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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (p-Alkylthioalkoxyphenoxy)-2-hydroxy- aminopropane der allgemeinen Formel
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worin
Alk Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen. durch Halogen oder Tri- fluormethyl substituiert sein kann, und
R1 und R2 unabhängig voeinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al- kenyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale
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-Iso-proterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vascu1äre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach0, 5y/kg i. v. d/#-Isoproterenosulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigenlässt, undso blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykar- die nach 0,005 γ
/ml d/#-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzen- tration von 0, 02 bis 2 y/ml zeigen lässt.
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tisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.
Hervorzuheben sind Amine der allgemeinen Formel
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worin
Alk, alk, R und Ri obige Bedeutung haben.
Besonders sind Amine der Formel (Ia) hervorzuheben, worin Alk1 Methyl, alk insbesondere Äthylen-1, 2 ist, R insbesondere l-Methyl-2-phenyl-äthyl, oder vor allem tert. Butyl oder Isopropyl ist und R obige Be- deutung hat.
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pan.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen erhalten, indem man eine Oxazolidinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Alk, alk, R,RR und R die obige Bedeutung haben und X Methylen, Äthyliden, Benzyliden oder Isopropyliden bedeutet,
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hydrolysiert.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweiseinGegenwartvonsaurenMitteln, wie z. B. wässerigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder
Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhy- droxyd.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der
Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditions- salzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Sal- zen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäu- ren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wieAmelsen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oderBrenztraubensäure ; Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensul- fensäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den SalzenwiederdieBasenfreimacht. Infolge der engen Beziehungenzwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinnund zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- podendurchEinwirkunggeeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche op- tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
DieAusgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsteärat, Talg, pflanzliche Öle, Benzyl-
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Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabiliserungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedi- zin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in OC angegeben.
Beispiel : 3, Og3-Isopropyl-5- [4'- (2"-methylthioäthoxy)-phenoxymethyl]-oxazolidin werden in 20ml 2n Salzsäure gelöstund 1h auf dem Wasserbad erwärmt (etwa 80 ). Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 10 ml konzentrierter Natronlauge alkalisch gestelltundmit 100 ml Äther extrahiert. Das erhaltene 1-[4- (2-Me-
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thylthioäthoxy) -phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propandestilliertbei 150 bis 1600/0, 04 Torr im Kugelrohr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 102 bis 1030 (kristallisiert aus Butanon).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer 3- (p-Alkylthioalkoxyphenoxy) -2-hydroxy-aminopropane der allgemeinen Formel
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worin
Alk Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alkz Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und
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Ribedeuten, und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxazolidinverbindung der allgemeinen Formel
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worin
Alk1, alk2,R,R1undR2obigeBedeutunghabenund
X für Methylen, Äthyliden, Benzyliden oder Isopropyliden steht, hydrolysiert,
gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren aufspaltet und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Base in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus erhaltenen Salzen die Basen freisetzt.
2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassman die Hydrolyse in saurem Medium durchführt.