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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel
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in der X und X'Wasserstoff-oder Halogenatome, CF3-, NO2-, NH2-, CH3S-, CF3S-, CH3SO-, CF3SO-, CHgSC-oder CFgSO-Gruppen, niedermolekulare Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder niedermolekulare Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
X" ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die CF3-, CH3S-, CF3S-, CH3SO-, CF3SO-, CH3SO2- oder CFsSOz-Gruppe oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
wobei jedoch die Gruppen X, X' und X"nicht alle gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen,
R eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe oder die Gruppe-NH'R"darstellt, in der R'und R"Wasserstoffatome, Alkyl-oderDialkylaminoalkylgruppen bedeuten, wobei die Alkylreste 1-3 Kohlenstoffatome enthalten, und
Z ein Schwefelatom oder die Gruppe SO oder SOz ist und von Salzen dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die 8-Trifluormethylphenothiazin-1-carbon- säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes 2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel
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in der X und X'wie oben definiert sind, mit einer in geeigneter Weise substituierten 2-Halogen-3-nitrobenzoesäure der allgemeinen Formel
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in der X"wie oben definiert ist und Hal Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet, in einem polaren Lö- sungsmittel mit wenigstens drei Äquivalenten einer starken Base unter Rückflusskochen behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z = S und R = OH ist, gegebenenfalls einem oder-in beliebiger Reihenfolge - mehreren der folgenden Verfahrensschritte unterwirft :
a) milde Oxy- dation zum Sulfoxyd (Z = SO) bzw. starke Oxydation zum Sulfon (Z = SO ;), b) Überführung in an sich bekannter Weise in Verbindungen, in denen R eine Alkoxy-, Dialkylaminoalkoxygruppe oder die Grup- pe-NR'R"bedeutet, c) Überführung der erhaltenen Verbindungen in ein Salz.
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der substituierten Phenothiazincarbonsäuren be- steht darin, äquimolare Gemische eines geeigneten mono- oder disubstituierten 2-Aminothiophenols in
Form des Metallsalzes, eines sauren Salzes oder der freien Base und einer geeignet substituierten 2-Ha- logen-3-nitrobenzoesäure ineinem polarenLösungsmittel. wie einem Säureamid, vorzugsweise N, N-Di- methylformamid, mit drei oder mehr Äquivalenten eines Alkalihydroxydes oder-carbonates mehrere Stunden zu erhitzen.
Das abgekühlte Gemisch wird in verdünnte Essigsäure eingegossen, wobei die entsprechend substi- tuierte Phenothiazincarbonsäure ausfällt.
DieSulfoxydderivate der allgemeinen Formel I werden durch Oxydation der entsprechenden Phenothiazincarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, mit einem Äquivalent eines Oxydationsmittels, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.
Die entsprechenden Sulfonderivate der allgemeinen Formel I werden durch Oxydation der entsprechenden Phenothiazincarbonsäure in Eisessig mit mindestens zwei Äquivalenten eines Oxydationsmittels hergestellt, vorzugsweise mit überschüssigem 30 jbigem Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur bis zum Rückflusskochen des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R = OH ist, können leicht in die Analogen umgewandelt werden, in denen das Wasserstoffatom der Carbonsäure ein Dialkylaminoalkylrest ist. Hiebei wird die Säure durch Erhitzen in Alkohol mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt, in der R z. B. die Diäthylaminoäthoxygruppe ist.
Die erfindungsgemäss herstellbarenPhenothiazinderivate sind pharmakologisch aktive Verbindungen, die insbesondere entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung pharmakologisch verträglicher, nicht giftiger Salze von Estern der allgemeinen Formel I, in der R eine Dialkylaminoalkoxygruppe ist, die aus nicht giftigen organischen Basen und anorganischen Säuren hergestellt werden.
Die Basen der allgemeinen Formel I. können auch inForm ihrer nicht giftigen Salze verwendet werden, die durch Umsetzung der Basen mit einer pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfominsäure oder mit Quaternisierungsmitteln, wie niedrigmolekularen Alkylbromiden, -jodiden oder -chloriden, Äthylenchlorhydrin, Methylsulfat oder Benzylhalogeniden gebildet werden. Diese Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Vorzugsweise wird dasHydrochlorid oder Sulfat verwendet. Es ist ersichtlich, dass bis zu 3 Moläquivalente Säure je Mol Base verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze der Phenothiazincarbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = OH) mit nicht giftigen, organischen oder anorganischen Basen. Diese Salze können in an sich bekannter Weise leicht hergestellt werden. Die Säure wird entweder mit der berechnetenMenge einer organischen oder anorganischen Base in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Aceton oder Äthanol und Isolierung des Salzes durch Eindampfen und Kühlen oder durch Behandlung der Säure mit überschüssiger Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, und unmittelbare Abscheidung des gewünschten Salzes hergestellt. Jedes Salz, dessen Kation ungiftig, pharmakologisch verträglich und stabil ist, kann hergestellt werden, z. B.
