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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Benzamidoverbindungen, welche die allgemeine Formel :
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besitzen in der R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, X, Y und Z jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrig-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niedrig-Alkylamino-, Di- (niedrigaJkyl)-amino-, niedrig-
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deutet und m eine positive ganze Zahl von weniger als 4 (d. h. 1, 2 oder 3) und n eine ganze Zahl von weniger als 2 und mehr als-l (d. h. 0 oder 1) darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze, der N-Oxyde und der quaternären Ammoniumsalze dieser heterocyclischen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Benzamide können als Antiemetica und bei der Behandlung von geistigen oder psychischen Störungen und Erkrankungen verwendet werden.
Besondere Beispiele für Bedeutungen der Reste X, Y und Z sind Chlor, Brom und Fluor, ein gegebenen-
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Sulfamidorest der Formel
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worin Ri und R2 Wasserstoff oder ein niederes aliphatisches Radikal mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Rg und R4 Wasserstoff, gleiche oder verschiedene niedere Alkylradikale mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Arylradikale, wie Phenyl, oder heterocyclische Radikale, wie Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isaoxa-
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Die Herstellung der oben definierten Benzamide kann in einfacher Weise wie folgt bewirkt werden.
Man setzt eine gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituierte entsprechende o-Alkoxybenzoesäure mit einem niederen aliphatischen Alkohol (vorzugsweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen) um. Man erhält auf diese Weise einen aktiven Ester der o-Alkoxybenzoesäure, den man anschliessend mit einem cyclischen Amin zur Gewinnung der heterocyclischen Benzamidoverbindungen der oben angegebenen Formel umsetzt.
Die verwendbaren cyclischen Amine umfassen gesättigte 5gliedrige, 6gliedrige oder 7gliedrige Heterocyclen, die ein Stickstoffatom in der Ringstruktur enthalten und den Aminosubstituenten entweder unmittelbar am Kern oder unter Bildung einer Aminomethylenseitenkette gebunden aufweisen.
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Reaktionsschema veranschaulicht werden :
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Die Säureadditionssalze der heterocyclischen Benzamide werden durch Umsetzung der basischen Benzamide mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Äthansulfonsäure oder von Säuren erhalten, die sehr leicht wasserlösliche Salze ergeben.
Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der als Basen vorliegenden tert.-Benzamide mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkylierungsmittel hergestellt, wie beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthylbromid, Propylbromid, Benzylchlorid usw.
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hinzu und hält die Reaktionsmischung während 64 Stunden auf 50-55 C.
Anfangs tritt eine teilweise Auflösung des Esters ein und dann kristallisiert das gebildete Benzamid allmählich aus. Die Umsetzung ist beendet, sobald sich eine entnommene Probe in verdünnter Essigsäure als nahezu vollkommen löslich erweist. Man kühlt in der Folge auf 10 C ab, lässt an der Luft trocknen und wäscht aus dem Filter mit einem Liter Wasser. Das erhaltene Produkt wird sogleich in 10 I Wasser suspendiert und unter Zugabe von 150 ml Essigsäure aufgelöst, worauf man 30 g Tierkohle zusetzt, umrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 150 ml 20%igem Ammoniak alkalisiert. Das l-Äthyl-2- (2-methoxy-5- sulfämidobenzamidomethyl)-pyrrolidin kristallisiert als Base aus. Man lässt an der Luft trocknen, wäscht auf dem Filter mit Wasser und trocknet bei 50 C.
Man erhält 340 g (80% d. Th. ) der Verbindung mit dem F. 179-180 C.
Beispiel2 :1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl)-pyrrolidin.
In einen l-Liter Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 78 g (0, 3 Mol) 2Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäuremethylester in 135 ml Äthylenglykol sowie 77 g (0, 3 Molx2) l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin zu. Man erhitzt die Mischung am Ölbad auf 100 C, bis der Ester vollständig aufgelöst ist. Nach 4stündigem Erhitzen auf 100 C gibt man ohne Abkühlung 235 ml 2, 5-n-
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Natriumkarbonatlösung hinzu, die vorher auf 95 C erhitzt worden ist. Die Lösung trennt sich in zwei Schichten. Man hält die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluss. Das Benzamid beginnt dann unter Abkühlung zu kristallisieren. Man gibt in der Folge zur Ausfällung 235 ml Wasser hinzu.
Das erhaltene Produkt [1- Äthyl- 2- (2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamidomethyl) -pyrroHdin] wird mit Wasser gewaschen. Man filtriert ab und trocknet bei 40 C. Man erhält so 70 g des Produktes (75% d. Th. ) mit dem F. 144-1450 C.
Beispiels : l-Äthyl-2- (2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzanüdomcthyl)-pyrrolidin.
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Mischung mit 32 ml konz. Salzsäure an. Es bleibt eine unlösliche grüne Fällung zurück, die abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird ; es handelt sich um 4 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester, der nicht umgesetzt worden ist.
