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Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (3'-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen bzw. den
10, 11-Dihydroderivaten derselben
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propylidenrest substituiert sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind für die Behandlung von psychischen bzw. geistigen Störungen wertvoll, da sie Antidepressiva sind und zur Verbesserung der Stimmungslage oder zur psychischen Aktivierung dienen. Für diesen Zweck liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 bis 250 mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen wird. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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in der X und X', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff. eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Es können sich mehr als einer dieser Substituenten an jedem Benzolring befinden. Die Verbindungen können auch Substituenten an der Propylkette, beispielsweise niedere Alkylreste, aufweisen.
Die gestrichelte Linie zwischen den 10-und 11-Kohlenstoffatomen zeigt an, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können ; die gesättigten Verbindungen werden durch die Bezeichnung 10, 11-Dihydro gekennzeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der X und X'die obigen Bedeutungen haben, mit einem Äthylmagnesiumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, die letztere mit einem chemischen wasserabspaltenden Mittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, diese Verbindung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Rückflusstemperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, die letztere Verbindung mit einem Salz der Blausäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt und diese Verbindung mit einem Metallhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Äther reduziert.
Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung geht man von dem bekannten Keton der Formel I aus, das nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann. Die Ausgangsverbindungen und besonders diejenigen mit Substituenten an den Benzolringen können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Einführung einer Äthylidenkette an dem 5ständigen Kohlenstoffatom des Kernes und ihre anschliessende Verlängerung zu einer Propylidenkette mit einer end- ständigen Aminogruppe. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Grignard'schen Reagens in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, unter Rückfluss. Das Grignard-Addukt wird in üblicher Weise hydrolysiert, doch wird diese Hydrolyse vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen, wie sie
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spaltung, die als nächste Stufe folgt, wird vorzugsweise mit Hilfe eines chemischen Dehydratisierungsmittels, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, durchgeführt, das an- schliessend durch Abdampfen entfernt werden kann.
Für die nächste Stufe wird N-Bromsuccinimid ver- wendet, da es ein selektives Bromierungsmittel ist und eine Anlagerung von Brom an die olefinische
Bindung vermeidet. Diese Bromierung wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur eines niedrigsieden- den inerten Lösungsmittels, wie Benzol, durchgeführt. Ein wesentlicher Überschuss an N-Bromsuccinimid soll vermieden werden, besonders bei den Verbindungen der 10, 11-Dihydroreihe. Das gebildete Suc- cinimid fällt aus und wird entfernt.
Die Bromverbindung braucht nicht aus dem Filtrat isoliert zu werden, sondern das Filtrat kann direkt mit einem Salz der Blausäure, vorzugsweise Cuprocyanid, versetzt werden. Der Ersatz des Broms durch die Cyanidgruppe tritt bei Raumtemperatur ein, doch wird zur Beschleunigung vorzugsweise erwärmt.
Das so erhaltene Cyanoäthylidenderivat wird dann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und einer
Reduktion unterworfen. Um die gleichzeitige Reduktion der aliphatischen Doppelbindung zu vermeiden, ist es am besten, ein chemisches Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Äther, zu verwenden. Nach der Hydrolyse, beispielsweise durch Zusatz einer Lösung eines kaustischen Alkalis, wird die Ätherschicht abgetrennt und das Produkt aus ihr durch Destillation ge- wonnen.
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: 5- (3'-Aminopropyliden)-5H-dibenzc [a, d] cyclohepten :Äthylmagnesiumbromid zugegeben, die aus 3, 64 g (0, 15 Mol) Magnesium und 16, 4 g Äthylbromid in Äther hergestellt ist.
Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und das Grignard-Addukt wird durch vorsichtige Zugabe von Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. das robe 5-Äthyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten wird aus der Ätherschicht in einer Ausbeute von 16, 78 g (950go) gewonnen ; F = 63 - 65u C (Klarwerden bei 700 C). Nach Umkristallisieren aus Petroläther, Hexan und schliesslich Isopropylalkohol schmilzt eine analysenreine Probe bei 63 - 650 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 86,40%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 830/o
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 86, <SEP> 31%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 50%. <SEP>
<tb>
B) 5-Äthyliden-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten :
13, 7 g (0,058 Mol) 5-Äthyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 80 ml Acetylchlorid gelöst, und die Lösung wird 90 min zum Rückfluss erhitzt. Das Acetylchlorid wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Benzol gelöst. Nach Waschen mit Alkali und anschliessend mit Wasser wird das Benzol entfernt und das Produkt unter vermindertem Druck destilliert. Das gewünschte 5-Äthyliden-5H-Jibenzo [a, d] cyclohepten wird als die bei 130-1350 C/0, 02 mm siedende Fraktion erhalten. Es kristallisiert beim Abkühlen.
Die Verbindung wird weiter durch Um-
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Ein Gemisch von 10, 9 g (0,05 Mol) 5-Äthyliden-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 8, 9 g (0,05 Mol) N-Bromsuccinimid, 15 mg Benzoylperoxyd und 150 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren auf einem Dampfbad 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Succinimid durch Filtrieren abgetrennt und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation der zurückbleibenden Festsubstanz aus Petroläther erhält man 5- (2'-Bromäthyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in einer Ausbeute von 10,65 g ('72%) ; F = 87,5-89, 50 C.
Eine analysenreine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus Petrol- äther bei 89 -900 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> Br <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,70% <SEP> H <SEP> 4,41% <SEP> Br <SEP> 26,89%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C68, <SEP> 51% <SEP> H4, <SEP> 38'% <SEP> Br <SEP> 26, <SEP> 76%. <SEP>
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D) 5- (2'-Cyanoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten: Eine Lösung von 7, 5 g (0, 025 Mol) 5- (2*-Bromäthyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in'75 ml
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Aceton wird mit einer Lösung von 5, 0 g (0, 077 Mol) Kaliumcyanid in 15 ml Wasser behandelt, und das
Gemisch wird 12 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne ein- gedampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man einen öligen festen Rückstand. Verreiben mit 40 ml eines Ge- misches von Petroläther-Äther (3 : 1) ergibt weisse Kristalle vom F = 95-1010 C.
Die Ausbeute an
5-(2'-Cyanoäthyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten beträgt 4,9 g (81%). Durch wiederholte Um- kristallisation aus Isopropylalkohol-Wasser und aus Hexan erhält man eine analysenreine Probe vom
F = 103-105 C.
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<tb>
Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 8, <SEP> 860/0 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 76% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C88, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 801o <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 741o. <SEP>
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E) 5- (3'-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten :
In einem durch ein Trockenrohr geschützten System, in welchem eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wird, werden 380 mg (0, 01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Das Gemisch wird unter Rühren 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das Gemisch gerührt, während eine Lösung von 1, 21 g (0, 005 Mol) S- (2'-Cyano- äthyIiden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb 20 min zugegeben wird.
Die tiefrote Lösung wird 1 h in der Kälte gerührt und dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 0, 4 ml Wasser, 0, 4 ml 20% gem Natriumhydroxyd und 1, 0 ml Wasser hydrolysiert. Der körnige Niederschlag wird abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende gelbe ölige Base wird in absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in absolutem Alkohol behandelt. Beim Verdünnen mit Äther fällt das Hydrogenmaleinat in Form weisser Kristalle vom F = 171 - 1730 C (Zers. ) aus.
Die Ausbeute an 5- (3*-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, dj- cycloheptenhydrogenmaleinat beträgt 0, 45 g (250/0). Durch wiederholte Kristallisation aus Gemischen von absolutem Alkohol und absolutem Äther erhält man eine analysenreine Probe vom F = 176, 5 bis 177, 50 C (Zers.).
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Analyse <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> . <SEP> C <SEP> H <SEP> O
<tb> 18 <SEP> 17 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 71% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 83uso <SEP> N <SEP> 3,86%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,79% <SEP> H <SEP> 6,00% <SEP> N <SEP> 3,79%.
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