Ammonium-, Trimethylammonium- oder andere stickstoffhaltige Salze. Bevorzugt sind die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden durch
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Umsetzung der Säuren mit den Hydroxyden, wieAmmoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in wässerigem Medium hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Gruppe-NR'R"ist, werden durch Umsetzung des entsprechenden Phenothiazincarbonsäurechlorids mit Ammoniak, vorzugsweise wasserfreiem Ammoniak, oder einem organischenAmin in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen Lösungsmittel, hergestellt.
Beispiel l : Herstellung von 7-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäure
Ein Gemisch von 14, 0 g (0,07 Mol) 2-Amino-5-trifluormethylthiophenol, 17, 4 g (0,07 Mol)
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Danach wird das abgekühlte Gemisch in 1000 mu 12% igue Essigsäure eingerührt. Die sich abscheidenden
Kristalle werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung gleicher Volumteile Essigsäure und Trifluoressigsäure umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Carbonsäure in Form gelb- oranger Kristalle vom Fp. 244-246 C.
Beispiel 2 : Herstellung von 7,9-Dichlorphenothiazin-1-carbonsäure
Ein Gemisch von 4,5 g des Zinksalzes von 2-Amino-3, 5-dichlorphenylmercaptan, 4-Äquivalenten Natriumhydroxyd und 2,5 g 2-Brom-3-nitrobenzoesäure wird in Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird in Eiswasser gegossen. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure scheidet sich die 7, 9-Dichlorphenothiazin-1-carbonsäure kristallin ab. Fp. 282-283 C (Zersetzung).
Beispiel 3 : Herstellung von 9-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäure
Gemäss Beispiel 2 wird das Zinksalz von 2-Amino-3-trifluormethylphenylmercaptan mit 2-Brom- - 3-nitrobenzoesäure zur 9-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäure umgesetzt.
Beispiel4 :Herstellungvon2-Trifluormethylphenothiazin-1-carbonsäure-6-oxyd
Zu einer auf 10 C gekühlten Lösung von 3,11 g 2-Trifluormethylphenothiazin-1-carbonsäure in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von 2, 2 g m-Chlorperbenzoesäure (85% ig) in 40 ml Chloroform rasch zugetropft. Infolge der exothermen Reaktion steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 13oC. Danach wird das Reaktionsgemisch in der Kälte 1 h und bei Raumtemperatur weitere 3 h gerührt.
Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und rasch mit Äther gewaschen. Man erhält 2, 8 g (85% der Theorie) 2-Trifluormethylphenothiazin-1-carbonsäure-S-oxyd vom Fp. 188-189 C.
Beispiel 5 : Herstellung von 8-Trifluormethylphenothiazin-1-carbonsäure-5-dioxyd
Eine Lösung von 3,11 g 8-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäure in 90 ml Eisessig wird unter Rühren mit 15 ml 3 Obigem Wasserstoffperoxyd versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf zerstossenes Eis gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle der gewünschten Verbindung werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 328-329 C (Zersetzung).
Beispiel 6 : Herstellung von 8-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäurediäthylaminoäthyl- ester-hydrochlorid
18 g frisch destilliertes Ditähylaminoäthylchlorid werden langsam und unter Rühren zu einer Lösung von 31, 1 g 8-Trifluormethylphenothiazin-l-carbonsäure in 200ml Isopropanol gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss gekocht.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft, abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wer-
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EinGemisch aus 2, 5 g (0, 005 Mol) Zinksalz von 2-Amino-4-chlor-5-isopropoxythiophenol, 2,46 g (0, 01 Mol) 2-Brom-3-nitrobenzoesäure, 6, 9 g (0, 05 Mol) körnigem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20 ml N, N-Dimethylformamid wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 45 min auf 1200C und 90 min auf 120-132oC erhitzt. Das dunkelbraune Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 350 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Eisessig versetzt. Die erhaltene
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heissen Wasserbad abdestilliert und das Reaktionsgemisch dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der dunkle halbfeste Rückstand wird mit einer Mischung gleicher Teile Äther und Petrol- äther (Kp. 20-40 C) extrahiert. Nach viermaligem Dekantieren von ausgeschiedenen Schmieren wird die gelbe Lösung vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit tiefsiedendem Petroläther (Kp. 20-40 C) angerieben. Es scheiden sich hellgelb-orangefarbene Kristalle vom Fp. 226-226, 50C (Zersetzung) ab.
Ausbeute 0,5 g 150/0 der Theorie. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Benzol schmelzen die hellgelben Plättchen der analysenreinen Verbindung bei 228-2300C (Zersetzung).
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