Man dekantiert und extrahiert die Xylolschicht mit angesäuertem Wasser. Die wässerigen Lösungen werden vereinigt und das erhaltene l-Äthyl-2- (2-methoxy-4-amino-5-nitrobenzamidomethyl)-pyrrolidin wird mit überschüssiger Natronlauge gewaschen. Man dekantiert und extrahiert die Base mit Methylenchlorid. Die organische Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und man erhält 51 g des gewünschten Produktes (77% d. Th. ). Zur Gewinnung des dieser Base entsprechenden Hydrochlorids löst man sie in 140 ml absolutem Alkohol auf und gibt die theoretische Menge samt einem 10%igen Überschuss an Chlorwasserstoffsäure hinzu. Das gebildete Hydrochlorid des Benzamids kristallisiert aus.
Man lässt einige Stunden stehen, trennt ab und wäscht auf dem Filter mit 80 ml Alkohol bei 95 C, bis die Abwässer der Filtration klar geworden sind. Das Hydrochlorid schmilzt bei 229-2320 C.
Beispiel4 :1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-carbamoylbenzamidcmethyl)-pyrrolidin.
In einen 500-ml-Kolben, der mit einem Rührer und Thermometer ausgestattet ist, gibt man 67 g (0, 32 Mol) 2-Methoxy-5-carbamoyl-benzoesäuremethylester und 356 ml Diäthylenglycol. Man erhitzt die Mischung bis zur völligen Auflösung auf 98 C. Dann kühlt man ab, wobei der Ester kristallisiert, sobald die Innentemperatur der Mischung nahe 55 C liegt. Man gibt sodann 49 g (0, 32 Mol+20%iger Überschuss) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung auf 50-55 C während etwa 120 Stunden. Man erhält so eine Lösung, die schwach trübe wird, sobald man mit weiteren 300 ml Wasser und 55 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach Hindurchleiten durch Tierkohle zwecks Reinigung wird filtriert und die Base unter Zugabe eines Überschusses von Natronlauge (150 ml) gefällt.
Die Base wird abgetrennt, mit Wasser chlorionenfrei gewaschen und getrocknet. Die Base wird in Alkohol suspendiert und eine warme Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird bis zum Umschlag gegen Methylrot zugesetzt. Das Hydrochlorid des 1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-carbamoylbenzamidomethyl)pyrrolidins fällt aus. Man trennt ab, wäscht auf dem Filter dreimal mit 20 ml Isopropylalkohol und trocknet bei 40 C. Man erhält einen Festkörper mit dem F. 198-199 C.
Beispiel5 :1-Äthyl-2-(2-methoxy-5-sulfamoylbenzamidomethyl)-piperidin.
In einen 1-Liter-Kolben, der mit Rührer und Thermometer ausgestattet ist, gibt man 60 g (0, 23 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamidobenzoesäureäthylester und 300 ml Diäthylenglycol. Die Mischung wird auf 90 C
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aminomethylpiperidin zu und hält die Reaktionsmischung während etwa 110 Stunden auf 55 C.
Nach 24 Stunden ist der Ester vollständig aufgelöst und am Ende der Reaktion findet man einige Kristalle in der Mischung. Man überzeugt sich, dass sie in verdünnten Säuren gut löslich sind. Dann kühlt man ab und gibt 30 ml Wasser sowie 39 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wird filtriert und die gebildete Benzamidbase unter Zugabe von 120 ml 20% igem Ammoniak gefällt. Man trennt ab, wäscht mit Wasser chlorionenfrei und trocknet bei 400 C. Das l-Äthyl-2- (2-methoxy-S-sulfamido- benzamidomethyl)-piperidin schmilzt bei 169-1700 C.
Beispiel6 :1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidomethyl)-piperidein.
In einem 250-ml-Kolben, der mit einem Rückflusskühler ausgestattet ist, gibt man 19 g (0, 075 Mol) 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäuremethylester und 60 ml Diäthylenglycol. Man erhält eine Suspension, die man am Ölbad 4 Stunden auf 100 C erhitzt. Man gibt 21 g 1-Äthyl-2-aminomethylpiperidin (0, 075 Mol x2) hinzu und setzt das Erhitzen auf 100 C 4 Stunden lang fort.
Ohne abzukühlen fügt man dann 60 ml 2, 5n-Sodalösung hinzu, die vorher auf 95-100 0 C erhitzt worden ist. Es scheidet sich eine braune flüssige Schichte ab, worauf man das Erhitzen unter Rückfluss auf offenem Feuer 30 min fortsetzt. Man kühlt ab und gibt 60 ml Wasser hinzu. Die erhaltene Base ist teigig ; sie verfestigt sich nach weiterem 24stündigem Stehen. Sie wird abfiltriert und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält reine weisse Kristalle von 1-Äthyl-2-(2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidomethyl)-piperidin (F. 110-111 C).