV) führt. Auf diese Weise werden grössere wirtschaftliche Vorteile ge-
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Reinheit in grösserer Ausbeute erhalten wird.
Im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung des Maleats können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden, wie z. B. Äthylacetat, Äthylpropionat, Propylacetat, Acetonitril, Aceton, Methanol und Äthanol. Unter den zuvor genannten Lösungsmitteln wird Äthylacetat bevorzugt, weil es am meisten gewährleistet, dass das Maleat in kristalliner Form hoher Reinheit und in befriedigender Ausbeute anfällt.
Die Bildung des Maleats kann innerhalb eines breiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels Äthylacetat. Ein vorteilhafter Temperaturbereich ist derjenige von etwa 30 bis etwa 500C. In der Praxis wird eine Temperatur von etwa 35 bis 42 C angewandt, weil sie die Verwendung von homogenen Lösungen und zweckmässige Lösungsmittelvolumina ermöglicht und zu einer optimalen Ausbeute und Produktqualität führt.
Das auf diese Weise hergestellte Maleat kann wie oben beschrieben, als solches zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin verwendet werden. Letzteres wird gewöhnlich in Form des Dihydrochlorid verwendet. Gegebenenfalls kann es aber auch durch Auflösen in hei- ssem Methanol und Entfärbung der Lösung gereinigt werden. Die Überführung des Acetalamin-Maleats in das Dihydrochlorid des Endproduktes (IV) wird leicht erreicht, indem man das Maleat mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff umsetzt.
Beispiel1 :2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.butylaminoäthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-1,3-dioxin-maleat (aus rohem Acetalepoxyd) Ein Druckreaktorwurdemit Stickstoff gespült und mit 12, 672 kg (49, 6 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido- (3, 2-d)-
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- 1, 3-dioxin-6-epoxyäthan und 59,2 kg (810 Mol) tert. Butylamin beschickt. An den Reaktor wurde sodann ein Stickstoffdruck von 2 bar angelegt ; er wurde unter Rühren auf 800C 28 h erwärmt. Sodann wurde der Reaktor auf 200C abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 l eingeengt.
Das ölige Konzentrat wurde mit 95 l Benzol versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 bis 30 l eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde mit einerweiteren Benzolcharge von 95 l versetzt, und die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 25 I eingeengt. Der aus dem Acetalamin bestehende Rückstand, ein dicker Schlamm, wurde mit 45 1 Äthylacetat versetzt, und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms auf 400C erwärmt. Die Acetalaminlösung wurde mit einer Lösung von 7,0 kg (60 Mol) Maleinsäure in 1351 Äthylacetat bei 40 C versetzt, wobei das kristalline Maleatsalz ausfiel.
Nach weiterem Rühren während 1 h wurde auf 25 C ab-
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Das Salz wurde durch Auflösen in 208 1 Methanol bei 500C und durch Entfärben der Lösung mit Aktivkohle gereinigt. Das Einengen der entfärbten Lösung, einschliesslich 38 l Methanolwaschlösung vom Auswasehen des Aktivkohlefilterkuchens, auf ein geringes Volumen und die anschliessende Zugabe von 200 l Äthylacetat führte zur Ausfällung des gereinigten Salzes. Dieseswurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Fp. : = 195 bis 196, 50C ; Ausbeute : 12,3 kg.
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Analyse <SEP> : <SEP> (für <SEP> C23 <SEP> H28 <SEP> N2O7)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 30% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 21% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 32% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 38%. <SEP>
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Beispiel 2 : 2-Phenyl-6- (1-hydroxy- 2-tert. butylaminoäthyl)-4H-pyrido- (3, 2-d)-l, 3-dioxin-maleat (aus rohem Acetalepoxyd)
Ein Druckreaktor wurde mit Stickstoff gespült und mit 13,53 kg (53 Mol) 2-Phenyl-4H-pyrido-(3,2-d)- - 1, 3-dioxin-6-epoxyäthan und 62,7 kg (859 Mol) tert. Butylamin beschickt. An den Reaktor wurde sodann ein Stickstoffdruck von 2 bar angelegt ; der Reaktor wurde unter Rühren 28 h auf 800C erwärmt, sodann auf 100e abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 38 l eingeengt. Das ölige Konzentrat wurde mit 102 1 Benzol versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 30 bis 35 l eingeengt.
Das Konzentrat wurde mit einer 2. Benzolcharge von 102 1 versetzt, und die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 25 1 eingeengt. Der Aoetalamin Rückstand, ein dicker Schlamm, wurde mit 57 1 Äthylacetat versetzt und das Gemisch wurde zur Auflösung des Schlamms auf 400C erwärmt. Zur Acetalaminlösung wurde eine Lösung von 7, 424 kg (64 Mol) Maleinsäure in 1441 Äthylacetat bei 40 C gegeben, wobei das kristalline Maleatsalz ausfiel. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und danach auf 250C abgekühlt. Nach Rühren während 1 h bei 250C wurde das kristalline Maleatsalz abfiltriert, mit 60 I Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 16, 1 kg (68, 3%); Fp.: = 176 bis 180 C (Zers.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des Maleinsäuresalzes von 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.butylamino- äthyl)-4H-pyrido-(3,2-d)-1, 3-dioxin der Formel
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dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-4H-pyrido- - (3, 2-d)-l, 3-dioxin der Formel (DB) mit Maleinsäure in einem organischen Lösungsmittel behandelt.