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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2' -l1ydroxy-l'-naphthyl) -äthylaminen und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2 r -hy- droxy-1'-naphthyl)-âthylaminen der allgemeinen Formel
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in der W Wasserstoff oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy und R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese Verbindungen der Formel 1 besitzen die Fähigkeit Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlages zu normalisieren und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen.
Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf. Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Quabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
Der verwendete Ausdruck"Niedrigaikoxy"bedeutet Aikoxygruppen, die nicht mehr als B Kohlenstoffatome enthalten, demnach Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der W, X, Y, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure umwandelt.
Die zweckmässigerweise für die Reduktion der Imine der Formel II verwendeten Reduktionsmittel sind katalytisch aktivierter Wasserstoff oder hydridliefernde Agentien. Das Hydrierungsverfahren wird vorteilhaft in niedrigalkanolischer Lösung durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, bei erhöhten Drücken (bis zu 50 at), gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen.
Dieses Verfahren ist von besonderem Wert für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X und Y unabhängig voneinander einenWasserstoff-, Hydroxy-oderMethoxyrest und R4 und Rs einen Wasserstoffrest bedeuten. Des weiteren können Imine der Formel II durch hydridliefernde Agentien, beispielsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch ein Alkaliborhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid, in einem niedrigalkanolischen Lösungsmittel reduziert werden.
Die Imine der Formel II können aus einem Amin der allgemeinen Formel
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in der W, X und Y die in der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, indem man dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R 4 und R5 die in der Formel Il angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure, umsetzt, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungmittel durchgeführt wird.
Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, und geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Kondensation der Amine der Formel III mit den Carbonylverbindungen der Formel IV wird vorteilhaft bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.
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eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab weisse Kristalle, F. 2490, [ct] D = +52, 20 (c = 1, 045 in CHgOH).
Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit 1-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd in die (mit l-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte 1-Amin-d-tartrat umgewandelt. 15, 8 g dieses angereicherten 1-Amin-d-tartrats wurde in einem heissen Extraktor wie oben beschrieben aus Aceton umkristallisiert, bis reines 1-Amin-d-tartrat, [ct] D = - 60, 70 (c = 0, 961 in CHPH) erhalten wurde.
5 g des reinen 1-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22 ml ln-wässerigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml 1n- Chlorwasserstoffsäure behandelt. Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3, 4 g reines 1-Aminhydrochlorid in Form cremefarbiger Plättchen aus, F. 2500, [ct] D = -53, 90 (c = 1, 100 in Cl\OH).
PAT ENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)- - Nthylaminen der allgemeinen Formel
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in der W Wasserstoff oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy und R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der W, X, Y, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure umwandelt.